PL184590B1 - Sposób wytwarzania pochodnych a heksahydro H benzofuro[ a ef][ ] benzoazepiny sposób odbromowania tych pochodnych sposób wytwarzania związków typu N demetylobromo i epibromo galantaminy oraz nowe związki z określonego zbioru - Google Patents

Abstract

1 . Sposób wytwarzania pochodnych 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzoazepiny o ogólnym wzorze, wy- branym ze zbioru skladajacego sie z lub ich soli, w których symbole R2, R4 , X 1 i X2 sa albo jednakowymi albo róznymi podstawnikami i sa wybrane ze zbioru obejm ujacego wodór, fluor, chlor, brom, jod, hydroksyl, alkoksyl, nizszy alkil, który ewentualnie jest podstawiony co najmniej jednym chlorowcem , nizszy alkenyl, nizszy alkinyl, aryl, aralkil, aryloksyalkil, formyl, alkilokarbonyl, arylokarbonyl, aralkilokarbonyl, alkiloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkiloksykarbonyl, alkilosulfonyl, aralkilosulfonyl i arylosulfonyl; symbole Y 1 , i Y2 sa albo jednakowymi albo róznymi podstawnikami i sa wybrane ze zbioru obejm ujacego wodór, fluor, chlor, brom, jod. hydroksyl, alkoksyl, nizszy alkil, który ewentualnie je s t podstawiony co najmniej jednym chlorowcem , nizszy alkenyl, nizszy alkinyl, aryl. aralkil, aryloksyalkil, formyl, alkilokarbonyl, arylokarbonyl, aralkilokarbonyl, alkiloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkiloksykarbo- nyl, alkilosulfonyl, aralkilosulfonyl, arylosulfonyl lub razem tworza = 0 (keton); symbol A jest pierscieniem benzenowym, który ewentualnie jest podstawiony co najmniej jednokrotnie przez nizszy alkil, nizszy alkenyl, nizszy alkinyl, alkoksyl, fluor, chlor, brom, jod, alkil podstawiony co najmniej jednym chlorowcem, aralkil, hydroksyl, pierwszo- rzedowa grupe aminowa, drugorzedowa grupe aminowa, trzeciorzedowa grupe aminowa, grupe nitrowa, nitryl, grupe alkiloaminowa, grupe aryloaminowa, aldehyd, kwas karboksylowy i pochodna kwasu karboksylowego; symbol Z- jest anionem farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu organicznego lub anionem nieorganicznym ; a symbol Rs jest wybrany ze zbioru obejmujacego wodór, formyl, alkil, alkenyl, aryl, aralkil, alkilokarbonyl, arylokarbonyl, aralkilo- karbonyl, alkiloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkiloksykarbonyl, alkilosulfonyl, arylosulfonyl i aralkilosulfonyl; znam ienny tym , ze.... PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są sposób wytwarzania pochodnych 4a,5,9,10,11,12-heksahyyra-6H-benkofUra[3a,3,2-ef][2]benzoakepiny, sposób aybromowania tych pochodnych, sposób wytwarzania związków typu N-yemetzloWromo- i epibromo-aalantaminy oraz nowe związki z określonego zbioru substancji.

I tak wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania pochodnych 4a,5,9,10,11,12-heksahydra6H-benkofero[3a,3,2-ef][2]benzaazepiny o ogólnym wzorze (I),

(I) lub ich soli, w których symbole R2, R4, X, i X2, Y, i Y2 są albo jednakowymi albo różnymi podstawnikami i oznaczają wodór, fluor, chlor, brom, jod, grupę hydroksylową lub alkoksylową, niższą ewentualnie rozgałęzioną i ewentualnie przykładowo co najmniej jednym chlorowcem podstawioną grupę alkilową, niższą ewentualnie rozgałęzioną grupę alkenylową, niższą ewentualnie rozgałęzioną grupę alkinylową, ewentualnie podstawioną grupę arylową, aralkilową lub arylaksyalkilową, której łańcuch alkilowy jest ewentualnie rozgałęziony i której pierścień aromatyczny jest ewentualnie podstawiony, formyl, ale też niepadstawiany oraz przez jeden lub więcej chlorowców podstawiony, nie rozgałęziony lub rozgałęziony alkAokarbonyl, ary^karbonyl, aralkilokarbonyl, alkilaksykarbanyl, arzlaksykarWonzl, aralkilakszkarbonyl, alkilasulfanzl, aralkilosulfonyl i arylasulfanyl, albo Y, i Y2 razem tworzą =0 i w którym symbol A oznacza pierścień benzenowy, który ewentualnie jest jedno- lub wielokrotnie podstawiony przez co najmniej jedną niższą, ewentualnie rozgałęzioną grupę alkilową, co najmniej jedną niższą, ewentualnie rozgałęzioną grupę alkenylową, co najmniej jedną niższą, rozgałęzioną grupę alkinylową, co najmniej jedną niższą, ewentualnie rozgałęzioną grupę alkoksylawą, przez fluor, chlor, brom, jod lub przez więcej jednakowych lub różnych chlorowców, co najmniej przez jedną, ewentualnie jednym chlorowcem lub wieloma jednakowymi lub różnymi chlorowcami podstawioną grupę alkilową, taką jak chlorometyl i trójfiuarometyl, co najmniej jedną, ewentualnie podstawioną grupę aralkilową i/lub co najmniej jedną grupę hydroksylową, pierwskorzędawą, d^o^dową lub trzeciorzędową grupę aminową, grupę nitrową, grupę nitrylową, grupę alkiloaminową, grupę aryloaminową, grupę aldehydową, grupę kwasu karboksylowego wszystkie pochodne grupy kwasu karboksylowego, takie jak estry, amidy, halogenki.

Wynalazek dotyczy nadto sposobu wytwarzania pochodnych 4a,5,9,10,11,12-heksahzyro-6H-benzafura[3a,3,2-ef][2]benkoakepiny o ogólnym wzorze (II)

(Π)

X.

184 590 w którym R₂, R4, X„ X₂, Yj i Y2 oraz A mają znaczenia podane przy omawianiu wzoru (I), Z- oznacza anion farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu organicznego, taki jak winian, mleczan, cytrynian, octan, maleinian, albo anion nieorganiczny, taki jak fluorek, chlorek, bromek, jodek, siarczan, fosforan, chloran, R₅ oznacza wodór, formyl, niepodstawiony lub co najmniej jednym chlorowcem podstawiony, nie rozgałęziony lub rozgałęziony alkil, alkenyl, aryl, aralkil, alkilokarbonyl, arylokarbonyl lub aralkilokarbonyl, albo też niepodstawiony oraz jednym lub wieloma chlorowcami podstawiony, nie rozgałęziony lub rozgałęziony alkiloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkiloksykarbonyl, alkilosulfonyl, arylosulfonyl, aralkilosulfonyl.

Korzystnymi znaczeniami podstawników R^R6, X„2, Yu ^s4^:

R R2 R₃ R^: wodór, niepodstawiony oraz jednym lub wieloma chlorowcami podstawiony, nie rozgałęziony lub rozgałęziony alkil, alkenyl, aryl, aralkil, alkilokarbonyl, arylokarbonyl, aralkilokarbonyl lub każda kombinacja z tych rodników;

X„ Χ2: H, F, Cl, Br, J-, III-rz.-butyl oraz każda kombinacja;

Y„ Y₂: H, O-R6, oraz Y_I i Y2=0,

R4, R₅: podane dla symboli R„ R₂, R₃, R_(J znaczenia korzystne i niepodstawiony oraz jednym lub wieloma chlorowcami podstawiony, nie rozgałęziony lub rozgałęziony alkiloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkiloksykarbonyl, alkilosulfonyl, arylosulfonyl, aralkilosulfonyl.

Galantamina jest przeważnie w roślinach rodzaju Amaryllidaceae występującym alkaloidem o wysokiej aktywności farmakologicznej. Zwłaszcza należy tu wyróżnić jej działanie jako selektywnego inhibitora esterazy acetylocholinowej i związane z tym jej stosowanie w przypadku choroby Alzheimera. Dotychczas wyodrębnia się galantaminę w ilości kilku kg rocznie za cenę powyżej 30000 US$/kg z przebiśniegu kaukaskiego Galanlhus Woronyi. Od końca lat sześćdziesiątych zasadniczo znane są syntezy galantaminy, przy czym jednak stosowano długie, nieopłacalne drogi reakcyjne o złych wydajnościach całkowitych.

Synteza niektórych związków o wyżej odtworzonych wzorach ogólnych (I) i (II) jest właściwie znana i opisana w literaturze. I tak, utleniająco cyklizowano N-(3-hydroksy-4-metoksyfenylo)-N-metylo-4-hydroksyfenyloetyloaminę za pomocą różnych środków utleniających do pochodnych narwedyny (narwedyna jest prekursorem dla galantaminy, jednak wykazującym już pierścieniową strukturę właściwą galantaminie) [Lit. 1-2], przy czym wydajności plasowały się z reguły poniżej 1% wydajności teoretycznej. Tym samym wprawdzie można było udowodnić budowę, lecz jednak nie można było wytwarzać galantaminy w farmaceutycznie interesujących ilościach rzędu kilogramów.

Zoptymalizowane sposoby (przede wszystkim Kametani, Lit. 3-7,22] opisują to zamykanie pierścienia w pochodnych metylobenzamidowych bądź fenyloacetamidowych z wydajnością do 40%, przy czym jednak złe wydajności całkowite czynią niemożliwym wykorzystanie przemysłowe. Nadto w literaturze znajduje się cyklizacja N,N-dwupodstawionych pochodnych fenyloetyloaminy (Lit. 8) oraz metody elektrochemiczne (Lit. 9-12), mikrobiologiczne, enzymatyczne (Lit. 8 oraz biomimetyczne (Lit. 14-15). W Lit. 23 omawia się wytwarzanie narwedyny z izowaniliny z 44% wydajnością całkowitą, przy czym jednak stosowanie równomolowych ilości trójfluorooetanu palladu oraz talu czyni tę syntezę nieopłacalną. Na tej drodze [Lit. 23] uzyskaną (+/-)narwedynę w Lit. 24 wzbogaca się w żądaną (-)narwedynę i za pomocą L-Selektride przeprowadza z dobrą wydajnością w galantaminę.

W Lit. 8 zaproponowano syntezę, w której opisana jest utleniająca cyklizacja z 21% wydajnością, jednakże brakuje rozdziału enancjomerów. Znana jest też redukcja bromonarwedyny za pomocą LiAlH4 w THF z utworzeniem 53:31 mieszaniny diastereoizomerów (+/-)galantaminy i (+/-)epigalantaminy.

Wynalazek za podstawę przyjmuje zadanie opracowania sposobu syntezy, dzięki któremu można byłoby na powtarzalnej drodze i w powtarzalny sposób i z polepszoną wydajnością wytwarzać większe ilości substancji tytułowych zarówno w poszczególnych etapach jak i w wydajności całkowitej.

Zadanie to rozwiązuje się według wynalazku dzięki sposobom z zastrzeżeń 1 i 2, przy czym przedmiotem zastrzeżeń zależnych są faworyzowane i korzystne warianty i postacie

184 590 wykonania wynalazku. W szczególności okazały się korzystnymi następujące środki wynalazku: zastąpienie chlorowcowanego rozpuszczalnika, np. chloroformu, przez toluen. Chlorowcowane rozpuszczalniki są dziś ze względu na toksyczność, trudności w utylizacji i z uwagi na szkodliwość ekologiczną niemal nie stosowane już jako rozpuszczalniki techniczne. Toluen natomiast nie wykazuje tych wad.

Obróbka na drodze ekstrakcji wymaga rozpuszczalników organicznych. Za pomocą wynalazku można obróbki większości etapów zoptymalizować tak, żeby produkt reakcyjny przeważnie można było z roztworu otrzymywać w postaci krystalicznej. I tak, po większej części można uniknąć etapów oczyszczania chromatograficznego lub ekstrakcji.

Nadto w przypadku wynalazku wskutek polepszenia parametrów można powtarzać wydajności w bardzo wąskim zakresie oraz można zdefiniować stopień czystości produktów głównych i udział produktów ubocznych po tych reakcjach. Za pomocą sposobów według wynalazku możliwe są polepszone i odtwarzalne wydajności poszczególnych etapów i całego procesu. Wynalazek daje do dyspozacji sposób, w którym bromoformylonarwedynę redukuje się środkami redukującymi. Jako środek redukujący można stosować L-Selektride, przy czym redukcja ta z wysoką wydajnością (np. 85%) diastereoselektywnie prowadzi do N-demetylobromogalantaminy, którą można na drodze N-metylowania według Eschweiler'a-Clark’a i odbromowania przeprowadzić w (±)galantaminę. W sposobie tym w produkcie reakcji nie można było wykryć (+/-)epigalantaminy metodami chromatograficznymi. Galantaminę i pochodne galantaminy można sposobem według wynalazku wytwarzać w skali technicznej poprzez nie opisane w literaturze substancje przejściowe (patrz związki podane w zastrzeżeniach 64-67).

Sposoby według niniejszego wynalazku, które pod względem wydajności i stopnia czystości otrzymanych produktów są znacznie polepszone w porównaniu ze stanem techniki i dają się przeprowadzać w skali technicznej, można odtworzyć następująco.

W celu syntezy pochodnych 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzoazepiny o ogólnym wzorze (I),

lub ich soli, w których symbole R„ R4, X! i X2, Y1 i Y2 są albo jednakowymi albo różnymi podstawnikami i oznaczają wodór, fluor, chlor, brom, jod, grupę hydroksylową lub alkoksylową, niższą ewentualnie rozgałęzioną i ewentualnie podstawioną grupę alkilową, niższą ewentualnie rozgałęzioną grupę alkenylową, niższą ewentualnie rozgałęzioną grupę alkinylową, ewentualnie podstawioną grupę arylową, aralkilową lub aryloksyalkilową, której łańcuch alkilowy jest ewentualnie rozgałęziony i której pierścień aromatyczny jest ewentualnie podstawiony, grupę formylową, ale też niepodstawiony oraz przez jeden lub więcej chlorowców podstawiony, nie rozgałęziony lub rozgałęziony alkiiokarbonyl, arylokarbonyl, aralkilokarbonyl, alkiloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkiloksykarbonyl, alkilosulfonyl, aralkilosulfonyl i arylosulfonyl, oraz Y1 i Y2 razem mogą tworzyć =0 (keton) i w którym symbol A oznacza pierścień benzenowy, który ewentualnie jest jedno- lub wielokrotnie podstawiony przez co najmniej jedną niższą, ewentualnie rozgałęzioną grupę alkilową, co najmniej jedną niższą, ewentualnie rozgałęzioną grupę alkenylową, co najmniej jedną niższą, rozgałęzioną grupę alkinylową, co najmniej jedną niższą, ewentualnie rozgałęzioną grupę alkoksylową, przez fluor, chlor, brom, jod, lub przez więcej jednakowych lub różnych chlorowców, co najmniej przez jednokrotnie

184 590 podstawioną grupę alkilową, taką jak chlorometyl i trójfluorometyl, co najmniej jedną, ewentualaie podstawioną grupę aralkilową, co cajmaiej jedną grupę hydroksylową, pierwszorzędową, drugorzędową lub trzeciorzędową grupę aminową, grupę nitrową, grupę nitrylową, grupę alkiloamioową, grupę aryloaminową, grupę aldehydową, grupę kwasu karboksylowego i wszystkie pochodne grupy kwasu karboksylowego, takie jak estry, amidy, halogenki, stosuje się sposób zawierająca etap kondensacji z dołączającą się redukcją, N-formylowanie lub wprowadzenie grupy N-zabezpieczającej, bromowanie (które również można przeprowadzać na etapie izow-nilina według całkowitego schematu reakcji), utleniającą cyklizację, redukcję, w zależności od rodzaju środka redukującego także jeszcze N-metylowanie i odbromowanie oraz rozdzielanie izomerów optycznych. W razie potrzeby można zrezygnować z poszczególnych etapów sposobu.

Przedmiotem wynalazku jest również wytwarzanie soli związków tytułowych.

Związki o ogólnym wzorze (I) można przeprowadzać w sole z kwasami organicznymi i nieorganicznymi, np. z kwasami nieorganicznymi, takimi jak chloro- i bromowodór, kwas siarkowy i kwas fosforowy, kwas nadchlorowy, lub z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami organicznymi, takimi jak kwas mlekowy, podstawione i oiepodstawiooe kwasy winowe, kwas octowy, kwas salicylowy, kwas cytrynowy, kwas benzoesowy, kwas P-naftoesowy, kwas adypinowy itd.

Sposób według wynalazku prowadzi po części do nowych związków. Do tych nowych związków należą:

bromogalantamina o wzorze

OH ch₃o

epibromogalantamina o wzorze

OH ch₃o

Br (2)

N-demetylobromogalantamina o wzorze ch₃o

OH

Br (3)

184 590 i

N-demetylo-epibromogalantamina o wzorze

Wytwarzanie soli podstawionych pochodnych 4a,5,9,10,11,12-heksahydrr-6H-benzofuro[3n,3,2-ef][2]benerazepiny o ogólnym wzorze (II)

w którym R₂, R4 X„ Χ2, Y1 i Y2 oraz A mają znaczenia podane przy omawianiu wzoru (I), Z' oznacza anion farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu organicznego, taki jak winian, mleczan, cytrynian, octan, maleinian albo anion nieorganiczny, taki jak anion fluorowy, chlorowy, bromowy, jodowy, anion siarczanowy, fosforanowy lub chloranowy, R5 oznacza atom wodoru, niższy, nie rozgałęziony lub rozgałęziony rodnik alkilowy, aryl, albo w łańcuchu alkilowym rozgałęziony lub nierozgałęziony rodnik aralkilowy, według wyżej przykładowo opisanego sposobu jest również przedmiotem wynalazku.

Związki otrzymywane według wynalazku i ich sole wykazują co najmniej dwa centra asymetrii i przeto występują w kilku postaciach sterto^^e^z^^. Wynalazek zawiera też rozdzielanie powstających diastereoizomerów bądź racematów na optycznie czyste enancjomery oraz ich mieszaniny.

