SK283877B6 - Spôsob výroby derivátov 4a,5,9,10,11,12,-hexahydro-6H- benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepínu - Google Patents

Abstract

Opisuje sa spôsob výroby derivátov 4a,5,9,10,11,12- hexahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepínu všeobecného vzorca (I) a (II), ktorý obzvlášť dovoľuje výrobu galantamínu vzorca (6) cez nový bróm-N-demetyl-galantamín vzorca (4) a nový brómgalantamín vzorca (5). Pri tomto spôsobe sa zlúčenina vzorca (2) oxidatívne cyklizuje na zlúčeninu vzorca (3). Zlúčenina vzorca (3) sa redukuje pomocou L-selektridu diastereoselektívne na nový bróm-N-demetylgalantamín vzorca (4) bez tvorby preukázateľného množstva epi-bróm-N-demetylgalantamínu. Metyláciou sa získa nový brómgalantamín vzorca (5), z ktorého sa odštiepením brómu vyrobia (+/-)-galantamín vzorca (6). Vyzrážaním ako soľ chirálnej kyseliny, obzvlášť ako tartát, je možné pripraviť čisté enantioméry. Spôsob poskytuje vo všetkých stupňoch vysoké výťažky a čisté produkty, takže je možné vykonávať ho v priemyselnom meradle.ŕ

Description

Vynález sa týka spôsobu výroby derivátov 4a.5,9.10,1 l,12-hexahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef)[2]benza7.epínu.

Doterajší stav techniky

Galantamín je alkaloid s vysokou farmakologickou aktivitou, ktorý sa vyskytuje prevažne v rastlinách typu Amaryllidaceae. Je potrebné obzvlášť vyzdvihnúť jeho účinok ako selektívneho inhibítora acetylcholínesterázy a s tým v súvislosti jeho použitie pri Alzheimerovej chorobe. Doteraz sa galantamín izoloval v množstve niekoľkých kilogramov ročne za cenu cez 30 000 US dolárov za kilogram z kaukazského snežného zvončeka Galanthus Woronoyi. Od šesťdesiatych rokov sú syntézy galantamínu v princípe známe, musia sa však použiť dlhé a nehospodárne reakčné postupy so zlými celkovými výťažkami.

Syntéza niektorých zlúčenín ďalej uvedených všeobecných vzorcov (I) a (II) je známa a opísaná v literatúre. Tak sa napríklad oxidačné cyklizuje N-(3-hydroxy-4-metoxyfenyl)-N-metyl-4-hydroxy-fenetylamín pomocou rôznych oxidačných činidiel na deriváty narwedínu (narwedín je prekurzor galantamínu. má ale už pre galantamín vhodnú štruktúru kruhu) (lit. 1 - 2), pričom výťažky sú spravidla nižšie ako 1 %. Je tým možné síce dokázať štruktúru, ale nie je možné tak galantamín vyrábať vo farmaceutický zaujímavých kilogramových množstvách.

Optimalizované postupy (predovšetkým Kametani. lit. 3 - 7. 22) opisujú toto uzatvorenie kruhu na metvl-benzamidových, prípadne fenylacetamidových derivátoch vo výťažkoch až 40 %, pričom však zlé celkové výťažky robia priemyselné využitie nemožným. Ďalej je v literatúre opísaná cyklizácia N.N-disubstituovaných fenyletylamínových derivátov (lit. 8), ako i elektrochemické (lit. 9 - 12), mikrobiologické, enzymatické (lit. 8) a biomimetické metódy (lit. 14 - 15). Tiež je opísaná (lit. 23) výroba narwedínu z izovanilínu v 44 % celkovom výťažku, pričom však použitie ekvimolárnych množstiev paládium - trifluóracetátu a tálium - trifluóracetátu robí túto výrobu nehospodárnou. Týmto spôsobom (lit. 23) získaný (+/-)-narwedín sa obohacuje požadovaným (-)-narwedínom (it. 24) a pomocou L-selektridu sa v dobrom výťažku prevedie na galantamín.

Ďalej bola navrhnutá (lit. 8) syntéza, pri ktorej je opísaný výťažok 21 %. ale chýba rozdelenie enantiomérov. Známa je tiež redukcia brómnarwedínu lítiumalumíniumhydridom v tetrahydrofuráne za tvorby 53 : 31 zmesi diastereomérov (+/-)-galantamínu a (+/-)-epigalantamínu.

Podstata vynálezu

Úlohou predloženého vynálezu teda je nájdenie nového spôsobu výroby, pomocou ktorého by bolo možné vyrobiť väčšie množstvo derivátov 4a,5,9,10.1 l,12-hexahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepínu reprodukovateľné a v zlepšených výťažkoch tak v jednotlivých krokoch, ako i celkovo.

Predmetom predloženého vynálezu je spôsob výroby derivátov 4a,5.9,10,1 l,12-hexahydro-6H-benzofuro[3a,3.2-cf][2]bcnzazcpínu všeobecného vzorca (I)

(O, v ktorom

Rj, R₄, X_b X₂, Y| a Y₂ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nižšiu, pripadne rozvetvenú a prípadne napríklad halogénom substituovanú alkylovú skupinu, nižšiu, prípadne rozvetvenú alkenylovú skupinu, nižšiu, prípadne substituovanú alkinylovú skupinu, prípadne substituovanú arylovú. aralkylovú alebo aryloxyalkylovú skupinu, ktorých alkylové reťazce sú prípadne rozvetvené a ktorých aromatické jadrá sú prípadne substituované, formylovú skupinu, ale tiež nesubstituovanú alebo jedným alebo niekoľkými atómami halogénu substituovanú, nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylkarbonylovú, arylkarbonylovú, aralkylkarbonylovú, alkyloxykarbonylovú, aryloxykarbonylovú. aralkyloxvkarbonylovú, alkylsulfonylovú, aralkylsulfonylovú alebo arylsulfonylovú skupinu alebo Y, a Y₂ spoločne znamenajú kyslíkový atóm, pričom

A znamená benzénové jadro, ktoré je prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované aspoň jednou nižšou, prípadne rozvetvenou alkylovou skupinou, aspoň jednou nižšou, pripadne rozvetvenou alkenylovou skupinou, aspoň jednou nižšou, prípadne substituovanou alkinylovou skupinou, aspoň jednou nižšou, prípadne rozvetvenou alkoxyskupinou. atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi atómami halogénu aspoň raz atómom halogénu alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi atómami halogénu substituovanou alkylovou skupinou, ako je chlórmetvlová skupina a trifluórmetylová skupina. aspoň jednou prípadne substituovanou aralkylovou skupinou a/alebo aspoň jednou hydroxyskupinou. primárnou, sekundárnou alebo tcrciárnou aminoskupinou. nitroskupinou, nitrilovou skupinou, alkylaminoskupmou, arylaminoskupinou, aldehydovou skupinou, skupinou karboxylovej kyseliny alebo všetkými derivátmi skupín karboxylových kyselín, ako sú estery. amidy a halogenidy a ich solí.

Ďalej jc predmetom predloženého vynálezu spôsob výroby derivátov 4a,5.9.10.11,12-hexahydro-6H-benzofuro[3a,3.2-efj[2]benzazepínu všeobecného vzorca (11)

Ί v ktorom R₂, R₄, X_b X₂, Y, a Y₂ majú uvedený význam, Z' znamená organický anión farmaceutický použiteľnej kyseliny, ako je tartát, laktát, citrát, acetát alebo maleinát alebo anorganický anión, ako je fluorid, chlorid, bromid, jodid, síran, fosforečnan alebo chlorečnan a

R₅ znamená vodíkový atóm, formylovú skupinu, nesubstituovanú alebo aspoň jedným atómom halogénu substituovanú, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú, alkenylovú. arylovú, aralkylovú, alkylkarbonylovú, arylkarbonylovú alebo aralkylkarbonylovú skupinu, ale tiež nesubstituovanú alebo jedným alebo niekoľkými atómami halogénu substituovanú, nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkyloxykarbonylovú, aryloxykarbonylovú, aralkyloxykarbonylovú, alkylsulfonylovú, arylsulfonylovú alebo aralkylsulfonylovu skupinu.

Výhodné substituenty RrR_fc, X_1>2 a Y₁₂ sú:

R_b R₂, R_3i R&: vodíkový atóm, nesubstituovaná alebo jedným alebo niekoľkými atómami halogénu substituovaná alkylová, alkenylová, arylová, aralkylová, alkylkarbonylová, arylkarbonylová alebo aralkylkarbonylová skupina alebo každá kombinácia týchto zvyškov,

X), X₂: vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, /erc-butylová skupina, ako i každá kombinácia týchto zvyškov,

R₄, R₅: výhodne významy, uvedené pre R_b R₂, R₃ a R_f, a nesubstituovaná alebo jedným alebo niekoľkými atómami halogénu substituovaná, nerozvetvená alebo rozvetvená alkoxvkarbonylová, aryloxykarbonylová, aralkyloxykarbonylová, alkylsulfonylová, arylsulfonylová alebo aralkylsulfonylová skupina.

Predmetom predloženého vynálezu teda je spôsob výroby derivátov 4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepínu so všeobecným vzorcom, zvoleným zo skupiny zahrnujúcej vzorec (I) a (II)

v ktorých

R₂, 1<4, X[ a X₂ sú rovnaké alebo rôzne a sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nižšiu, prípadne aspoň jedným atómom halogénu substituovanú alkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú, arylovú, aralkylovú alebo aryloxyalkylovú skupinu, formylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu, aralkylkarbonylovú skupinu, alkyloxykar bonylovú skupinu, aryloxykarbonylovú skupinu, aralkyloxykarbonylovú skupinu, alkylsulfonylová skupinu, aralkylsulfonylovú skupinu alebo arylsulfonylovú skupinu,

Y] a Y₂ sú buď rovnaké alebo rôzne a znamenajú substituentov zvolených zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nižšiu, prípadne aspoň jedným atómom halogénu substituovanú alkylovú skupinu, nižšiu alkenylovú skupinu, nižšiu alkinylovú, arylovú, aralkylovú alebo aryloxyalkylovú skupinu, formylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu, aralkylkarbonylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu, aryloxykarbonylovú skupinu, aralkyloxykarbonylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, aralkylsulfonylovú skupinu alebo arylsulfonylovú skupinu, alebo

Y] a Y₂ spoločne znamenajú kyslíkový atóm,

A znamená benzénové jadro, ktoré je prípadne aspoň raz substituované nižšou alkylovou skupinou, nižšou alkenylovou skupinou, nižšou alkinylovou skupinou, alkoxyskupinou, atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu aspoň raz atómom halogénu substituovanou alkylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, primárnou, sekundárnou alebo terciámou aminoskupinou, nitroskupinou, nitrilovou skupinou, alkylaminoskupinou, arylaminoskupinou, aldchydovou skupinou, skupinou karboxylovej kyseliny alebo derivátmi skupin karboxylových kyselín,

Z znamená anión farmaceutický prijateľnej organickej alebo anorganickej kyseliny a

R₅ je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, formylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu, aralkylkarbonylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu, aryloxykarbonylovú skupinu, aralkyloxykarbonylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, arylsulfonylovú skupinu alebo aralkylsulfonylovú skupinu, a ich solí, ktorého podstata spočíva v tom, že sa (A) zlúčenina všeobecného vzorca (III)

(ΠΙ), v ktorom sú

R] a R₂ zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná aspoň jedným atómom halogénu, alkenylovú skupinu, arylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu a aralkylkarbonylovú skupinu a

X je zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a tóre-butylovú skupinu, (B) kondenzuje so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV)

(IV), v ktorom je

R₃ zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu a aralkoxykarbonylovú skupinu, pričom tieto sku piny sú prípadne substituované aspoň jedným atómom halogénu, na zlúčeniny všeobecného vzorca (V)

(V), pričom pokiaľ R₄ znamená vodíkový atóm, zavedie sa prípadne do zlúčeniny všeobecného vzorca (V) N-ochranná skupina, (C) takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (V) sa oxidatívne cyklizuje a (D) takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (1), v ktorej Y| a Y₂ znamenajú spoločne kyslíkový atóm (ketón), sa redukuje na zlúčeninu všeobecného vzorca (I),

Ako obzvlášť výhodné sa ukázali nasledujúce opatrenia spôsobu podľa predloženého vynálezu.

Náhrada halogénovaných rozpúšťadiel, ako je napríklad chloroform, toluénom. Halogénované rozpúšťadlá sa v súčasnosti na základe jedovatosti, ťažkostí pri likvidácii a ekologických dôvodov už prakticky ako technické rozpúšťadlá nepoužívajú. Toluén oproti tomu tieto nevýhody nemá.

Spracovanie extrakciou vyžaduje organické rozpúšťadlá. Podľa predloženého vynálezu je možné spracovanie vo väčšine stupňov tak optimalizovať, že sa reakčný produkt môže získavať z roztoku v kryštalickej forme. Tak sa môžu chromatografické čistiace stupne alebo extrakcie z väčšej časti vylúčiť.

Ďalej je možné pri spôsobe podľa predloženého vynálezu zlepšením parametrov výťažky reprodukovať vo veľmi úzkom rozmedzí, ako i definovať čistotu hlavných produktov a podiel vedľajších produktov po týchto reakciách. Pomocou spôsobu podľa predloženého vynálezu sú možné zlepšené a reprodukovateľné výťažky jednotlivých stupňov a celkové výťažky. Predložený vynález dáva k dispozícii okrem iného spôsob, pri ktorom sa brómformylnarwedín redukuje pomocou redukčných činidiel. Ako redukčné činidlo sa môže použiť L-selektrid, pričom redukcia sa vedie vo vysokom výťažku (napríklad 85 %) diastereoselektívne na N-demetylbrómgalantamín, ktorý sa môže vykonať N-metyláciou podľa Eschweilera a Čiarka a debromáciou na (±)-galantamín. Pri tomto spôsobe nie je možné v reakčnom produkte chromatografickými metódami zistiť (+/-)-epigalantamín. Galantamín a deriváty galantamínu môžu byť vyrobené spôsobom podľa predloženého vynálezu v technickom meradle cez v literatúre neopísané intermediátv (pozri zlúčeniny uvedené v nárokoch 64 až 67).

Spôsoby podľa predloženého vynálezu, ktoré sú vzhľadom na čistotu a výťažky získaných produktov v porovnaní so stavom techniky podstatne zlepšené a vykonateľné v technickom meradle, je možné príkladovo znázorniť nasledujúcim spôsobom:

Na syntézu derivátov 4a,5,9,10,l 1,12-hexahydro-6H-benzoi'uro[3a.3,2-ef][2jbenzazepínu všeobecného vzorca (I)

(I), v ktorom

R₂, R₄, X), X₂, Y, a Y₂ sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu. alkoxyskupinu, nižšiu, prípadne rozvetvenú a prípadne substituovanú alkylovú skupinu, nižšiu, prípadne rozvetvenú alkenylovú skupinu, nižšiu prípadne substituovanú alkinylovú skupinu, prípadne substituovanú arylovú, aralkylovú alebo aryloxyalkylovú skupinu, ktorých alkylové reťazce sú prípadne rozvetvené a ktorých aromatické jadrá sú prípadne substituované, formylovú skupinu, ale tiež nesubstituovanú alebo jedným alebo niekoľkými atómami halogénu substituovanú, nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylkarbonylovú, arylkarbonylovú, aralkylkarbonylovú. alkyloxykarbonylovú, aryloxykarbonylovú, aralkvloxykarbonylovú, alkylsulfonylovú, aralkylsulfonylovú alebo arylsulfonylovú skupinu alebo

Yi a Y₂ spoločne znamenajú kyslíkový atóm (ketón) a

A znamená benzénové jadro, ktoré je prípadne raz alebo niekoľkokrát substituované aspoň jednou nižšou, prípadne rozvetvenou alkylovou skupinou, aspoň jednou nižšou, prípadne rozvetvenou alkenylovou skupinou, aspoň jednou nižšou, prípadne substituovanou alkinylovou skupinou, aspoň jednou nižšou, prípadne rozvetvenou alkoxyskupinou, atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi atómami halogénu aspoň raz atómom halogénu alebo niekoľkými rovnakými alebo rôznymi atómami halogénu substituovanou alkylovou skupinou, ako je chlórmetylová skupina a trifluórmetylová skupina. aspoň jednou prípadne substituovanou aralkylovou skupinou, aspoň jednou hydroxyskupinou, primárnou, sekundárnou alebo terciárnou aminoskupinou. nitroskupinou, nitrilovou skupinou, alkylaminoskupinou, arylaminoskupinou, aldehydovou skupinou, skupinou karboxylovej kyseliny alebo všetkými derivátmi skupín karboxylových kyselín, ako sú estery, amidy a halogenidy.

a ich solí sa použije spôsob obsahujúci kondenzačný krok s nasledujúcou redukciou. N-formyláciu alebo zavedenie N-ochrannej skupiny, bromáciu (ktorá sa môže vykonať tiež už v stupni izovanilínu podľa celkovej reakčnej schémy), oxidatívnu cyklizáciu. redukciu, vždy podľa druhu redukčného činidla, tiež ešte N-metyláciu a debromáciu, ako i delenie optických izomérov. Niektoré z uvedených krokov spôsobu môžu podľa potreby tiež odpadnúť.

Predmetom predloženého vynálezu je tiež výroba solí v názve uvedených zlúčenín.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu previesť na soli s organickými a anorganickými kyselinami, napríklad: s minerálnymi kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a kyselina chloristá alebo s farmaceutický neškodnými organickými kyselinami, ako je kyselina mliečna, substituovaná a nesubstituovaná kyselina vínna, kyselina octová, kyselina salicylová. kyselina citrónová, kyselina benzoová. kyselina β-naftoová. kyselina adipová a podobne.

Spôsob podľa predloženého vynálezu vedie čiastočne k novým zlúčeninám. K týmto novým zlúčeninám patrí brómgalantamín vzorca (1)

(1), epibrómgalantamín vzorca (2)

(2), v ktorom R₂, R4, X_b X₂, Y_b Y₂ a A majú u vzorca (I) uvedený význam,

Z' znamená organický anión farmaceutický použiteľnej kyseliny, ako je tartát, laktát, citrát, acetát alebo maleinát a podobne alebo anorganický anión, ako je fluorid, chlorid, bromid, jodid, síran, fosforečnan alebo chlorečnan a

R₅ znamená vodíkový atóm, nižšiu, rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo v alkylovom reťazci rozvetvenú alebo nerozvetvená aralkylová skupinu, podľa príkladovo opísaného spôsobu je rovnako predmetom predloženého vynálezu.

Podľa predloženého vynálezu získateľné zlúčeniny a ich soli majú aspoň dve asymetrické centrá a vyskytujú sa preto vo viacerých stereoizomémych formách. Predložený vynález sa týka tiež delenia vznikajúcich diastereomérov, prípadne racemátov, na opticky čisté antipódy, ako i ich zmesi.

Uvedené kroky je možné všeobecne a príkladovo vykonávať nasledujúcim spôsobom.

1. Kondenzácia a redukcia:

N-demetylbrómgalantamín vzorca (3)

N-demetyl-epibrómgalantamín vzorca (4)

(4).