Wyżej omówione etapy można na ogół i przykładowo przeprowadzać następująco:

1. Kondensacja i redukcja.

(V) (IV),

184 590

W celu wytworzeni- związków o ogólnym wzorze (I) i (II) wytwarza się podstawione pochodne o ogólnym wzorze (V) z R4 oznaczającym H, poddając związek o ogólnym wzorze (III), w którym R, i R2 są wodorem, niższym, nierorgałęzionym lub rozgałęzionym alkilem olbo nierorgałębionym lub rozgałęzionym w łańcuchu alkilowym arylem bądź oralkilem oraz olkilokarbonylem, arylokarbonylem i orolkil2karb2onlem, albo razem są (R, = R2 = -CH2-) grupą olkilową olbo kombinacją tych rodników, X, = H, fluor, chlor, brom, jod, III-rz.-butyl, reakcji kondensacji z tyraminąlub podstawioną tyrominą (Rj= wodór, niższy nierazg-łęzimy lub rozgałęziony alkil, aryl albo rozgałęziony lub oierozgałębiooy w łańcuchu alkilowym aralkil oraz alkil2karbonnl, arnlokarboonl i aralkilokarbonyl). Można przy tym postępować tak:

Równomolowy roztwór związków (III) i (IV) w toluenie, ksylenie lub benzenie, lub w mieszaninie tych rozpuszczalników z wyższymi alkoholami, przeważnie w toluenie z n-butanolem o stosunku od 9:1 do 1:9, korzystnie o stosunku 1:1, w stężeniach 1-30% poddaje się reakcji w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin i oddziela się wodę. Następnie rozpuszczalnik oddziela się drogą destylacji i odzyskuje w ilości do >95%, pozostałość rozpuszcza się w stężeniach 1-30% w alkoholu, takim jak metanol, etanol, n-propanol, ^propanol, 2-metoksyetaool, 2-etoksyetaool, woda, kwas octowy lodowaty lub w mieszaninach tych rozpuszczalników, przeważnie w metanolu i drogą dodawania porcjami 0,6-5 równoważników, korzystnie 0,65-0,7 równoważnika, środka redukującego, takiego jak borowodorek sodowy, borowodorek potasowy, LiAlH4 oraz ich mieszaniny, przeważnie jednak borowodorku sodowego w postaci proszku lub granulatu, prowadzi się redukcję w temperaturze od -30°C do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin. Produkt kondensacji (V) z wydajnością 80-85% odsącza się jako pierwszą frakcję na drodze sączenia z roztworu alkoholowego. Obróbka tego alkoholowego roztworu drogą oddestylowania do 15-30% objętości i sączenia drugiej frakcji podwyższa wydajność do 90-95% wydajności teoretycznej. Alternatywnie można roztwór reakcyjny wylewać do wody, przy czym strąca się kr^stalicbon produkt (V), a po odsączeniu pod zmniejszonym ciśnieniem i po suszeniu otrzymuje się produkt z wydajnością do 95%.

2. N-formylowanie bądź grupo N-zabezpieczająca:

Wyjściowe dla utleniającej cyklirαcji związki o wzorze (V) z symbolem R4 oznaczającym formyl, ale też oroacrającym oiep2dstawi2ny oraz przez jeden lub więcej chlorowców podstawiony, nie rozgałęziony lub rozgałęziony aralkil, alkilokarbonyl, aryl2karbooyl, aralkilokorbonyl, alkiloksykarbonyl, αryloksykarb2oyl, αralkiloksykarb2oyl, alkilosulfonyl, aralkilosulfonyl, arylosulfonnl, wytwarza się no drodze reakcji związków (V) o symbolu R4= H z odpowiednimi kwasami, estrami, bezwodnikami, halogenkami, azydkami, węglanami lub innymi reaktywnymi pochodnymi tych grup zabezpieczających.

W szczególności można związek o ogólnym wzorze (V) z symbolem R4= H w rozpuszczalnikach, takich jak THF, dioksan, DMF, toluen, ksylen, bądź w mieszaninach tych rozpuszczalników, poddawać reakcji z od równomolowej po 50-krotną molową ilością mrówczanu etylowego i katalitycznymi ilościami kwasu mrówkowego (0,001-1 równoważnika) w temperaturze od 0°C 4o temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin, prowadzącej do związku o ogólnym wzorze (V) z symbolem R4 = CHO. Rozpuszczalnik w tym sposobie usuwa się drogą destylacji próżniowej, pozostałość podestylacyjną krystalizuje się dodatkiem wody i lodu, a produkt po sączeniu otrzymuje się z wydajnością >90% przy zawartości >95%.

3. Bromowanie:

Jeżeli w związkach o ogólnym wzorze (V) z symbolami R„ R2, R3 = niższy nie rozgałęziony lub rozgałęziony alkil, aryl, aralkil, alkilokarbonyl, arylokarbonyl, aralkilokarbonyl, X_t X₂ = H, R4 = formyl, ale też oiep24otawiooa oraz przez jeden lub więcej chlorowców podstawiony, nie rozgałęziony lub rozgałęziony aralkil, αlkilokarb2nnl, αrylokαrbonnl, aralkilokarbonyl, alkil2koykarbooyl, arHlokonkarbooyl, aralkiloksykarbonyl, alkilosulfonyl, aralkilosulfonyl, arylosulf2nnl, o zawartości 90-100% w rozpuszczalnikowych mieszaninach z chlorowcowanych węglowodorów, takich jak chloroform lub chlorek metylenu z alkoholami (metanol/etanol, 2-metoksyetanol, 2-et2ksyetaool, glikol etylenowy, n-propanol, ^propanol) o stosunkach od 9:1 do 1:9, korzystnie od 3:2 do 2:3 oraz z czystych alkoholi (metanol, etanol, 2-met2ksyetao2l, 2-et2ksymetao2l, glikol etylenowy, n-propanol, izopropanol) i ich mie22

184 590 szanin wzajemnych, korzystnie etanol/2-metoksyetanol, o stosunkach od 9:1 do 1:9, korzystnie od 3:2 do 2:3, z udziałem wody 0-5%, korzystnie 0-0,2%, w temperaturze od -80°C do +60°C, korzystnie od -40°C do 0°C, w stężeniu 0,5-20 g/100 ml rozpuszczalnika podda się reakcji z 1,0-3,0, korzystnie 1,4-1,7 równoważnika, odczynnika bromowego, który otrzymuje się przez dodanie elementarnego bromu do podanego rozpuszczalnika w stężeniu 1 -90%, korzystnie w stężeniu 2-10%, i który wprowadza się w ciągu od 10 minut do 4 godzin, korzystnie w ciągu 15-30 minut, to po 0,5-24 godzinnej, korzystnie po 30-60 minutowej, reakcji i po obróbce (zatężenie do 10-25% objętości na drodze destylacji i wylanie do 10-50-krotnej ilości wody z lodem, sączenie i suszenie) otrzyma się związek (V) z symbolem X1 = Br z wydajnością równą 90-96% wydajności teoretycznej.

Wytwarzanie związku przejściowego (V) z symbolem X1 = Br, R₄ = CHO, bądź wielokrotnie zbromowanych związków przejściowych:

Droga 1 (patrz strona 11, całkowity schemat reakcji): jeśli związek o wzorze (V) z symbolem X„ X₂ = H i R₄= CHO bromuje się odpowiednio do podanych przepisów postępowania, to przykładowo otrzymuje się 82% produktu, 6% eduktu, 8% produktu ubocznego z symbolem X₂= Br i 5% wyżej bromowanych produktów (ciśnieniowa chromatografia cieczowaHPLC, Lichrosorb RP 18, 5 μ, 300/4, eluent MeOH/ (H₂0 6:4 przy 280 nm). Jeżeli zmieni się metodę bromowania, to zmienią się też stosunki podanych produktów (przeważnie tworzy się większy udział wyżej zbromowanych produktów). Po utleniającej cyklizacji mógł obok żądanego związku o ogólnym wzorze (I) z symbolami X1 = Br, R4 = CHO i Y^ Y2= O zostać wykryty w edukcie (HpLc, Lichrosorb Si 60, 10μ, 300/4 mm, eluent: CHCl₃/MeOH 95:5 przy 254 nm) w ilościach odpowiadających udziałowi związku o ogólnym wzorze (V) z symbolami X1 = X2 = Br, R4 = CHO i wyodrębniowy za pomocą preparatywnej chromatografii (żel krzemionkowy typu Kieselgel 60, CHCl₃/MeOH 1-5%). Po redukcji za pomocą L-Selektride lub za pomocą innych środków redukujących redukuje się wyżej zbromowaną narwedynę (X1 = X₂= Br) albo również do galantaminy, albo oddziela się drogą preparatywnej chromatografii.

Droga 2 (patrz strona 12, całkowity schemat reakcji). Z wyjściowego aldehydu weratrowego poprzez 6-bromoizowanilinę można drogą, kondensacji i N-formylowania wytworzyć związek o wzorze (V) z symbolami X1 = Br, R4 = CHO bez wyżej zbromowanych produktów ubocznych.

4. Cyklizacja utleniająca:

W celu utleniającej cyklizacji związków o ogólnym wzorze (V), w którym R2 oznacza H, niższy rozgałęziony lub nierozgałęziony alkil, aryl, lub w łańcuchu alkilowym rozgałęziony lub nierozgałęziony aralkil oraz alkilokarbonyl, arylokarbonyl lub kombinację tych rodników, X1 oznacza H, fluor, chlor, brom, ΙΙΙ-rz.-butyl, R4 oznacza formy! a także niepodstawiony oraz przez jeden lub więcej chlorowców podstawiony, nierozgałęziony lub rozgałęziony aralkil, alkilokarbonyl, arylokarbonyl, aralkilokarbonyl, alkiloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkiloksykarbonyl, alkilosulfonyl, aralkilosulfonyl, arylosulfonyl, a R3 oznacza wodór, prowadzącej do związku o ogólnym wzorze (I), w którym R2, R4, X1 mają wyżej podane znaczenie, Y1 i Y₂ tworzą =0 (keton), a X₂ oznacza H, Br, poddaje się reakcji w środowisku rozpuszczalników, takich jak chloroform, chlorek metylenu, octan etylowy, THF, dioksan, kwas octowy lodowaty, woda, ich mieszaniny z alkoholami (metanol, etanol, 2-metoksyetanol, 2-etoksyetanol, glikol etylenowy, n-propanol, izopropanol) o stosunkach od 9:1 do 1:9 oraz toluen, ksylen, benzen, przeważnie ksylen i benzen, w stężeniu 0,05-10 g/100 ml rozpuszczalnika z zasadami, takimi jak wodorowęglan sodowy, węglan potasowy, NaOH, KOH, pirydyna, korzystnie węglan potasowy, w stężeniu od 1% do nasyconego roztworu lub zawiesiny, przeważnie w stężeniu 5-20%, i ze środkami utleniającymi, takimi jak Pb(OAc)₄, KMnO4, FeCtj, żelazicyjanek potasowy, H₂O₂, korzystnie żelazocyjanek potasowy, 4-10 równoważników, korzystnie 5,5-6 równoważników, w każdym razie wobec dodatku katalizatorów przenoszenia miedzyfazowego, takich jak Aliquat lub eter koronowy oraz kwas askorbinowy. CuCl lub kwas trójfiuorssctowy, w temperaturze od -40°C do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin, przeważnie w temperaturze 50-80°C, i przez szybkie dodawanie eduktu w postaci substancji stałej, w postaci roztworu lub w postaci zawiesiny w rozpuszczalniku, korzystnie

184 590 w postaci substancji stałej, w ciągu od 10 minut do 72 godzin, przeważnie w ciągu 15-45 minut, w warunkach energicznego mieszania mechanicznego, korzystnie za pomocą mieszadła i homogenizatora, w każdym razie w atmosferze gazu obojętnego, takiego jak N₂, Co₂, argon, przeważnie argon. W wyniku obróbki drogą sączenia, rozdzielenia faz i próżniowej destylacji warstwy toluenowej otrzymuje się produkt surowy z wydajnością 5-65%, z którego po oczyszczeniu produktu cyklizacji otrzymuje się wydajność 5-50%.

5. Redukcja:

W celu redukcji związków o ogólnym wzorze (I), w którym R₂ oznacza niższy nierozgałęziony lub rozgałęziony alkil, aryl, aralkil, alkilokarbonyl, arylokarbonyl, aralkilokarbonyl, X,, Χ2 oznaczają fluor, chlor, brom, jod, III-rz.-butyl, R4 oznacza formyl, a także niepodstawiony oraz przez jeden lub więcej chlorowców podstawiony, nierozgałęziony lub rozgałęziony aralkil, alkilokarbonyl, arylokarbonyl, aralkilokarbonyl, alkiloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkiloksykarbonyl, alkilosulfonyl, aralkilosulfonyl, arylosulfonyl a Y,i Y2 razem tworzą =0 (czyli związków typu bromonarwedyny) za pomocą reagentów wodorkowych, takich jak DiBA1-H, DiBAl-H/ZnCf, izopropanolan glinu, Red-Al, K-Selktride, L-Selektride, KSSelektride, LS-Selektride, Li-trój-III-rz.-butoksy-AlH, Li-trójetoksy-AlH, 9-BBN, Superhydride, NaBH4, Zn(BH)4, AlH3, AlCl₂H lub za pomocą kombinacji tych środków redukujących można postępować w ten sposób, że redukuje się drogą dodawania środka redukującego w równomolowych ilościach lub w nadmiarze do produktu wyjściowego albo odwrotnie drogą dodawania produktu wyjściowego do środka redukującego w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak eter etylowy, THF, dioksan, toluen, ksylen, benzen, w temperaturze od -50°C do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin. Po alkalicznej (przeważnie NH₄OH) bądź kwaśnej (przeważnie 2n HCl) obróbce i dołączającej się ekstrakcji rozpuszczalnikami, takimi jak toluen, ksylen, benzen, octan etylowy, eter, chloroform lub chlorek metylenu oczyszcza się produkt surowy metodą chromatograficzną i na życzenie wyodrębnia się diastereoizomery, albo produkt surowy bezpośrednio poddaje się dalszej reakcji.

W szczególności drogą redukcji bromo-N-formylonarwedyny (w przeciwieństwie do Lit. 24, gdzie stosuje się narwedynę) za pomocą L-Selektride lub K-Selektride diastereoselektywnie otrzymuje się N-demetylobromogalantaminę z wydajnością równą 70-75% wydajnoćci teoretycznej po oczyszczaniu na drodze chromatografii kolumnowej. Za pomocą metod chromatograficznych nie można było wykryć epi-N-demetylobromogalantaminy.

N-demetylobromogalantaminę z wydajnością równą 80-90% wydajności teoretycznej przeprowadza się w bromogalantaminę na drodze N-metylowania, przykładowo drogą, od 10-minutowego do kilkugodzinnego ogrzewania w stanie wrzenia w 5-50-krotnym nadmiarze kwasu mrówkowego i wodnym roztworze formaldehydu.

Bromogalantaminę przeprowadza się w galantaminę przykładowo na drodze 1-12 godzinnego ogrzewania w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin z 5-50 -krotnym molowym nadmiarem kwasu mrówkowego i trójetyloaminy w obecności 0,1-15% katalizatora pallad/węgiel aktywny wobec odszczepienia bromu. Wydajność: 70-80% wydajności teoretycznej.

Te etapy reakcji można przeprowadzać bez wyodrębniania i oczyszczania produktów pośrednich.

Na drodze redukcji eduktu za pomocą Li-trój-III-rz.-butoksy-AlH otrzymuje się mieszaninę N-demetylobromogalantaminy i epi-N-demetylobromogalantaminy w stosunku około 1:1.

W wyniku redukcji za pomocą DiBAl-H otrzymuje się 43% bromogalantaminy i 41% epibromogalantaminy.

W wyniku redukcji za pomocą układu Li-Al^/bezwodny H₂S0₄ otrzymuje się również bromogalantaminę i epibromogalantaminę w stosunku około 3:1.

W przypadku redukcji można postępować tak, jak przykładowo podano niżej:

W celu redukcji związku o ogólnym wzorze (I), w którym R.2= alkil, X, = Br, R4= CHO, X₂ = H, Y,, Y₂ =0 (keton) rozpuszcza się edukt drogą ogrzewania w rozpuszczalniku, takim jak THF, dioksan lub inne etery, przeważnie dioksan, w stężeniach 0,1-20 g/100 ml. Następnie w temperaturze od -50°C do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin, przeważnie w temperaturze 0-20°C, dodaje się 3-5, przeważnie 3,5, równoważników L-Selektride na ogół jako 1-molowy roztwór w THF i w celu reakcji miesza się w temperaturze 0-20°C w ciągu

184 590 od 20 minut do 48 godzin, przeważnie w ciągu 1 godziny. Kompleks, utworzony ze środkiem redukującym, rozkłada się dodatkiem wody i wodorotlenku amonowego, a nadmiar rozpuszczalnika organicznego oddestylowuje się pod próżnią w warunkach ogrzewania do temperatury co najwyżej 30°C. W wyniku ekstrakcji rozpuszczalnikami, takimi jak etery (np. eter etylowy), octan etylowy, octan butylowy, chloroform, chlorek metylenu, toluen, benzen lub ksylen, otrzymuje się N-demetylobromogalantaminę z wydajnością produktu surowego równą 90-100% wydajności teoretycznej.

W celu monometylowania N-demetylobromogalantaminy ogrzewa się roztwór N-demetylobromogalantaminy w 5-30-krotnym molowym nadmiarze kwasu mrówkowego i wodnego roztworu (37%) formaldehydu z lub bez rozpuszczalnika w ciągu od 10 minut do 2 godzin, przeważnie w ciągu 15-20 minut w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin.

W celu odbromowania bromogalantaminy lub epibromogalantaminy ogrzewa się bromo- bądź epibrrmrgalantaminę w 5-50-krotnym molowym nadmiarze kwasu mrówkowego i trójetyloaminy z lub bez rozpuszczalnika w obecności 0,1-15°% katalizatora pallad/węgiel aktywny w ciągu 1-12 godzin, przeważnie w ciągu 2,5 godziny, w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin.

W celu redukcji związku o ogólnym wzorze (I), w którym R2= alkil, X1 = Br, R₄= CHO, Χ2 = H, Y„Y2 =0(keton), edukt przeprowadza się w stan zawiesiny w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak benzen, toluen lub ksylen, przeważnie toluen, w stężeniu 0,1-20 g/100 ml i w temperaturze od -50°C do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin, przeważnie w temperaturze 0-20°C, wkrapla się przeważnie 3,5 równoważnika DiBAl-H w postaci na ogół LS-molnwegn roztworu w toluenie. Następnie miesza się w ciągu od 20 minut do 12 godzin, przeważnie w ciągu 30-90 minut, w tej temperaturze, utworzony kompleks rozkłada się wodą i wodorotlenkiem amonowym, ekstrahuje toluenem, a surowy produkt (90-100% wydajności teoretycznej) rozdziela się za pomocą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy, aceton/heksan 1:1) na 43% bromogalantaminy i 41% epibrrmrgalantaminy.

6. Rozdzielanie izomerów optycznych:

Aby chiralne 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-6H-benorfuro[3α,3,2-ef][2]benooaoepiny o ogólnym wzorze (I) (Y = H, OH; Y2 = H, OH), w którym A, R₂, R4, X1 i X₂ mają wyżej podane znaczenia, rozdzielić na czyste enancjomeryczne izomery, można stosować metodę frakcjonowanej krystalizacji soli z kwasami chiralnymi. Rozdzielenie (+) i (-)-izomerów związków typu narwedyny (związki o ogólnym wzorze (I), w którym Y1 i Y2 razem tworzą =0(keton) na drodze frakcjonowanej krystalizacji następuje w ten sposób, że roztwór lub zawiesinę mieszaniny izomerów optycznych w 5-50-krotnej ilości rozpuszczalnika, takiego jak woda, metanol, etanol, propanol, izopropanol, aceton lub mieszaniny tych rozpuszczalników, przeważnie metanol, łączy się z równomolową ilością lub z nadmiarem kwasu chiralnego (niepodstawiony, jednokrotnie lub wielokrotnie podstawiony kwas (+) lub (-)winowy, kwas cytrynowy, kwas mlekowy, kwas α-metoksyfenylooctowy, kwasy kamforosulfonowe oraz ich po-pochodne, korzystnie kwas dwu-p-tolilo(+)winowy), rozpuszczony w jednym z wyżej omówionych rozpuszczalników, że roztwór ten zaszczepia się kryształami wytworzonymi z naturalnej pochodnej (-)galantaminy i chiralnego kwasu organicznego, takiego jak kwas dwu-p-tolilo(+)winowy i pozostawia się w temperaturze od -40°C do +20°C, korzystnie w temperaturze 0°C, w ciągu 2-24 godzin lub dłużej, że utworzone kryształy sączy i suszy się, po czym zadaje nadmiarem NH₄OH i rozpuszczalnikiem organicznym, takim jak chloroform, chlorek metylenu, octan etylowy, octan butylowy, eter etylowy, eter HI-r^.-bi^^l^-wometylowy, eter dwubutylowy, eter naftowy, ksylen, benzen, toluen lub podobne rozpuszczalniki i po destylacji rozpuszczalnika wyodrębnia się odpowiednią pochodną (-)galantaminy.

W postępowaniu tym w wyniku zatężania ługu macierzystego, rozprowadzenia w nadmiarze NH₄OH, ekstrakcji rozpuszczalnikiem organicznym (takim jak wyżej podano) i odparowania otrzymuje się dalsze frakcje galantaminy, z której analogicznie do wyżej podanego sposobu można za pomocą chiralnych kwasów organicznych, takich jak np. kwas dwu-p-tolilr(-)winrwy, otrzymywać pochodne (+)galantaminy.

184 590

Produkty, otrzymane według wynalazku, można oczyszczać sposobami rozpowszechnionymi w chemii, przykładowo drogą frakcjonowanej destylacji, krystalizacji lub chromatografii.

W. C. Shieh i J. A. Carlson zawiadamiają w J. Org. Chem. ł994, 59, 5463-5465, że (-)galantamina jest selektywną esterazą acetylacholinawą + selektywnym inhibitorem, który wzmacnia funkcję choline-giczną i wchodzi w rachubę jako środek do leczenia osób cierpiących na chorobę Alzheimera.

W celu wytworzenia enancjamerycznie czystej (-)galantaminy, proponuje się zadawanie (±)narwedyny w roztworze katalitycznymi ilościami zaszczepiających kryształów (-)narwedyny lub (+)galantaminy i pozostawienie do wykrystalizowania. Przy tym z roztworu zawierającego (i^arwedynę wykrystalizowaje (-)narwedyna w postaci białych kryształów. Aby na drodze redukcji (-jnarwedynę przeprowadzić w (-)galantaminę, proponuje się diastereaselektywną redukcję enancjomerycknie czystej narwedyny. (-jNarwedynę, otrzymaną na drodze krystalikacji diastereoselektywnej, redukuje się stereaspecyficknie do (-)galantaminy dzięki środkowi L-Selektride w temperaturze -78°C z wydajnością prawie 99%. Dla dwustopniowego postępowania (krystalizacja i redukcja) w przekształcaniu racemicznej narwedyny w (-)galantaminę podaje się całkowitą wydajność rzędu 90%. Odnośnie wytwarzania (±)narwedyny wskazuje się na Lit. 23 (Holton i współpracownicy) metodę, w której niezbędne są stechiomet^czne ilości palladu i talu.

Niekorzystnym w przypadku omówionego sposobu jest m.in. to, że redukcję musi prowadzić się w opisanych warunkach postępowania w temperaturze -78°C. Dalej opisuje się tylko szarżę półmikroanalitzckną (285 mg eduktu), którą przeprowadza się do około 200-krotnej ilości rozpuszczalnika i poddaje chromatograficznej obróbce z zastosowaniem układu CH₂Cl2/metanol (6M).

Niżej odtwarza się schematy reakcyjne sposobów według wynalazku.

184 590

Całkowity schemat reakcji

184 590

Redukcje bromonarwedana - przegląd

Redukcja środkiem L-Selektride

Br

V

184 590

Chiralne rozdzielanie galantaminy

drogą chromatograficznego rozdzielania

184 590

Zgodnie z wariantem sposobu według wynalazku można z wyjściowego związku cyklicznego o ogólnym wzorze (i), w którym Y„ Y2 =O(keton), otrzymywać narwedynę poprzez wprowadzenie cyklicznego ketalu jako grupy zabezpieczającej (Y„ Y2 = podstawiony lub niepodstawiony cykliczny ketal lub tioketal, np. glikolu propylenowego: O-CH2-CH₂(CH₃)-O), następną redukcję za pomocą LiAl^i odszczepienie ketalowej grupy zabezpieczającej. Racemiczną narwedynę (albo związek o ogólnym wzorze (I), w którym Y1Y2 oznacza =O(keton)), można wzbogacać na drodze dodawania katalitycznych ilości (+)galantaminy lub (-)narwedyny i otrzymywać (-)narwedynę o stopniu enancjomerycznej czystości 98%.

Zaletą tego wariantu wynalazku jest to, że niepożądany enancjomer można przeprowadzić w żądany enancjomer.

Na takiej samej drodze można przez dodatek katalitycznych ilości (-)galantaminy lub (+)narwedyny wzbogacać racemiczną narwedynę w (+)narwedynę. Wzbogaconą narwedynę przeprowadza się za pomocą L-Selektride z dobrą wydajnością w enancjomeryczną galantaminę, przy czym drogą odpowiedniej obróbki można otrzymywać albo wolną zasadę albo bezpośrednio bromowodorek. Na drodze krystalizacji tego bromowodorku można otrzymywać bromowodorek galantaminy o enanjomerycznej zawartości 99%. Oznaczanie zawartości następuje drogą pomiaru wartości skręcania i drogą ilościowego oznaczenia enancjomerów za pomocą elektroforezy mikrokapilarowej w elektrolicie chiralnym.

Wyżej omówione etapy można ogólnie i przykładowo przeprowadzać tak, jak podano niżej:

7. Wprowadzenie grupy zabezpieczającej:

W celu wprowadzenia ketalowej grupy zabezpieczającej związek o ogólnym wzorze (I), w którym Y„Y₂ oznacza =O(keton), X_l oznacza Br, a R₁ oznacza CHO, pod oddzielaczem wody w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin ogrzewa się w ciągu kilku godzin w rozpuszczalnikach, takich jak benzen, toluen, ksylen, przeważnie toluen, razem z 1-30-krotną ilością dioli, takich jak glikol etylenowy, glikol propylenowy, albo ditioli, takich jak 1,3-ditiopropan, w obecności katalitycznych ilości kwasu p-toluenosulfonowego lub stężonego kwasu siarkowego lub innych kwasów. Następnie chłodzi się, warstwę diolową (ditiolową) oddziela się, ekstrahuje toluenem i drogą odparowania warstw toluenowych wyodrębnia się otrzymany ketal (tioketal).

8. Redukcja, odszczepienie grupy zabezpieczającej:

Oczyszczony lub surowy ketal (tioketal) o ogólnym wzorze (I), (w którym przeważnie X1 oznacza Br, a R4 oznacza CHO), przeprowadza się w narwedynę na drodze redukcji za pomocą LiAlH4 i następnego odszczepienia grupy ketalowej. Przykładowo ketal glikolu propylenowego ze związkiem o ogólnym wzorze (I) rozpuszcza się w THF, zadaje 3-5-krotną stechiometrycznie ilością LiAlH4 i w ciągu 12 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Dzięki temu też ewentualnie przeprowadza się X1- Br w X1 = H, a R4= CHO w R4= CH₃. W wyniku rozłożenia nadmiaru LiAlH4 za pomocą NH₄OH, sączenia i ekstrakcji za pomocą EtOAc otrzymuje się zabezpieczony ketalem związek o ogólnym wzorze (I) typu narwedyny. W wyniku ogrzewania surowego produktu w kwasie, przeważnie w 2n kwasie solnym, i zalkalizowania za pomocą NH₄OH otrzymuje się związek o ogólnym wzorze (I) typu narwedyny z dobrą wydajnością (około 80%). Jeśli w temperaturze od -10°C do 0°C w ciągu 2 godzin miesza się z LiAlH4, po czym hydrolizuje się za pomocą NH₄OH i ekstrahuje za pomocą EtOAc, to można otrzymać ketalem zabezpieczoną N-demetylobromonarwedynę. Porównywalnie z redukcją za pomocą L-Selektride tworzy się przejściowo związek o ogólnym wzorze (I), w którym R4 oznacza CH2-OH, rozkładający się podczas hydrolizy i w wyniku otrzymuje się N-demetylo-związek. Drogą obróbki w 2n HCl można odszczepić grupę ketalową i otrzymać związek typu demetylo-bromonarwedyny. Alkilowanie O-zabezpieczonych lub -niezabezpieczonych związków typu demetylo-bromonarwedyny lub wprowadzenie grupy N-zabezpieczającej i odszczepienie ewentualnie obecnej grupy O-zabezpieczającej daje w wyniku różnie podstawione narwedyny o ogólnym wzorze (I), w którym Y , Y₂ oznacza =O(keton), a R4 oznacza podstawiony lub niepodstawiony alkil, alkenyl, alkinyl, aryl, aralkil bądź każdą grupę zabezpieczającą, bądź czwartorzędowane związki o ogól30

184 590 nym wzorze (II). Odbromowanie, przykładowo za pomocą układu Zn/CaCla, daje w wyniku N-podstawione związki typu narwedyny.

Jeśli związek o ogólnym wzorze (I), w którym Y,,Ya oznaczają ketal glikolu etylenowego, ogrzewa się z LiAlH4 w THF w ciągu 12 godzin w temperaturze 45-50°C, to powstaje odpowiednio ketalem zabezpieczona narwedyna. Jeśli edukt ten w ciągu 24 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia (65-68°C) wobec powrotu skroplin, to cykliczna struktura ketalowa otwiera się i powstaje produkt, w którym Y, oznacza -CHa-CHa-OH, a Ya oznacza H, a który również drogą krótkotrwałego ogrzewania w kwasie, przeważnie w 2n HCl, przeprowadza się w związek typu oarwedyoy.

Interesującym jest to, że redukcja za pomocą LiAlHt w temperaturze 0°C prowadzi do ketalu demetylo-bromonarwedany, w temperaturze 45°C do ketalu narwedyny, w temperaturze 70°C i w ciągu 48 godzin do hadroksaetylowego eteru narwedany, a w temperaturze 45-70°C i po dołączającej się obróbce-HCl (rozszczepia się też ketal) prowadzi do narwedyny.

Redukcja ketalem zabezpieczonego związku o ogólnym wzorze (I), w którym X, oznacza Br, R4 oznacza CHO, układem Zo/CaCh prowadzi do redukcji bromu, do odszczepienia grupy ketalowej i do otrzymania R4 oznaczającego CHO.

9. Wzbogacanie:

Racemiczoa związek o ogólnym wzorze (I), w którym Y,,Yą oznaczają =0(keton) ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w rozpuszczalniku, takim jak woda, metanol, etanol, n-propanol, butanol, 2-metoksyetanol, 2-etoksyetanol lub w mieszaninach tych rozpuszczalników z 1-30% trójetyloamioy lub podobnych zasad i zadaje optycznie czystymi związkami, przykładowo (+)galantaminą lub (-)oarwedaoą. Dla (-)narwedaoa przykładowo stosuje się albo (+)galaotamioę albo (-)oarwedaoę, dla (+)oarwedyoy przykładowo stosuje się (-)galaotamioę lub (+)oarwedyoę i powoli chłodzi się stopniowo.

Korzystnie miesza się w ciągu 1-14 dni w temperaturze 40°C, oastępnie chłodzi się do temperatury 0-20°C, wytrącone, optycznie wzbogacone kryształy wyodrębnia się i za pomocą elektroforezy mikrokapilarowej oznacza się enancjomeryczną zawartość 98%. Przy tym np. dla narwedyna uzyskuje się wartości skręcania rzędu 405-407° (20°C, c = 1/CHCl₃). Oznaczenie za pomocą elektroforezy w chiralnym elektrolicie daje w wyniku eoancjomeryczną zawartość 98%.

10. Redukcja:

Eoancjomerycznie czysty związek typu narwedyny - O, ketoo) możoa analogicznie do już podanego przepisu za pomocą L-Selektride diaotereooelektywnie przeprowadzać w roaocjomerycznie czynoy związek typu galantaminy (Y, lub Y2 OH). Obróbka za pomocą wodnego roztworu HBr daje w wyniku odpowiedni bromowodorek galantamina o eoancjomeryczoej zawartości 99% przy wydajności 87-95% wydajności teoretycznej.

11. Odszczepieoie bromu:

Związek o ogólnym wzorze (I), w którym X, oznacza Br, rozpuszcza się w 5-50-krotoej ilości rozpuszczalnika, takiego jak woda, metanol, etanol, η-propaool, izopropaool, n-butaool lub ich mieszaniny, przeważnie w 70% etanolu, do którego dodaje się 1 -5-krotioią ilość sproszkowanego cynku i 1-10-krotoą ilość CaC^ i miesza. Po upływie średnio około 1-2 godzin odsącza się substancję stałą, roztwór odparowuje się i chromatografuje (żel krzemionkowy o nazwie Kieselgal 60, rozpuszczalnik np. aceton) i w wyniku otrzymuje się w 80-85% odbromowaoy produkt.

W porówaoaniu z metodą opisaną w Lit. 24 możoa to postępowanie polepszyć tak, że możliwe staje się przeprowadzenie w skali technicznej. Przykładowo edukt w postaci sproszkowanej dodaje się w temperaturze pokojowej do korzystnie 1-molowego roztworu środka L-Selektride w THF, miesza się w ciągu godziny, zadaje metanolem i odparowuje. Rozprowadzenie w etanolu (przykładowo w 5-30-krotoej ilości) i zakwaszenie wodnym roztworem HBr daje w wyniku bromowodorek galantaminy z wydajnością 90-95% przy enaocjomeraczoej zawartości 99%.

Omówione warianty postępowania prowadzą po części do nowych związków, względnie powstają nowe związki jako produkty pośrednie.

Nowymi związkami są:

184 590 ketal glikolu propylenowego z bromo-N-formylonarwedyną (5)

ketal glikolu propylenowego z narwedyną (6)

ketal glikolu etylenowego z bromo-N-formylonarwedyną (7)

ketal glikolu etylenowego z narwedyną (8)

184 590

O-(2-hydraksyetyla)-galantamina (9)

ketal glikolu etzlrnawega z broma-N-demetzlonarwedyną (TO)

ketal glikolu etzlrnawega z bramo-N-benzylanarweyyną (U)

Numery przyparkąykawane tym związkom stosuje się w schematach reakcji, odtworzo nych niżej.

184 590

Schematy reakcji narwedyny poprzez ketalem zabezpieczonąbromoformylonarwedynę

(+/-)narwedyna

184 590

Pogląd ogólny na korzystny sposób według wynalazku w celu syntezy (-)galantaminy

V

(-)galantamina (χ HBr) (-)narwedyna (+/-)narwedyna

184 590

W dalszym wariancie wynalazku postępuje- się w celu wytworzenia racemicznych związków typu narwedyny tak, że związek o ogólnym wzorze (Ia)

w którym R2, R4, X, X2 mają znaczenia podane przy omawianiu ogólnego wzoru (I), Z, i Z2 oznaczają O, S, N, a Y,,Y₂ oznaczają - O (keton), wytwarza się na drodze utleniającej cyklizacji związku o ogólnym wzorze (Va)

or₃ (Va), w którym R,, R2, R3, R4, X,, X₂ mają znaczenia podane przy omawianiu ogólnego wzoru (V), a Z,i Z2 oznacza O, S, N.

Następnie przeprowadza się np. analogicznie do wyżej omówionego etapu 7). w ketal lub w tioketal lub w cykliczny ketal lub w cykliczny tioketal, analogicznie do wyżej omówionego etapu 8). poddaje się redukcji za pomocą środka redukującego, takiego jak LiAlH₄, wyodrębnia się w postaci ketalu lub tioketalu lub na drodze korzystnie kwasowej hydrolizy przeprowadza się w odpowiedni związek typu narwedyny. Schemat tej reakcji odtworzono w przeglądzie „Synteza narwedyny poprzez typ benzoazepinonu (dla Z2=H₂).

Jako produkt uboczny może w różnych stężeniach powstawać na drodze alkoholizy związek o wzorze (VI)

Χ1 R₇ w którym R₂, R₄ X,, X₂, Z, i Z₂ mają znaczenia podane przy omawianiu ogólnego wzoru (I), a R₇ odpowiada stosowanemu do wytwarzania ketalu alkoholowi lub tiolowi, przykładowo (rodnikowi glikolu propylenowego) -0-CH₂CH (CH₃)-OH.

184 590

Synteza narwedyny poprzez typ benkoakrpinanu

(+/-)narwedyna

184 590

W wyniku redukcji związku o ogólnym wzorze (la), w którym R₂, R4, X,, X2 mają znaczenia podane przy omawianiu wzoru (I), Z„ Z2 oznaczają O, S, N, a Y,Y₂ oznaczają =0 (keton), za pomocą środka L-Selektride otrzymuje się związek o wzorze (la), w którym

Y, oznacza OH, a Y2 oznacza H.

W wyniku redukcji związku o wzorze (Ia), w którym Y,^ oznaczają = O, otrzymuje się mieszaninę typu galantaminy (Y, = OH, Y₂ = H) i typu epigalantaminy (Y, = H, Y2 = OH) o stosunku około 5:3, przy czym X,,X₂ = Br redukuje się do X,,X₂ = H, a Z = O redukuje się do Z = H₂.

Omówiony wariant postępowania prowadzi po części do nowych związków:

(13) Niżej podaje się przykłady sposobów według wynalazku

Przykład ł

N-(4-hyyroksyfenylo-etyla)-(3-hyyraksy-4-mrtaksz)Wenzyloamina (ogólny wzór (V) z R,=R₃=R₃=R4=X₁=X₂=H, R₂=Me)

W szklanym zbiorniku o pojemności 5 , z płaszczem podwójnym przeprowadza się w stan zawiesiny 2,7,5 g (,,43 mola) ikawaniliny i 200g (,,54 mola) tyraminy w 2,5 , układu toluen/n-butanol (,:,) i w warunkach oddzielania wody ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po upływie 4 godzin rozpuszczalnik oddestylow^e się pod próżnią, pozostałość rozprowadza się w 2,5 t metanolu i klarowny roztwór zadaje się za pomocą 25 g NaBH4 (0,66 mola). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 4 godzin, wytrącony osad sączy się, przemywa metanolem i suszy. Wydajność: 332,3 g (85,,%).

Temperatura topnienia: r76-!78°C

Masa cząsteczkowa: C^H^NO·,: 273,32.

Przykład 2

N-(4-hydraksyfenylo-etyla)-6-bramo-3,4-ywumetaksy)-benzyloamina (ogólny wzór (V) z R₃=R4=X2=H, R,=R₂=Me, X, = Br)

W kolbie kulistej o pojemności ,00 ml przeprowadza się w stan zawiesiny 2,45 g (,0 mmoli) 6-bromo-3,4-ywumetaksybenkaldehzdu, ,,37 g (,0 mmoli) tyraminy w 50 ml układu toluen/n-butanol (,:,) i w warunkach oddzielania wody ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po upływie 3 godzin rozpuszczalnik oddestylow^e się pod próżnią, pozostałość rozprowadza się w 50 ml metanolu i klarowny roztwór zadaje się za pomocą 0,8 g NaBH4. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 4 godzin, rozpuszczalnik oddestylow^je się pod próżnią, pozostałość rozprowadza się w ,00 ml CH₂Cl2 i warstwę organiczną przemywa się dwukrotnie ,0 ml wody. Warstwę organiczną suszy się nad Na;,SO4, sączy, a rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią. Otrzymaną pozostałość chramatografuje się na ,50 g żelu krzemionkowego za pomocą układu heksan/octan etylowy = 2:8.