Výroba soli substituovaných derivátov 4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6H-benzofuro [3 a, 3,2-efj [2]benzazepínu všeobecného vzorca (II)

»l <IV) _M

Na výrobu zlúčenín všeobecného vzorca (1) a (II) sa vyrobia substituované deriváty všeobecného vzorca (V), kde R4 = H, tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (III), v ktorom

R, a R₂ znamenajú vodíkový atóm, nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu alebo v alkylovom reťazci rozvetvenú alebo nerozvetvenú arylovú, prípadne aralkylovú skupinu, ako i alkylkarbonylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu a aralkylkarbonylovú skupinu, alebo spoločne (R_I=R₂=CH₂-) alkylové skupiny alebo kombináciou týchto zvyškov a

X j znamená vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu alebo íerc-butylovú skupinu, kondenzuje s tyramínom alebo substituovaným tyraminom (R₂ = vodíkový atóm, nižšia nerozvetvená alebo rozvetvená alkylová skupina, atylová skupina alebo v alkylovom reťazci rozvetvená alebo nerozvetvená aralkylová skupina, ako i alkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina a aralkylkarbonylová skupina). Pritom sa môže postupovať takto:

Ekvimolárny roztok zlúčeniny vzorca (III) a zlúčeniny vzorca (IV) v toluéne, xyléne alebo benzéne alebo v zmesiach týchto rozpúšťadiel s vyššími alkoholmi, predovšetkým toluénu s n-butylalkoholom v pomere 9 : 1 až 1 : 9, predovšetkým 1 : 1, v koncentrácii 1 až 30 %, sa nechá reagovať za varu pod spätným chladičom za odlučovania vody. Rozpúšťadlo sa potom oddelí destiláciou a z viac ako 95 % sa získava späť. Získaný zvyšok sa rozpustí v alkohole, ako je metylalkohol, etylalkohol, n-propylalkohol, izopropylalkohol, metylglykol, etylglykol, voda, ľadová kyselina octová alebo zmesi týchto rozpúšťadiel, prevažne metylalkohol, na koncentráciu 1 až 30 % a po častiach sa pridá 0,6 až 5 ekvivalentov, výhodne 0,65 až 0,7 ekvivalentov redukčného činidla, ako je nátriumbórhydrid, káliumbórhydrid, nátriumkyanobórhydrid, lítiumalumíniumhydrid, ako i zmesi uvedených činidiel, predovšetkým ale nátriumbórhydrid ako prášok alebo granulát a redukuje sa pri teplote v rozmedzí -30 °C až teplota varu pod spätným chladičom. Kondenzačný produkt vzorca (V) sa vo výťažku až 85 % odfiltruje z alkoholického roztoku ako prvej frakcie. Spracovaním alkoholického roztoku destiláciou na 15 až 30 % pôvodného objemu a filtráciou druhej frakcie sa výťažok zvýši na 90 až 95 % teórie. Alternatívne sa môže reakčný roztok vliať do vody, pričom sa vyzráža kryštalický produkt vzorca (V) a po odsatí a vysušení sa získa vo výťažku až 95 % teórie.

2. N-formylácia, prípadne N-ochranná skupina: Východiskové zlúčeniny pre oxidatívnu cyklizáciu vzorca (V), v ktorom

R₄ znamená formylovú skupinu, ale tiež nesubstituovanú alebo jedným alebo niekoľkými atómami halogénu substituovanú, nerozvetvenú alebo rozvetvenú aralkylovú skupinu, alkylkarbonylovú, aralkylkarbonylovú, alkoxykarbonylovú, aralkyloxykarbonylovú, aryloxykarbonylovú, alkylsulfonylovú, aralkylsulfonylovú alebo arylsulfonylovú skupinu, sa získajú reakciou zlúčenín vzorca (V), v ktorom R₄ znamená vodíkový atóm, so zodpovedajúcimi kyselinami, estermi, anhydridmi, halogenidmi. azidmi, karbonátmi alebo inými reaktívnymi derivátmi týchto ochranných skupín.

Obzvlášť sa môžu nechať reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (V), v ktorom R₄ znamená vodíkový atóm, v rozpúšťadlách, ako je tetrahydrofúrán, dioxán, dimetylformamid, toluén, xylén, prípadne zmesi týchto rozpúšťadiel s ekvimoiárnym až päťdesiatnásobným molárnym množstvom etylformiátu a katalytickým množstvom kyseliny mravčej (0,001 až 1 ekvivalent) pri teplote v rozmedzí 0 °C až teplota varu pod spätným chladičom na zlúčeninu všeobecného vzorca (V), v ktorom R₄ znamená skupinu CHO. Rozpúšťadlo sa pri tomto spôsobe odstráni vákuovou destiláciou, získaný destilačný zvyšok sa postupnými prídavkami vody a ľadu nechá vykryštalizovať a produkt sa získa filtráciou vo výťažku vyššom ako 90 % pri obsahu vyššom ako 95 %.

3. Bromácia

Keď sa nechajú reagovať zlúčeniny všeobecného vzorca (V), v ktorom

R_b R₂ a Rj znamenajú nižšiu nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu a aralkylkarbonylovú skupinu,

X j a X₂ znamenajú vodíkový atóm a

R₄ znamená formylovú skupinu, ale tiež nesubstituovanú alebo jedným alebo niekoľkými atómami halogénu substituovanú, nerozvetvenú alebo rozvetvenú aralkylovú skupinu. alkylkarbonylovú, aralkylkarbonylovú, alkoxykarbonylovú, aralkyloxykarbonylovú, aryloxykarbonylovú, alkylsulfonylovú, aralkylsulfonylovú alebo arylsulfonylovú skupinu, s obsahom 90 až 100 % v zmesiach rozpúšťadiel halogénovaných uhľovodíkov, akojc chloroform alebo mctylénchlorid, s alkoholmi, ako je metylalkohol, etylalkohol, metylglykol, etylglykol, etylénglykol, n-propylalkohol a izopropylalkohol, v pomere 9 : 1 až 1 : 9, výhodne 3 : 2 až 2 : 3, ako i v čistých alkoholoch, ako je metylalkohol, etylalkohol, metylglykol, etylglykol, etylénglykol, n-propylalkohol a izopropylalkohol a v ich vzájomných zmesiach, výhodne etylalkohol/metylalkohol v pomere 9 : 1 až 1 : 9, výhodne 3 : 2 až 2 : 2, s podielom vody 0 až 5 %. výhodne 0 až 0,2 %, pri teplote v rozmedzí -80 °C až 60 °C. výhodne -40 °C až 0 °C, pri koncentrácii 0,5 g až 20 g/100 ml rozpúšťadlom s 1,0 až 3.0 ekvivalentmi, výhodne 1.4 až 1.7 ekvivalentmi bromačneho činidla, ktoré sa získa prídavkom elementárneho brómu do uvedeného rozpúšťadla v kon centrácii 1 až 90 %. výhodne 2 až 10 %, pri čase prídavku bromačneho činidla 10 minút až 4 hodiny, výhodne 15 až 30 minút, získa sa po čase reakcie 0,5 až 24 hodín, výhodne 30 až 60 minút a po spracovaní (zahustení destiláciou na 10 až 25 % pôvodného objemu a vliatí do desať až päťdesiatnásobného množstva ľadovej vody, filtrácia a sušenie) vo výťažku 90 až 96 % teórie zlúčenina všeobecného vzorca (V), v ktorom X, znamená vodíkový atóm.

Výroba intermediátu (V), v ktorom X, - Br a R₄ -CHO. prípadne viacnásobne brómovaných intermediátov:

Cesta 1: Keď je zlúčenina vzorca (V) brómovaná, kde Xi, X₂ = H a R₄ = CHO v súlade s uvedeným pracovným postupom, tak sa získa napríklad 82 % produktu, 6 % eduktu, 8 % vedľajšieho produktu s X₂ = Br a 5 % vyššie brómovaných produktov (HPLC, Lichosorb RP 18, 5 μ. 300/4 mm, eluens MeOH/H₂O 6 : 4 pri 280 nm). Keď sa metóda bromácie zmení, zmenia sa tiež pomery uvedených produktov (väčšinou sa tvorí väčší podiel vyššie brómovaných produktov). Pri oxidatívnej cyklizácii je možné okrem požadovanej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X, = Br, R₄ = CHO, a Y| = Y₂ = O preukázať v podieloch, zodpovedajúcich podielu zlúčeniny všeobecného vzorca (V), v ktorom X, = X₂ = Br a R₄ = CHO v edukte (HPLC, Lichosorb Si 60, 10 μ. 300/4 mm, eluens CHCl₃/MeOH 95 : 5 pri 254 nm) a izolovať ich pomocou preparativnej chromatografie (silikagél 60. CHCl₃/MeOH 1 - 5 %). Po redukcii pomocou L-sclektridu alebo iných redukčných činidiel sa vyššie brómovaný narwedín (Xj = X₂ = Br) buď rovnako zredukuje na galantamín alebo sa oddelí pomocou preparativnej chromatografie.

Cesta 2: Keď sa vychádza z veratrumaldehydu cez 6-brómizovanilin. môže sa získať kondenzáciou a N-formyláciou zlúčenina všeobecného vzorca (V), v ktorom XiBr a R₄ CHO bez vyššie brómovaných vedľajších produktov.

4. Oxidatívna cyklizácia

Pre oxidatívnu cyklizáciu zlúčenín všeobecného vzorca (V), v ktorom

R₂ znamená vodíkový atóm, nižšiu rozvetvenú alebo nerozvetvenú alkylovú skupinu, arylovú skupinu alebo v alkylovom reťazci rozvetvenú alebo nerozvetvenú aralkylovú skupinu, ako i alkylkarbonylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu a aralkylkarbonylovú skupinu alebo kombináciu týchto zvyškov,

R₄ znamená formylovú skupinu, ale tiež nesubstituovanú alebo jedným alebo niekoľkými atómami halogénu substituovanú. nerozvetvenú alebo rozvetvenú aralkylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu, aralkylkarbonylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu, aryloxykarbonylovú skupinu, aralkyloxykarbonylovú skupinu. alkylsulfonylovú skupinu, aralkylsulfonylovú skupinu alebo arylsulfonylovú skupinu a

R, znamená vodíkový atóm.

na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorom majú R₂, R₄ a X, uvedený význam. Y, a Y₂ znamenajú kyslíkový atóm (ketón) a X₂ znamená vodíkový atóm alebo atóm brómu, sa tieto nechajú reagovať v rozpúšťadlách, ako jc chloroform, metylénchlorid. etylester kyseliny octovej, tetrahydrofurán, dioxán, ľadová kyselina octová, voda, ich zmesi s alkoholmi, ako je metylalkohol, etylalkohol, metylglykol, etylglykol. etylénglykol. n-propylalkohol a izopropylalkohol. v pomere 9 : I až I : 9. ako i toluén, xylén a benzén, obzvlášť xylén, v koncentrácii 0.05 až 10 g/100 ml rozpúšťadla, s bázami, ako je hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a pyridin. ob6 zvlášť uhličitan draselný, pri koncentrácii 0,1 % až nasýtený roztok alebo suspenzia, obzvlášť 5 až 20 % a s oxidačnými činidlami, ako je octan olovičitý, manganistan draselný, chlorid železitý, ferrikyanid draselný a peroxid vodíka, predovšetkým ferrikyanid draselný, v množstve 4 až 10 ekvivalentov, výhodne 5,6 až 6 ekvivalentov, vždy za prídavku katalyzátora fázového prenosu, ako je alikvát, korunový éter, kyselina askorbová, chlorid meďný alebo kyselina trifluóroctová, pri teplote v rozmedzí -45 °C až teplota varu pod spätným chladičom, obzvlášť v rozmedzí 50 °C až 80 °C, rýchlym alebo postupným prídavkom eduktu ako pevnej látky, ako roztoku alebo ako suspenzie v rozpúšťadle, výhodne ako pevnej látky, pri reakčnom čase 10 minút až 72 hodín, výhodne 15 až 45 minút, za silného mechanického miešania, výhodne miešadlom a homogenizátorom, vždy pod atmosférou inertného plynu, ako je dusík, oxid uhličitý- a argón, výhodne argón. Po spracovaní reakčnej zmesi filtráciou, oddelením fáz a vákuovou destiláciou toluénovej fázy sa získa surový produkt vo výťažku 5 až 65 % načo sa z neho čistením získa produkt cyklizácie vo výťažku 5 až 50 %.

5. Redukcia

Na redukciu zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R₂ znamená nižšiu nerozvetvenú alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu alebo aralkylkarbonylovú skupinu,

X, aX₂ znamenajú atóm fluóru, chlóru, brómu, jódu alebo terc-butylovú skupinu,

R₄ znamená formylovú skupinu, ale tiež nesubstituovanú alebo jedným alebo niekoľkými atómami halogénu substituovanú, nerozvetvenú alebo rozvetvenú aralkylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu, aralkylkarbonylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu, aryloxykarbonylovú skupinu, aralkyloxykarbonylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, aralkylsulfonylovú skupinu alebo arylsulfonylovú skupinu a

Yi a Y₂ znamenajú kyslíkový atóm, (typ bróm - narwedínu) hydridovými reagenciami, ako je DiBAL-H, DiBAL-H/ZnCI₂, izopropylát hlinitý, Red-Al, K-sclcktrid, L-selektrid, KS-selektrid, LS-selektrid, Li-tri-fórc-butoxy-AlH, Li-tri-etoxy-AlH, 9-BBN, superhydrid, nátriumbórhydrid, Zn(BH₄)₂, hydrid hlinitý a A1C1₂H alebo kombinácie týchto redukčných činidiel, sa môže pracovať tak, že sa redukuje prídavkom redukčného činidla k východiskovému produktu v ekvimolámom množstve alebo v prebytku alebo inverzným prídavkom východiskového produktu k redukčnému činidlu v inertnom rozpúšťadle, ako je dietyléter, tetrahydrofurán, dioxán, toluén, xylén alebo benzén, pri teplote v rozmedzí -50 °C až teplota varu pod spätným chladičom. Po alkalickom spracovaní (obzvlášť pomocou hydroxidu amónneho), prípadne kyslom spracovaní (obzvlášť pomocou 2N kyseliny chlorovodíkovej) a nasledujúcej extrakcii rozpúšťadlami, ako je toluén, xylén, benzén, etylester kyseliny octovej, dietyléter, chloroform alebo metylénchlorid, sa surový produkt čistí chromatografickým postupom a podľa potreby sa izolujú diastereoméry alebo sa surový produkt použije priamo na ďalšiu reakciu.

Obzvlášť sa získa redukciou bróm-N-formylnarwedínu (na rozdiel od lit. 24, kde sa používa narwedín) L-selektridom diastereoselektívne N-demetylbrómgalantamín vo výťažku 70 až 85 % teórie po čistení stĺpcovou chromatografiou. Pomocou chromatografických metód nie je možné dokázať epi-N-demetylbrómgalantamín.

N-Demetylbrómgalantamín sa N-metyláciou, napríklad desaťminútovým až viachodinovým varom v päťnásobnom až päťdesiatnásobnom prebytku kyseliny mravčej a vodnom roztoku formaldehydu prevedie na brómgalantamín vo výťažku 80 až 90 % teórie.

Brómgalantamín sa napríklad jednohodinovým až dvanásťhodinovým zahrievaním na teplotu varu pod spätným chladičom s päťnásobným až päťdesiatnásobným molárnym prebytkom kyseliny mravčej a trietylamínu prevedie za prítomnosti 0,1 až 15 % paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátore za odštiepenia brómu na galantamín. Výťažok je 70 až 80 % teórie.

Reakčné stupne sa môžu vykonávať tiež bez izolácie a čistenia medziproduktov.

Redukciou eduktu pomocou Li-tri-rerc-butoxy-AlH sa získa zmes N-demetylbrómgalantamínu a epi-N-demetylbrómgalantaminu v pomere asi 1 : 1.

Redukcia pomocou DiBAL-H poskytuje 43 % brómgalantamínu a 41 % epibrómgalantamínu.

Redukcia pomocou systému íítiumalumíniumhydrid/bezvodá kyselina sírová poskytuje brómgalantamín a epibrómgalantamín v pomere asi 3 : 1.

Pri redukcii sa môže napríklad pracovať nasledujúcim spôsobom:

Kvôli redukcii zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R₂ = alkylová skupina, X, = bróm, R4 = CHO, X₂ = H a Yi a Y₂ = O (ketón) sa edukt za zahriatia rozpustí v rozpúšťadle, ako jc tetrahydrofurán, dioxán alebo iné étery, výhodne v tetrahydrofuráne, v koncentrácii 0,1 až 20 g/100 ml. Potom sa pri teplote v rozmedzí -50 ⁼C až teplota varu pod spätným chladičom, výhodne 0 °C až 20 °C, pridá 3 až 5 ekvivalentov, výhodne 3,5 ekvivalentov L-selektridu, výhodne ako jednomolámy roztok v tetrahydrofuráne a kvôli zreagovaniu sa mieša pri teplote v rozmedzí 0 °C až 20 °C počas 20 minút až 48 hodín, výhodne jednu hodinu. Komplex, vytvorený s redukčným činidlom, sa rozštiepi prídavkom vody a hydroxidu amónneho a prebytočné organické rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu za zahriatia na teplotu maximálne 30 °C. Po extrakcii rozpúšťadlami, ako sú étery, napríklad dietyléter, etylester kyseliny octovej, butylester kyseliny octovej, chloroform, metylénchlorid, toluén, benzén alebo xylén, sa získa N-demetylbrómgalantamín v surovom výťažku 90 až 100 % teórie.

Kvôli monometylácii N-demetylbrómgalantamínu sa zahrieva roztok N-demetylbrómgalantamínu v päťnásobnom až päťdesiatnásobnom molárnom prebytku kyseliny mravčej a vodného roztoku formaldehydu (37 %) s organickým rozpúšťadlom alebo bez neho počas 10 minút až 2 hodiny, výhodne počas 15 až 20 minút pri teplote varu pod spätným chladičom.

Kvôli debromácii brómgalantamínu alebo epibrómgalantamínu sa brómgalantamín, prípade epibrómgalantamín zahrieva v päťnásobnom až päťdesiatnásobnom molárnom prebytku kyseliny mravčej a trietylamínu s organickým rozpúšťadlom alebo bez neho, za prítomnosti 0,1 až 15 % paládia na aktívnom uhlí ako katalyzátore, počas 1 až 12 hodín, výhodne počas 2,5 hodiny, pri teplote varu pod spätným chladičom.

Kvôli redukcii zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R₂ = alkylová skupina, X] = bróm, R₄ = CHO, X₂ = H a Y, a Y₂ = O (ketón) sa edukt suspenduje v inertnom organickom rozpúšťadle, ako je benzén, toluén alebo xylén, výhodne toluén, v koncentrácii 0,1 až 20 g/100 ml a pri teplote v rozmedzí -50 °C až teplota varu pod spätným chladičom, výhodne v rozmedzí 0 °C až 20 °C, sa prikvapká 3 až 5 ekvivalentov, výhodne 3,5 ekvivalentu DiBAL-H ako výhodne 1,5 molárny roztok v toluéne. Pri tejto teplote sa teraz reakčná zmes mieša počas 20 minút až 12 hodín, výhodne 30 minút až 1,5 hodiny, vytvorený komplex sa rozštiepi vodou a hydroxidom amónnym, extrahuje sa toluénom a surový produkt (90 až 100 % teórie) sa pomocou stĺpcovej chromatografie (silikagél, acetón/hexán 1:1) rozdelí na 43 % brómgalantamínu a 41 % epibrómgalantamínu.

6. Delenie optických izomérov

Aby sa rozdelili chirálne 4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepínu všeobecného vzorca (1), v ktorom majú A, R₂, a X₂ uvedený význam, na enantiomérne čisté antipódy, môže sa použiť metóda frakcionovanej kryštalizácie solí s chirálnymi kyselinami. Delenie (+)- a (-)-izomérov zlúčenín typu narwedínu (zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Y[ a Y₂ spoločne znamenajú kyslíkový atóm (ketón)), frakcionovanou kryštalizáciou sa vykonáva tým spôsobom, že sa roztok alebo suspenzia zmesi optických izomérov v päťnásobnom až päťdesiatnásobnom množstve rozpúšťadla, ako je voda, metylalkohol, etylalkohol, propylalkohol, izopropylalkohol, acetón alebo zmesi týchto rozpúšťadiel, predovšetkým metylalkohol, zmieša s ekvimolárnym množstvom alebo s prebytkom chirálnej kyseliny, ako je nesubstituovaná, raz alebo niekoľkokrát substituovaná kyselina (+)- alebo (-)-vínna, kyselina citrónová, kyselina mliečna, kyselina a-metoxyfenyloctová alebo gáforsulfónové kyseliny a ich deriváty, predovšetkým kyselina di-p-tolyl-(+)-vínna, ktorá je rozpustená v niektorom z uvedených rozpúšťadiel, roztok sa zaočkuje kryštálmi, vyrobenými z prírodného derivátu (-)-galantaminu a chirálnej organickej kyseliny, ako je kyselina di-p-tolyl-(+)-vínna, táto zmes sa nechá stáť pri teplote v rozmedzí -40 °C až 20 °C, výhodne 0 °C, počas 2 až 24 hodín alebo dlhšie, vytvorené kryštály sa odfiltrujú a usušia, potom sa zmiešajú s prebytkom hydroxidu amónneho, extrahujú sa organickými rozpúšťadlami, ako je chloroform, metylénchlorid, etylacetát, butylacetát, dietyléter, íerc-butylmetyléter, dibutyléter, petroléter, xylén, benzén, toluén alebo podobné rozpúšťadlá a odparením rozpúšťadla sa izoluje zodpovedajúci derivát (-)-galantamínu.