Wydajność: 2,95 g (80,6%) lepkiego oleju

Masa cząsteczkowa: C_]7H₂₀BrNO₃: 366,23.

Przykład 3

N-(4-hydroksyfenyloetylo)-4-(metoksy-3-metoksymetoksy)-benzyloamina (ogólny wzór (V) z R,=Me0CH₂0, R₂=Me, X,=X₂=X3=X4=R3=R4=H)

W kolbie kulistej o pojemności ,00 ml przeprowadza się w stan zawiesiny 0,83 g (4,2 mmola) 4-metaksy-3-metaksymetaksybenzalyrhydu [Lit. ,6-,7] i 0,55 g (4,0 mmole)

184 590 tyraminy w 50 ml układu toluen/n-butanol (1:1) i w warunkach oddzielania wody ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po upływie 4 godzin rozpuszczalnik oddestylowuje się pod próżnią, pozostałość rozprowadza się w 50 ml metanolu i klarowny roztwór zadaje się za pomocą 0,35 g NaBH₄. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 4 godzin, rozpuszczalnik oddestylowuje się pod próżnią, pozostałość rozprowadza się w 100 ml CH₂Cl₂ i warstwę organiczną przemywa się dwukrotnie 10 ml wody. Warstwę organiczną suszy się nad Na₂SO._;, sączy, a rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią. Otrzymaną pozostałość chromatografuje się na 65 g żelu krzemionkowego za pomocą układu octan etylowy/metanol = 7:3.

Wydajność: 1,12 g (83,4%) lepkiego oleju

Masa cząsteczkowa: C|₈H2₃nO₄: 317,37.

Przykład 4

N^4-hydroksyfenyloetyl(r)·-(6-blΌmo-3-hyclroksy-4-loetoksy)-benzylrao^ina (ogólny wzór (V) z R1=R3=R4=H, X2=H, R₂=Me, Xf=Br)

Metoda 1

W kolbie kulistej o pojemności 50 ml przeprowadza się w stan zawiesiny 1,0 g (4,3 mmola) 6-bromr-4-metoksy-3-hydroksybenzaldehydu [Lit. 18] i 0,6 g (4,3 mmola) tyraminy w 20 ml układu toluen/n-butanol (1:1) i w warunkach oddzielania wody ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po upływie 90 minut rozpuszczalnik oddestylowuje się pod próżnią, pozostałość rozprowadza się w 20 ml metanolu i klarowny roztwór zadaje się za pomocą 0,33 g NaBH4. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 4 godzin, rozpuszczalnik oddestylowuje się pod próżnią, pozostałość rozprowadza się w 50 ml CH₂Cl2 i warstwę organiczną przemywa się dwukrotnie 10 ml wody. Warstwę organiczną suszy się nad Na₂S04, sączy, a rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią. Otrzymaną pozostałość chromatografuje się na 60 g żelu krzemionkowego za pomocą układu octan etylowy,/metanol = 97:3 — 95:5.

Wydajność: 1,43 g (93,8%)

Metoda 2

W kolbie kulistej o pojemności 1 1 przeprowadza się w stan zawiesiny 53,38 g (231 mmoli) 6-bromr-4-metoksy-3-hydrrksybenoaldehydu [Lit. 18] i 31,7 g (231 mmoli) tyraminy w 530 ml układu toluen/n-butanol (1:1) i w warunkach oddzielania wody ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po upływie 90 minut rozpuszczalnik oddestylowuje się pod próżnią, pozostałość rozprowadza się w 350 ml metanolu i zawiesinę zadaje się za pomocą 12 g NaBlk. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C w ciągu 1 godziny i wkrapla do 3 1 wody z kodem. Po 30-minutowym mieszaniu wytrącony produkt sączy się, dwukrotnie przemywa wodą i suszy w suszarce próżniowej w temperaturze 60°C.

Wydajność: 70,2 g (86,3%)

Temperatura topnienia: 122-125°C

Masa cząsteczkowa: C,1H₁₈BrNO3: 352,21 podczerwień/Or): 655,76w; 800,45m; 824,97m; 1022,56m; 1165,88m; 1245,88s; 1409,83s; 1448,40s; 1510,79s; 1554,48s; 3200-3370br.

'H-MRJ (DMSO-d₆): 7,0-6,60 (m, 6H), 6,73 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,75-2,58 (m, 4H), 2,88 (s, 2OH).

^,3C-MRJ (CDCl3+DMSO-d₆): 155,46 s, 147,28 s, 145,95 s, 130,56 s, 129,68 s, 129,12 2d, 116,93 d, 115,61d, 114,99 2d, 110,95 s, 55,85 q, 51,76 t, 50,16 t, 34,50 t.

Przykład 5

N-(4-hydroksyfenylretylo)-(4-metrksy-3-III-ro.-butylrkarbonyloksy)-benoyloamina (ogólny wzór (V) z R,=MeCCO, R2=Me, X!=X2=R3=R4=H).

W kolbie kulistej o pojemności 50 ml przeprowadza się w stan zawiesiny 3,63 g (16,5 mmola) 4-metoksy-3-(IΠ-rz.-butylrkαrbonylrksy)-benzaldehydu i 2,06 g (15 mmoli) tyraminy w 32 ml układu toluen/n-butanol (1:1) i w warunkach oddzielania wody ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po upływie 3 godzin rozpuszczalnik oddestylowuje się pod próżnią, pozostałość rozprowadza się w 32 ml metanolu i klarowny roztwór zadaje się za pomocą 1,32 g NaBH4. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C w ciągu

184 590 godzin, rozpuszczalnik oddestylowuje się pod próżnią, pozostałość rozprowadza się w 50 ml CH₂Cl₂ i warstwę organiczną przemywa się dwukrotnie 10 ml wody. Warstwę organiczną suszy się nad Na₂SO4, sączy, a rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią. Otrzymaną pozostałość chromatografuj e się na 140 g żelu krzemionkowego za pomocą układu octan etylowy/metano1=9:1 —» 8:2.

Wydajność: 1,7 g (28,8%) lepkiego oleju

Masa cząsteczkowa: C2Ą7NO4 357,43.

Prz ykaad 6

N-formylo-N-(4-hydroksyfenyloetylo)-(3-hydroksy-4-metoksy)-benzyloamina (ogólny wzór (V) z R,=R₃=X,=X2=H, R2=Me, R=CHO)

W trój szyjnej kolbie o pojemności 10 1 (wkraplacz, chłodnica zwrotna, licznik pęcherzyków, rurka do wprowadzania gazu) umieszcza się 370 g (1,35 mmola) związku (V) (R]=R₃=R4=X_]=X2=H, R2=Me), 5 1 technicznego dioksanu i 370 ml technicznego dMf. Wkraplacz napełnia się mieszaniną 1100 ml (13,66 mola) HCOOEt i 10 ml HCOOH, zawiesinę magnetycznie miesza się w atmosferze argonu i ogrzewa do wrzenia. Temperatura wewnętrzna wzrasta do 100 - 103°C, przy czym zawiesina staje się jednorodna. Do tego roztworu w ciągu 20-30 minut dodaje się roztwór z wkraplacza. Temperatura wewnętrzna obniża się przy tym do 87-89°C. Zmętnialą mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 4 godzin. Rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią a pozostałość zadaje się porcjami 8 1 wody z lodem. Wytrącone kryształy sączy się, trzykrotnie przemywa 2 l wody i su uzy pod próżmą w Gagu 12 godzin.

Wydajność: 360,5 g (88,6%)

Temperatura topnienia: 144-148°C

Masa cząsteczkowa: CnH₁₉N04: 301,33.

Przykład 7

N-formylo-N-(4-hydroksyfenyloetylo)-6-bromo-3,4-dwumetoksy)-benzyloamina (ogólny wzór (V) z R₃=X₂=H, X,=Br, R,=R2=Me, R4=CHO)

W trójszyjnej kolbie o pojemności 250 ml (wkraplacz, chłodnica zwrotna, licznik pęcherzyków, rurka do wprowadzania gazu) mieszaninę 4,53 g (12,2 mmola) związku (V) (R₃=R4=X2=H, X,=Br R,=R₂=Me), 100 ml technicznego dioksanu, 10,0 ml (122,0 mmola) HCCOEt i 0,1 ml HCOOH ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po upływie 68 godzin usuwa się rozpuszczalnik pod próżnią, a pozostałość krystalizuje się z 40 ml MeOH.

Wydajność: 3,61 g (75%)

Temperatura topnienia: 160-162°C

Masa cząsteczkowa: C,1H₂₀BrNO4: 394,24.

Przykład 8

N-formylo-N-(4-hydroksyfenylo)-(4-metoksy-3-III-rz.-butylokarbonyloksy)benzyloamina

W trójszyjnej kolbie o pojemności 500 ml mieszaninę 1,7 g (4,7 mmola) związku (V) (R,=Me₃CCO, R2=Me, X,=X2=R₂=R4=H), 7,5 ml technicznego dioksanu, 7,5 ml HCCOEt i kropli HCOOH ogrzewa się w stanic wrzenia wobec powrotu skroplin. Po upływie 15 godzin usuwa się rozpuszczalnik pod próżnią, a pozostałość chromatografuje się na 30 g SiO2 za pomocą AcOEt.

Wydajność: 1,5 g (81,8%) oleju

Masa cząsteczkowa: C₂₂H2₇NO₅: 385,44 'H-MRJ (CDCl₃): 8,20 i 7,80 (2s, 1H), 7,16-6,80 (m, 7H), 4,30 (d, 2H), 3,78 (s, 3H),

3.35 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,38 (s, 9H).

1C-MRJ (CDC1₃): 176,69 s, 163,24 i 162,90 d, 155,36 i 154,99 s, 150,99 i 150,70 s,

140.35 i 140,18 s, 129,67-112,30 m, 55,85 q, 50,94 i 48,46 t, 44,60 i 43,61 t, 38,94 s, 33,60 i 32,24 t, 27,05 3q.

Przykład 9

N-formylo-N-(4-bydroksyfenyloetylo)-(6-bromo-3-lr^y^^i^oksy-4-metoksy)-benzyloamina (ogólny wzór (V) z R,=R₃=X₂=H, X,=Br, R₂=Me, R₄-CHO)

184 590

Metoda 1

W trójszyjnej kolbie o pojemności 500 ml (wkraplacz, chłodnica zwrotna, licznik pęcherzyków, rurka do wprowadzania gazu) mieszaninę 27 g (76,6 mmola) związku (V) (R,=R3=R₄=^X₂=H, X1=Br R2=Me), 300 ml technicznego dioksanu, 30,0 ml (37,2 mmola) HCCOEt i 0,1 ml HCOOH ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po upływie 72 godzin usuwa się rozpuszczalnik pod próżnią, a pozostałość krystalizuje się z 50 ml chloroformu. Wydajność: 23,95 g (82,3%).

Metoda 2

300 g związku (V) (R₁=R3=X1=X2=H, R2=Me, R4=CHO) rozpuszcza się w 2000 ml bezwodnego etanolu i 2000 ml 2-metoksyetanolu (H₂O < 0,1%) drogą ogrzewania w temperaturze 40°C, po czym chłodzi się do temperatury -20°C i w ciągu 15 minut wkrapla się 14 ml bromu w 1000 ml układu etanol/2-metoksyetanol (1:1) tak, żeby temperatura nie przewyższyła -20°C. Następnie miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze -20°C, po czym roztwór zatęża się do około 1000 ml i energicznie mieszając wlewa się do 30 1 wody z lodem. Całość miesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze 0°C, odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i krystaalczną substancję suszy się pod próżnią (60°C).

Wydajność: 370,2 g (96% wydajności teoretycznej); zawartość (HPLC) 82%

Temperatura topnienia: 162-164°C

Masa cząsteczkowa: C₁₇H_]8BrNO4: 380,22.

Przykład 10

N-formylo-N-(4-hydroksyfenyloetylo)-(4-metoksy-3-metoksy-metoksy)-benzyloamina (ogólny wzór (V) R,=MeOCH₂O, R₂=Me, X,=X₂=R3=H, R4=CHO)

W trójszyjnej kolbie o pojemności 50 ml (wkraplacz, chłodnica zwrotna, licznik pęcherzyków, rurka do wprowadzania gazu) mieszaninę 4,9 g (15,4 mmola) związku (V) (R,=MeOCO, R2=Me, X,=X₂=R₂=R4=H), 60 ml HCCOEt i kropli HCOOH ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po upływie 18 godzin usuwa się rozpuszczalnik pod próżnią, a pozostałość krystalizuje się z układu AcOEt/heksan.

Wydajność: 3,95 g (74%)

Temperatura topnienia: 102-104°C

Masa cząsteczkowa: NO₅: 345,38

Ή-MRJ (CDCl₃): 8,23 i 7,83 (2s, 1H), 7,05-6,70 (m, 7H), 5,20 (s, 2H), 4,46 i 4,28 (2s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,38 (m, 2H), 2,70 (m, 2H).

1C-MRJ (CDCl₃): 163,20 i 162,86 d, 155,41 i 155,05 s, 149,53 i 149,30 s, 146,53 i 146,33 s, 129,66 i 129,59 s, 129,52 d, 128,56 i 128,02 s, 122,40 dl, 121,64 dl, 116,71 d, 115,88 d, 115,60 i 115,33 d, 111,75 d, 95,39 t, 56,13 q, 55,79 q, 51,44 i 48,62 t, 45,10 i 43,71 t, 33,72 i 32,27 t.

Przykład 11

4a,5,9,10,11ι12-heks;a^ly¢dΌ-l-bromo-3-metoksy-11-formylo-6H-benzofuro[3a,3ι2-ef][2]benzoazepinon-6 (ogólny wzór (I) z R2=Me, R4=CHO, X1=Br, X2-H, Y1,Y₂=0)

Do zawiesiny 16 1 toluenu, 600 g K₃[Fe(CN)₆] i 2 1 10% roztworu K₂CO₃ w temperaturze 70°C dodaje się od razu 120 g (0,316 mola) sproszkowanego związku (V) (R,=R3=X₂=H, X1=Br, R2=Me, R4=CHO). Następnie mieszaninę reakcyjną w tej samej temperaturze intensywnie miesza się w ciągu 30 minut w warunkach dołączenia homogenizatora, przy czym wytrąca się nierozpuszczalny polimer. Mieszaninę reakcyjną sączy się, warstwę organiczną suszy się nad Na2S0₄, sączy i rozpuszczalnik oddestylowuje się pod próżnią.

Wydajność: 56,9 g (49,9%).

Jeśli edukt, wytworzony według przykładu 9 metodą 2, stosuje się do cyklizacji, to po rozdzieleniu za pomocą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy o nazwie Kieselgel 60, CHC^/MeOH (1-5%) można z wydajnością 6% otrzymać produkt uboczny o ogólnym wzorze (I) z symbolami R₂=CH3, X1=X2=Br, R4=CHO; Yj/Y^O.

Ή-MRJ (CDCl₃): 8,23 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,58-3,95 (m, 3H), 4,70 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,35 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 2,15 (m, 2H).

184 590 ^l3C-MRJ (CDCl₃ + DMSO d₆): 185,31 i 185,25 s, 162,43 i 161,43 d, 147,12 i 146,84 s, 144,61 i 144,37 s, 142,33 i 141,97 d, 129,27 i 129,13 s, 126,62 i 126,40 s, 123,40 i 123,25 s, 116,67 i 116,46 d, 114,27 i 112,74 s, 87,00 i 86,86 d, 56,01 q, 52,38 i 51,55 s, 46,18 i 45,80 t, 40,58 t, 37,68 i 36,86 t, 34,26 t.

Przykład 12 (4α ,6(3)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-11-metylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzoazepinol-6 (galantamina) (ogólny wzór (I) z R₂=R₄=Me, X,=X2=Y2=H, Yy=OH)

Metoda 1

W trójszyjnej kolbie o pojemności 1 1 umieszcza się 4,6 g (121,21 mmola) LiAlH4 w 80 ml bezwodnego THF i chłodzi do temperatury 0°C. Do zawiesiny tej, energicznie mieszając, w ciągu 5 minut wkrapla się 7,36 g (19,47 mmola) związku (V) (R1=H, R4=CHO, X1=Br, X2=H, Y1,Y₂=0) w 460 ml bezwodnego THF, miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C i w ciągu 21 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Mieszaniną reakcyjną następnie napełnia się jednoszyjną kolbę o pojemności 1 1, chłodzi do temperatury 0°C, nadmiar LiAlHt rozkłada się kilkoma kroplami H₂O, a rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią. Pozostałość zadaje się za pomocą H₂O i za pomocą 2N roztworu HCl nastawia się odczyn o wartości pH=1. Roztwór reakcyjny wytrząsa się i ogrzewa aż do rozpuszczenia osadu. Następnie za pomocą 2N NaOH nastawia się odczyn o wartości pH=9, mętny roztwór zadaje się octanem etylowym, silnie wytrząsa, a wytrącony osad odsącza się. Warstwę organiczną oddziela się, a warstwę wodną ekstrahuje się octanem etylowym. Połączone warstwy organiczne suszy się nad Na₂S0₄, sączy i rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią W wyniku chromatograficznego oczyszczania pozostałości (300 g SiO2, za pomocą układu CHC13/Me-0H=97:3—>95:5) otrzymuje się bezbarwne kryształy.

Wydajność: 2,23 g (40,03%).

Metoda 2

Do zawiesiny 240 mg (6,3 mmola) LiAlH4 w 4 ml bezwodnego THF w temperaturze 0°C wkrapla się roztwór 365 mg (1,0 mmol) związku (I) (R_?=R₄=Me, X1=Br, X2=Y2=H, Y1=OH) w 4 ml bezwodnego THF, miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej i następnie w ciągu 23 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Wówczas mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury 0°C, nadmiar środka redukującego rozkłada się za pomocą wody, rozcieńcza za pomocą 50 ml octanu etylowego i 50 ml stężonego NH₄OH. Po wytrząsaniu wytrącony osad sączy się, warstwę organiczną oddziela się, a warstwę wodną przemywa się octanem etylowym. Połączone warstwy organiczne suszy się nad Na^SO^ sączy się i rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią. W wyniku chromatograficznego oczyszczania pozostałości (25 g SiO₂, CHC!/MeOH=99: l — 94:4) otrzymuje się 140 mg (49%) związku (I) (R2=R₄=Me, X1=X₂=Y₂=H, Y,=OH).

Metoda 3

Do zawiesiny 100 mg (0,27 mmola) związku (I) (R2=^;R4=Me, X1=Br, X2=H=Y₂=H, Y,=OH) i 10 mg 10% Pd/C w 3 ml Et₃N dodaje się kroplami 1,0 ml HCOOH. Po 2,5 godzinnym mieszaniu w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin odsącza się katalizator Pd/C przez środek Celite, rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią, a pozostałość rozprowadza się w CH,C1₂. Roztwór organiczny przemywa się dwukrotnie za pomocą nasyconego roztworuNH₄Cl jednokrotnie wód, suszy nad Na2SO4 i odparowuje rozpuszczalnik pod próżnią. Pozostałość rozdziela się za pomocą chromatografii kolumnowej (9 g SiO2, CHCLj/MeOH=95:5).

Wydajność: 62 mg (79%) związku (I) (R₂=R4=Me, X1=X₂=Y2=H, Y^OH)

Temperatura topnienia 119-121 °C

Masa cząsteczkowa: C_nH_2lN03: 287,34.

Przykład 13 (4a,6p)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1 -bromo-3-metoksy-11 -metylo-6Hbenzsfurs[3a,3,2-ef][2]benzsazepinsl-6 (bromogalantamina) (ogólny wzór (I) z R₂=R4=Me, X.=Br, X,=Y₂=H, Y,=OH) i (4α,6α)-4a,5,9,10.11,12-heksahydro-1-bromo-3-metoksy-11metyls-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzsazerinsl-6 (eribromogalantamma) (ogólny wzór (I) z R2=R4=Me, Xy=Br, X2=Y,=H, Y₂=OH).

184 590

Do zawiesiny 8,0 g (21 mmoli) związku (V) (R2=Me, R.4=CHO, Xj=Br, X1=H, Y„Y₂=0) w 150 ml toluenu w temperaturze 0°C wkrapla się 10 ml (36 mmoli) 1,5M roztworu-DiBAl-H w toluenie. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej, pozostały środek redukujący rozkłada się wodą, po czym dodaje się 12 ml stężonego NH₂OH. Po 20-minut2wym mieszaniu w temperaturze pokojowej odsącza się wytrącony materiał, warstwę organiczną oddziela się, a warstwę wodną przemywa się za pomocą 50 ml toluenu. Połączone warstwy organiczne suszy się nad Na2SO4, sączy i rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią. Pozostałość (7,7 g) rozdziela się za pomocą chromatografii kolumnowej.

Wydajność: 3,2 g (45,1%) związku (I) z symbolami (R2=R.4=Me, Xi=Br, X2=Y2=H, Y1=OH) i 0,8 g (20,7%>) związku (I) z symbolami (R2=R4=Me, Xj=Br, X₂=Y,=H, Y2=Oh)

Dane dla brom2gαlαotamioy (związku (I) z symbolami (R,2=R4=Me, X1=Br, X2=Y2=H, Y,=OH): '

Masa cząsteczkowa: CuHuBrNOj: 365,23 podczerwie^KBr): 689,03m; 778,57m; 839,37m; 989,86m; 1050,66s; 1212,43s; 1279,87s; 1434,08s; 14,72s; 1631,99s; 2667,39m; 3370 do 3378br.

'H-MRJ (CDCl₃): 6,9 (s, 1H), 6,06 (m, 2H), 4,60 (d, 1H), 4,15 (t, 1H), 3,92(d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,24 (m, 1H), 2,98 (dt, 1H), 2,68 (dd, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,05 (m, 2H) 1,60 (dt, 1H).

ⁿC-MRJ (CDCl₃): 145,32 s, 144,0 s, 133,96 s, 127,95 d, 127,68 s, 126,51 d, 115,61 d, 114,22 s, 88,56 d, 61,58 d, 58,56 t, 55,95 q, 53,26 t, 48,56 s, 42,06 q, 33,^^71, 29,691.

Dane dla epibromogalantammy (związek (I) z symbolami (R2=R4=Me, X1=Br, X2=Y1=H, Y2=OH):

Masa cząsteczkowa: C₁1H,1BrNO3: 365,23 podczerwień (KBr): 667,95w; 752m; 836,68m; 1040,31 s; 1208,39s; 12,82m; 1435,25m; 1485,72m; 1512,94w; 1558,27w; 1615,19m; 1667,14w; 2943,24w; 3360 do 3575br.

‘H-MRJ (CDCl·,): 6,85 (s, 1H), 5,96 (AB, 2H), 4,69 (m, 2H), 4,28 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 3,83 (s, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,85 (dt, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,15 (td,lH), 1,69 (m, 2H).

^I3C-MRJ (CDCl₃ + DMSO-4_ć): 145,84 s 143,49 s, 133,89 s, 133,14 d, 126,12 s, 124,35 d, 115,04 s, 113,01 s, 88,26 d, 61,10 d, 57,44 t, 55,58 q, 52,84 t, 47,86 s, 41,20 q, 33,35 t, 31,43 t.

Przykład 14 (4α ,6a)-4a,5,9,10,11,12-hersa9y4.ro-3-metoksy-11 -metylo-6H-beoboίUro[3α,3,2-eί][2]benz2azepio2l-6 (epigalantamina) (ogólny wzór (I) z symbolami R2=R4=Me, X1=X2=Y1=H, Y₂=OH)

Do zawiesiny 240 mg (6,3 mmola) LJ-A1H4 w 4 ml bezwodnego THF wkrapla się roztwór 365 mg (1,0 mmol) związku (I) (R2=R4=Me, X‘=Br, X2=Y‘=H, Y₂=OH) w 4 ml bezwodnego THF w temperaturze 0°C, miesza się w ciągu 1 go4zion w temperaturze pokojowej, o następnie w ciągu 23 godzin w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Dalej mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury 0°C, nadmiar środka redukującego rozkłada się za pomocą wody, rozcieńcza się za pomocą 50 ml octanu etylowego, 50 ml octanu etylowego i 50 ml stężonego NH₄OH. Po wytrząsaniu sączy się wytrącony osad, warstwę organiczną oddziela się, a warstwę wodną przemywa się octanem etylowym. Połączone warstwy organiczne suszy się nad No₂SO4, sączy i rozpuszczalnik usuwa się pod próżnią. Pozostałość oddziela się za pomocą chromatografii kolumnowej (25 g SiO₂), CHCh/MeOH=99:l—»96:4).

Wydajność: 140 mg (49%) związku (I) (R₂=R4=Me, X‘=X₂=Y₁=H, Y2=OH)

Temperatura topnienia: 199-201°C Masa cząsteczkowa: C₁₇H2₁NO3: 287,34.

Przykład 15 (4a,6P)-4o,5,9,10,11,12-9ekoα9y4ro-1-br2m2-3-π^etoksy-60I-benzofur2[3α,3,2-efj[2]benzoazepinol-ć (N-4emetyl2-brom2galaotamina) (ogólny wzór (I) z symbolami R^Me, X‘=Br, R4=X2=Y₂=H, Y,=OH)

Do zawiesiny 10 g (26,4 mmola) związku (I) (R2=Me, R4=CHO, X‘=Br, X₂=H, Y₁=Y₂=0) w 200 ml THF wkrapla się 100 ml (100 mmoli) Im roztworu środka L-Selektride w temperaturze 0°C w ciągu 30 minut. Po 60-mioetowym mieszaniu w temperaturze 0°C

184 590 kompleks, utworzony z odczynnikiem, rozkłada się wodą i mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą 100 ml 25% roztworu-NH₄OH. Po 30-minutowym mieszaniu w temperaturze pokojowej pod próżnią zatęża się rozpuszczalnik do połowy objętości, przenosi do rozdzielacza, zadaje za pomocą 100 ml 25% roztworu NH₄OH i ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 200 ml CH₂Cl2. Połączone warstwy organiczne suszy się za pomocą NajSO^ sączy, a rozpuszczalnik odparowuje się pod próżnią. W wyniku chromatograficznego oczyszczania pozostałości (650 g SiO2, żel krzemionkowy CjCl₃:MeOH=95:5--9:1 otrzymuje się bazbarwną piankę.

Wydajność: 7,3 g (75,8%)

C^^BrNC^: 352,21 podczerwień(KBr): 748,19m; 793, 11m; 828,59m; 927,62s; 991,64w; 1058,8; 1214,79s; 2282,62o; 14,29s; 1488,49s; 1571,1 1w; 1616,51s; 2912^ 3280-3420br.

nadfiolet (MeOH) : λ^,χ :225,0 i 297,5 nm.

Ή-MRJ (CDCI3): 6,85 (s, 1H), 6,02 (AB,2H), 4,53 (s, 1H), 4,81 i 4,48 (AB, 2H), 4,10 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,22 (m, 2H), 2,63 (dd, 1H), 2,29 (s, br, 2H), 2,00 (m, 1H), 1,78 (m, 2H).

13C-MRJ (CDCI3): 145,79s, 143,96s, 134,06s, 131,64s, 127,87d, 126,83d, 115,46d, m^s, 88,44d, 61,67d, 56,04q, 52,65t, 49,23s, 46,59t, 39,81tt, 29,71t.

Przykład 16 (4α ,6β)-4a,5,9,20,21,12-heksahydro-2-bromo-3-metoksy-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][a]beozoazepinol-b (N-demetylo-bromogalantamina) (ogólny wzór (I) z symbolami R2=Me, X,=Br, R₄=X2=Y2=H, Y,=OH) i (4α,6β)-4,5,9,10,11,12-heksahydro-l-bromo-3-metokoy-60l-brozof^o-[3a,3,2-ef][2)beozoazepiool-6(N-demetylo-epibromogalantamina) (ogólny wzór (I) z symbolami R2=Me, X1=Br, R4=X2=Y,=H, Y2=OH)

Do zawiesiny 1,0 g (2,6 mmola) związku (I) (R2=Me, R4=CHO, X2=3r, X2=H, Yi-Y2=0) w 5 ml THF wkrapla się w temperaturze 0°C w ciągu 30 minut 3,0 g (11,8 mmola) LiAlH(t-B₄O)3 w 15 ml THF. Po 30-minutowam mieszaniu w temperaturze 0°C mieszaoinę reakcyjną ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po a2-godziooym ogrzewaniu w stanie wrzenia kompleks, utworzony z odczynnikiem, rozkłada się wodą, a mieszaoioę reakcyjną zadaje się za pomocą 25% roztworu-NH₄OH. Po 30-minutowym mieszaniu w temperaturze pokojowej rozpuszczalnik zatęża się pod próżnią do połowy objętości, przenosi do rozdzielacza, zadaje za pomocą 10 ml 25% roztworu-NH₄OH i ekstrahuje trzykrotnie porcjami po 20 ml CH₂Cl2. Połączone warstwy organiczne suszy się za pomocą Na^O^ sączy i rozpuszczalnik odparowuje się pod próżnią. W wyniku chromatograficznego oczyszczania pozostałości (60 g SiO2 żel krzemionkowy CHCl3:MeOH=95:5-»9:l-»8:2) otrzymuje się dwa produkty. 300,0 mg (32,2% N-demetylo-bromogalantaminy (ogólny wzór (I) z R2=Me, X1=Br, R4=X2=Y2=H, Y1=OH) w postaci bezbarwnej pianki i 270 mg (29,0% N-demetylobromogalantaminy (ogólny wzór I z R2=Me, X^Br, R₄=X2=Y2=H, Y1=OH) w postaci bezbarwnej pianki.

Dane dla N-demetylo-epibromogalaotaminy:

Masa cząsteczkowa: C₁1H,1BrNO3: 352,21 podczerwień(KBr): 781,60w; 834,28w; 976,63w; 1050,28m; 1179,73m; 1211,87m; 1280,07!; 1435,24m; 1486,10m; 1616,37m; 2923,54w; 3700-2900mbr.

'H-MRJ (CDCI3): 6,86 (s, 1H), 5,92 (AB, 2H), 4,56 (m, 2H), 4,50 i 3,82 (AB, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 2,52 (m, H), 2,20-1,70 (m, 3H).

1C-MRJ (CDC1₃): 146,73s, 143,91s, 134,lOs, 232,17o, 132,17d, 131,48d, 126,34d, 115,34d, 112,44s, 88,5ld, 62,81d, 56,10q, 52,34t, 49,25s, 46,82t, 40,52t, 32,07t.

Przykład 17 (4a,6e)-4a,5,9,10,11,12-heksahydro-1 -bromo-3-mrtokoy-11 -metylo-6H-benzofuro[3a,3,a-rf][2]beozoazepinol-6 (N-demetylo-bromogalantamina) (ogólny wzór (I) z R2=R4=Me, X1=Br, X2=Y2=H, Y,=OH)

Metoda 1

Do roztworu 2,0 g (5,6 mmola) związku (I) (R2=Me, X1=Br, R₄=X2=Y2=H, Y,=OH) in 20 ml wody dodaje się 5 ml 89% HCOOH, 5 ml 37% CH₂O i ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po 15-mioutowym ogrzewaniu w stanie wrzenia wobec powrotu

184 590 skroplin rozcieńcza się mieszaninę reakcyjną za pomocą wody, nastawia się za pomocą 25% NH₄OH odczyn o wartości pH=9 i trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 20 ml CH₂Cl2. Połączone warstwy organiczne suszy się nad Na₂SO.₍. sączy i rozpuszczalnik odparowuje się pod próżnią. W wyniku chromatograficknega oczyszczania pozostałości (,50 g SiO₂ żel krzemionkowy CHCf/MeOH = 97:, 95:5) otrzymuje się bezbarwną piankę.

Wydajność: 2,0 g (96,4%).

Metoda 2

Do zawiesiny ,0 g (26,4 mmola) związku (I) (R2=Me, R.4=CHO, X,=Br, X₂=H, Y,=Y2=0) w 200 ml THF wkrapla się ,00 ml (,00 mmoli) IM roztworu środka L-Selektride w temperaturze 0°C w ciągu 30 minut. Po 60-minutowym mieszaniu w temperaturze 0°C odczynnik rozkłada się za pomocą wody i mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą ,00 ml 25% roztworu-NH^OH. Po 30-minutowym mieszaniu w temperaturze pokojowej rozpuszczalnik zatęża się pod próżnią do połowy objętości, przenosi do rozdzielacza, zadaje za pomocą ,00 ml 25% NH₄OH i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 200 ml CHjCf. Połączone warstwy organiczne suszy się za pomocą Na₂SO4, sączy i rozpuszczalnik odparowuje się pod próżnią. Do pozostałości dodaje się 50 ml H₂O, 30 ml 98% HCOOH, 30 ml 37% roztworu CH₂O i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po F5-^inutowym ogrzewaniu w stanie wrzenia mieszaninę reakcyjną zobojętnia się za pomocą NH₄OH i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 200 ml CH₂Cl₂. Połączone warstwy organiczne suszy się nad Na^lSO4, sączy i rozpuszczalnik odparowuje się pod próżnią. Po chromatograficznym oczyszczaniu pozostałości (600 g SiO₂ żel krzemionkowy CHC^/MeOH^:!—>8:2 otrzymuje się bezbarwną piankę.

Wydajność: 6,4 g (66,2%).

Przykład ,8

Optyczne rozdzielanie (±) galantaminy

Roztwór 500 mg (±) galantaminy, tj. (,,74 mmola) związku (I) (R₂=R₄=Me, X,=X₂=Y,=H, Y,=OH), w ,,0 ml MeOH zadaje się roztworem 672,2 mg (,,74 mmola) kwasu (+)ywu-p-toluaila-D-winowrga w 4 ml MeOH w temperaturze pokojowej. Po 24-gaykinnzm pozostawieniu w lodówce sączy się wytrąconą substancję krystaliczną i przemywa za pomocą MeOH. Ług macierzysty pozostawia się dla drugiego izomeru. W wyniku przekrystalizowania z EtOH otrzymuje się 450 mg (+)dwu-p-toluoilowinianu (-)galantaminy (związek (II) z symbolami R2=R4=Me, R₅=X,=X2=Y2=H, Y,=OH, Z=(+)dwu-p-toluilawinian), o temperaturze topnienia ,82-,84^. Wolną zasadę uwiania się z jej soli za pomocą układu CHC^/NR^H [a]_D = -,0,,8°.

Metanolowy ług macierzysty odparowuje się, zasadę uwalnia się za pomocą układu CHCl₃/NH₄0H, rozpuszcza w 0,5 ml MeOH i zadaje roztworem 2,5 mg (0,55 mmola) kwasu (-)ywu-p-taluailo-L-winowego. Po 24-gayzinnym pozostawieniu w lodówce wytrąconą substancję sączy się i przemywa za pomocą MeOH. W wyniku przekrzstalikowania z EtOH otrzymuje się 242 mg (-)dwu-p-taluoilawinianu (+)galantaminz (związku (II) z symbolami R2=R4=Me, R₅=X,=X2=Y2=H, Y,=OH, Z=(-)dwu-p-toluailowinian) o temperaturze topnienia ,44-,48°Ο. Sól tę przekształca się w wolną zasadę za pomocą układu CHCl₃/NH₄0H [a ]_D = +98,9°C.

Przykład ,9

Etylenowy 6-ketal 4a,5,9,ł0,Π,ł2-hrksahyyro-1-brama-3-metaksz-Π-formzla-6H-brnzafUro[3a,3,2-ef)[2]brnzaazepiny (ogólny wzór (I) z symbolami R2=Me, R₄=ChO, X,=Br,

X, =H, Y,,Y₂=-0- (CH₂)₂-O-) 5,0 g związku (I) z symbolami R2=Me, R₄=ĆhO, X,=Br, X₂=H,

Y, ,Y₂=0, ,0,0 g glikolu etylenowego i 0,05 g p-TsOH w W0 ml toluenu w warunkach energicznego mieszania mechanicznego (w temperaturze pokojowej 2-fazawa) ogrzewa się do stanu wrzenia wobec powrotu skroplin (od temperatury około 90°C jednorodnie) i w ciągu 2 godzin wobec oddzielacza wody ogrzewa się w temperaturze wrzenia. Po ochłodzeniu warstwy oddziela się (przy czym warstwa toluenowa jest warstwą górną), warstwę w glikolu etylenowym ekstrahuje się 2-kratnie porcjami po 20 ml toluenu, połączone warstwy toluenowe wytrząsa się dwukrotnie z porcjami po 50 ml nasyconego roztworu NaHCO^ suszy nad Na₂SO₄ i odparowuje.

184 590

Wydajność: 5,40 g żółtawo zabarwionej pianki (96,7% wydajności teoretycznej), która krystalizuje w ciągu nocy.

W wyniku chromatografii kolumnowej 1,0 g substancji (60 g żelu krzemionkowego o nazwie Kieselgel 60, CHCl3/1-2% MeOH) otrzymuje się 0,62 g bezbarwnej pianki, która krystalizuje z ETOAc.

Temperatura topnienia: 212-214°C

Masa cząsteczkowa: CnH₂₀BrNO3: 422,28 'H-MRJ (CDC1₃): 8,12 (d, H), 6,87 (s, H), 6,06 (t, H), 5,72 (d, H), 5,64 (d, H/2), 5,11 (d, H/2), 4,54 (d, H/2), 4,48(d, H/2), 4,31 (d, H/2), 3,50-4,10 (m, 6H), 3,82 (s, 3H), 2,65 (d, H), 2,27 (d, H), 1,74-2,10 (m, 2H).

C-MRJ (CDC1₃): 162,40, 161,65, 147,08, 144,81, 144,55, 132,14, 131,96, 127,68, 127,48, 115,68, 115,43, 126,71, 126,44, 9 93,92, 111,59, 102,04, 87,07, 86,90, 65,14, 64,23, 55,88, 51,43, 46,11, 48,41, 40,67, 39,27, 35,96, 32,94.