Pri tomto spôsobe sa zahustením materského roztoku, vybraním do prebytku hydroxidu amónneho, extrakciou uvedenými organickými rozpúšťadlami a odparením získa ďalšia frakcia galantamínu, z ktorej sa analogickým spôsobom, aký je uvedený, môžu získať pomocou chirálnvch organických kyselín, ako je napríklad kyselina di-p-tolyl-(-)vinna, ďalšie deriváty galantamínu.

Produkty, získané spôsobom podľa predloženého vynálezu, sa môžu čistiť v chémii bežnými postupmi, napríklad frakcionovanou destiláciou, kryštalizáciou alebo chromatografiou.

V článku W. C. Shieha a J. A. Carlsona v J. Org. Chem. 1994, 59, 5463 - 5465 je uvedené, že (-)-galantamín je selektívny inhibítor acetylcholínesterázy. ktorý zosilňuje cholinergickú funkciu a prichádza do úvahy na ošetrenie osôb, ktoré trpia na Alzheimerovu chorobu.

Aby sa vyrobil enantiomérne čistý (-)-galantamín, navrhuje sa (±)-narwedín v roztoku zmiešať s katalytickým množstvom očkovacích kryštálov (-)-narwcdínu alebo (+)-galantamínu a tento nechať kryštalizovať. Pritom vykryštalizuje z roztoku (±)-narwedínu (-)-narwedín vo forme kryštálov. Aby sa vykonala redukcia (-)-narwedínu na (-)galantamin, navrhuje sa diastereoselektívna redukcia enantioméme čistého narwedínu. Diastereoselektívnou kryštalizáciou získaný (-)-narwedin sa stereošpecificky redukuje L-selektridom pri teplote -78 °C v približne 99 % výťažku na (-)-galantamín. Na dvojstupňový spôsob (kryštalizácia a redukcia) sa uvádza celkový výťažok pri premene racemického narwedínu na (-)-galantamín 90 %. Pokiaľ sa týka výroby (±)-narwedínu, odkazuje sa na lit. 23 (Holton a koľ), teda metódu, pri ktorej je potrebné stechiometrické množstvo paládia a tália.

Nevýhodné je pri opísanom spôsobe okrem iného to. že sa redukcia za opísaných podmienok musí vykonávať pri teplote -78 °C. Okrem toho je opísaná mikrovsádzka (285 mg eduktu), ktorá sa používa v dvestonásobnom množstve rozpúšťadla a spracováva sa chromatograficky s použitím systému CH₂Cl₂/metylalkohol (6 : 1).

V nasledujúcom sú uvedené reakčné schémy spôsobu podľa predloženého vynálezu.

Podľa jedného variantu spôsobu podľa predloženého vynálezu sa môže získať narwedin tak, že sa vychádza z cyklickej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Y, a Y₂ = O (ketón), zavedie sa cyklický ketal ako ochranná skupina (Y_t a Y₂ = substituovaný alebo nesubstituovaný cyklický ketal alebo tioketal, napríklad propylénglykol: O-CH₂-CH₂(CH₃)-O), potom sa redukuje lítiumalumíniumhydridom a odštiepia sa ketalové ochranné skupiny. Racemický narwedin (alebo zlúčenina všeobecného vzorca (1), v ktorom Y, a Y₂ = O (ketón)) sa môže obohatiť prídavkom katalytických množstiev (+)-galantamínu alebo (-)-narwedínu a (-)narwedin získať s enantiomérnou čistotou vyššou ako 98 %.

Výhoda tohto variantu podľa predloženého vynálezu spočíva v tom, že sa nežiaduci enantiomér môže previesť na požadovaný enantiomér.

Rovnakým spôsobom sa dá prídavkom katalytických množstiev (-)-galantamínu alebo (+)-narwedínu obohatiť racemický narwedin na (+)-narwedín. Obohatený narwedin sa prevedie s L-selektridom v dobrom výťažku na enantiomérne čistý galantamin, pričom zodpovedajúcim spracovaním sa dá získať buď voľná báza alebo priamo hydrobromid. Kryštalizáciou hydrobromidu sa môže získať galantamín - hydrobromid s enantiomérnym obsahom vyšším ako 99 %. Stanovenie obsahu sa vykonáva meraním hodnoty otáčania a kvantitatívnym stanovením enantiomérov pomocou mikrokapilárnej elektroforézy v chirálnom elektrolyte.

Uvádzané kroky je možné všeobecne a napríklad vykonávať nasledujúcim spôsobom:

7. Zavedenie ochrannej skupiny

Kvôli zavedeniu ketalovej ochrannej skupiny sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom Y j a Y₂ = O (ketón), X, == Br a R] = CHO, zahrieva v rozpúšťadlách, ako je benzén, toluén, xylén, predovšetkým ale toluén, spoločne s jednonásobným až tridsaťnásobným množstvom diolov, ako je etylénglykol alebo propylénglykol alebo ditiolov, ako je 1,3-ditiopropán, za prítomnosti katalytického množstva kyseliny p-toluénsulfónovcj alebo koncentrovanej kyseliny sírovej alebo iných kyselín, počas niekoľko hodín na odlučovači vody na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes ochladí, diolová fáza (ditiolová fáza) sa oddelí, extrahuje sa toluénom a získaný ketal (tioketal) sa izoluje odparením toluénovej fázy.

8. Redukcia, odštiepenie ochrannej skupiny

Vyčistený alebo surový ketal (tioketal) všeobecného vzorca (I), v ktorom obzvlášť Xj = Br a R4 = CHO sa prevedie redukciou pomocou lítiumalumíniumhydridu a nasledujúcim odštiepením ketalovej skupiny na narwedin. Napríklad sa propylénglykolketal zlúčeniny všeobecného vzorca (1) rozpustí v tetrahydrofuráne, zmieša sa s trojnásobným až päťnásobným stechiometrickým množstvom lítiumaluminiumhydridu a počas 12 hodín sa zahrieva k varu pod spätným chladičom. Tým sa v zlúčenine všeobecného vzorca (I) tiež prípadne prevedie X] = Br na X, = H a R₄ = CHO na R4 = CH₃. Rozložením prebytočného lítiumalumíniumhydridu hydroxidom amónnym, filtráciou a extrakciou etylesterom kyseliny octovej sa získa ketalom chránená zlúčenina všeobecného vzorca (I) typu narwedínu.

Zahriatím surového produktu v kyseline, obzvlášť v 2N kyseline chlorovodíkovej a zalkalizovaním pomocou hydroxidu amónneho sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I) typu narwedínu v dobrom výťažku (asi 80 %).

Keď sa mieša počas 2 hodín pri teplote v rozmedzí -10 °C až 0 °C s lítiumalumíniumhydridom, potom sa hydrolyzuje pomocou hydroxidu amónneho a extrahuje etylesterom kyseliny octovej, môže sa získať ketalom chránený N-demetylbrómnarwedín.

Porovnateľne s redukciou L-selektridom sa tvorí intermediáme zlúčenina všeobecného vzorca (1), v ktorej R| = = CH₂-OH, ktorá sa pri hydrolýze rozloží a poskytuje N-demetylzlúčeninu. Spracovaním s 2N kyselinou chlorovodíkovou môže sa ketalová skupina odštiepiť a získa sa zlúčenina typu demetyl-bróm-narwedínu. Alkyláciou O-chránenej alebo nechránenej zlúčeniny typu demetyl-brómnarwedínu alebo zavedením N-ochrannej skupiny a odštiepením prípadne prítomnej O-ochrannej skupiny sa získajú rôzne substituované narwedíny všeobecného vzorca (I), v ktorom Y! a Y₂ = O (ketón) a R₄ = substituovaná alebo nesubstituovaná alkylová, alkenylová, alkinylová, arylová alebo aralkylová skupina, prípadne každá ochranná skupina, alebo kvarternizované zlúčeniny všeobecného vzorca (II). Debromáciou, napríklad pomocou zinku a chloridu vápenatého sa získajú N-substituované zlúčeniny typu narwedínu.

Keď sa zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom Yj a Y₂ = etylénglykolketal, zahrieva s lítiumaluminiumhydridom v tetrahydrofuráne počas 12 hodín na teplotu v rozmedzí 45 °C až 50 °C, tak vznikne zodpovedajúci ketalom chránený narwedin. Keď sa edukt zahrieva počas 24 hodín k varu pod spätným chladičom (65 °C až 68 °C), tak sa otvorí cyklická ketalová štruktúra a vznikne produkt, v ktorom Y| = -CH₂-CH₂-OH a Y₂ = H, ktorý sa ale rovnako môže previesť krátkym zahriatím v kyseline, obzvlášť 2N kyseline chlorovodíkovej, na zlúčeninu typu narwedínu.

Je zaujímavé, žc redukcia lítiumalumíniumhydridom vedie pri teplote 0 °C k demetyl-bróm-narwedín-ketalu, pri teplote 45 °C k narwedín-ketalu, pri teplote 70 °C počas 48 hodín ku galantamín-hydroxyetyléter a pri teplote v rozmedzí 45 °C až 70 °C a nasledujúcim spracovaním kyselinou chlorovodíkovou (štiepi tiež ketal) k narwedínu.

Redukcia ketalom chránenej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom X j = Br a R₄ = CHO, pomocou zinku chloridu vápenatého, vedie k redukcii brómu, k odštiepeniu ketalovej skupiny, ale k získaniu R₄ = CHO.

(5),

9. Obohacovanie

Racemická zlúčenina všeobecného vzorca (1), v ktorom Y) a Y₂ = O (ketón) a R₄ = CH₃, sa v rozpúšťadle, ako je voda, metylalkohol, etylalkohol, n-propylalkohol, butylalkohol, metylénglykol, etylénglykol alebo zmesi týchto rozpúšťadiel, zahrieva s 1 až 30 % trietylamínu alebo podobnej bázy na teplotu varu pod spätným chladičom a zmieša sa s opticky čistými zlúčeninami, napríklad (+)-galantamínom alebo (-)-narwedínom. Pre (-)-narwedín sa použije napríklad (+)-galantamín alebo (-)-narwedín, pre (+)-narwedín sa napríklad použije (-)-galantamín alebo (+)-narwedin a pomaly sa postupne ochladzuje.

Výhodne sa mieša počas 1 až 14 dní pri teplote 40 °C, potom sa ochladí na teplotu v rozmedzí 0 °C až 20 °C, vyzrážané, opticky obohatené kry'štály sa izolujú a pomocou mikrokapilárnej elektroforézy sa stanoví enantiomémy obsah vyšší ako 98 %. Pritom sa dosiahne napríklad pre narwcdín hodnota otáčavosti 405 až 407 °C (20 °C, c = 1/trichlórmetán). Stanovenie pomocou mikrokapilárnej elektroforézy v chirálnom elektrolyte dáva enantiomérny obsah vyšší ako 98 %.

10. Redukcia

Enantiomérne čistá zlúčenina typu narwedínu (Y, a Y i = O (ketón)) sa môže pomocou L-selektridu analogicky, ako v opísanom predpise diastereoselektivne previesť na enantiomérne čistú zlúčeninu typu galantamínu (Y_t alebo Y₂ = OH). Po spracovaní vodnou kyselinou bromovodíkovou sa získa zodpovedajúci hydrobromid galantamínu s enantiomérnym obsahom vyšším ako 99 % pri výťažku 87 až 95 % teórie.

11. Odštiepovanie brómu

Zlúčenina všeobecného vzorca (1), v ktorom X) = Br, sa rozpustí v päťnásobnom až päťdesiatnásobnom množstve rozpúšťadla, ako je voda, metylalkohol, etylalkohol, n-propylalkohol, izopropylalkohol, n-butylalkohol alebo ich zmesi, predovšetkým v 70 % etylalkohole, pridá sa jednonásobné až päťnásobné množstvo práškovitého zinku a jednonásobné až desaťnásobné množstvo chloridu vápenatého a reakčná zmes sa mieša. Po priemerne asi 1 až 2 hodinách sa pevná látka odfiltruje, získaný roztok sa odparí a chromatografuje (silikagél 60, rozpúšťadlo napríklad acetón) a získa sa 80 až 85 % debrómovaného produktu.

Oproti metóde, opísanej v lit. 24, sa mohol spôsob zlepšiť tak, že je možné vykonávanie v priemyselnom meradle. Napríklad sa edukt pridáva v práškovitej forme vo výhodne jednomolárnom roztoku L-selektridu v tetrahydrofuráne pri teplote miestnosti, mieša sa počas jednej hodiny, zmieša sa s metylalkoholom a odparí sa. Vybránim do etylalkoholu v päťnásobnom až tridsaťnásobnom množstve a okyslením vodnou kyselinou bromovodíkovou sa získa hydrochlorid galantamínu vo výťažku 90 až 95 % pri enantiomérnom obsahu vyššom ako 99 %.

Opísaný variant spôsobu vedie čiastočne k novým zlúčeninám, prípadne vznikajú nové zlúčeniny ako medziprodukty. Nové zlúčeniny sú: bróm-N-formyl-narwedín-propylénglykolketal (5)

narwedin-propylénglykolketal (6)

bróm-N-ťormyl-narwedin-etylénglykolketal (7)

(7), narwedín-etylénglykolketal (8)

0-(2-hydroxyetyl)-galantamín (9)

bróm-N-demetyl-narwedín-etylénglykolketal (10)

bróm-N-benzyl-narwedín-etylénglykolketal (11)

(H), bróm-N-demetylnarwedín (12)

Čísla, priadené týmto zlúčeninám, sa používajú tiež v ďalej uvedených reakčných schémach.

Reakčná schéma narwedínu cez ketalom chránený brómformyl-narwedín

Celkový prehľad výhodného spôsobu podľa vynálezu syntézy (-)-galantamínu

HO

(-A| NiMdK

Podľa ďalšieho variantu spôsobu podľa predloženého vynálezu sa postupuje na výrobu racemických zlúčenín typu narwedínu tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (la)

(la), v ktorom majú R₂, R4, X, a X₂ významy uvedené pri všeobecnom vzorci (I), Z, a Z₂ = O, S alebo N a Y! a Y₂ = O (ketón), vyrobí oxidatívnou cyklizáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (Va)

(Va), v ktorom majú R_b R₂, R₃, R4, X a X] významy uvedené pri všeobecnom vzorci (V) a Z| a Z₂ = O, S alebo N.

Potom sa napríklad prevedie analogicky, ako je opísané v stupni 7, na ketal alebo tioketal alebo cyklický ketal alebo cyklický tioketal, redukuje sa redukčným činidlom, ako je lítiumalumíniumhydrid, analogicky, ako je opísané skôr v stupni 8, izoluje sa ako ketal alebo tioketal, alebo sa vyli (14) hodne kyslou hydrolýzou prevedie na zodpovedajúcu zlúčeninu typu narwedínu. Reakčná schéma je ďalej prehľadne uvedená ako „Syntéza narwedínu cez typ benzazepinónu“ pre Z = H₂.

Ako vedľajší produkt môže vznikať alkoholýzou v rôznych koncentráciách zlúčenina všeobecného vzorca (VI)

(VI), v ktorom majú R₂, R₄, X_b X₂, Z, a Z₂ významy uvedené pri všeobecnom vzorci (la) a R⁷ zodpovedá alkoholu alebo tiolu, použitému na výrobu ketalu, napríklad znamená zvyšok -O-CH₂CH(CH₃)-OH (propylénglykolový zvyšok).

Syntéza narwedínu cez typ benzazepinónu

V nasledujúcom sú uvedené príklady vyhotovenia, ktoré slúžia na bližšie objasnenie spôsobu podľa predloženého vynálezu.

Redukcia zlúčenín všeobecného vzorca (la), v ktorom majú R₂, R₄, X! a X₂ významy uvedené pri všeobecnom vzorci (I), Z, a Z, = O, S alebo Na Y, a Y₂ = O (ketón), pomocou L-selektridu poskytuje zlúčeniny všeobecného vzorca (la), v ktorom Y, = OH a Y₂ = H.

Redukcia zlúčenín všeobecného vzorca (la), v ktorom Y, a Y₂ = O, pomocou lítiumalumíniumhydridu poskytuje zmes zlúčenín typu galantaminu (Y, = OH, Y₂ = H) a epigalantamínu (Y, = H, Y₂ = OH) v pomere asi 5 : 3. pričom X, a X₂ = Br sa redukuje na X, a X₂ = H a Z = O sa redukuje na Z = H₂.

Opísaný variant spôsobu vedie čiastočne k novým zlúčeninám:

Príklady vyhotovenia vynálezu

Príklad I

N-(4-Hydroxyfenctyl)-(3-hydroxy-4-metoxy)-benzylamin (všeobecný vzorec (V). R,=R₃=R₄=X₁=X₂=H, R₂=Me)

V sklenenej nádobe s dvojitým plášťom s objemom 5 I sa suspenduje 217,5 g (1,43 mól) izovanilínu a 200 g (1,45 mól) tyramínu v 2,5 1 zmesi toluénu a n-butylalkoholu (1 : 1) a za odlučovania vody sa zahrieva k varu pod spätným chladičom. Po 4 hodinách sa rozpúšťadlo vo vákuu oddestiluje, získaný zvyšok sa vyberie do 2,5 1 metylalkoholu a číry roztok sa zmieša s 25 g nátriumbórhydridu (0,66 mól). Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote 0 °C počas 4 hodín, vypadnutá zrazenina sa odfiltruje, premyje sa metylalkoholom a usuší.

Výťažok: 332,3 g (85,1 %)

T.t.: 176 až 178 °C Molekulová hmotnosť: C₁₆H_|gNO₃: 273,32.

Príklad 2

N-(4-Hydroxyfenetyl)-(6-bróm-dimetoxy)-benzylamin (všeobecný vzorec (V), R₃=R₄=X₂=H, R|=R₂=Me, X,=Br)

V guľatej banke s objemom 100 ml sa suspenduje 2.45 g (10 mmól) 6-bróm-3,4-dimetoxybenzaldehydu a 1,57 g (10 mmól) tyramínu v 50 ml zmesi toluénu a n-butylalkoholu (1 : 1) a za odlučovania vody sa zahrieva k varu pod spätným chladičom. Po 3 hodinách sa rozpúšťadlo vo vákuu oddestiluje, získaný zvyšok sa vyberie do 50 ml metylalkoholu a číry roztok sa zmieša s 0,8 g nátriumbórhydridu. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote 0 °C počas 4 hodín, rozpúšťadlo sa vo vákuu oddestiluje. získaný zvyšok sa vyberie do 100 ml dichlórmetánu a organická fáza sa dvakrát premyje 10 ml vody. Organická fáza sa potom vysuší pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltruje a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni. Získaný zvyšok sa chromatografuje na 150 g silikagéli s použitím zmesi hexánu a etylacetátu (2 : 8).

Výťažok: 2,95 g (80.6 %) viskóznej olejovitej látky Molekulová hmotnosť: C₁₇H₂₀BrNO₃: 366,23.

Príklad 3

N-(4-hydroxyfenetyl)-(4-metoxy-3-metoxymetoxy)-benzylamín (všeobecný vzorec (V), Rj-MeOCFFO, R₂=Me, X i =X₂=X3=X₄=Ŕ₃=R4=H)

V guľatej banke s objemom 100 ml sa suspenduje 0,83 g (4,2 mmól) 4-metoxy-3-metoxymetoxybenzaldehydu (lit. 16 - 17) a 0,55 g (4,0 mmól) tyramínu v 50 ml zmesi toluénu a n-butylalkoholu (1 : 1) a za odlučovania vody sa zahrieva k varu pod spätným chladičom. Po 4 hodinách sa rozpúšťadlo vo vákuu oddestiluje, získaný zvyšok sa vyberie do 50 ml metylalkoholu a číry roztok sa zmieša s 0,35 g nátriumbórhydridu. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote 0 °C počas 4 hodín, rozpúšťadlo sa vo vákuu oddestiluje, získaný zvyšok sa vyberie do 100 ml dichlórmetánu a organická fáza sa dvakrát premyje 10 ml vody. Organická fáza sa potom vysuší pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltruje a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni. Získaný zvyšok sa chromatografuje na 65 g silikagélu s použitím zmesi etylacetátu a metylalkoholu (7 : 3). Výťažok: 1,12 g (83,4 %) viskóznej olejovitej látky Molekulová hmotnosť: C_lgH₂₃NO₄: 317,37.

Príklad 4

N-(4-Hydroxyfenetyl)-(6-bróm-3-hydroxy-4-metoxy)-benzylamín (všeobecný vzorec (V), R|=R₃=R4=X2=H, R₂=Me, Xi=Br)

Metóda 1:

V guľatej banke s objemom 50 ml sa suspenduje 1,0 g (4,3 mmól) 6-bróm-4-metoxy-3-hydroxybenzaldehydu (lit. 18) a 0,6 g (4,3 mmól) tyramínu v 20 ml zmesi toluénu a n-butvlalkoholu (1 : 1) a za odlučovania vody sa zahrieva k varu pod spätným chladičom. Po 90 minútach sa rozpúšťadlo vo vákuu oddestiluje, získaný zvyšok sa vyberie do 20 ml metylalkoholu a číry roztok sa zmieša s 0,33 g nátriumbórhydridu. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote 0 °C počas 4 hodín, rozpúšťadlo sa vo vákuu oddestiluje, získaný zvyšok sa vyberie do 50 ml dichlórmetánu a organická fáza sa dvakrát premyje 10 ml vody. Organická fáza sa potom vysuší pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltruje a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni. Získaný zvyšok sa chromatografuje na 60 g silikagélu s použitím zmesi etylacetátu a metylalkoholu (97 : 3 až 95 : 5).

Výťažok: 1,43 g (93,8 %).

Metóda 2:

V guľatej banke s objemom 1 1 sa suspenduje 53,38 g (231 mmól) 6-bróm-4-metoxy-3-hydroxybenzaldehydu (lit. 18) a 31,7 g (231 mmól) tyramínu v 530 ml zmesi toluénu a n-butylalkoholu (1 : 1) a za odlučovania vody sa zahrieva k varu pod spätným chladičom. Po 90 minútach sa rozpúšťadlo vo vákuu oddestiluje, získaný zvyšok sa vyberie do 350 ml metylalkoholu a suspenzia sa zmieša s 12 g nátriumbórhydridu. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote 0 °C počas jednej hodiny a prikvapká sa do 3 1 ľadovej vody. Po tridsaťminútovom miešaní sa vyzrážaný produkt odfiltruje, premyje sa dvakrát vodou a vo vákuovej sušiarni sa pri teplote 60 °C usuší.

Výťažok: 70,2 g (86,3 %).

T.t.: 122 až 125 °C

Molekulová hmotnosť: C|_óH₁₈BrNO₃: 352,21.

IR /KBr): 655.76». 600.45m. 824.97m; 1022.56m: 1165.88m; 124S,BSs 1409.835: 144S.40S 1510.79K-t554.48s; 3200-3370»·.

’H-NMfUOMSO-í,): 7,0-6.60 (m. 6 H); 6,73 (m, 2H); 3.77 (s. 3H); 2,75-2.53 (m, 4H); 2.85 (s. 2 OH). C-NMRjCtKIj^DMSO-OJ: IM,46 s, 14723 s. 145.95 s, 13056 s, 129,63 s. 129,12 2d. 116,93 d, 115,61 4 114,99 2d, U0.95 s 55,35 q. 51,76 l 50,16 l. 34,50 L

Príklad 5

N-(4-Hydroxyfenetyl)-(4-metoxy-3-t-butylkarbonyloxy)-benzylamín (všeobecný vzorec (V), R^MeiCCOO, R₃=R₄=X₁=X₂=H, R₂-Me)

V guľatej banke s objemom 50 ml sa suspenduje 3,63 g (16,5 mmól) (4-metoxy-3-t-butoxykarbonyloxy)-benzaldehydu a 2,06 g (15 mmól) tyramínu v 32 ml zmesi toluénu a n-butylalkoholu (1 : 1) a za odlučovania vody sa zahrieva k varu pod spätným chladičom. Po 3 hodinách sa rozpúšťadlo vo vákuu oddestiluje, získaný zvyšok sa vyberie do 32 ml metylalkoholu a číry roztok sa zmieša s 1,32 g nátriumbórhydridu. Reakčná zmes sa potom mieša pri teplote 0 °C počas 4 hodín, rozpúšťadlo sa vo vákuu oddestiluje, získaný zvyšok sa vyberie do 50 ml dichlórmetánu a organická fáza sa dvakrát premyje 10 ml vody. Organická fáza sa potom vysuší pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltruje a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni. Získaný zvyšok sa chromatografuje na 140 g silikagélu s použitím zmesi etylacetátu a metylalkoholu (9 : 1 až 8 : 2).

Výťažok: 1,7 g (28,8 %) viskóznej olejovitej látky Molekulová hmotnosť: C₂₁H₂₇NO₄: 357,43.

Príklad 6

N-Formyl-N-(4-hydroxyfenetyl)-(3-hydroxy-4-metoxy)-benzylamín (všeobecný vzorec (V), R₁=R₃=X₁=X₂=H, R₂=Me, R₄=CHO)

Do desaťlitrovej trojhrdlovej banky (deliaca nálevka, spätný chladič, počítač bublín, rúrka na zavádzanie plynu) sa predloží 370 g (1,35 mmól) zlúčeniny 5 (R_i=R₃=R₄=X₁=X₂=H, R₂=Me), 5 1 technického dioxánu a 370 ml technického dimetylformamidu. Deliaca nálevka sa naplní zmesou 1100 ml (13,66 mól) etylesteru kyseliny mravčej a 10 ml kyseliny mravčej a suspenzia sa pod argónovou atmosférou a za miešania magnetickým miešadlom zahreje k varu. Vnútorná teplota stúpne na teplotu v rozmedzí 100 °C až 103 °C, pričom sa suspenzia stane homogénna. K tomuto roztoku sa potom po kvapkách pridá roztok z deliacej nálevky počas 20 až 30 minút. Vnútorná teplota pritom poklesne na 87 °C až 89 °C. Zakalená reakčná zmes sa potom mieša počas 4 hodín za varu pod spätným chladičom, načo sa rozpúšťadlo vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa po častiach zmieša s 8 1 ľadovej vody. Vypadnuté kryštály sa odfiltrujú, premyjú sa trikrát 2 1 vody a sušia sa vo vákuu počas 12 hodín.

Výťažok: 360,5 g (88,6 %) T.t.: 144 až 148 °C

Molekulová hmotnosť: C₁₇H₁₉NO₄: 301,33.

Príklad 7

N-Formyl-N-(4-hydroxyfenetyl)-(6-bróm-3,4-dimetoxy)-benzylamín (všeobecný vzorec (V), R,=Br, R₃=X₂=H, R|=R₂=Me, R₄=CHO)

V trojhrdlovej banke (deliaca nálevka, spätný chladič, počítač bublín, rúrka na zavádzanie plynu) s objemom 250 ml sa zahrieva k varu pod spätným chladičom zmes 4,53 g (12,2 mmól) zlúčeniny 5 (R₃=R₄=X2⁼H, X_]=Br, R₁=R₂=Me), 100 ml technického dioxánu, 10,0 ml (122,0 mmól) etylesteru kyseliny mravčej a 0,1 ml kyseliny mravčej. Po 68 hodinách sa rozpúšťadlo vo vákuu odstráni a získaný zvyšok sa kryštalizuje zo 40 ml metylalkoholu. Výťažok: 3.61 g (75 %)

T.t.: 160 až 162 °C

Molekulová hmotnosť: C|₈H₂₀BrNO₄: 394,24.

Príklad 8

N-Formyl-N-(4-hydroxyfenetyl)-(4-metoxy-3-t-butoxykarbonyloxyj-benzylamín (všeobecný vzorec (V), R|=Mc,CCO. R₂=Me, R₃=X₂=X,=H, R₄=CHO)

V trojhrdlovej banke (deliaca nálevka, spätný chladič, počítač bublín, rúrka na zavádzanie plynu) s objemom 500 ml sa zahrieva k varu pod spätným chladičom zmes 1,7 g (4,7 mmól) zlúčeniny (V) (R₄=X₂=X_]=H,

Ri=Me₃CCO, R₂=Me), 7,5 ml technického dioxánu. 7,5 ml etylesteru kyseliny mravčej a kvapka kyseliny mravčej. Po 15 hodinách sa rozpúšťadlo vo vákuu odstráni a získaný zvyšok sa chromatografuje na 30 g oxidu kremičitého s použitím etylesteru kyseliny octovej.

Výťažok: 1,2 g (81,8 %) olejovitej kvapaliny Molekulová hmotnosť: C₂₂H₂₇NO₅: 385,44.

(CDCIj): 1.20 1 7.80 (2·, 1 B) ; 7.166.80 (m, 7H); 4.30 (4, 2 B): 3.78 («, 3 H),- 3.35 ta, 2 H); 2.70 ta, 2 H): 1.38 (a, 9 H).

“c-NMR (CDCIj): 176.69 b: 163.24 a 162.90 d: 155.36 a 154.99 ; 150.99 a 150.70 s; 140.35 a 140.18 a; 129.67 to 112.30 mi 55.85 q; 50.94 a 48.46 t: 44.60 a 43.61 t; 38.94 s; 33.60 a 32.24 tu 27.05 3q.

Príklad 9

N-Formyl-N-(4-hydroxyfenetyl)-(6-bróm-3-hydroxy-4-metoxyjbenzylamin (všeobecný vzorec (V), R^R^X^H, X Br, R₂ Me, R₄=CHO)

Metóda 1:

V trojhrdlovej banke (deliaca nálevka, spätný chladič, počítač bublín, rúrka na zavádzanie plynu) s objemom 500 ml sa zahrieva k varu pod spätným chladičom zmes 27 g (76,6 mmól) zlúčeniny (V) (R|=R₃=R4=X₂=H, X|=Br, R₂=Me), 300 ml technického dioxánu, 30,0 ml (37,2 mmól) etylesteru kyseliny mravčej a 0,1 ml kyseliny mravčej. Po 72 hodinách sa rozpúšťadlo vo vákuu odstráni a získaný zvyšok sa kryštalizuje z 50 ml chloroformu. Výťažok: 23,95 g (82,3 %).

Metóda 2:

300 g zlúčeniny (V) (R|=R₃=X|=X₂=H, R₂=Mc, R₄=CHO) sa rozpustí v 2000 ml bezvodého etylalkoholu a 2000 ml metylglykolu (H₂O < 0,1 %) za zahriatia na teplotu 40 °C, načo sa ochladí na teplotu -20 °C a v priebehu 15 minút sa prikvapká 14 ml brómu v 1000 ml zmesi etylalkoholu a metylglykolu (1 : 1), pričom teplota by nemala prestúpiť -20 °C. Reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote -20 “C. potom sa roztok zahusti na objem asi

1000 ml a za silného miešania sa vleje do 30 1 zmesi ľadu a vody. Táto zmes sa mieša počas 4 hodín pri teplote °C, odsaje sa a bezfarebná kryštalická látka sa usuší vo vákuu pri teplote 60 °C.

Výťažok: 370,2 g (96 %). obsah (HPLC) 82 % T.t.: 162 až 164 °C

Molekulová hmotnosť: C₁₇H|_gBrNO₄: 380,22.

Príklad 10

N-Formyl-N-(4-hydroxyfenetyl)-(4-metoxy-3-metoxymetoxy)-benzylamín (všeobecný vzorec (V), R,=MeOCH₂O, R^X^X-^H, R₂ Me, R₄=CHO)

V trojhrdlovej banke (deliaca nálevka, spätný chladič, počítač bublín, rúrka na zavádzanie plynu) s objemom 50 ml sa zahrieva k varu pod spätným chladičom zmes 4.9 g (15,4 mmól) zlúčeniny (V) (R|=MeOCH₂O, R₃=R₄=Xi=X₂=H, R,=Me, 60 ml etylesteru kyseliny mravčej a kvapka kyseliny mravčej. Po 18 hodinách sa rozpúšťadlo vo vákuu odstráni a získaný zvyšok sa kryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánu.

Výťažok: 3,95 g (74 %)

T.t.: 102 až 104 °C

Molekulová hmotnosť: C_I9H₂₃NO₅: 345,38.

²H-NMR (CDCIj): 8.23 & 7.83 (2a, 1 H): 7.05 —

6.70 (n, 7 H): 5.20 (», 2 B): 4.46 « 4.28 (2s, 2 H);

3.87 (a, 3 B); 3.52 (>, 3 E); 3.38 ta, 2 H); 2.70 (o, 2 E) .

^1!C-KMR (CDCIj): 163.20 «. 162.86 d; 155.41 a

155.OS ; 149.53 1 149.30 s; 146.53 a 146.33 >;

129.66 a 129.59 a,- 129.52 d; 128.56 a 128.02 f>·,

122.40 d; 121.64 di 116.71 d; 115.88 d; 115.60 a 115.33 d; 111.75 d; 95.39 t; 56.13 q: 55.79 q; 51.44 48.62 t; 45.10 a 43.71 t; 33.72 a 32.27 t.

Príklad 11 a, 5,9,10,1 l,12-Hexahydro-l-bróm-3-metoxy-l 1-formy I-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ón (všeobecný vzorec (I). R₂=Me, R₄=CHO, X,=Br, X₂=H, Yi=Y₂=O)

K suspenzii 16 1 toluénu. 600 g K₃[Fe(CN)₆] a 2 1 10 % roztoku uhličitanu draselného sa pri teplote 70 °C naraz pridá 120 g (0,316 mól) jemne práškovitej zlúčeniny vzorca (V) (R!=R₃=X₂=H, X,=Br, R₂=Me, R₄=ČHO), načo sa reakčná zmes pri rovnakej teplote intenzívne mieša počas 30 minút s použitím homogenizátora, pričom sa nerozpustný polymér vyzráža. Reakčná zmes sa potom prefiltruje, organická fáza sa vysuší pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltruje a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí. Výťažok: 59,6 g (49,9 %).

Keď sa na cyklizáciu použije edukt, vyrobený podľa príkladu 9. metóda 2, potom sa môže po delení stĺpcovou chromatografiou (silikagél 60, trichlórmetán/metylalkohol 1 - 5 %) získať vedľajší produkt všeobecného vzorca (I) (R₂=CH₃, X|=X₂=Br, R₄=CHO, Y,=Y₂=O) v 6 % výťažku.

’H-NMFXCDCy: 8,23 (d,1H), 7.30 {s, 1H). 636 (3. 1H|. 5,85-3.95 (m. 3H). 4.70 (s. 1H). 3.B0 (s. 3H), 3.35 (m. 2H), 2.95 (m. 1H), 2.15 ta 2H.

^l3C-NMR(CDC^ + OMSO dj: 135,31 a 185.25 S. 152.43 3 161,43 C 147.12 a 146.64 4' 144,01 p 144,37 s; 142,33 a 141,97 d. 12927 a 129.13 s. 126,62 la 126.40 s. 123,40 _a 123,25 5,116,67 S 16,46 d 11427 4 112.74 s. 67.00 a S6.S6 dSS.01 q. 52.38 a 51.65 5,46,16 a 45.30 t. 43.56 L 37.66 a 36,66 t, 34,26 t.

Príklad 12 (4a,6 B)-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-3 -metoxy-11 -mety 16H-benzofuro|3a,3,2-ef|[2]benzazepin-6-ol (galantamín) (všeobecný vzorec (I), R₂=R₄=Me, Xi=X₂=Y₂=H, Yi=OH)

Metóda 1

Do jednolitrovej trojhrdlovej banky sa predloží 4,6 g (121,21 mmól) lítiumalumíniumhydridu v 80 ml absolútneho tetrahydrofuránu a ochladí sa na teplotu 0 °C. K tejto suspenzii sa za silného miešania prikvapká v priebehu 5 minút 7,36 g (19,47 mmól) zlúčeniny vzorca (V) (R,=H, R4=CHO, X|=Br, X₂=H, Y₁=Y₂=O) v 460 ml absolútneho tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 0°C a počas 21 hodín za varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom prevedie do jednolitrovej jednohrdlovej banky, ochladí sa na teplotu 0 °C, prebytočný lítiumalumíniumhydrid sa rozloží niekoľkými kvapkami vody a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni. Získaný zvyšok sa zmieša s vodou a hodnota pH sa upraví pomocou 2N kyseliny chlorovodíkovej na 1. Reakčný roztok sa pretrepáva a zahrieva, kým nie je zrazenina rozpustená. Hodnota pH sa potom upraví pomocou 2N hydroxidu sodného na 9, zakalený roztok sa zmieša s etylesterom kyseliny octovej, dobre sa pretrepe a vypadnutá zrazenina sa odfiltruje. Organická fáza sa potom oddelí a vodná fáza sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni. Pomocou chromatografie získaného zvyšku (300 g oxidu kremičitého, chloroform/metylalkohol (97 : 3 až 95 : 5) sa získa bezfarebná kryštalická látka.

Výťažok: 2,23 g (40,03 %)

Metóda 2

K suspenzii 240 mg (6,3 mmól) lítiumalumíniumhydridu v 4 ml absolútneho tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C prikvapká 365 mg (1,0 mmól) zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (R^R^Me, Xj=Br, X₂=Y₂=H, Y,=OH) v 4 ml absolútneho tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote miestnosti a počas 23 hodín za varu pod spätným chladičom. Potom sa reakčná zmes ochladí na teplotu 0 °C, prebytočné redukčné činidlo sa rozloží vodou a zriedi sa 50 ml etylesteru kyseliny octovej a 50 ml koncentrovaného hydroxidu amónneho. Po pretrepani sa vypadnutá zrazenina odfiltruje, organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa premyje etylesterom kyseliny octovej. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni. Získaný zvyšok sa chromatograficky čistí (25 g SiO₂, CHCI, : MeOH = 99 : 1 až 96 : 4), pričom sa získa 140 mg (49 %) zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (R₂-R₄-Me, X,=X₂=Y₂=H, Y,=OH).

Metóda 3

K suspenzii 100 mg (0,27 mmól) zlúčeniny vzorca (I) (R₂=R₄=Me, X|“Br, X₂=Y₂=H, Y,=OH) a 10 mg 10 % Pd/C v 3 ml trietylamínu sa po kvapkách pridá 1,0 ml kyseliny mravčej. Po miešaní počas 2,5 hodín za varu pod spätným chladičom sa katalyzátor odfiltruje, rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí a získaný zvyšok sa vyberie do dichlórmetánu. Organický roztok sa premyje dvakrát nasýteným roztokom chloridu amónneho a raz vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí. Získaný zvyšok sa delí pomocou stĺpcovej chromatografie (9 g SiO₂, CHCl₃/MeOH = 95 : 5).

Výťažok: 62 mg (79 %) zlúčeniny (I) (R₂=R₄=Me, Xi=X₂=Y₂=H, Y,=OH)

T.t.: 119 až 121 °C

Molekulová hmotnosť: C₁₇H₂₁NO₃: 287,34.