Przykład 20

Propylenowy 6-ketal 4a,5,9,10,11,12-beksabydro-1 -bromo-3-metoksy-11 -formylo-6Hbenzofuro[3a,3,2-ef][2]benzoazepiny (ogólny wzór (I) z R₂=Me, R₄=CHO, X,=Br, X₂=H, Y,, Y₂=-O-CH2-CH(CH₃)-O-) 100 g związku (I) z symbolami IR,de, R₄=CHO, X,=Br, X2=H, Y1,Y₂=0, 100 g glikolu propylenowego i 0,5 g H₂S04 w 800 ml toluenu (w temperaturze pokojowej dwufazowo) w warunkach energicznego mieszania ogrzewa się do stanu wrzenia wobec powrotu skroplin (od temperatury około 90°C jednorodnie) i w ciągu 14 godzin wobec oddzielacza wody ogrzewa się w temperaturze wrzenia. Po ochłodzeniu warstwy oddziela się (przy czym warstwa toluenowa jest warstwą górną), warstwę w glikolu propylenowym ekstrahuje się 2-krotnie porcjami po 100 ml toluenu, połączone warstwy toluenowe wytrząsa się dwukrotnie z porcjami po 200 ml nasyconego roztworu NaHCO3, suszy nad Na^lSO4 i odparowuje.

Wydajność: 115,3 g żółtawo zabarwionej pianki (100% wydajności teoretycznej), która krystalizuje w ciągu nocy. W wyniku chromatografii kolumnowej 1 g substancji (60 g żelu krzemionkowego o nazwie Kieselgel 60, CHC^H^/o MeOH) otrzymuje się 0,80 g bezbarwnej pianki, która krystalizuje z ETOAc.

Temperatura topnienia: 170-171°C

Masa cząsteczkowa: C2₀H2₂BrNO₅: 436,28 'H-MRJ (CDC1₃): 8,12 (d, H), 6,88 (s, H), 5,96-6,17 (m, H), 5,75 (dd, H), 5,68 (d, H/2), 5,10 (d, H/2), 4,53 (b, H), 4,48 (d, H/2), 4,31 (d, H/2), 3,12-4,38 (m, 5H), 3,82 (s, 3H), 2,56-2,80 (m, H), 2,05-2,35 (dd, H), 1,83-2,05 (m, 2H), 1,22-1,47 (m, H).

C-MRJ (CDCl3): 162,48, 161,72, 147,17, 144,89, 144,64, 132,16, 129,04, 128,51, 128,57, 127,82, 127,70, 127,61, 115,70, 115,48, 127,09, 126,77, 126,5, 113,20, 111,66, 102,38, 110,22, 88,25, 88,00, 73,38, 77,44, 77,(^^, 77,44, 77,23, 70,55, 77),2^^, 55,99, 51,52, 46,18, 48,43, 40,37, 39,29, 36,07, 35,93, 34,58, 33,68, 33,44, 38,18, 18,68, 17,59, O^.

Adnotacja do MRJ diastereoizomerów: ze względu na dodatkowo przez grupę (+/-)propylenową wprowadzone centrum chiralne dochodzi do utworzenia diasteroizomerów, które sprawiają dodatkowe rozszczepienie sygnału na sygnały powodowane przez grupę formylową.

Przykład 21

Etylenowy 6-ketal 4a,2,9,10,1 l,92-beksabydro-8-metoksy-91-metylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzoazepiny (ogólny wzór (I) z symbolami R₂=Me, R₄=CH3, X,=X₂=H, Y,, Y2=-0-CH2-CH₂-0-)

2,0 g zwiądcu (I) z symbslami R₂=Mr, R₄=CRO, X,=H, Y,,Y₂ ⁼ - Y-(CH-(₂-O- przeprowadza się w stan zawiesiny w 50 ml bezwodnego THF, chłodzi do temperatury 0°C i do całości w ciągu 5 minut wkrapla się 20 ml LiAlH₄/eter etylowy (1M) i ogrzewa się do temperatury pokojowej. Wówczas w ciągu 12 godzin miesza się w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin (42-52°C)- chłodzi się, do całości wkrapla się 3 ml układu THF/woda (2:1), alkalizuje za pomocą 50 ml NH₄OH (25%) i 4-krotnie ekstrahuje za pomocą 50 ml EtOAc. Warstwy organiczne suszy się nad Na5SO₄ i odparowuje.

Wydajność: 1,22 g żółtawo zabarwionego oleju (92,9% wydajności teoretycznej).

184 590

W wyniku chromatografii kolumnowej (80 g żelu krzemionkowego o nazwie Kieselgel 60, EtOAc/MeOH 8:2) otrzymuje się 0,82 g bezbarwnych kryształów.

Temperatura topnienia: 109-110°C

Masa cząsteczkowa: (C1H23N04): 329,40 'H-MRJ (CDCj): 1,65 (ddd, 1H), 2,10 (ddd, 1H), 2,15 (dd, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,65 (dd, 1H), 3,05 (ddd, 1H), 3,20 (ddd, 1H), 3,60 (d, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,90-4,05 (m, 4H), 4,10 (d, 1H), 4,55 (ddd, 1H), 5,65 (d, 1H), 6,15 (d, 1H), 6,55, 6,60 (2x d, 2H).

C-MRJ (CDC1₃): 33,2 (t), 33,8 (t), 41,7 (q), 47,8 (t), 53,8 (s), 55,5 (q), 60,2 (t), 64,0, 65,0 87,1 (d), W0,5 (s), 110,9 (d), URI (d), 125,9 (d), 128,,7 (_s), 128,9 (s), H318 (d),

143.8 (s), 146,5 (s).

Przykład 22

4a,5,9,10,11,12-heksahydro-6-(2-hydroksyetoksy)-3-metoksy-11 -metylo-6H-benzrfurr[3a,3,8-ef][2]benzoazepina (ogólny wzór (I) z symbolami R.2=Me, R₄rCH3, X,=Xl=H, Y,=-O-CH2-CH2-OH, Y2=H)

1,0 g związku (R ku sym0olamr R^Me, RmCHO, X,=Br, Χ₂=Ή, Y,,Y₂=-O--CH₂)(-Orozpuszcza się w 25 ml THF, chłodzi do temperatury 0°C, do całości w ciągu 5 minut wkrapla się 9 ml LiAl^/THF (1M) i w ciągu 30 minut miesza się w temperaturze 0°C. Wówczas w ciągu 48 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin, chłodzi, dodaje kroplami 25 ml NH₄OH (25%) i 4-krotnie ekstrahuje porcjami po 20 ml EtOAc. Warstwy organiczne suszy się nad Na^SO₄ i odparowuje.

Wydajność: 0,76 g żółtawo zabarwionego oleju (92,9% wydajności teoretycznej).

W wyniku chromatografii kolumnowej (40 g żelu krzemionkowego o nazwie Kieselgel 60, CHCl₃/2-7% MeOH) otrzymuje się 0,62 g bezbarwnej pianki.

Masa cząsteczkowa: SC₁lHl4NO4): 330,40

Ή-NMR (CDCI3): 1,52 (dd, H), 1,85 (td, H), 2,10 (dt, H), 2,35 (s, 3H), 5,82 (d, H), 3,02 (d, H), 3,20 (b, H, D₂O-wymiennie), 3,24 (d, H), 3,53-3,72 (m, 5H), 3,78 (s, 3H), 3,94 (t, H), 4,10 (d, H), 4,,4 (b, H), 5,94 (d, H), 6,22 id, I), 6,,3 id, H), 6,66 (d, H).

'1C)NMR (CDCIj): 26,50, 34,35, 41,57, 48,01, 53,57, 55,72, 60,17, 61,78, 68,42, 69,48, 86,85, 111,06, 121,22, 124,60, 128,95, 129,21, 131,86, 143,88, 146,15.

Przykład 23

Etylenowy 6-ketal 4a,4,9,30,11,12-heksahydro-1-bromo-3-metoksy-1 Hdemetylo^H-benerfUro[3a,3,2-ef][2]benoraoepiny (ogólny wzór (I) z symbolami R2=Me, R4=H, X1=Br, Xl=H, Y„ Y2R-O)CH2)CH2-O))

0,11 g związku (I) z symbolami R^Me, R4=CHO, X!=Br, X2=H, Y2YlRO-(CH2)2-Orozpuszcza się w 10 ml THF, chłodzi do temperatury 0°C, do całości wkrapla się 0,3 ml LiAlH/THF (IM) w ciągu 5 minut i miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze 0°C. Nadmiar THF odparowuje się, rozprowadza się w 10 ml NH₄OH (25%) i 3-krotnie ekstrahuje się porcjami po 10 ml EtOAc. Warstwy organiczne suszy się nad Ną,S₄ i odparowuje.

Wydajność: 0,13 g oleistego produktu surowego.

W wyniku chromatografii kolumnowej (5 g żelu krzemionkowego o nazwie Kieselgel 60, CHCl₃/2)7% MeOH) otrzymuje się 80 mg bezbarwnej pianki (77,9% wydajności teoretycznej).

Masa cząsteczkowa: (C₁1H₂₀BrNO₄): 394,27 'H-MRJ (CDCIj): 6,82 (s, H), 6,16 (d, H), 5,67 (d, H), 4,55 (b, H), 4,48 (d, H), 3,844.08 (m, 5H), 3,78 (s, 3H), 3,04-3,37 (m, 2H), 2,62 (bd, H), 2,15 (dd, H), 1,70-1,95 (m, 3H).

'1C-MRJ(CDC1₃): ^^, 144,00, 133,07, 131,24, 324,00, 112,16, 126,30, 334,25, 102,37, 87,28, 65,11, 64,17, 55,78, 52,46, 49,02, 40,13, 33,06.

Przykład 24

Etylenowy 6-ketal 4a,4,4,10,11,32-heksahydro-3-bromo-3-metoksy-11-benoyl-6H-benorfuro[3a,3,8-ef][2]benzrazepiny (ogólny wzór (I) z symbolami R^Me, R4=)CH2-Ph, X,=Br, X2=H, Y„ Ym0=CH2-CH2-0-)

250 mg (0,63 mmola) związku (I) z symbolami R2=Me, R4=H, X'=Br, Xl=H, Y„ Yl=O-CH₂)l-O- (etylenowy ketal N-demetylobromonarwedyny) und 63 mg (0,63 mmola) trójetyloaminy umieszcza się w 15 ml bezwodnego tetrahydrofuranu, do całości w temperatu184 590 rze pokojowej dodaje się 108 mg (0,63 mmola) bromu benzylu i następnie miesza się w ciągu 24 godzin. Mieszaninę reakcyjną zadaje się za pomocą 50 ml wody, a warstwę wodną trzykrotnie ekstrahuje się porcjami po 20 ml octanu etylowego. Połączone warstwy organiczne przemywa się jednokrotnie za pomocą nasyconego wodnego roztworu chlorku sodowego, suszy (nad Na^O,) i odparowuje. Wydajność: 260 mg (84,7% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów.

Temperatura topnienia: Π8-Π9°€

Chromatografia cienkowarstwowa (DC): EtOAc/MeOH=9:1

Masa cząsteczkowa: (C2₅H2₆BrNO4): 484,39 'H-MRJ (CDCl₃;d(ppm)) : 1,65 (ddd, 1H), 2,05-2,30 (m, 2H), 2,65 (dd, 1H), 3,00-3,30 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,90-4,20 (m, 5H), 4,35 (dd, 1H), 4,60 (ddd, 1H), 5,70 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,85 (s,lH), 7,25-7,30 (m, 5H).

C-MRJ (CDCl„ d(ppm)): 33,1 (d), 33,4 (t), 48,5 (s), 50,7 (t), 55,8 (q), 58,4 (t), 56,9 (t), 64,2, 65,1 (2*t), 87,4 (d), 102,3 (s), 113,6 (s), 115,6 (d), 126,6, 128,2, 128,9 (3*d), 127,1 (d), 3,1 (s), 137,9 (s), 144,2 (s), 146,3 (s).

Przykład 25

4a,5,9,10,H,12-heksahydro-1 -bromo-3-metoksy-11 -demetylo-6H-benzofuro[3a,3,2-ef] [2]benzoazepinon-6 (ogólny wzór (I) z R2=Me, R4=H, X1=Br, X2=H, Y^ Y2=0) (N-demetylobromonarwedyna)

250 mg (0,63 mmola) związku (I) z symbolami R₂=Me, R₂=H, X1=Br, X2=H, Y1,Y2=0-(CH₂)2-0 (t j. etylenowego ketalu N-demetylo-bromonarwedyny) rozpuszcza się w 20 ml 2n kwasu solnego i ogrzewa w ciągu 15 minut w temperaturze 100°C. Następnie do całości dodaje się 20 ml stężonego wodnego amoniaku, chwilę ogrzewa się, mieszaninę reakcyjną chłodzi się, i otrzymuje się osad, który odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy w temperaturze 50°C (20 mm).

Wydajność: 130 mg (58,6% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów

Temperatura topnienia: 173-174°C

DC: EtOAc/MeOH =8:2

Masa cząsteczkowa: (CuHuBrNOj): 350,21 'H-MRJ (DMSO-d6, d(ppm)): 1,90-2,15 (m, 2H), 2,75 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H), 3,10-3,35 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,90 (d, 1H), 4,40 (d, 1H), 4,55 (dd, 1H), 5,90 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,05 (d, 1H).

C-MRJ (DMSO-d6, d(ppm)): 36,3 (d), 37,0 (t), 45,6 (s), 49,5 (t), 51,3 (t), 55,9 (q), 87,6 (d), 111,500, 111,0 (d), 112,6 (d), 119,6 00, 112,0 00, 113,7 00, 114,8 (d), 116,6 00, 194,0 (s).

Przykład 26

4a,5,9,10,11,12-heksahydro-3-metoksy-11-demetylo-6H-benzofuro[2a,2,2-ef] [2]benzoazepinon-6 (ogólny wzór (I) z R₂=Me, R4=H, X1=X₂=H, Y„ Y2=0)

Przykład 27

4a,(ι9ι10,18ι12-heksahydro-2-metoksy-11-benzylo-6H-benzofuro[3aι2,2-ef][2]benzoazepinon-6 (ogólny wzór (I) z R₂=Me, R4=CH₂-Ph, X,ιX2=H, Y1,Y₂=0)

Przykład 28

Propylenowy 6-ketal 6aι5,9,80,81,12-heksahydro-3-metoksy-81-metylo-6H-benzofuro^am^-efjP^enzoazepiny (ogólny wzór (I) z R2=Me, R6-CH3, X1=X2=H, Y^ Y₂=O-CH2-CH(CH₃)-O-)

37,5 g LiAlH₄ a atmosferzo aerznu worowapro wię do wsdępnis osuszonuiwieloszyenes kolby o pojemności 4 1 i z wkraplacza do całości wprowadza się 800 ml THF, przy czym wobec silnego spienienia temperatura wzrasta do około 45 °C (zależnie od zawartości wody w THF i w kolbie reakcyjnej). Wówczas do całości w ciągu 15 minut wkrapla się zawiesinę 8 86 g związku (I) z symbolami R2=Me, R4=CHO, X1=brom, X₂=H, Y1 Y2=O-CH2-CH(CH₃)-0(surowego) w 400 ml THF, przy czym temperatura wzrasta do stanu wrzenia wobec powrotu skroplin (około 65-68°C). Następnie w warunkach mieszania mechanicznego w ciągu 10 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin, chłodzi i do całości w warunkach chłodzenia dodaje się kroplami 100 ml wody w 100 ml THF.

184 590

W wyniku pobrania 10 ml, zanalizowania za pomocą NH₄OH i ekstrakcji za pomocą EtOAc (3 x 20 ml) otrzymuje się po odparowaniu oleisty produkt.

W wyniku chromatografii kolumnowej (5 g żelu krzemionkowego o nazwie Kieselgel 60, CHCL,/3-5% MeOH) z 0,17 g produktu otrzymuje się 0,1 g bezbarwnej pianki.

Masa cząsteczkowa: (C₂oH₂₅NO4): 343,42 ‘H-MRJ (CDC1₃): 6,60 (dd, 2H), 6,16 (dt, H), 5,68 (dd, H), 4,55 (m, H), 4,38-4,00 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,68-2,95 (m, 4H), 2,78-2,60 (m, H), 2,35 (s, 3H), 2,24-2,02 (m, 2H), 1,62 (bd, H), 1,28 (t, 3H).

1C-MRJ (CDClj): 146,59, 143,92, 132,04, 131,90, 129,57, 129,16, 128,86, 128,76, 128,39, 127,44, 126,92, 126,12, 126,02, 121,16, 111,05, 110,90, 110,77, 102,87, 102,73, 87,23, 73,15, 72,24, 71,43, 71,12, 70,44, 70,17, 60,28, 55,59, 55,53, 55,45, 53,83, 47,87, 47,80, 47,75, 41,80, 41,70, 34,84, 33,95, 33,66, 33,37, 18,66, 17,62, 17,43.

Adnotacja do MRJ diastereoizomerów: ze względu na dodatkowo przez grupę (T/^propylenową wprowadzone centrum chiralne dochodzi do utworzenia diasteroizomerów, które sprawiają dodatkowe rozszczepienie sygnału na sygnały powodowane przez grupę formylową.

Przykład 29

4a,5,9,10,11,12-heksahydrs-3-metsksy-11 -metylo-6H-benzo-furo[3a,3,2-ef] [2]benzoazepinon-6, narwedyna, (ogólny wzór (I) z R2=Me, R₄=C^, X,=X2=H, Y„Y₂==0)

37,5 g LiAlHt ^w atmosferze argonu wprowadza się do wstępnie osuszonej wieloszyjnej kolby o pojemności 4 l i z wkraplacza do całości wprowadza się 800 ml THF, przy czym wobec silnego spienienia temperatura wzrasta do około 45 °C (zależnie od zawartości wody w THF i w kolbie reakcyjnej). Wówczas do całości w ciągu 15 minut wkrapla się zawiesinę 114 g związku (I) z symbolami R2=Me, R^CHO, X1=brom, X2=H, Y^/1,Y₂=0-CH-,-CH(CH,)-0(surowego) w 400 ml THF, przy czym temperatura wzrasta do stanu wrzenia wobec powrotu skroplin (około 65-68°C). Następnie w warunkach mieszania mechanicznego w ciągu 10 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin, chłodzi i do całości w warunkach chłodzenia dodaje się kroplami 100 ml wody w 100 ml THF.

Następnie za pomocą 1,25 litra 2N HC1 i 60 ml stężonego HCl doprowadza się odczyn do wartości pH=0-l i w ciągu 30 minut miesza się w temperaturze 60°C, po czym całość przenosi się do rozdzielacza o pojemności 5 litrów, przykrywa warstwą 1 litra EtOAc i za pomocą NH₄OH (około 250 ml) doprowadza do odczynu o wartości pH= 10 i ekstrahuje.

Warstwę wodną, ekstrahuje się jeszcze raz za pomocą 1 l EtOAc + 300 ml THF, po czym osad odsącza się przez środek o nazwie Celite i jeszcze dwukrotnie ekstrahuje się porcjami po 500 ml EtAOc. Połączone warstwy organiczne suszy się nad Na^!SO4 i odparowuje.

Wydajność: 64,8 g (86,8% wydajności teoretycznej) żółto zabarwionych kryształów.

Masa cząsteczkowa: 285,32 (C₁₇H₎₉NO₃)

DC: CHC!/MeOH (5%)

Temperatura topnienia: 189-192°C.

Przykład 30 (-)narwedyna

122,4 g (+/-)narwedyny w 1,9 1 układu EtOH (96%)/trójetylsamina (9:1) ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin, aż powstanie jednorodny roztwór. Wówczas powoli chłodzi się i w temperaturze 68°C dodaje się 4,0 g (-)narwedyny i w ciągu 7 dni miesza się w temperaturze 40°C. W wyniku ochłodzenia do temperatury pokojowej, odsączenia pod zmniejszonym ciśnieniem i suszenia otrzymuje się krystaliczny osad (-)narwedyny (frakcja I). Ług macierzysty odparowuje się do sucha, z 200 ml układu etanol (96%) /trójetyloamina (9:1) ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin i w wyżej omówiony sposób zadaje się za pomocą 0,4 g (-)narwedyny, a całość tę miesza się w ciągu 7 dni w temperaturze 40°C. W wyniku chłodzenia, odsączenia pod zmniejszonym ciśnieniem i suszenia otrzymuje się (-)narwedynę (frakcja II).

Wydajność:

Frakcja I: 98,6 g bezbarwnych kryształów (80,5% wydajności teoretycznej)

Frakcja II: 7,4 g (6,0% wydajności teoretycznej)

184 590

Wartość skręcania: Frakcja I: [α]Ί = -407° (c=1,2/CHCl3)

Frakcja II: [α ]¹⁸ = -401° (cM^/CHClj)

Masa cząsteczkowa: C„H„NO3 (285,32)

Temperatura topnienia: 189-992°C.

Przykład 31 (-)galantamina

98,6 g (-)narwedyny w temperaturze pokojowej dodaje się porcjami do 1 l środka L-Selektride w THF (1-molowy) i miesza w ciągu 1 godziny. Wówczas do całości powoli wkrapla się 100 ml MeOH, mętny roztwór odparowuje się do sucha i rozprowadza za pomocą 3 l eeanolu(996%. Za pomocą ąooztOnr 660% wuddegąH^r w EtOH (l]19zzkwuasz siękroplami do odczynu o wartości pH=l i pczcstawia w ciągu nocy. Wytrącone kryształy odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy.

Wydajność: 120,1 g (94,5% wydajności teoretycznej)

Wartość skręcania: [<$Ealpba>]„ = -88° (c=9,2/H₂o)

Masa cząsteczkowa: C₁₇H2,NO3 x HBr (868,25)

Temperatura topnienia: 244-247°C (z rozkładem).

Przykład 32

3-beozoiloksyrN-4-(benzyloksyfenyloetyln)-6-bromc-4rmetoksy-N-metylnbenzamid (ogólny wzór (Va) z R,, R3=beozyl- R2=R4=CH3, X,=Br, X2=O, Z_rO, Z2=H₂)

20.0 g kwasu 8-beocyfoksy-6-bromo-4-metcksybeozoesnwego rozpuszcza się w 250 ml chloroformu cz.d.a., po czym do całości dodaje się 21,6 ml chlorku tionylu (35,29 mg = 0,297 mola = 5 rówocwnżoików) i w ciągu 3 godzin ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin, a następnie nadmiar CHCf + SOCl, oddestylowuje się. Otrzymany chlorek kwasowy rozprowadza się w 150 mlCHCl3. ‘

14,24 g 0-bonyyfo-N-metyfotyaominy roopuzącaa iię w 60 mai CHC1₃ cz.d.a., po zym do całości dodaje się 100 ml 2N NaOH. Do tej 2-fazcwej mieszaniny w warunkach energicznego mieszania w temperaturze pnkojcwej dodaje się rozpzscąznny chlorek kwasowy i miesza w ciągu nocy. Następnie oddziela się warstwy. Warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy nad Na₂SO4 i caparowzje. Otrzymany olej przekrystalizowzje się z 250 ml etanolu.

Wydajność: 23,76 g (83% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów.

DC: eter naftowy/EtOAc (25:75)

Ή-MRJ (CDCh): z powodu amidu występują dwa koofnrmery (rotamery). 2-69+8,12 (2s, po 9,5O), 2,92+8,21 (2t, po O), 8-75 (t, ^H), 3,9 (s, 8O), 4,96-5,14 (m, 4H), 7,1-7,48 (m, 96O).

¹1C-MRJ (CDC1₃): 32, 26, 36,55, 32,48, H^, 48,72, 52-84- 56,14, 70-93, 31,10, 112,82, 113,05, 114,37- 112-69, 933-23, 128,47, ^^, 129,78.

Przykład 33

6rbromo-8-bydroksy-N-(4-bydroksyfeoyfoetyfo)-4-metoksy-N-metyfobencamla (ogólny wzór (Va) z R„=R3=H- R2=R4=CO3, X,=Br, X3(O, Z,=O, Z^H,

5.0 g 8-beozyloksy-N-4-(beozyloksyfeoyloetylc)-6-bromo-4-loetoksyrN-metylcbeocamidu (ogólny wzór (Va) z R„R3=beozyl- R2=R4=CO3, X,=Br, X2=H, Z,=O, Z2=O2) ogrzewa się z 50 ml etanolu i 21,6 ml HBr do temperatury 60°C i miesza w ciągu 9 godzin. Roztwór wlewa się powoli do 1 l wody z lodem i w celu wykrystalizowania miesza w ciągu 2 godzin. Osad odsącza się pod cmoiejszooym ciśnieniem, przemywa wodą i suszy.

Wydajność: 3,23 g (95,22% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów.

DC: CHCh-.MeOH = 9:1

Temperatura topnienia: 962-166-2^oC

Ή-MRJ (CDCf/DMSO): z powodu amidu występują, dwa izomery.

2,49+2,81 (2s, po 9,5O), 3,08+3,42 (2t, po O), 3,65 (s, 3H), 6,48-6-6 (m, 4H), 6-32 (s, 1H), 6,88 (s, 1H), 8-81-8-29 (b, 2H).

'1C-MRJ (CDCl₃DMSO): 82,08+83,23, 32,86+36,24, 48,91+52,49, 55,92, 198,97194,39- 915,48+115-28, 129,44+129,30, 168-61+168-93.

184 590

Przykład 34

4o,5,9,10,11,12-heksahydro-1 -brom2-3-metokoH-11 -metylo-12-keto-6H-beobo-ίUro[3a,3,2-ef][2]benzoazepmon-6 (ogólny wzór (Ia) z R2=R4=CH3, X‘=Br, X₂=H, Y„ Y2=0, Z,=0, Z2=H₂)

40,5 g żelabicnjanku potasowego (0,123 mola) i 18 g K₂CO3 (0,13 mola) rozpuszcza się w 2,7 1 toluenu i 180 ml wody i ogrzewa do temperatury 60°C. Do całości następnie dodaje się 9,0 g 6-bromo-3-9ydroksn-N-(4-hndroksyfenyletylo)-4-metokoy-N-metylo-benbami4u (ogólny wzór (Va) z R1,R3=H, R‘=R4=CH3, X‘=Br, X2=H, Z,=O, Z2=H₂) (0,024 mol). Mieszaninę reakcyjną energicznie miesza się w ciągu 35 minut. Powstały polimer odsącza się przez środek Celite. Warstwę wodną oddziela się, warstwę toluenową przemywa się nasyconym roztworem NaCl, suszy nad N-2SO4 i odparowuje.

Wydajność surowa: 5,39 g (60,22% wydajności teoretycznej) żółtawo zabarwionego oleju.

1,8 g chromatografuje się na 100 g żelu krzemionkowego (czynnik obiegowy: CHCl₃/MeOH = 98:2).

Wydajność: 1,13 g (37,8% wydajności teoretycznej) bezbarwnych kryształów.

DC: CHCl,/MeOH = 95:5

Temperatura topnienia: 218-222°C 'H-MRJ (CDClj): 1,92+2,48 (dd, 2H), 2,75+3,1 (dd, 2H), 3,34+3,82 (dd, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,83 (t, 1H), 5,9-6,0+6,3-6,39 (dd, 2H), 7,11 (s, 1H).

C-MRJ (CDCl₃/DMSO): 34,00, 36,44+36,58, 48,44, 48,55, 56,31, 89,15, 113,88, 118,55,122,84, 125,84, 129,35, 145,60, 146,02, 146,61, 164,57, 192,93.

Przykład 35

6,6-ketol glikolu propylenowego z 4a,5,9,10,11,12-heksα9y4Ir2-1-brom2-3-metokoy-11-metyl2-12-keto-6H-benzofero[3a,3,2-ef]-[2]benzoazepiną (ogólny wzór (Ia) z R2=R4=CH3, X‘=Br, X₂=H, Y‘, Y2= O-CH₂CH(CH₃)O-, Z,=O, Z^H g eduktu (12) (0,0026 mola), 50 ml toluenu, 2 ml glikolu propylenowego i 0,1 g kwasu p-tolueo2oulf202wego w ciągu 4 godzin w obecności oddzielacza wody ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Po ochłodzeniu roztwór ekstrahuje się za pomocą NaHCO3 i H₂O, suszy nad Na2SO4 i zatęża się w wyparce obrotowej. Wydajność: 0,92 g (79,75% wydajności teoretycznej).

0,9 g produktu chromatografuje się na 50 g żelu krzemionkowego. Czynnik obiegowy CH₂Cl₂/MeOH = 99:1

Frakcja 1: 0,34 g bezbarwnej pianki (30,1 % wydajności teoretycznej)

Frakcja 2: 0,19 g bezbarwnej pionki

Frakcja 3: 0,17 g bezbarwnej pianki

DC: CHCl₃/MeOH = 95:5

Frakcjo 1:

‘H-MRJ (CDCl₃): 6,95 (s, 1H), 5,38-5,60 (m, 2H), 4,64 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,35-4,10 (m, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,00 (dd, H), 2,85 (dd, H), 2,15-2,35 (m, 2H), 1,70-1,95 (m, 2H), ‘12-1,25 (m, 3H).

Frakcja 2:

'H-MRJ (CDCla): 0,96-1,1 (m, 3H), 1,18-1,32 (m, 3H), 1,40-1,71 (m, 2H), 1,85 (b, H), 1,90-2,20 (m, 2H), 2,35-2,66 (m, 2H), 2,70-2,82 (m, H), 3,10 (s, 3H), 3,20 (b, H), 3,42-3,81 (m, 6H), 3,85 (s, 3H), 4,02 (m, H), 4,20 (m, H), 4,50 (bd, H), 7,05 (s, H).

Frakcja 3:

'H-MRJ (CDCl₃): 0,95-1,1 (m, 3H), 1,20-1,35 (m, 3H), 1,51-1,72 (m, H), 1,82 (b, H), 1,80-2,12 (m, 3H), 2,30-2,68 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 3,20-3,75 (m, 7H), 3,83 (s, 3H), 3,96-4,15 (m, H), 4,22 (m, H), 4,52 (bd, H), 7,07 (s, H).

Przykład 36

Nαrwednoα (ogólny wzór (Ia) z R₂=R4=CH3, X‘=X₂=H, Y‘,Y₂=O , 21,= Z₂=H₂)

0,35 g propylenowego 6,6-ketalu z 4a,5,9,e0,11,e2-9eksahydro-l-bromo-3-metoksy-11-metyl2-12-ket2-6H-beoz2fero Pa^^-efj-^benzoazepiny (ogólny wzór (Ia) z R2=R4=CH3, X‘=Br, X1=H, Y‘, Y2=O-CH₂CH(CH₃)O-, Z,=O, Z2=H₂) dodaje się do roztworu 0,2 g LiAlH4

184 590 w 20 ml bezwodnego THF w warunkach chłodzenia i miesza w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Dalej zadaje się za pomocą 20 ml 2n HCl, miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze 40°C, alkalizuje stężonym NH₄OH i ekstrahuje za pomocą octanu etylowego (4x30 ml). W wyniku suszenia nad Na.SO., i odparowania warstwy organicznej otrzymuje się 0,2, g żółtawo zabarwionego oleju, który chromatografuje się na ,5 g żelu krzemiankawega za pomocą układu CHCl₃/MeOH (98:2), otrzymując 0,,4 g (6,,2% wydajności teoretycznej) narwedyny w postaci bezbarwnych kryształów.

DC: CHCf/MeOH (95:5).

Przykład 37

Redukcja związku (,2) środkiem L-Selektride do związku o ogólnym wzorze (la) z symbolami R₂=R4=ĆH„ X,=Br, X₂=H, Y,=OH, Y2=H, Z,=O, Z2=H₂.

, g eduktu (12) (0,0026 00I) ro^uszcza sżę w 50 ml bemvodneno THF, pH czym do całości dodaje się 7,93 ml L-Selektride (0,0079 mola = 3 równoważniki) i w ciągu 3 godzin miesza się w temperaturze pokojowej. Roztwór ten zakwasza się za pomocą ,0 ml 2N HCl, zobojętnia za pomocą 5 ml NH₄OH i trzykrotnie ekstrahuje octanem etylowym, suszy nad Na2SO4 i zatęża się w wyparce obrotowej.

Wydajność: ,,07 g (,06,47% wydajności teoretycznej)

Produkt dhromatografuje się za pomocą 50 g żelu krzemionkowego, CHCl₃/MeOH = 98:2

Wydajność frakcji 34-49: 0,3, g DC: ĆHCl₃/MeOH = 95:5

Temperatura topnienia: 75,2-80°C 'H-MRJ (ĆDCl₃): ,,65-,,80 (m, H), 1,95-2,17 (m, H), 2,,9-2,38 (dt, H), 2,65 (dm, H), 3,,3-3,22 (m, H), 3,,5 (s, 3H), 3,70-3,88 (m, H), 3,85 (s, 3H), 4,,2 (m, H), 4,70 (b, H), 5,50 (d, H), 5,88 (dd, H), 7,08 (s, H).

ⁿC-MRJ (CDCl₃): 29,64, 33,9l·, 38,0,, 48,,3, 48,63, 56,,2, 60,59, 89,68, H3,47, U7,78, ,23,08, ,26,20, ,30,64, ,3,,90, ,44,6,, ,46,02, ,64,94.

Objaśnienia skrótów stosowanych w poprzednim opisie

DiBAl-H: - wodorek dwuizonatytrelidówy

Red-AF: - dwu-(2-metoksyetoksy)-gllnowodorek sodowy

Superhydriye^R: - trójetyloborowodorek litowy

9-BBN: - 9-borabicyklo[3,3,l] nobon

L-SelektrideR - rój-III-rz.-bu)ylabanowoyareO litowy (Aldrich)

K-SelektrideR - tnój-IIIonz.obu)yloborowayonek potasowy (Aldrich)

LS-SelektrideR - trpjsiamzlabarowadarek litowy (Aldrich)

KS-SelektrideR - trój siamzloborawadanek potasowy (Aidrich)

AliquatR - chlorek Ś-motylo -to0juk-ytonmootywy

LM: - rozpuszcz-lnik

ML: - ług macie(zysta

THF: -tetrahydro ferm

DMF: - dwumetyloeozπtami0

EtOAc: - octan etylo-ey

TsOH: - kwas p-totuenosu1fonowy

RT: - temperatura urnowa.

184 590

Literatura [1] D.H.R. Barton, G.W. Kirby, Proc. Chem. Soc. 392, 1960.

[2] D.H.R. Barton, G.W. Kirby, J. Chem. Soc. 806, 1962.

[3] T. Kametani, T. Yamaki, H. Yagi, K. Fukumoto, J. Chem. Soc. 2602, 1969.

[4] T. Kametani, T. Yamaki, H. Yagi, K. Fukumoto, J. Chem. Soc. Chem. Comm. 25, 1969.

[5] T. Kametani, C. Seino, K Yamaki, S. Shibuya, K. Fukumoto, K. Kigassawa, F. Satoh, M. Hiiragi, T. Hayasaka, J. Chem. Soc. (C), 8043, 1971.

[6] T. Kametani, K Yamaki, T. Terui, J. Het. Chem. 10, 25ι8973.

[7] T. Kametani, K Shishido, E. Hayashi, C. Seino, T. Kohno, S. Shibuya, K Fukumoto,

J.Org. Chem. 36, 1295, 1971.

[8] J. Szewczyk, AH. Lewin, F.I. Carroll, J. Het. Chem. 25, 1809, 1988.

[9] Edinen Zentar po Chimia Sophia, DE 2945 161 800604, CA. 94, 1(94(b.

[10] Edinen Zentar po Chimia Sophia, US 4290862 810922, CA. 95, 282006t.

[11] R. Vlahov, D. Krikorian, V. Tarpanov, G. Spassov, G. Snatzke, H. Duddeck, H.J. Schafer, K. Kieslich, Izv. Khim. 20, 59, 1987, CA 108, 150799e.

[12] D. Krikorian, R. Vlahov, S. Parushev, M. Chinova, I. Vlahov, H. Schafer, H. Duddeck, G. Schnatzke, Tetrahedron Lett. 25, 2969, 8986.

[13] R. Vlahov, D. Krikorian, G. S{xissov, M. Chinova, I. Vlahov, S. Parushev, G. Snatzke, L. Emst, K. Kieslich, W. Abraham, W. Sheldrick, Tetrahedron 4(ι 3329, 1989.

[14] K Shimizu, K Tomioka, S. Yamada, K Koga, Heterocycles 8, 277, 1977.

[15] K. Shimizu, K. Tomioka, S. Yamada, K. Koga, Chem. Pharm. Bull. 26, 3765, 1978.

[16] J.P. Yardley, H. Fletcher, Synth. 266ι 1976.

[17] R.L Edwards, D.V. Wilson, J. Chem. Soc. 5003, 1961.

[18] S.D. Saraf, Synt. Commun. 7, 1983.

[19] B. Davis, M. Joullie, WO 8808708 Al.

[20] T. Kametani, M. Premila, K. Fukumotu, Heterocycles 4(6), ΒΠΉ, 1976.

[21] Synform 283-94, 1983.

[22] T. Kametani, K Yamaki, H. Yagi, K. Futumoto, J. Chem. Soc. C 2601-5, 1969.

[23] R.A. Holton, M.P. Sibi, W.S. Murphy, J.Am.Chem.Soc. 110, 286 (1988).

[24] W.C. Shieh, J.A. Carlson, J.Org.Chem.59,(462-566( (1994).

[25] AB. Smith, S. J Branca, M.A. Guaciaro, P.M. Wovkulich, A. Kom, Organic Synthesis Coll. Vol. 7, 271.

[26] A. Hagedorn, D. Famum, J.Org. Chem. 42, 3765 (1977).

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.

Cena 6,00 zł.