Príklad 13 (4a, 6B)-4a, 5,9,10,11, 12-Hexahydro-1 -bróm-3 -metoxy-11 -metyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (brómgalantamín) (všeobecný vzorec (I), R₂=R₄=Me, Xi=Br, X₂=Y₂=H, Y,=OH)a (4a,6a)-4a,5,9,10,11,12-hexahydro-1 -bróm-3-metoxy-11 -metyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (epibrómgalantamín) (všeobecný vzorec (I), R₂=R₄=Me, X|=Br, Χ₂=Υ!=Η, Y_:-OH) '

K suspenzii 8,0 g (21 mmól) zlúčeniny vzorca (V) (R₂=Me, R4=CHO, Xi=Br, X₂=H, Y|=Y₂=O) v 150 ml toluénu sa pri teplote 0 °C prikvapká 10 ml (36 mmól) 1,5 M roztoku DIBAL-H v toluéne, načo sa reakčná zmes mieša počas jednej hodiny pri teplote miestnosti. Zvyškové redukčné činidlo sa potom rozloží vodou a pridá sa 12 ml koncentrovaného hydroxidu amónneho. Pod dvadsaťminútovom miešaní pri teplote miestnosti sa vyzrážaná látka odfiltruje, organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa premyje 50 ml toluénu. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni. Získaný zvyšok (7,7 g) sa delí pomocou stĺpcovej chromatografie.

Výťažok: 3,2 g (45,1 %) zlúčeniny (I) (R--R₄-Me, X,-Br, X,=Y₂=H, Yj=OH) a 0,8 g (20,7 %) zlúčeniny (I) (R₂=R₄=Me, X,=Br, Xj=Y₁=H, Y₂=OH)

Dáta brómgalantamínu (zlúčenina (I), R₂=R₄=Me, X|=Br, X₂—Y₂—H, Y]=OH)

Molekulová hmotnosť: C_l7H₁₉BrNO₃: 365,23.

lR(KBr): 689.03m·. TľS^ľn; 839,37m; 989,36<n; tOSO.66$; 1212,<ís; 1279,87»; 1434.08«; 14.72»; 161399«; 2667,39m; 3370 bít 3T78br

Ή-NMR (CDCy: 6J (». 1 H): 6.06 (m. 2 H); 4.60 (d. 1 H}; 4.15 |t. 1 H); 3.92 (d, 1 H); 3.62 (s. 3 H); 3.24 (m. 1 K); 2.98 WL 1 H|; 2JSS (dd. 1 W): 2.42 (s. 3 H|; 2.95 (m. 2 K); 1.60 (dt, 1 K). ’³C-NMR (CDOj): 145*32 s; 144,00 & 133.96 S 127.95 4 127,68 1ZW1 d; 115,61 d; 1t<22 &: 88.56 «t 61,58 (t 58.56 E 55,95 q; 53.26 E <3,56 Si 42.06 Q! 33,47 t 29.68 L

Dáta epibrómgalantamínu (zlúčenina (I), R₂=R₄=Me, Xi=Br, X₂=Yí=H, Y₂=OH)

Molekulová hmotnosť: C|₇H₎₉BrNO₃: 365,23.

IF.(KBr): 667.95«. 752m; Sje.eem; IC40.3U 1208J5S 12Äm: 143525m: 1 «5.72m: 1512.34« 1353.27« 1615,18m 1567,14« 294324« 3350 - 357SU.

’H-NMR (COey: 6.85 (s. 1 H); 5.96 (Afi, 2H); 4.59 (m. 2 H); 4.25 (i 1 H>; 3,M (d. 1 H); 3.63 (s. 1H1; 3.2S (m. 1 H). 195 (m. 1 H); 2.85 (dt, t H); 2.35 (s 3 H); 2.15 (M. 1 H); 1,5» (m. 2 H). C-NMR (COCl, » OMSO-^): 145.84 s 143.49 t; 133.59 1133.14 í 126,12 S 124,35 β 115.04 S 113,0Γί*5826 * 51,10 ΐ 57.44 t 55.55 ς 82,54 t 47.85 s 41.20 ς 33.35 t 31.43 t

Príklad 14 (4a,6a)-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-3-metoxy-11 -metyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (epigalantamín) (všeobecný vzorec (I), R₂=R4=Me, X₁=X₂=Y₎=H, Y₂=OH)

K suspenzii 240 mg (6,3 mmól) lítiumalumíniumhydridu v bezvodom tetrahydrofuráne sa pri teplote 0 °C prikvapká roztok 365 mg (1,0 mmól) zlúčeniny (I) (R₂=R₄=Me, Xi=Br, X₂=Y|=H, Y₂=OH) v 4 ml absolútneho tetrahydrofuránu a reakčná zmes sa mieša najprv počas jednej hodiny pri teplote miestnosti a potom počas 23 hodín za varu pod spätným chladičom. Potom sa ochladí na tep lotu 0 °C, prebytočné redukčné činidlo sa rozloží vodou a zmes sa zriedi 50 ml etylesteru kyseliny octovej a 50 ml koncentrovaného hydroxidu amónneho. Po pretrepaní sa vypadnutá zrazenina odfiltruje, organická fáza sa oddelí a vodná fáza sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni. Získaný zvyšok sa delí pomocou stĺpcovej chromatografie (25 g SiO₂, CHC]₃/MeOH = 99 : 1 až 96 : 4).

Výťažok: 140 mg (49 %) zlúčeniny (1) (R₂=R₄=Me, χ,-χ₂-Υι-η, y₂ohi

T.t.: 199 až 201 “C Molekulová hmotnosť: C_]7H₂|NO₃: 287,34.

Príklad 15 (4a. 6B)-4a, 5,9,10,11,12-Hexahydro-1 -bróm-3-metoxy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef| [2]benzazepin-6-ol (N-demetyl-brómgalantamín) (všeobecný vzorec (I), R₂=Me, Xi=Br, R₄=X₂=Yi=H. Y,=OH)

K suspenzii 10 g (26,4 mmól) zlúčeniny vzorca (I) (R₂=Me, R₄=CHO, Xj=Br, X₂=H, Y,=Y₂=O) v 200 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C v priebehu 30 minút prikvapká 100 ml (100 mmól) 1 M roztoku L-selektridu. Po šesťdesiatminútovom miešaní pri teplote 0 °C sa vytvorený komplex rozloží vodou a reakčná zmes sa zmieša so 100 ml 25 % roztoku hydroxidu amónneho. Po tridsaťminútovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zakoncentruje asi na polovicu, prevedie sa do deliacej nálevky. zmieša sa so 100 ml 25 % roztoku hydroxidu amónneho a trikrát sa extrahuje 200 ml dichlórmetánu. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí. Po chromatografickom čistení získaného zvyšku (650 g SiO₂ silikagél, CJCI₃ : MeOH = 95 : 5 až 9 : 1) sa získa bezfarebná penovitá látka.

Výťažok: 7,3 g (75.8 %) Molekulová hmotnosť: C,₆H_lsBrNO₃: 352,21

IR(KBr) t 748.18 m; 793.11 m; 828.59»; 927.62«; 991.65«; 1058.8a; 1214.79b; 1281.611; 14.29b; 1488.49b; 1571.11«, 1616.51b; 2812.36a,· 3280 to 3420br.

OV(MeOH) : 1^,: 225.0 a 297.5 m.

*H-NMR (CDClj): 6.B5 (e, IH) ; 6.02 (AB, 2 H);

4.53 (B, IH); 4.81 a 4,48 (AB, 2H) ; 4.10 (m, IH) ,· 3.78 (a, 3H); 3.22 (m, 2H); 2.63 (dd, IH); 2.29 (e, br, 2H); 2.00 (m, 1H>; 1.78 (m, 2H).

ⁿC-H>lli (CDCl,): 145.79b; 143.96b; 134.06b;

131.64b; 127.87d: 126.83d; 115.460; 113.02b; 88.44d;

61.67d; 56.04q; 52.65t; 4S-23b; 46.5Jt; 39.81tt; 29.71E.

Príklad 16 (4a,6B)-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-1 -bróm-3-metoxy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (N-demetyl-brómgalantamín) (všeobecný vzorec (I), R₂=Me, X|=Br, R₄=X₂=Y₂=H, Y,=OH) a (4a,6B)-4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-1 -bróm-3-metoxy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (N-demetyl-epibrómgalantamín) (všeobecný vzorec (I), R₂=Me, Xi=Br, R₄=Xi=Y|=H, Y₂=OH)

K suspenzii 1,0 g (2,6 mmól) zlúčeniny (I) (R₂=Mc, X - Br, Rj-CHO. X₂=H, Y_:=Y₁=OH v 5 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C prikvapká v priebehu 30 minút 3,0 g (11,8 mmól) LiAIH(t-B₄O)₃ v 15 ml tetrahydrofuránu. Po tridsaťminútovom miešaní pri teplote 0 °C sa reakčná zmes varí pod spätným chladičom. Po dvadsaťdvahodinovom vare sa vytvorený komplex rozloží vodou a reakčná zmes sa zmieša s 10 ml 25 % roztoku hydroxidu amónneho. Po tridsaťminútovom miešaní pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo vo vákuu odparí na polovicu objemu, zmes sa prevedie do deliacej nálevky, zmieša sa s 10 ml 25 % roztoku hydroxidu amónneho a trikrát sa extrahuje vždy 20 ml dichlórmetánu. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a vo vákuu sa odparia. Po chromatografickom čistení (60 g SiO₂ silikagél, CJCI₃: MeOH = 95 : 5 až 9 : 1) sa získajú dva produkty.

300,0 mg (32,2 %) N-demetyl-brómgalantamínu (všeobecný vzorec (1), R₂=Me, X =Br, R₄=X₂=Y₂=H, Y;=OH) vo forme bezfarebnej penovitej látky a 270 mg (29,0 %) N-demetyl-epibrómgalantamínu (všeobecný vzorec (I), R₂=Me, X;=Br, R₄=X₂=Y|=H, Y₂=OH) vo forme bezfarebnej penovitej látky.

Dáta N-demetyl-epibrómgalantaminu: Molekulová hmotnosť: C_]6H_]8BrNO₃: 352,21

IR(KEr): 781,60»; 834,28»; 976,63»; 105038m; 1179,73m; 1211,87m: 1230,07m; 1435.24m; 1488.10m; 1616,37m; 2923.54»; 3700-290Cmbt.

’H-NMR (CDCyt 6,88 (S, 1H); S,92 (AB, 2H; 4.58 (m. 2H); 4.50 tmd 3,82 (AB, 2H); 3.30 (s. 3H); 3.28 (m. 2H); 2.52 (m, 1H); 2,20-1,70 (m, 3H).

”C-NMR (CDCy: 148,73« 143J1s; l34.10s; 132,17« 132,17$ 131,48$, 1263«; 11534$ 112.44« 88.51$ 62.61$ 56.10q; 52.34C 4925s; 46,821; 4O,52t; 32.07Ľ

Príklad 17 (4a,6B)-4a.5,9,10.11,12-Hexahydro-1 -bróm-3-metoxy-11 -metyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ol (N-demety 1-brómgalantamín) (všeobecný vzorec (1). R₂=R₄=Mc, Xi=Br, X₂=Y-.=H, Y,=OH) '

Metóda 1

K roztoku 2,0 g (5,6 mmól) zlúčeniny (1) (R₂=Me, X;=Br, R₄=X₂=Y₂=H, ¥,=011) v 20 ml vody sa pridá 5 ml 89 % kyseliny mravčej v 5 ml 37 % formaldehydu a reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom. Po pätnásťminútovom vare sa zmes zriedi vodou, hodnota pH sa upraví pomocou 25 % hydroxidu amónneho na 9 a extrahuje sa trikrát vždy 20 ml dichlórmetánu. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú sa a rozpúšťadlo sa vo vákuu odstráni. Po chromatografickom čistení získaného zvyšku (150 g SiO₂ silikagél. trichlórmetán/metylalkohol = 97 : 3 až 95 : 5) sa získa produkt vo forme bezfarebnej penovitej látky. Výťažok: 2.0 g (96.4 %).'

Metóda 2

K suspenzii 10 g (26,4 mmól) zlúčeniny vzorca (1) (R₂-Me, R₄=CHO, X,=Br, X₂=H, Y,=Y₂=O) v 200 ml tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C v priebehu 30 minút prikvapká 100 ml (100 mmól) 1 M roztoku L-selektridu. Po šesťdesiatminútovom miešaní pri teplote 0 °C sa vytvorený komplex rozloží vodou a reakčná zmes sa zmieša so 100 ml 25 % roztoku hydroxidu amónneho. Po tridsaťminútovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes zakoncentruje vo vákuu asi na polovicu, prevedie sa do deliacej nálevky, zmieša sa so 100 ml 25 % roztoku hydroxidu amónneho a trikrát sa extrahuje 200 ml dichlórmetánu. Organické lazy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu

SK 283877 Β6 sodného, prefiltrujú a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí. K získanému zvyšku sa pridá 50 ml vody, 30 ml 98 % kyseliny mravčej a 30 ml 37 % roztoku formaldehydu a reakčná zmes sa varí pod spätným chladičom. Po pätnásťminútovom vare sa zmes neutralizuje hydroxidom amónnym a trikrát sa extrahuje vždy 200 ml dichlórmetánu. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného, prefiltrujú a rozpúšťadlo sa vo vákuu odparí. Po chromatografickom čistení získaného zvyšku (600 g SiO₂ silikagél, CHC1₃ : MeOH = 9 : 1 až 8 : 2) sa získa bezfarebná penovitá látka.

Výťažok: 6,4 g (66,2 %)

Príklad 18

Chirálne delenie (±)-galantamínu

Roztok 500 mg (±)-galantamínu (1,74 mmól) (zlúčenina vzorca (I), R₂ ^iľR4-Mc. X]=X2=Y2⁼H, Yj=OH) v 1,0 ml metylalkoholu sa pri teplote miestnosti zmieša s roztokom 672.2 mg (1,74 mmól) kyseliny (+)-di-p-tolyl-D-vínnej v 4 ml metylalkoholu a po dvadsaťštyrihodinovom stání v chladničke sa vypadnutá kryštalická substancia odfiltruje a premyje sa metylalkoholom. Materský roztok sa uschová pre druhý izomér. Rekryštalizáciou z etylalkoholu sa získa 450 mg (-)-galantamín-(+)-di-p-tolyl-tartátu (zlúčenina vzorca (II), R2=R₄=Me, R₅=X_I=X₂=Y₂=H, Y,=OH, Z=(+)-di-p-tolyl-tartát) s teplotou topenia 182 až 184 “C. Voľná báza sa zo soli uvoľní pomocou systému trichlórmetán/hydroxid amónny [a]_D= -101,8°.

Metanolický materský roztok sa odparí, báza sa uvoľni pomocou systému trichlórmetán/hydroxid amónny, rozpustí sa v 0,5 ml metylalkoholu a zmieša sa s roztokom 215 mg (0,55 mmól) kyseliny (-)-di-p-toluyl-L-vinnej. Po 24 hodinách stánia v chladničke sa vyzrážaná látka odfiltruje a premyje sa metylalkoholom. Rekryštalizáciou z etylalkoholu sa získa 242 mg (+)-galantamín-(-)-di-p-toluoyl-tartátu (zlúčenina vzorca (II), R₂=R₄=Me, R₅=X₁=X₂=Y2=H, Yi=OH, Z=(-)-di-p-tolyl-tartát) s teplotou topenia 144 až 148 °C. Voľná báza sa zo soli uvoľní pomocou systému trichlórmetán/hydroxid amónny [a]_D = +98,9°.

Príklad 19

4a, 5,9,10,11,12-Hexahydro-1 -bróm-3-metoxy-11 -formyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepín-6-etylénketal (všeobecný vzorec (I), R₂=Me, R₄=CHO, X|=Br, X₂=H, Y„Y₂=O-(CH₂)₂-O-)

5,0 g zlúčeniny vzorca (I) (R₂=Me, R₄=CHO, X]=Br, X₂=H, Y_bY₂=O), 10,0 g etylénglykolu a 0,05 g p-TsOH sa v 200 ml toluénu (pri teplote miestnosti dvojfázová zmes, od teploty asi 90 °C homogénna) varí za silného mechanického miešania pod spätným chladičom za odlučovania vody počas 2 hodín. Po ochladení sa fázy oddelia (pričom toluénová fáza je horná), etylénglykolová fáza sa dvakrát extrahuje vždy 20 ml toluénu, spojené toluénové fázy sa vytrepú dvakrát vždy 50 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a odparia sa.

Výťažok: 5,40 g (96,7 % teórie) žltkavej penovitej látky, ktorá cez noc vykryštalizuje.

Po chromatografii 1,0 g na stĺpci (60 g silikagélu 60, trichlórmetán/1 až 2 % metylalkohol) sa získa 0,62 g bezfarebnej penovitej látky, ktorá kryštalizuje z etylesteru kyseliny octovej.

T.t.: 212 °C až 214 °C

Molekulová hmotnosť: C₁₉H₂oBrN0₅: 422,28 'H-NMR (CDCy: 8,12 (d, K), 5,37 (s. H), 6-06 J. H). 5.72 (d.H|, 5,64 (d, H/2). 5,11 (d.H/2). 4.54 ¢, H). 4,48 (d. H/2), 4,31 (d, H/2). 3,50-4.10 (m, 6H). 3,53 (s, 3H), 2.65 (d. H), 227 (d, H), 1.742.10 (m. 2H).

“C-HMR (COCy: 182.«. 181,85, UT.38, 14431.144,55, 132,14,13136.127,63,127,48, 115.68, 115,43. 126,71. 128,44, 113.12. 11138, 102,04, 67,07, 68.80, 65,14. 54.23. 55.88. 51.43, «.11, «.41. «.67. 3937. 35,86, 3234.

Príklad 20

4a,5,9,10,11,12-Hexahydro-1 -bróm-3-metoxy-1 l-formyl-6H-benzofuro[3a,3,2-cf][2]benzazepín-6-propylénketal (všeobecný vzorec (I), R₂=Me, R₄=CHO, Xi=Br, X₂=H, Y,,Y₂=O-CH₂-CH(CH₃)-O-)

100 g zlúčeniny vzorca (I) (R₂=Me, R₄=CHO, X,=Br, X₂=H, Y_bY₂=O), 100 g propylénglykolu a 0,5 g kyseliny sírovej sa v 800 ml toluénu (pri teplote miestnosti dvojfázová zmes, od teploty asi 90 °C homogénna) vari za silného mechanického miešania pod spätným chladičom za odlučovania vody počas 14 hodín. Po ochladení sa fázy oddelia (pričom toluénová fáza je horná), propylénglykolová fáza sa dvakrát extrahuje vždy 100 ml toluénu, spojené toluénové fázy sa vytrepú dvakrát vždy 200 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a odparia sa.

Výťažok: 115,3 g (100 % teórie, surový) produktu, ktorý cez noc vykryštalizuje.

Po chromatografii 1,0 g na stĺpci (60 g silikagélu 60, trichlórmetán/1 až 2 % metylalkohol) sa získa 0,80 g bezfarebnej penovitej látky, ktorá kryštalizuje z etylesteru kyseliny octovej.

T.t.: 170 až 171 °C

Molekulová hmotnosť: C₂oH₂₂BrN0₅: 436,28 ’H-NMR (CDCy: 3.12 (d. H), 6.58 (s. H), 5,96-6,17 (m. H|. 5.75 (dd, H). 5.68 (d, H/2), 5,10 (d. H/2), 4,53 (b. H). 4,48 (d, H/2), 4.31 (d, H/2), 3,12-4,38 (n. SH), 3,62 (s. 3H). 2.56-2.30 (m. H). 2.05-2,35 (dd, H). 133-2.05 (m. 2H), 1,22-1,47 (m, 3H).

^,sC-NMR(CnCy: 162,48,161,72,147,17.144,38, 144,64,132.16,12934.12831. 128,57,12732. 127.70, 12731, 115,70, 115.43, 127,08, 126,77, 1263, 11320. 111,66, 10238. 102,22, 87.25, 37,07, 73,38, 72.46, 71,67, 71,41, 7123, 70.55. 7028, 55.92. 5132, 48,18, 43,43, «,77, 3929, 36,07, 35,97, 3433,33,68, 33.44. 33.13, 15.68. 17.58, 17,45.

Poznámka: NMRi diastereoméry: Vzhľadom na dodatočne zavedený opticky aktívny center vplyvom (±)-propylénovej skupiny dochádza k tvorbe diastereomérov, ktoré spôsobujú dodatočné rozštiepenie signálov na také, ktoré spôsobuje formylová skupina.

Príklad 21

4a,5,9,10,1 l,12-Hexahydro-3-metoxy-l 1-metyl-6H-benzofiiro[3a,3,2-ef][2]benzazepín-6-etylénketal (všeobecný vzorec (I), R₂=Me, R₄=CH₃, X₁=X₂=H, Y_bY₂=O-(CH,)₂-O-)

5,0 g zlúčeniny vzorca (I) (R₂=Me, R₄=CHO, X)=Br, X₂=H, Y|,Y₂=-O-(CH₂)₂-O-) sa suspenduje v 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu, ochladí sa na teplotu 0 °C, v priebehu 5 minút sa prikvapká 20 ml 1 M roztoku lítiumalumíniumhydridu v dietyléteri a reakčná zmes sa zahreje na teplotu miestnosti. Potom sa varí počas 12 hodín pod spätným chladičom (45 °C až 52 °C), ochladí sa, prikvapkajú sa 3 ml zmesi tetrahydrofuránu a vody (2 : 1), zalkalizuje sa prídavkom 50 ml hydroxidu amónneho (25 %) a štyrikrát sa extrahuje 50 ml etylacetátu. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a odparia. Výťažok: 1,52 g (92,9 %) žltkavej olejovitej látky.

Stĺpcovou chromatografiou (80 g silikagélu 60, etylacetát/metylalkohol 8 : 2) sa získa 0,82 g bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 109 až 110 °C.

Molekulová hmotnosť: C₁₉H₂3NO₄: 329,40 ’H-NMH (COCy: 1.65 (dM, IH). 2,10 (ddd. IH), 2.15 (dd. 1H). 2,40 (S. 3H), 2.55 (dd, IH). 3.C5 (ddd, IH), 3,20 (ddd, IH), 3.50 (d, IH), 3,80 (s. 3H), 3,90-4,05 (m, 4H). 4.10 (d. IH). 4.55 (dd. 1H), 5,65 (d. 1 H). 6.15 (d. IH), 555, 6,60 (2x d. 2H) ”C-NMR(COCIJ: 33,2 (t). 33.8 (t), 41,7 (q), 47,S ¢),53,8 (s), 58,5 (q), 60.2 0), 64.0, 65.0 (2í ¢. 87,1 (d), 102,5 (s), 110,9 (d), 121,1 (0), 125,9 (d), 128,7 (s), 128,9 (S), 131,8 (d). 143,a (s), 148.5 (S).

Príklad 22

4a,5,9,10,1 l,12-Hexahydro-3-metoxy-l l-metyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepín-6-(2-hydroxyetyl)éter (všeobecný vzorec (1), R₂=Me, R₄=CH₃, X,=X₂=H, YHI, Yi=O-CH₂-CH₂-OH-)

1,0 g zlúčeniny vzorca (1) (R₂=Me, R₄=CHO, X|=Br, X₂=H, Y!,Y₂=-O-(CH₂)₂-O-) sa rozpustí v 25 ml tetrahydrofuránu, ochladí sa na teplotu 0 °C, v priebehu 5 minút sa prikvapká 9 ml 1 M roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofuráne a reakčná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas 30 minút. Potom sa zahrieva počas 48 hodín k varu pod spätným chladičom, ochladí sa, po kvapkách sa pridá 25 ml hydroxidu amónneho (25 %) a štyrikrát sa extrahuje vždy 20 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa.

Výťažok: 0,76 g (92,9 %) žltavej olej ovitej látky.

Stĺpcovou chromatografiou (40 g silikagélu 60, trichlórmetán/2 až 7 % metylalkohol) sa získa 0,62 g bezfarebnej penovitej látky.

Molekulová hmotnosť: C|₉H₂₄NO₄: 330,40 ’H-NMR (CDCLJ: 1.52 (dd. H). 1.85 (Id, H). 2.10 (dl, H). 2.35 (s. 3H). 2.82 (d. H). 3,02 (d, H). 3.20 (b. H. 0,0-tausdlbai). 324 (d. H), 153-3.72 (m. 5H). 3,73 (s. 3H). 3,94 ¢. H). 4.10 (d. H). 4.S4 (b. H), 5,94 (d. H). 8,22 (d. H). 8.33 (d. H). 8,61 (d. H).

“C-NMR (COCy: 28,50, 34,35, 4157, 43.01, 83,57. 85,72, 60.17. 5178, SB.4Z. S9.48. B6.3S, 111.08. 121,22. 124,30, 123.95,123.21 13 186. 143,38, 146,15.

Príklad 23

4a,5,9,10,1 l,12-Hexahydro-l-bróm-3-metoxy-l 1-demetyl6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepín-6-etylénketal (všeobecný vzorec (1), R₂=Me, R₄=H, X)=Br, X₂=H, Y₁,Y₂=O-(CH₂)₂-O-)

0,11 g zlúčeniny vzorca (1) (R₂=Me, R₄=CHO, X,=Br, X₂=II, Y(,Y₂=-O-(CH₂)₂-O-) sa rozpustí v 10 ml tetrahydrofuránu, roztok sa ochladí na teplotu 0 °C, v priebehu 5 minút sa prikvapká 0,3 ml 1 M roztoku lítiumalumíniumhydridu v tetrahydrofúráne a reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote 0 °C. Prebytočný tctrahydrofurán sa potom odparí, získaný zvyšok sa vyberie do 10 ml hydroxidu amónneho (25 %) a trikrát sa extrahuje 10 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustia sa. Výťažok: 0,13 g olejovitého surového produktu.

Stĺpcovou chromatografiou (5 g silikagélu 60, trichlórmetán/2 až 7 % metylalkohol) sa získa 80 mg bezfarebnej penovitej látky (77,9 %).

Molekulová hmotnosť: C_lsH₂₀NO₄: 394,27 ’H-NMR(C0Cy: 632 (s. H). 6,16 (d. H), 8.87 (d, H), 4.55 ¢, H), 4,48 (d. H). 3,84-4,03 (m. 5H). 3,73 (s, 3H), 3,04-3,37 (m, 2H|, 2.82 (M, H), 215 (dd. H). 1,70-1,95 (n. 3H) “C-NMH(CDCy: 148.69, 144,00,133,07, 13129, 129,00, 112,16, 12630,11525, 102.37, 8728. 85,11, 34,17, 55,78, 52,48, 49.02. 40.13, 33,06.

Príklad 24

4a,5,9,10,l l,l2-Hexahydro-l-bróm-3-metoxy-l l-benzyd-6H-benzofuro[3a,3.2-ef|[2]benzazepín-6-etylénketal (všeobecný vzorec (I). R,=Me, R₄=-CH₂-Ph, X|=Br, X₂=H, Y(,Y₂=O-(CH₂)₂-O-)

350 mg zlúčeniny vzorca (I) (R₂=Me, R₄=H, Xi=Br, X₂=H, Y|,Y₂=-O-(CH₂)₂-O-) (N-demetylbrómnarwedínetylénketal) a 63 mg (0,63 mmól) trietylamínu sa predloží do 15 ml absolútneho tetrahydrofuránu, pri teplote miestnosti sa pridá 108 g (0,63 mmól) benzylbromidu a reakčná zmes sa mieša počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zmieša s 50 ml vody a vodná fáza sa trikrát extrahuje vždy 20 ml etylesteru kyseliny octovej. Spojené organické fázy sa premyjú nasýteným roztokom chloridu sodného, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a odparia sa. Výťažok: 260 mg (84.7 %) bezfarebnej kryštalickej látky T.t.: 118 až 1I9°C

DC : EtOAc : MeOH -9:1

Molekulová hmotnosť: C₂5H_MBrNO₄: 484,39 ’H-NMR (CDC1,; d(ppm)): 1.65 (ddd. 1H). 2.05-2,30 (m. 2H], 2.65 (dd. 1H). 3.00-3.30 (m, 2H|, 3,70 (s, 2H). 3.80 (s, 3H). 3.90-4,20 (m. 5W), 4,35 (dd, 1H|. 4,50 (ddd. IH), 5.70 (d. IM). 6.25 (d, 1H), 6,85 (3.1H). 7,26-7,30 (m, 5H).

*C-NMR (CDCI,. ô(pp<n]|: 33.1 (tfl.33.4 «, 48.S(s), £0.7 (t). 55.6 (q), 5£,4 (1), 56,9 (1), 64.2, 65.1 (2’t), 87.4 (dL. 102,3 (s), 113,6 (s), 11δ'β (d), 126,8. 128,2. 128,9 (3*d), 127,1 (d), 3.1 (s). 137,3 (s).

144,2 (S), 146,3 (s).

Príklad 25

4a,5,9,10.1 l,12-He.xahydro-l-bróm-3-metoxy-l 1-demetyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ón (všeobecný vzorec (I), R₂=Me, R₄=H, X(=Br, X, H, Y_bY₂=O) N-demetylbrómnarwedín

250 mg zlúčeniny vzorca (1) (R₂=Me, R₄=H, Xi=Br, X₂=H, Y|,Y₂=-O-(CH₂)₂-O-) = (N-demetylbrómnarwedínetylénketal) sa rozpustí v 20 ml 2 N kyseliny chlorovodíkovej a roztok sa zahrieva počas 15 minút na teplotu 100 °C. Potom sa pridá 20 ml koncentrovaného vodného amoniaku, krátko sa zahreje, načo sa reakčná zmes ochladí a získa sa zrazenina, ktorá sa odsaje a usuší sa pri teplote 50 °C.

Výťažok: 130 mg (58.6 %) bezfarebnej kryštalickej látky T.t.: 173 až 174 °C

DC : EtOAc : MeOH = 8:2

Molekulová hmotnosť: C₁₆H₁₆BrNO₃: 350,21 ’H-NMR (DMSO-dS, d(ppn>l): 1m90-2.1S (m. 2H), 2.75 (dd, IH), 2.95 (dd, 1 H). 3.10-3.55 (m. 2H), 3.75 (s, 3H). 3,90 (d, IH), 4,40 (d. IH), 4,5S (dd. 1 H). 5,90 (d, 1H), 8.90.(3, 1H). 7,05 (d. 1H C-NMR(DMSO-dS, d(ppm)): 36.3 (d), 37,0 (t), 45,6 (s), 49,5 (t), 51,3 (t), 55,9 (q). 87.5 (d), 112,5 (s), 118,0 (d), 125,8 (d), 129,6 (s). 132.0 (s), 143,7 (s), 144.8 (¢, 146.6 (s). 194,0 (s)

Príklad 26

4a,5,9,10,1 l,12-Hexahydro-3-metoxy-l l-demetyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ón (všeobecný vzorec (I), R₂=Me, R₄=H, X_I=X₂=H, Y|,Y₂=O)

Príklad 27

4a,5,9,10,1 l,12-Hexahydro-3-metoxy-l l-benzyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ón (všeobecný vzorec (I), R,=Me, R₄=-CH₂-Ph, X₍=X₂=H, Yi,Y₂=O)

Príklad 28

4a,5,9,10,1 l,12-Hexahydro-3-metoxy-1 1-metyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef|[2]benzazepín-6-propylénketal (všeobecný vzorec (I), R₂=Me, R4=CH₃, X|=X₂=H, Y_bY₂=O-CH₂-CH(CH₃)-O-)

Do predsušenej štvorlitrovej viachrdlovej banky sa pod argónovou atmosférou dá 37,5 g lítiumalumíniumhydridu a nechá sa pritekať z deliacej nálevky 800 ml tetrahydrofuránu, pričom teplota vzrastie za silného penenia na asi 45 °C (závisí od obsahu vody v tetrahydrofuráne a v reakčnej nádobe). Potom sa v priebehu 15 minút prikvapká suspenzia 114 g zlúčeniny vzorca (I) (R₂=Me, R4=CHO, X|-Br, X₂=H, Y_bY₂=-O-CH₂-CH(CH₃)-O-) (surovej) v 400 ml tetrahydrofuránu, pričom teplota za varu pod spätným chladičom vzrastie na asi 65 °C až 68 °C. Teraz sa reakčná zmes mechanicky mieša za varu pod spätným chladičom počas 10 hodín, načo sa ochladí a po kvapkách sa za chladenia pridá 100 ml vody v 100 ml tetrahydrofuránu.

Po odobraní 10 ml, zalkalizovaní pomocou hydroxidu amónneho a extrakcii trikrát 20 ml ctylcsteru kyseliny octovej sa po odparení získa produkt vo forme olejovitej kvapaliny.

Stĺpcovou chromatografiou (5 g silikagélu 60, trichlórmetán/3 až 5 % metylalkohoi) 0,17 g sa získa 0,1 g bezfarebnej penovitej látky.

Molekulová hmotnosť: C20H25NO4: 343,42 ’H-NMH (CDCy: 6,60 (dd, 2M), e.16 (O, H), 5,68 (dd. H), 4.55 (m, H), 4,38-4,00 (m, 3H|. 3,80 (S. 3H). 3,68-2,95 (m. 4H), 2,78-2.60 (m. H), 2,35 (8,3H), 2^4-2.02 ®n. 2H), 1,62 [M, H). U8 Q, 3H) ¹³C-NMR (COCy: 146Λ2,143,92.132,04,131.90,129,57,129,16,128,86,128.76,128,39,127,44, 128.92,126,12,126.02.121,16.111,05.110,90.110.77,102,87,102.73,87,23,73.15.72,24,71,43, 71.12. 70,44, 70,17, 60,28, 55,59, 55,53. 55,45, 53,83, 47,87, fíJBD. 47,75, 41.80. 41,70, 34.84, 33,95, 33,66, 33,37, 18,65, 17,62. 17,43

Poznámka: NMR, diastereoméry: Vzhľadom na dodatočne zavedený opticky aktívny center vplyvom (±)-propylénovej skupiny dochádza k tvorbe diastereomérov, ktoré spôsobujú dodatočné rozštiepenie signálov na také, ktoré spôsobuje formylová skupina.

Príklad 29

4a,5,9,10,1 l,12-Hexahydro-3-metoxy-l l-metyl-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ón (narwedín) (všeobecný vzorec (I), R₂=Me, R₄=CH₃, X^X^H, Y_bY₂=O)

Do predsušenej štvorlitrovej viachrdlovej banky sa pod argónovou atmosférou dá 37,5 g lítiumalumíniumhydridu a nechá sa pritekať z deliacej nálevky 800 ml tetrahydrofuránu, pričom teplota vzrastie za silného penenia na asi 45 °C (závisí od obsahu vody v tetrahydrofuráne a v reakčnej nádobe). Potom sa v priebehu 15 minút prikvapká suspenzia 114 g zlúčeniny vzorca (I) (R₂=Me, R4=CHO, X|=Br, X₂=H, Y_bY₂=-O-CH₂-CH(CH₃)-O-) (surovej) v 400 ml tetrahydrofuránu, pričom teplota za varu pod spätným chladičom vzrastie na asi 65 °C až 68 °C. Teraz sa reakčná zmes mechanicky mieša za varu pod spätným chladičom počas 10 hodín, načo sa ochladí a po kvapkách sa za chladenia pridá 100 ml vody v 100 ml tetrahydrofuránu.

Potom sa hodnota pH upraví pomocou 1,25 1 2 N kyseliny chlorovodíkovej a 60 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej na 0 až 1, reakčná zmes sa mieša počas 30 minút pri teplote 60 °C, prevedie sa do deliacej banky, prevrství sa jedným litrom etylesteru kyseliny octovej, hodnota pH sa upraví pomocou hydroxidu amónneho (asi 250 ml) na 10 a extrahuje sa. Vodná fáza sa potom ešte raz extrahuje jedným litrom etylesteru kyseliny octovej + + 300 ml tetrahydrofuránu, vytvorená zrazenina sa odfiltruje cez celíte a opäť sa dvakrát extrahuje 500 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a odparia sa.

Výťažok: 64,8 g (86,9 % teórie ) (surový) žltej kryštalickej látky

Molekulová hmotnosť: C_I7H₁₉NO₃: 285,32 DC : CHCI₃/MeOH (5 %)

Teplota topenia: 189 až 192 °C

Príklad 30 (-)-Narwedín

122,4 g (+/-)-narwedínu sa v 1,9 1 zmesi etylalkoholu (96 %) a trietylamínu (9:1) zahreje na teplotu varu pod spätným chladičom, kým nevznikne homogénny roztok. Potom sa pozvoľna ochladí a pri teplote 68 °C sa pridá 4,0 g (-)-narwedínu a reakčná zmes sa mieša počas 7 dní pri teplote 40 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti, odsatí a usušení kryštalickej zrazeniny sa získa (-)-narwedín (frakcia I). Materský lúh sa odparí do sucha, zahreje sa s 200 ml zmesi etylalkoholu (96 %) a trietylamínu (9 : 1) na teplotu varu pod spätným chladičom a uvedeným spôsobom sa zmieša s 0,4 g (-)-narwedínu a zmes sa mieša počas 7 dní pri teplote 40 °C. Po ochladení na teplotu miestnosti, odsatí a usušení kryštalickej zrazeniny sa získa (-)-narwedín (frakcia II).

Výťažok:

Frakcia I: 98,6 % bezfarebnej kryštalickej látky (80,5 %) Frakcia II: 7,4 g bezfarebnej kryštalickej látky (6,0 %) Hodnota otáčavosti:

Frakcia I: [a]¹⁸ = -407° (c = 1,5/CHC13) Frakcia II: [a]¹⁸ = -401° (c = 1,5/CHCl3) Molekulová hmotnosť: C_I7H₁₉NO₃: 285,32 Teplota topenia: 189 až 192 °C

Príklad 31 (-)-Galantamín

98,6 g (-)-narwedínu sa pri teplote miestnosti po častiach pridá k 1 1 jednomolárneho roztoku L-selektridu v tetrahydrofuráne a mieša sa počas jednej hodiny. Potom sa pomaly prikvapká 100 ml metylalkoholu, zakalený roztok sa odparí do sucha a získaný zvyšok sa vyberie do 3 1 etylalkoholu (96 %). Tento roztok sa po kvapkách okyslí vodným 60 % roztokom brómovodíka v etylalkohole (1 : 1) na pH 1 a reakčná zmes sa nechá stáť cez noc pri teplote 0 °C. Vypadnuté kryštály sa odsajú a usušia. Výťažok: 120,1 g (94,5 %) Hodnota otáčavosti: [a]¹⁸ = -88° (c = 1,5/H₂O) Molekulová hmotnosť: C|₇H₂₁NO₃ x Br: 368,25 Teplota topenia: 244 až 247 °C (rozklad)

Príklad 32

3-Benzyloxy-N-4-(benzyloxyfenetyl)-6-bróm-4-metoxy-N-metylbenzamid (všeobecný vzorec (Va), R_bR₃=benzyl, R₂=R4=CH₃, X rBr, X₂=H, Z ,=O, Z₂=H₂)

20,0 g kyseliny 3-benzyloxy-6-bróm-4-metoxybenzoovej sa rozpustí v 250 ml chloroformu p.a., pridá sa 21,6 ml tionylchloridu (35,29 mg = 0,297 mól), reakčná zmes sa varí počas 3 hodín pod spätným chladičom a potom sa prebytočný chloroform a tionylchlorid oddestiluje. Získaný chlorid sa vyberie do 150 ml chloroformu.

14,24 g O-benzyl-N-metylamínu sa rozpustí v 60 ml chloroformu p.a., načo sa pridá 100 ml 2 N hydroxidu sodného. Do dvojfázovej zmesi sa za silného miešania pridá pri teplote miestnosti rozpustený chlorid kyseliny a reakčná zmes sa mieša cez noc. Potom sa fáza oddelí, organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a zahustí sa. Získaná olejovitá látka sa kryštalizuje z 250 ml etylalkoholu.

Výťažok: 27,76 (83 %) bezfarebnej kryštalickej látky DC : petroléter/etylacctát (25 : 75) 'H-NMR (CDClj): na základe amidu sa vyskytujú dva konforméry (rotaméry)

2.69 ♦ 2.12 (2$. je t,5H); 2.95 + 3.21 (2t, ja IH); 3,75 (t, 1H);3,9(S. 3H) 4,95-5.14 (m. 4H). 7,1 7.48 |m. 16H).

¹³C-MMR(CDCy:

32, 26, 36,55, 32,«, 33.33, 48,75. 52.34, 5G.14. 70,92, 71,10, H2.82, 113,05. 114.77. 115,69. 127,23. 128.47, 129.73. 129.78

Príklad 33

6-Bróm-(3-hydroxy-N-(4-hydroxyfenetyl)-4-metoxy-N-metylbenzamid (všeobecný vzorec (Va), R₎=R₃=H, R₂=R₄=CHj, X|=Br, X₂=H,Z,=O, Z₂=H₂)

5,0 g 3-benzyloxy-N-4-(benzyloxyfenetyl)-6-bróm-4-metoxy-N-metyl-benzamidu (všeobecný vzorec (Va) R,,R₃=benzyl, R,=R₄=CH₃, X,=Br, X₂=H, Z,=O, Z₂=H₂) sa zahreje s 50 ml etylalkoholu a 21,6 ml kyseliny bromovodíkovej na teplotu 60 °C a reakčná zmes sa potom mieša počas 9 hodín. Získaný roztok sa potom pomaly vleje do I 1 ľadovej vody a aby vykryštalizovala, mieša sa počas 2 hodiny. Vytvorená zrazenina sa odsaje, premyje sa vodou a usuši.

Výťažok: 3,23 g (95,22 %) bezfarebnej kryštalickej látky DC : chloroform/metylalkohol (9:1)

T.t.: 162 až 166,5 °C 'H-NMR (CDCIj/DMSO): na základe amidu sa vyskytujú dva izoméry.

2,« + 2,81 (Zs. je 1.SH); 3.08 t3,42 (21, je 1 H). 3.65 (s. 3HJ; 6.43 -6,6 (m, 4H); 6,72 (s. IH): 6.B3 (s, IH), 8,31 - 6,59 (b, 2H) “C-NMR (COCyDMSO):

32.08+33,52, 32,35+36,54, 48,91+52.49. 55,92. 113.97, 114,39, 115.43+115.28, 129,44+129,30. 158.51+168,97.

Príklad 34

4a,5,9,10,1 l,12-Hexahydro-l-bróm-3-metoxy-l 1-metyl-12H-oxo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepin-6-ón (všeobecný vzorec (la), R₂=R₄=CHj, X|=Br, X₂=H, Yi,Y₂=O, Z(=O, Z₂=H₂)

40,5 g (123 mól) hexakyanoželezitanu draselného a 18 mg (0,13 mól) uhličitanu draselného sa rozpustí v 2,7 I toluénu a 180 ml vody a zahreje sa na teplotu 60 °C. K tomuto roztoku sa pridá 9,0 g 6-bróm-(3-hydroxyfenetyl)-4-metoxy-N-metylbenzamidu (všeobecný vzorec (Va). R!=R₃=H, R₂=R₄=CHj, X,=Br, X₂=H, Z,=O, Z,=H₂) (0,024 mól) a reakčná zmes sa silne mechanicky mieša počas 35 minút. Vzniknutý polymér sa odfiltruje cez celíte, vodná fáza sa oddelí, toluénová fáza sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a odparí sa.

Surový výťažok: 5,39 g (60,22 %) žltkavej olejovitej látky.

1,8 g tohto produktu sa chromatografuje na 100 g silikagélu (chloroform/metylalkohol = 98 : 2). Výťažok: 1,13 (37,8 %) bezfarebnej kryštalickej látky DC : chloroform/metylalkohol (95 : 5)

T.t.: 218 až 222 °C 'H-NMR (CDClj):

1,92+2.48 (dd. 2H); 2.75+3.1 (dd. 2H); 3.34+3,82 (dd, 2H); 3.91 {s, 3H); 4,33 (t, IH); 5 9-6,0+3,35.39 (dd. 2H). 7.11 (S. IH) ^WC~NMR (CDCI/DMSO):

34.00, 36.44+36.53, 48,44. 48,55, 56,31, E9.15, 113,38, 118,55, 122.84. 125.04. 129.35. 145,50, 146,02, 146,61, 164.57, 192,93

Príklad 35

4a,5,9,10,1 l,12-hexahydro-l-bróm-3-metoxy-l 1 -metyl-12-oxo-6H-benzofuro[3a,3.2-ef][2]benzazepín-6.6-propylénglykoiketal (všeobecný vzorec (la). R₂=R₄=CH₃, X|=Br, X₂=H,

Y, ,Y₂=O-CH₂-CH(CH₃)-O-, ZÍ=O, Z₂=H₂) g eduktu 12 (0.0026 mól), 50 ml toluénu, 2 ml propylénglykolu a 0,1 g kyseliny p-toluénsulfónovej sa varí pod spätným chladičom na odlučovači vody počas 4 hodín. Po ochladení sa roztok extrahuje hydrogenuhličitanom sodným a vodou, vysuší sa pomocou bezvodého síranu sodného a odparí sa.

Výťažok: 0,92 g (79.75 %).

0,9 g uvedeného produktu sa chromatografuje na 50 g silikagélu (dichlórmetán/metylalkohol = 99 : 1). Frakcia I: 0,34 g bezfarebnej penovitej látky (30,1 %) Frakcia II: 0,19 g bezfarebnej penovitej látky Frakcia 111: 0,17 g bezfarebnej penovitej látky DC : chloroform/metylalkohol = 95 : 5.

Frakcia I 'H-NMR(CDCy: 6.95 (s. IH), 5,38-5,60 (m, 2H), 4,64 (m. IH). 4,15 (m, IH), 3.BO (s, 3H). 3.354.10 (m. 2H), 3,10 (s, 3H). 3,00 (dd, H), 2,85 (dd. H), 2,15-2,35 (m, 2H), 1,70-1,95 (m, ZH), 1,121,25 (m, 3H).

Frakcia II 'H-NUR(C0Cy: 0.96-1,1 (m, 3H), 1,18-1,22 (m. 3H), 1,40-1.71 (m. 2H), 1,65 (b, H), 1.90-2.20 (m. 2H), 2.36-2.66 (m, 2H). 2.70-2.BZ (m. H), 3,10 (s. 3H). 3.20 (b. H), 3,42-3.81 (m. 6H). 3.85 (s, 3H), 4,02 (m. H). 450 (m, H), 4,50 (bd, H), 7,05 (s. H).

Frakcia III 'H-NMR(CDCy: 0,95-1.1 (m,3H), 1,20-1,35 (m, 3H). 1,51-1.72 (m, H), 1,82 (B. H), 1,80-2,12 (m. 3H), 2.30-2.68 (m, 2H), 3.12 (9. 3H). 3.20-3,75 (m. 7H), 3.33 (s. 3H). 3.96-4.15 (m. Hl. 4,22 (m. H). 4.52 (bd. H). 7,07 (s. H)

Príklad 36

Narwedín (všeobecný vzorec (la), R₂=R₄=CH₃, X|=X₂=H, Y_bY₂=O,

Z, =Z₂=H,j

0.35 g 4a,5,9,10,1 l,12-hexahydro-l-bróm-3-metoxy-1 l-metyl-12-oxo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepín-6,6-propylénglykolketalu (všeobecný vzorec (la), R₂=R₄=CH₃, Xi=Br, X₂=H, Yi,Y₂=O-CH₂CH(CH₃)-O-, Z)=O, Z₂=H₂) sa za chladenia pridá k roztoku 0,2 g lítiumalumíniumhydridu v 20 ml bezvodého tetrahydrofuránu a cez noc sa mieša pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 20 ml 2 N kyseliny chlorovodíkovej, mieša sa počas 30 minút pri teplote 40 °C, zalkalizuje sa prídavkom koncentrovaného hydroxidu amónneho a štyrikrát sa extrahuje vždy 30 ml etylesteru kyseliny octovej. Organické fázy sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a po odparení sa získa 0,21 g žltavej olejovitej látky, ktorá sa chromatografuje na 15 g silikagélu s použitím systému chloroform/metylalkohol (98 : 2). Výťažok: 0,14 g (61,2 %) narwedínu vo forme bezfarebných kryštálov DC : CHClj/MeOH (95 : 5).

Príklad 37

Redukcia zlúčeniny 12 pomocou L-selektridu na zlúčeninu všeobecného vzorca (la) (R₂=R₄=CH₃, X|=Br, X₂=H, Y^OH, y₂=h, Z,=O, Z₂=H₂) g eduktu 12 (0,0026 mmól) sa rozpustí v 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu, pridá sa 7,93 ml (0,0079 mól = = 3 ekv.) L-selektridu a reakčná zmes sa mieša počas 3 hodín pri teplote miestnosti, získaný roztok sa potom okyslí 10 ml 2 N kyseliny chlorovodíkovej, zneutralizuje sa 5 ml hydroxidu amónneho, trikrát sa extrahuje etylesterom kyseliny octovej, organické extrakty sa spoja, vysušia sa pomocou bezvodého síranu sodného a odparia sa. Výťažok: 1,07 g (106,47 %).

Získaný produkt sa chromatografuje na 50 g silikagélu s použitím systému CIICl₃/MeOH = 98 : 2).

Výťažok: frakcie 34 - 49: 0,31 g DC : CHCl₃/MeOH = 95 : 5 T.t.: 75,2 až 80 °C 'H-NMR (CDCy: 1.65-:.80 (n. H), 1.95-2.17 Im, H). 2.1J-2.33 (al. H). 165 (<ta. H). 3.13-3.22 (m, H). 3.15 (s, 3H), 3.T0-3.BS (rr, K|. 3,55 (5.3H), *.12 (m. H), 4.70 (b. H), 5,50 (d. H). 5.58 (M. H). 7.05 (s, H).

”C-NMR (COCy: 29.54. 53.91, 35.01. 45,13, 48,53. 55,12. 50,59. 59,55,113,47, 117,7«, 123.08. 126410, 130,84, 131.90. 144,61, 145412, 154,94.

Vysvetlenie uvádzaných skratiek: DiBAI-H: diizobutylalumíniumhydrid red-Al^R: nátrium-bis-(2-metoxyetoxy)-alumíniumhydrid superhydridcR: lítium-trietylbórhydrid 9-BBN: 9-bórabicyklo(3.3.1 )nonán

L-selektrid^R: lítium-tri-sek.-butylbórhydrid (Aldrich) K-selektrid^R: kálium-tri-sek.-butylbórhydrid (Aldrich) LS-selektrid^R: lítium-trisamylbórhydrid (Aldrich) KS-selektrid^R: kálium-trisamylbórhydrid (Aldrich) alikvát^R: 3-metyl-trioktylamóniumchlorid

Literatúra:

[1] D.H.R. Bar t on, G.W. Kirby, Proc. Chem. Soc. 392, 1960.

(2] D.H.R. Barton, G.W. Kirby, J. Chem. Soc. 806, 1962.

[31 T. Kametani, T. Yamaki, H. Yagi, K. Pukumoto,J.

Chem. Soc. 2602, 1969.

[4] T. KuMtani, T. Xemaki, H. Yagl, K. Fukumoto,J.

Chem. Scc. Chem. 25, 1969.

[5] T. Kametani, C. Seino, K. Yamaki, S. Shlbtiya,K.

Pukumoto, X. Kigaaaawa, F. Satoh, M. Biiragi, T. Bayasaka, J. Chem. Soc. (C), 1043, 1971.

[6] T. Xamatani, K. Yamaki, T. Terui, J. Bet. Chem. 10. 35, 1973.

[7] T. Kametani, K. Shiahido. 2. Hayashi, C. Seino, T. Kohno, S. Shibuya, K. Pukumoto, J. Oxg, Chem. 36, 1295, 1971.

[B] J. Szewczyk, λ.B. Lewin, F.I. Carroll, <7. Het. Chem. 25, 1809, 1988.

[9] Bdinen Zentar po Chimia Sophia, DE 2.945 161 800604, CA. 94, 15945b.

[10] Edinen Zentar po Chimia Sophia, DS 4290862 810922, CX. 95, 212005t.

[11] R. Vlahov, D. Krikorian, V. Tarpanov, G, Spaaeov, G. Snatzke, H. Duddack, H.J. Sch&Eer, X. Kiealich, Izv. Xhim. 20, 59, 1987, CA. 108, 150799e.

[12] D. Krikorian, R. Vlakov, S. Paruahev, M. Chinova, I. Vlahov, K. Schäfar, H. Duddeck, G. Schnatzke, Tetrahedron Lett. 25, 2969, 1984.

113] R. Vlahov, D. Krikorian, G. Spaeaov, M. Ckinova,

I. Vlahov, S. Paruahev, G. Snatzke, L·. Erait, K. Kieslich, W. Xbraham, W. Sheldrick, Tetrahedron 45, 3329, 19B9.

[14] K. Shimizu, K. Tomioka, S. Yamada, K. Koga, Heterocycl·· B, 277, 1977.

[15] K. Shimizu, K. Tomioka, S. Yamada, K. Koga, Chem. Pbarm. Bull. 26, 3765, 1978.

[16] J.P. Yardley, B. Fletchex, Syuth. 244, 1976.

[17] R.L. Edwards, D.V. Wilaon, J. Chem. Soc. 5003, 1961.

[16] S.D. Saraf, Synth. Coemun. 13, 7, 1983.

[19] B. Davia, M. Joullla, WO 8808708 Al.

[20] T. Kamatani, M. Praštila, K. Pukumotu, Haterocyd.ee 4(6), 1111-14, 1976.

[21] Synfcna 283-94, 1983.

[22] T. Kametani, K. Yamaki, B. Yagi, X. Pukumoto,

J. Chem. Soc. C 2601.5, 1969 [23] R.A. Holton, M.P. Sibi, W.S. Murphy, J.Am.Chem.Soc. 110. 314 (1988) [24] W.C. Shieh, J.A. Carlaon, ď. Org. Chem. 59, 54635465 (1994) [25] A.B. Smith, S.J. Branca, M.A. Guaciaxo,

P.M. Wovkulich, A. Kcrn, Organic Synthesls Coli. Volume 7, 271.

[26] A. Hagedorn, D. Farnum, J. Org. Chen. 42, 3765

Claims (31)

1. L Spôsob výroby derivátov 4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepínu so všeobecným vzorcom, zvoleným zo skupiny zahrnujúcej vzorec (I) a (II) (H), a sú zvolené zo v ktorých

   R₂, R₄, X] a X₂ sú rovnaké alebo rôzne skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nesubstituovanú, alebo aspoň jedným atómom halogénu substituovanú alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú, arylovú, aralkylovú alebo aryloxyalkylovú skupinu, formylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu, aralkylkarbonylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu, aryloxykarbonylovú skupinu, aralkyloxykarbonylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, aralkylsulfonylovú skupinu alebo arylsulfonylovú skupinu,

   Yi a Y₂ sú buď rovnaké alebo rôzne a znamenajú substituenty zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nesubstituovanú alebo aspoň jedným atómom halogénu substituovanú alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú, arylovú, aralkylovú alebo aryloxyalkylovú skupinu, formylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu, aralkylkarbonylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu, aryloxykarbonylovú skupinu, aralkyloxykarbonylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, aralkylsulfonylovú skupinu alebo arylsulfonylovú skupinu, alebo

   Y, a Y₂ spoločne znamenajú kyslíkový atóm,

   A znamená benzénové jadro, ktoré je nesubstituované. alebo aspoň raz substituované alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou, alkoxyskupinou, atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, aspoň raz atómom halogénu substituovanou alkylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, primárnou, sekundárnou alebo terciárnou aminoskupinou, nitroskupinou, nitrilovou skupinou, alkylaminoskupinou, arylaminoskupinou, aldehydovou skupinou, skupinou karboxylovej kyseliny alebo derivátmi skupín karboxylových kyselín,

   Z‘ znamená anión farmaceutický prijateľnej organickej alebo anorganickej kyseliny a

   R⁵ je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, formylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu. arylkarbonylovú skupinu, aralkylkarbonylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu, aryloxykarbonylovú skupinu, aralkyloxykarbonylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, arylsulfonylovú skupinu alebo aralkylsulfonylovú skupinu a ich solí, vyznačujúci sa tým. že sa (A) zlúčenina všeobecného vzorca (III)

   Ä (III), v ktorom sú

   Ri a R₂ zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná, alebo substituovaná aspoň jedným atómom halogénu, alkenylovú skupinu, arylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu a aralkylkarbonylovú skupinu a

   X je zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a íerc-butylovú skupinu, (B) kondenzuje so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) (IV), v ktorom je

   Rj zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu a aralkoxykarbonylovú skupinu, pričom tieto skupiny sú nesubstituované, alebo substituované aspoň jedným atómom halogénu, na zlúčeniny všeobecného vzorca (V) (V) a získaný kondenzačný produkt (Schiffova báza) sa redukuje, pričom pokiaľ R₄ znamená vodíkový atóm, zavedie sa v prípade potreby do zlúčeniny všeobecného vzorca (V) N-ochranná skupina.

   (C) takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (V) sa oxidatívne cyklizuje tak. že sa nechá reagovať s bázou a oxidačným činidlom a (D) takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (1), v ktorej Yj a Y, znamenajú spoločne kyslíkový atóm (ketón), sa redukuje L-selektridom, K-selektridom, KS-selektndom alebo LS-selektridom na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorom Y ₍ znamená hydroxyskupinu a racemická zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom je R₄ zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu a aralkylovú skupinu, sa rozdelí kryštalizáciou s chirálnou kyselinou na zodpovedajúce enantioméry.
2. 2. Spôsob výroby derivátov 4a,5,9.10.11.12-hexahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-eľ][2]benzazepínu so všeobecným vzorcom, zvoleným zo skupiny zahrnujúcej vzorec (I) a (II) vyznačujúci sa t ý m, že sa (A) zlúčenina všeobecného vzorca (III) (IH), v ktorom sú

   Ri a R₂ zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná aspoň jedným atómom halogénu, alkenylovú skupinu, arylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu a aralkylkarbonylovú skupinu a

   X je zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a terc-butylovú skupinu, (B) kondenzuje so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) v ktorých

   R₂, R₄, X, a X₂ sú rovnaké alebo rôzne a sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nesubstituovanú, alebo aspoň jedným atómom halogénu substituovanú alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú, arylovú, aralkylovú alebo aryloxyalkylovú skupinu, formylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu, aralkylkarbonylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu, aryloxykarbonylovú skupinu, aralkyloxykarbonylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, aralkylsulfonylovú skupinu alebo ary lsulfonylovú skupinu,

   Yi a Yj sú buď rovnaké alebo rôzne a znamenajú substituenty zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nesubstituovanú, alebo aspoň jedným atómom halogénu substituovanú alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú, arylovú, aralkylovú alebo aryloxyalkylovú skupinu, formylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu, aralkylkarbonylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu, aryloxykarbonylovú skupinu, aralkyloxykarbonylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, aralkylsulfonylovú skupinu alebo arylsulfonylovú skupinu, alebo

   Yi a Y₂ spoločne znamenajú kyslíkový atóm,

   A znamená benzénové jadro, ktoré je nesubstituované, alebo aspoň raz substituované alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou, alkoxyskupinou, atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, aspoň raz atómom halogénu substituovanou alkylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, primárnou, sekundárnou alebo tcrciárnou aminoskupinou, nitroskupinou, nitrilovou skupinou, alkylaminoskupinou, arylaminoskupinou, aldehydovou skupinou, skupinou karboxylovej kyseliny alebo derivátmi skupín karboxylových kyselín,

   Z znamená anión farmaceutický prijateľnej organickej alebo anorganickej kyseliny a

   R₅ je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, formylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, arylcivú skupinu, aralkylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu, aralkylkarbonylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu, aryloxykarbonylovú skupinu, aralkyloxykarbonylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, arylsulfonylovú skupinu alebo aralkylsulfonylovú skupinu a ich solí, (IV), v ktorom j e

   R₃ zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu a aralkoxykarbonylovú skupinu, pričom tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované aspoň jedným atómom halogénu, na zlúčeniny všeobecného vzorca (V) (V) a získaný kondenzačný produkt (Schiffova báza) sa redukuje. pričom pokiaľ R, znamená vodíkový atóm, zavedie sa v prípade potreby do zlúčeniny všeobecného vzorca (V) N-ochranná skupina, (C) takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (V) sa oxidačné cyklizuje tak, že sa nechá reagovať s bázou a oxidačným činidlom a (D) takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorej Y, a Y₂ znamenajú spoločne kyslíkový atóm (ketón), sa redukuje pomocou DiBAI, REDAI alebo superhydridom na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), vzniknuté diastereoméry zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom buď Y, alebo Y₂ znamená hydroxyskupinu, sa delia chromatografickým spôsobom a racemická zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom je R4 zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu a aralkylovú skupinu, sa rozdelí kryštalizáciou s chirálnou kyselinou na zodpovedajúce enantioméry.
3. 3. Spôsob výroby derivátov 4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzazepínu so všeobecným vzorcom, zvoleným zo skupiny zahrnujúcej vzorec (I) a (II) a ich solí, vyznačujúci sa t ý m , žc sa (A) zlúčenina všeobecného vzorca (III) (Hl), v ktorom sú

   R, a R₂ zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu, ktorá je nesubstituovanú alebo substituovaná aspoň jedným atómom halogénu, alkenylovú skupinu, arylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu, aralkylovú skupinu. alkylkarbonylovú skupinu a aralkylkarbonylovú skupinu a

   X je zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu a/erc-butylovú skupinu.

   (B) kondenzuje so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) v ktorých

   R₂, R₄, Xj a X₂ sú rovnaké alebo rôzne a sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nesubstituovanú alebo aspoň jedným atómom halogénu substituovanú alkylovú skupinu, alkcnylovú skupinu, alkinylová, arylovú, aralkylovú alebo aryloxyalkylovú skupinu, formylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu, aralkylkarbonylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu, aryloxykarbonylovú skupinu, aralkyloxykarbonylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, aralkylsulfonylovú skupinu alebo arylsulfonylovú skupinu,

   Y, a Y2 sú buď rovnaké alebo rôzne a znamenajú substituenty zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nesubstituovanú, alebo aspoň jedným atómom halogénu substituovanú alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú, arylovú, aralkylovú alebo aryloxyalkylovú skupinu, formylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu, aralkylkarbonylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu, aryloxykarbonylovú skupinu, aralkyloxykarbonylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, aralkylsulfonylovú skupinu alebo arylsulfonylovú skupinu, alebo

   Y, a Y, spoločne znamenajú kyslíkový atóm,

   A znamená benzénovéjadro, ktoré je nesubstituované alebo aspoň raz substituované alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou, alkoxyskupinou, atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, aspoň raz atómom halogénu substituovanou alkylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, primárnou, sekundárnou alebo terciárnou aminoskupinou, nitroskupinou, nitrilovou skupinou, alkylaminoskupinou, arylaminoskupinou, aldehydovou skupinou, skupinou karboxylovej kyseliny alebo derivátmi skupín karboxylových kyselín.

   Z' znamená anión farmaceutický prijateľnej organickej alebo anorganickej kyseliny a

   R₅ je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, formylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu. arylkarbonylovú skupinu, aralkylkarbonylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu, aryloxykarbonylovú skupinu, aralkyloxykarbonylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, arylsulfonylovú skupinu alebo aralkylsulfonylovú skupinu (IV), v ktorom je

   R₃ zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu a aralkoxykarbonylovú skupinu, pričom tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované aspoň jedným atómom halogénu.

   na zlúčeniny všeobecného vzorca (V) (V) a získaný kondenzačný produkt (Schiffova báza) sa redukuje, pričom pokiaľ R₄ znamená vodíkový atóm, zavedie sa v prípade potreby do zlúčeniny všeobecného vzorca (V) N-ochranná skupina.

   (C) takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (V) sa oxidačné cyklizuje tak. že sa nechá reagovať s bázou a oxidačným činidlom a (D) takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (1), v ktorej Y! a Y₂ znamenajú spoločne kyslíkový atóm (ketón), sa prevedie na ketal alebo tioketal, takto získaný ketal alebo tioketal sa redukuje, vo vzniknutej zlúčenine typu narwedínketalu sa ketalová alebo tioketalová skupina štiepi, racemická zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom je R₄ zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu a aralkylovú skupinu, sa prevedie chirálne indukovanou kryštalizáciou na zodpovedajúce enantioméry a takto získané enantioméry sa redukujú L-selektridom, K-selektridom, KS-selektridom alebo LS-selektridom na zlúčeninu všeobecného vzorca (I).
4. 4. Spôsob výroby derivátov 4a,5,9,10,11,12-hexahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-cf][2]benzazcpínu so všeobecným vzorcom, zvoleným zo skupiny zahrnujúcej vzorec (I) a (II) a ich solí, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (Va) (I) (Va), v ktorom majú R,, R₂, R₃, R4, Xj a X₂ v nároku 1 uvedený význam a

   Z, a Z₂ znamenajú O, S alebo N, pričom pokiaľ R4 znamená vodíkový atóm, zavedie sa v prípade potreby do zlúčeniny všeobecného vzorca (Va) N-ochranná skupina, oxidačné cyklizuje na zlúčeninu všeobecného vzorca (la) v ktorých

   R₂, R4, X, a X₂ sú rovnaké alebo rôzne a sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nesubstituovanú alebo aspoň jedným atómom halogénu substituovanú alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú, arylovú, aralkylovú alebo aryloxyalkylovú skupinu, formylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu, aralkylkarbonylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu, aryloxykarbonylovú skupinu, aralkyloxykarbonylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, aralkylsulfonylovú skupinu alebo arylsulfonylovú skupinu,

   Y j a Y 2 sú buď rovnaké alebo rôzne a znamenajú substituenty zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nesubstituovanú alebo aspoň jedným atómom halogénu substituovanú alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú, arylovú, aralkylovú alebo aryloxyalkylovú skupinu, formylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu, aralkylkarbonylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu, aryloxykarbonylovú skupinu, aralkyloxykarbonylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, aralkylsulfonylovú skupinu alebo arylsulfonylovú skupinu, alebo

   Y[ a Y₂ spoločne znamenajú kyslíkový atóm,

   A znamená benzénové jadro, ktoré je nesubstituované alebo aspoň raz substituované alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou, alkoxyskupinou, atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, aspoň raz atómom halogénu substituovanou alkylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, primárnou, sekundárnou alebo terciárnou aminoskupinou, nitroskupinou, nitrilovou skupinou, alkylaminoskupinou, arylaminoskupinou, aldehydovou skupinou, skupinou karboxylovej kyseliny alebo derivátmi skupín karboxylových kyselín,

   Z' znamená anión farmaceutický prijateľnej organickej alebo anorganickej kyseliny a

   R₅ je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, formylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu, aralkylkarbonylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu, aryloxykarbonylovú skupinu, aralkyloxykarbonylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, arylsulfonylovú skupinu alebo aralkylsulfonylovú skupinu tak, že sa nechá reagovať s bázou a oxidačným činidlom a (D) takto získaná zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorej Y, a Y₂ znamenajú spoločne kyslíkový atóm (ketón), sa prevedie na ketal alebo tioketal, takto získaný ketal alebo tioketal sa redukuje, vo vzniknutej zlúčenine typu narwedínketalu sa ketalová alebo tioketalová skupina štiepi, racemická zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom je R4 zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú skupinu, arylovú skupinu a aralkylovú skupinu, sa prevedie chirálne indukovanou kryštalizáciou na zodpovedajúce enantioméry a takto získané enantioméry sa redukujú L-selektridom, K-selektridom, KS-selektridom alebo LS-selektridom na zlúčeninu všeobecného vzorca (I).
5. 5. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 4, v y značujúci sa tým, že sa kondenzačná reakcia v stupni B vykonáva v rozpúšťadle pri teplote varu pod spätným chladičom a vznikajúca voda sa oddeľuje.
6. 6. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 5, v y značujúci sa tým, že sa redukcia v stupni B získaného kondenzačného produktu (Schiffova báza) vykonáva redukčným činidlom, zvoleným zo skupiny zahrnujúcej nátriumbórhydrid, káliumbórhydrid, nátriumkyanobórhydrid, lítiumaluminium-hydrid a ich zmesi.
7. 7. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 6, v y značujúci sa tým, že sa v stupni C nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (V) alebo (Va) s bázou, zvolenou zo skupiny zahrnujúcej hydrogenuhličitan sodný, uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a pyridín.
8. 8. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 7, v y značujúci sa tým, že sa v stupni C nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (V) alebo (Va) s oxidačným činidlom, zvoleným zo skupiny zahrnujúcej octan olovičitý, manganistan draselný, chlorid železitý, ferrikyanid draselný a peroxid vodíka.
9. 9. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 8, v y značujúci sa tým, že sa reakcia v stupni C vykonáva v rozpúšťadle, zvolenom zo skupiny zahrnujúcej toluén a xylén.
10. 10. Spôsob podľa niektorého z nárokov 3 až 9, vyzná £ u j ú c i sa t ý m, že sa v stupni D zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo (la), v ktorom Y, a Y₂ znamenajú spoločne kyslíkový atóm (ketón), prevedie na ketal alebo tioketal tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo (la) nechá reagovať so zlúčeninou, zvolenou zo skupiny zahrnujúcou alkohol vzorca R₆-OH a tiol vzorca R₆SH, pričom substituent R₆ je zvolený zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkylkarbonvlovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu a aralkylkarbonylovú skupinu, pričom tento substituent R_(J je nesubstituovaný alebo substituovaný aspoň jedným atómom halogénu.
11. 11. Spôsob podľa niektorého z nárokov 3 až 9, vyzná č u j ú c i sa tým, že sa v stupni D zlúčenina všeobecného vzorca (1) alebo (la) v ktorom Y, a Y₂ znamená spoločne kyslíkový atóm (ketón), prevedie na ketal alebo tioketal tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (1) nechá reagovať s diolom vzorca R₆(OH)₂ alebo ditiolom vzorca R₆(SH)₂, pričom R₆ má v nároku 10 uvedený význam.
12. 12. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa t ý m , že sa v stupni D vykoná pre tvorbu ketalu reakcia s propylénglykolom.
13. 13. Spôsob podľa niektorého z nárokov 3 až 12, v y značujúci sa tým, že sa ketal alebo tioketal redukuje redukčným činidlom, zvoleným zo skupiny zahrnujúcej nátriumbórhydrid, káliumbórhydrid, nátriumkyanobórhydrid, lítiumalumíniumhydrid, L-selektrid, DiBAl, REDAI, K-sclcktrid, KS-sclcktrid, LS-sclcktrid, superhydrid, 9-BBN, Zn/CaCb a ich zmesi.
14. 14. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa t ý m , že redukčným činidlom je lítiumaluminiumhydrid.
15. 15. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 14, v y značujúci sa tým, že získanou zlúčeninou jc kvartérna amóniová soľ všeobecného vzorca (II).
16. 16. Spôsob podľa nároku 15, vyznačujúci sa t ý m , že Z je zvolené zo skupiny zahrnujúcej tartát. laktát, citrát, acetát, maleinát, fluorid, chlorid, bromid, jodid, síran, fosforečnan achloristan.
17. 17. Spôsob podľa nároku 16, vyznačujúci sa t ý m , žc R|, R₂ a R₃ sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu a aralkylkarbonylovú skupinu, pričom R_b R₂ a R₃ sú nesubstituované alebo substituované aspoň jedným atómom halogénu.
18. 18. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 16, vyzná č u j ú c i sa t ý m , že R₄ a R₅ sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, formylovú skupinu, alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu, aralkylkarbonylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, arylsulfonylovú skupinu a aralkylsulfonylovú skupinu, pričom R₄ a R₅ sú nesubstituované alebo substituované aspoň jedným atómom halogénu.
19. 19. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 18. v y značujúci sa t ý m , žc X, a X₂ sú vybrané zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu at-butylovú skupinu.
20. 20. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 19. v y značujúci sa tým, že sa dusíkový atóm v zlúčenine všeobecného vzorca (V) alebo (Va) pred oxidáciou chráni zavedením zlúčeniny, zvolenej zo skupiny zahrnujúcej formylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu, aralkylkarbonylovú skupinu, aralkyloxykarbonylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, arylsulfonylovú skupinu a aralkylsulfonylovú skupinu.
21. 21. Spôsob podľa nároku 20, vyznačujúci sa t ý m , že sa formylová skupina zavedie tak, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (V) alebo (Va) nechá reagovať s jednonásobným až päťdesiatnásobným molárnym množstvom etylformiátu za prítomnosti katalytického množstva kyseliny mravčej.
22. 22. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 21, vyzná č u j ú c i sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (V), v ktorom

    R_b R₂ a R₃ znamenajú substituent, vybraný zo skupiny zahrnujúcej alkylovú skupinu, arylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu a aralkylkarbonylovú skupinu,

    X i znamená atóm brómu.

    X₂ znamená vodíkový atóm a

    R₄ znamená substituent zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, formylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkylkarbonylovú, arylkarbonylovú skupinu, aralkylkarbonylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu, aryloxykarbonylovú skupinu, aralkyloxykarbonylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, aralkylsulfonylovú skupinu alebo arylsulfonylovú skupinu, vyrobí tak, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného v ktorom znamená R₄ skupinu CHO a X, vodíkový atóm, s bromačným činidlom.
23. 23. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 22, v y značujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (V), (V), v ktorom substituent

    R₂ je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, alkylovú skupinu, arylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu a arylkarbonylovú skupinu,

    X, je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu a jódu a terc-butylovú skupinu,

    R₄ je zvolený zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, formylovú skupinu, aralkylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu, aralkylkarbonylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, aryloxykarbonylovú skupinu, aralkyloxykarbonylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, aralkylsulfonylovú skupinu a arylsulfonylovú skupinu a

    R₃ znamená vodíkový atóm, cyklizuje na zlúčeninu všeobecného vzorca (I), v ktorom majú R₂, R4 a X| uvedený význam, X₂ znamená vodíkový atóm alebo atóm brómu a Y) a Y₂ spoločne znamenajú skupinu =0 (ketón) tak, že sa nechá reagovať s bázou a oxidačným činidlom.
24. 24. Spôsob podľa nároku 23, vyznačujúci sa t ý m , že sa oxidatívna cyklizácia vykonáva za prítomnosti tetraalkylamóniumchloridu, ako je alikvát, korunkového éteru, kyseliny askorbovej, chloridu meďnatého alebo kyseliny trifluóroctovej alebo ich zmesí.
25. 25. Spôsob debromácie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) (I), v ktorom

    X] znamená atóm brómu,

    R₂, R₅ a X₂ sú rovnaké alebo rôzne a sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nesubstituovanú, alebo aspoň jedným atómom halogénu substituovanú alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú, arylovú, aralkylovú alebo aryloxyalkylovú skupinu, formylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu, aralkylkarbonylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu, aryloxykarbonylovú skupinu, aralkyloxykarbonylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, aralkylsulfonylovú skupinu a arylsulfonylovú skupinu,

    Y[ a Y₂ sú buď rovnaké alebo rôzne a znamenajú substituenty zvolené zo skupiny zahrnujúcej vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu, nesubstituovanú alebo aspoň jedným atómom halogénu substituovanú alkylovú skupinu, alkenylovú skupinu, alkinylovú, arylovú, aralkylovú alebo aralkoxyalkylovú skupinu, formylovú skupinu, alkylkarbonylovú skupinu, arylkarbonylovú skupinu, aralkylkarbonylovú skupinu, alkyloxykarbonylovú skupinu, aryloxykarbonylovú skupinu, aralkyloxykarbonylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu, aralkylsulfonylovú skupinu alebo arylsulfonylovú skupinu, alebo

    Yi a Y₂ spoločne znamenajú kyslíkový atóm, a

    A znamená benzínové jadro, ktoré je nesubstituované, alebo aspoň raz substituované alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou, alkoxyskupinou, atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu aspoň raz atómom halogénu substituovanou alkylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, primárnou, sekundárnou alebo terciárnou aminoskupinou, nitroskupinou, nitrilovou skupinou, alkylaminoskupinou, arylaminoskupinou, aldehydovou skupinou, skupinou karboxylovej kyseliny alebo derivátmi skupín karboxylových kyselín, nechá kvôli debromácii reagovať so zmesou, pozostávajúcou z

    a) kyseliny mravčej a trietylamín a paládium/aktívne uhlie alebo

    b) kovový zinkový prášok a chlorid vápenatý v alkohole.
26. 26. Spôsob výroby zlúčenín typu N-demetylbrómgalantamínu a N-demetylepibrómgalantamínu podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúci sa t ý m , že sa zlúčenina všeobecného vzorca (I) (1), v ktorom

    R₂ znamená alkylovú skupinu,

    X! znamená atóm brómu,

    R4 znamená skupinu CHO,

    X₂ znamená vodíkový atóm,

    Yi a Y₂ znamenajú spoločne skupinu =0 a

    A znamená benzénové jadro, ktoré je nesubstituované, alebo aspoň raz substituované alkylovou skupinou, alkenylovou skupinou, alkinylovou skupinou, alkoxyskupinou, atómom fluóru, chlóru, brómu alebo jódu aspoň raz atómom halogénu substituovanou alkylovou skupinou, aralkylovou skupinou, hydroxyskupinou, primárnou, sekundárnou alebo terciárnou aminoskupinou, nitroskupinou, nitrilovou skupinou, alkylaminoskupinou, arylaminoskupinou, aldehydovou skupinou, skupinou karboxylovej kyseliny alebo derivátmi skupín karboxylových kyselín, redukuje.
27. 27. Spôsob podľa nároku 26, vyznačujúci sa t ý m , že sa použije redukčné činidlo zvolené zo skupiny zahrnujúcej L-selektrid, DiBAI, REDAI, K-selektrid, KS-selektrid, LS-selektrid alebo superhydrid.
28. 28. Spôsob podľa niektorého z nárokov 1 až 24, v y značujúci sa tým, že sa použije chirálna kyselina zvolená zo skupiny zahrnujúcej kyselinu dibenzoylvínnu, kyselinu di-p-toluoylvínnu, kyselinu vínnu, kyselinu citrónovú, kyselinu camfcrovú, kyselinu camfanovú, kyselinu camfersulfónovú a kyselinu mandľovú.
29. 29. Spôsob podľa nároku 28, vyznačujúci sa t ý m , že sa použije chirálna kyselina, zvolená zo skupiny zahrnujúcej kyselinu (+)-di-p-toluoyl-D-vínnu a kyselinu (-)-di-p-toluoyl -L-vínnu.
30. 30. Spôsob podľa niektorého z nárokov 3 až 29, v y značujúci sa tým,žeYiaY₂sú zvolené zo skupiny pozostávajúcej zo skupín 0R₍₁ a 0R₅0, X znamená bróm a R₄ znamená skupinu CIIO.
31. 31. Zlúčeniny, zvolené zo skupiny zahrnujúcej

    a) brómgalantamín vzorca

    b) epibrómgalantamín vzorca

    g) bróm-N-formyl-narwedín-etylénglykolketal vzorca

    c) N-demetylbrómgalantamín vzorca

    d) N-demetyl-epibrómgalantamín vzorca

    h) narwcdin-ctylénglykolkctal vzorca

    e) bróm-N-formyl-narwedín-propylénglykolketal vzorca

    f) narwedín-propylénglykolketal vzorca

    i) O-(2-hydroxyetyl)-galantamín vzorca

    j) bróm-N-demetyl-narwedín-etylénglykolketal vzorca

    k) bróm-N-benzyl-narwedín-etylénglykolketal vzorca

    1) bróm-N-demetylnarwedín vzorca

    n) zlúčenina vzorca

    o) zlúčenina vzorca