Claims (35)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania pochodnych 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-6H-benzofuro[3a,3,2-ef][2]benzoazepiny o ogólnym wzorze, wybranym ze zbioru składającego się z lub ich soli, w których symbole R₂, R₄, X, i X₂ są albo jednakowymi albo różnymi podstawnikami i są wybrane ze zbioru obejmującego wodór, fluor, chlor, brom, jod, hydroksyl, alkoksyl, niższy alkil, który ewentualnie jest podstawiony co najmniej jednym chlorowcem, niższy alkenyl, niższy alkinyl, aryl, aralkil, aryloksyalkil, formyl, alkilokarbonyl, arylokarbonyl, aralkilokarbonyl, alkiloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkiloksykarbonyl, alkilosulfonyl, aralkilosulfonyl i arylosulfonyl;

   symbole Y₍ i Y2 są albo jednakowymi albo różnymi podstawnikami i są wybrane ze zbioru obejmującego wodór, fluor, chlor, brom, jod, hydroksyl, alkoksyl, niższy alkil, który ewentualnie jest podstawiony co najmniej jednym chlorowcem, niższy alkenyl, niższy alkinyl, aryl, aralkil, aryloksyalkil, formyl, alkilokarbonyl, arylokarbonyl, aralkilokarbonyl, alkiloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkiloksykarbonyl, alkilosulfonyl, aralkilosulfonyl, arylosulfonyl lub razem tworzą =0 (keton);

   symbol A jest pierścieniem benzenowym, który ewentualnie jest podstawiony co najmniej jednokrotnie przez niższy alkil, niższy alkenyl, niższy alkinyl, alkoksyl, fluor, chlor, brom, jod, alkil podstawiony co najmniej jednym chlorowcem, aralkil, hydroksyl, pierwszo184 590 rzędową grupę aminową, drugorzędową grupę aminową, trzeciorzędową grupę aminową, grupę nitrową, nitryl, grupę alkiloaminową, grupę aryloaminową, aldehyd, kwas karboksylowy i pochodną kwasu karboksylowego;

   symbol Z'jest anionem farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu organicznego lub anionem nieorganicznym; a symbol R₅ jest wybrany ze zbioru obejmującego wodór, formyl, alkil, alkenyl, aryl, aralkil, alkilokarbonyl, arylokarbonyl, aralkilokarbonyl, alkiloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkiloksykarbonyl, alkilosulfonyl, arylosulfonyl i aralkilosulfonyl; znamienny tym, że (A) związek o ogólnym wzorze (UI)

   F^O.

   -CHO

   XX..

   R2O w którym symbole R, i R₂ są wybrane ze zbioru obejmującego wodór, alkil, który ewentualnie jest podstawiony co najmniej jednym chlorowcem, alkenyl, aryl, arylokarbonyl, aralkil, alkilokarbonyl i aralkilokarbonyl; i w którym symbol X, jest wybrany ze zbioru obejmującego wodór, fluor, chlor, brom, jod i Ill-rz.-butyl;

   (B) ze związkiem o ogólnym wzorze (IV) w którym symbol R₃ jest wybrany ze zbioru obejmującego wodór, alkil, alkenyl, aryl, aralkil, alkilokarbonyl, arylokarbonyl i aralkoksykarbonyl, przy czym zbiór R₃ ewentualnie jest podstawiony co najmniej jednym chlorowcem, poddaje się kondensacji do związku o ogólnym wzorze (V) że otrzymany produkt kondensacji (zasadę Sehifff a) redukuje się, przy czym w przypadku R₄ stanowiącego wodór, do związku o ogólnym wzorze (V) ewentualnie wprowadza się grupę N-zabezpieczającą;

   (C) że tak otrzymany związek o ogólnym wzorze (V) cyklizuje się utleniająco, poddając reakcji z zasadą i środkiem utleniającym, (D) że tak otrzymany związek o ogólnym wzorze 1, w którym Y, i Y2 razem tworzą =0 (keton), trój-III-rz.-butyloborowodorkiem litowym, trój-III-rz.-butyloborowodorkiem potasowym, trójsiamyloborowodorkiem potasowym lub trójsiamyloborowodorkiem litowym redukuje się do związku o ogólnym wzorze (I), w którym Y, oznacza hydroksyl i że racemiczny związek o ogólnym wzorze (I), w którym R₄ jest wybrany ze zbioru obejmującego wodór, alkil, alkenyl, alkinyl, aryl i aralkil, rozdziela się na odpowiednie enancjomery drogą krystalizacji z chiralnym kwasem.

   184 590
2. 2. Sposób . wytwarzania pochodnych 4a,5,9,10,11,12-heksahydro-6H-benzofuro[3a,3,2ef][2]benzoazepiny o ogólnym wzorze, wybranym ze zbioru składającego się z (O (II) lub ich soli, w których symbole R₂, R₄, X, i X₂ są albo jednakowymi albo różnymi podstawnikami i są wybrane ze zbioru obejmującego wodór, fluor, chlor, brom, jod, hydroksyl, alkoksyl, niższy alkil, który ewentualnie jest podstawiony co najmniej jednym chlorowcem, niższy alkenyl, niższy alkinyl, aryl, aralkil, aryloksyalkil, formyl, alkilokarbonyl, arylokarbonyl, aralkilokarbonyl, alkiloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkiloksykarbonyl, alkilosulfonyl, aralkilosulfonyl i arylosulfonyl;

   symbole Y, i Y2 są albo jednakowymi albo różnymi podstawnikami i są wybrane ze zbioru obejmującego wodór, fluor, chlor, brom, jod, hydroksyl, alkoksyl, niższy alkil, który ewentualnie jest podstawiony co najmniej jednym chlorowcem, niższy alkenyl, niższy alkinyl, aryl, aralkil, aryloksyalkil, formyl, alkilokarbonyl, arylokarbonyl, aralkilokarbonyl, alkiloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkiloksykarbonyl, alkilosulfonyl, aralkilosulfonyl, arylosulfonyl lub razem tworzą =0 (keton);

   symbol A jest pierścieniem benzenowym, który ewentualnie jest podstawiony co najmniej jednokrotnie przez niższy alkil, niższy alkenyl, niższy alkinyl, alkoksyl, fluor, chlor, brom, jod, alkil podstawiony co najmniej jednym chlorowcem, aralkil, hydroksyl, pierwszorzędową grupę aminową, drugorzedową grupę aminową, trzeciorzędową grupę aminową, grupę nitrową, nitryl, grupę alkiloaminową, grupę aryloaminową, aldehyd, kwas karboksylowy i pochodną kwasu karboksylowego;

   symbol Z' jest anionem farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu organicznego lub anionem nieorganicznym; a symbol R5 jest wybrany ze zbioru obejmującego wodór, formyl, alkil, alkenyl, aryl, aralkil, alkilokarbonyl, arylokarbonyl, aralkilokarbonyl, alkiloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkiloksykarbonyl, alkilosulfonyl, arylosulfonyl i aralkilosulfonyl; znamienny tym, że (A) związek o ogólnym wzorze (III) (III),

   184 590 w którym symbole R, i R₂ są wybrane ze zbioru obejmującego wodór, alkil, który ewentualnie jest podstawiony -co najmniej jednym chlorowcem, alkenyl, aryl, arylokarbonyl, aralkil, alkilokarbonyl i aralkilokarbonyl; i w którym symbol X! jest wybrany ze zbioru obejmującego wodór, fluor, chlor, brom, jod i Ill-rz.-butyl;

   (B) ze związkiem o ogólnym wzorze (IV) nh₂ or₃ (IV), w którym symbol R₂ jest wybrany ze zbioru obejmującego wodór, alkil, alkenyl, aryl, aralkil, alkilokarbonyl, arylokarbonyl i aralkoksykarbonyl, przy czym zbiór R₃ ewentualnie jest podstawiony co najmniej jednym chlorowcem, poddaje się kondensacji do związku o ogólnym wzorze (V)

   OR₃ (V) że otrzymany produkt kondensacji (zasadę Schiffa) redukuje się, przy czym w przypadku R₄ stanowiącego wodór, do związku o ogólnym wzorze (V) ewentualnie wprowadza się grupę N-zabezpieczającą;

   (C) że tak otrzymany związek o ogólnym wzorze (V) cyklizuje się utleniająco, poddając reakcji z zasadą i środkiem utleniającym, (D) że tak otrzymany związek o ogólnym wzorze 1, w którym Y,i Y₂ razem tworzą =0 (keton), wodorkiem dwuizobutyloglinowym lub trójetyloboro wodorkiem litowym redukuje się do związku o ogólnym wzorze (I), że powstające diastereoizomery związku o ogólnym wzorze (I), w którym albo Y, albo Y₂ oznacza hydroksyl, rozdziela się na drodze postępowania chromatograficznego i że racemiczny związek o ogólnym wzorze (I), w którym R₄ jest wybrany ze zbioru obejmującego wodór, alkil, alkenyl, alkinyl, aryl i aralkil, rozdziela się na odpowiednie enancjomery drogą krystalizacji z chiralnym kwasem.
3. 3. Sposób \oóvawania pochodnych 4a,5,9,4a,ll,12-hekial-hdro-hH-benzofueo[3f,3,2ef][2]benzoazepiny o ogólnym wzorze, wybranym ze zbioru składającego się z

   184 590 symbole R2, R4, X, i X₂ są albo jednakowymi albo różnymi podstawnikami i są wybrane ze zbioru obejmującego wodór, fluor, chlor, brom, jod, hydroksyl, alkoksyl, niższy alkil, który ewentualnie jest podstawiony co najmniej jednym chlorowcem, niższy alkenyl, niższy alkinyl, aryl, aralkil, aryloksyalkil, formyl, alkilokarbonyl, arylokarbonyl, aralkilokarbonyl, alkiloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkiloksykarbonyl, alkilosulfonyl, aralkilosulfonyl arylosulfonyl;

   symbole Y₁ i Y₂ są albo jednakowymi albo różnymi podstawnikami i są wybrane ze zbioru obejmującego wodór, fluor, chlor, brom, jod, hydroksyl, alkoksyl, niższy alkil, który ewentualnie jest podstawiony co najmniej jednym chlorowcem, niższy alkenyl, niższy alkinyl, aryl, aralkil, aryloksyalkil, formyl, alkilokarbonyl, arylokarbonyl, aralkilokarbonyl, alkiloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkiloksykarbonyl, alkilosulfonyl, aralkilosulfonyl, arylosulfonyl lub razem tworzą =0 (keton);

   symbol A jest pierścieniem benzenowym, który ewentualnie jest podstawiony co najmniej jednokrotnie przez niższy alkil, niższy alkenyl, niższy alkinyl, alkoksyl, fluor, chlor, brom, jod, alkil podstawiony co najmniej jednym chlorowcem, aralkil, hydroksyl, pierwszorzędową grupę aminową, drugorzędową grupę aminową, trzeciorzędową, grupę aminową, grupę nitrową, nitryl, grupę alkiloaminową, grupę aryloaminową, aldehyd, kwas karboksylowy i pochodną kwasu karboksylowego;

   symbol Z'jest anionem farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu organicznego lub anionem nieorganicznym; a symbol R₅ jest wybrany ze zbioru obejmującego wodór, formyl, alkil, alkenyl, aryl, aralkil, alkilokarbonyl, arylokarbonyl, aralkilokarbonyl, alkiloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkiloksykarbonyl, alkilosulfonyl, arylosulfonyl i aralkilosulfonyl; znamienny tym, że (A) związek o ogólnym wzorze (III) w którym symbole R, i R₂ są wybrane ze zbioru obejmującego wodór, alkil, który ewentualnie jest podstawiony co najmniej jednym chlorowcem, alkenyl, aryl, arylokarbonyl, aralkil, alkilokarbonyl i aralkilokarbonyl; i w którym symbol X, jest wybrany ze zbioru obejmującego wodór, fluor, chlor, brom, jod i Ill-rz.-butyl;

   184 590 (B) ze związkiem o ogólnym wzorze (IV) nh₂ or₃ (IV), w którym symbol R₃ jest wybrany ze zbioru obejmującego wodór, alkil, alkenyl, aryl, aralkil, alkilokarbonyl, arylokarbonyl i aralkoksykarbonyl, przy czym zbiór R₃ ewentualnie jest podstawiony co najmniej jednym chlorowcem, poddaje się kondensacji do związku o ogólnym wzorze (V) or₃ (V), że otrzymany produkt kondensacji (zasadę Schiff a) redukuje się, przy czym w przypadku R4 stanowiącego wodór, do związku o ogólnym wzorze (V) ewentualnie wprowadza się grupę N-zabezpieczającą;

   (C) że tak otrzymany związek o ogólnym wzorze (V) cyklizuje się utleniająco, poddając reakcji z zasadą i środkiem utleniającym, (D) że tak otrzymany związek o ogólnym wzorze 1, w którym Y, i Y₂ razem tworzą =0 (keton), przeprowadza się w ketal lub tioketal, że tak otrzymany ketal lub tioketal redukuje się, że w powstałym związku typu ketalu narwedyny rozszczepia się grupę ketalową lub tioketalową, że racemiczny związek o ogólnym wzorze (I), w którym R₄ jest wybrany ze zbioru obejmującego wodór, alkil, alkenyl, alkinyl, aryl i aralkil, przeprowadza się w odpowiedni enancjomer drogą chiralnie pobudzonej krystalizacji i że tak otrzymany enancjomer redukuje się trój-III-rz.-butyloborowodorkiem litowym, trój-IH-rz.-butyloborowodorkiem potasowym, trójsiamyloborowodorkiem potasowym lub trójsiamyloborowodorkiem litowym do związku o ogólnym wzorze (I).
4. 4. Sposób wyóbarzama pochacpiych da,5,h ,4a,ll,12-hekiahhdro-hH-benzofuro[3f,3,o-ef][2]benzoazepiny o ogólnym wzorze, wybranym ze zbioru składającego się z

   184 590 lub ich soli, w których symbole R2, R4 X_t i Χ2 są albo jednakowymi albo różnymi podstawnikami i są wybrane ze zbioru obejmującego wodór, fluor, chlor, brom, jod, hydroksyl, alkoksyl, niższy alkil, który ewentualnie jest podstawiony co najmniej jednym chlorowcem, niższy alkenyl, niższy alkinyl, aryl, aralkil, aryloksyalkil, formyl, alkilokarbonyl, arylokarbonyl, aralkilokarbohyl, alkiloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkiloksykarbonyl, alkilosulfonyl, aralkilosulfonyl i arylosulfonyl;

   symbole Y_I i Y2 są albo jednakowymi albo różnymi podstawnikami i są wybrane ze zbioru obejmującego wodór, fluor, chlor, brom, jod, hydroksyl, alkoksyl, niższy alkil, który ewentualnie jest podstawiony co najmniej jednym chlorowcem, niższy alkenyl, niższy alkinyl, aryl, aralkil, aryloksyalkil, formyl, alkilokarbonyl, arylokarbonyl, aralkilokarbonyl, alkiloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkiloksykarbonyl, alkilosulfonyl, aralkilosulfonyl, arylosulfonyl lub razem tworzą =0 (kel^on);

   symbol A jest pierścieniem benzenowym, który ewentualnie jest podstawiony co najmniej jednokrotnie przez niższy alkil, niższy alkenyl, niższy alkinyl, alkoksyl, fluor, chlor, brom, jod, alkil podstawiony co najmniej jednym chlorowcem, aralkil, hydroksyl, pierwszorzędową grupę aminową, drugorzędową grupę aminową, trzeciorzędową grupę aminową, grupę nitrową, nitryl, grupę alkiloaminową, grupę aryloaminową, aldehyd, kwas karboksylowy i pochodną kwasu karboksylowego;

   symbol Z‘ jest anionem farmaceutycznie dopuszczalnego kwasu organicznego lub anionem nieorganicznym; a symbol R₅ jest wybrany ze zbioru obejmującego wodór, formyl, alkil, alkenyl, aryl, aralkil, alkilokarbonyl, arylokarbonyl, aralkilokarbonyl, alkiloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkiloksykarbonyl, alkilosulfonyl, arylosulfonyl i aralkilosulfonyl; znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze (Va) w którym R„ R2, R4, X„ Χ2 mają znaczenia podane w zastrzeżeniu 1, i w którym Z1 i Z2 oznaczają =0, S, N, przy czym w przypadku R stanowiącego wodór do związku o ogólnym wzorze (Va) ewentualnie wprowadza się grupę N-zabezpieczającą, na drodze reakcji z zasadą i środkiem utleniającym cyklizuje się utleniająco do związku o ogólnym wzorze (la) (D) że tak otrzymany związek o ogólnym wzorze 1, w którym Y1 Y2 razem tworzą =0 (keton), przeprowadza się w ketal lub tioketal, że tak otrzymany ketal lub tioketal redukuje

   184 590 się, że w powstałym związku typu ketalu narwedyny rozszczepia się grupę ketalową lub tioketalową, że racemiczny związek o ogólnym wzorze (I), w którym R₄ jest wybrany ze zbioru obejmującego wodór, alkil, alkenyl, alkinyl, aryl i aralkil, przeprowadza się w odpowiedni enancjomer drogą chiralnie pobudzonej krystalizacji i że tak otrzymany enancjomer redukuje się środkiem trój-III-rz.-butyloborowodorkiem litowym, trój-III-rz.-butyloborowodorkiem potasowym, trójsiamyloborowodorkiem potasowym lub trójsiamyloborowodorkiem litowym do związku o ogólnym wzorze (I).
5. 5. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że reakcję kondensacji (etap B) prowadzi się w rozpuszczalniku w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin i ewentualnie oddziela się wodę.
6. 6. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że redukcję otrzymanego w etapie B produktu kondensacji (zasady Schiflf a) przeprowadza się środkiem redukującym, wybranym ze zbioru obejmującego borowodorek sodowy, borowodorek potasowy, cyjanoborowodorek sodowy, LiAIH., i ich mieszaniny.
7. 7. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że w etapie C związek o ogólnym wzorze (V) lub (Va) poddaje się reakcji z zasadą wybraną ze zbioru obejmującego wodorowęglan sodowy, węglan potasowy, NaOH, KOH i pirydynę.
8. 8. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że w etapie C związek o ogólnym wzorze (V) lub (Va) poddaje się reakcji ze środkiem utleniającym, wybranym ze zbioru obejmującego Pb(OAc).,, KMnO4, chlorek żelaza, żelazicyjanek potasowy i H₂O2.
9. 9. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że reakcję w etapie C przeprowadza się w rozpuszczalniku wybranym ze zbioru obejmującego toluen i ksylen.
10. 10. Sposób według zastrz. 3 albo 4, znamienny tym, że w etapie D związek o ogólnym wzorze (I) lub (Ia), w których Y_I i Y2 razem tworzą =0 (keton), przeprowadza się w ketal lub tioketal, poddając związek o ogólnym wzorze (I) lub (Ia) reakcji ze związkiem wybranym ze zbioru obejmującego alkohol R₍,-OH i tiol R₆-SH, w których symbol R₆jest wybrany ze zbioru obejmującego alkil, alkenyl, aryl, aralkil, alkilokarbonyl, arylokarbonyl i aralkilokarbonyl, przy czym R6 ewentualnie jest podstawiony co najmniej jednym chlorowcem.
11. 11. Sposób według zastrz. 3 albo 4, znamienny tym, że w etapie D związek o ogólnym wzorze (I) lub (Ia), w których Y1 i Y2 razem tworzą =0 (keton), przeprowadza się w ketal lub tioketal, poddając związek o ogólnym wzorze (I) lub (Ia) reakcji z diolem R₍,(OH)₂ lub ditiolem RXSH)2, przy czym R6 ma znaczenia podane w zastrz. 10.
12. 12. Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, że w etapie D prowadzi się reakcję dla utworzenia ketalu z glikolem propylenowym.
13. 13. Sposób według zastrz. 3 albo 4, albo 12, znamienny tym, że ketal lub tioketal redukuje się środkiem redukującym, wybranym ze zbioru obejmującego borowodorek sodowy, borowodorek potasowy, cyjanoborowodorek sodowy, IJAIH4, trój-III-rz.-butyloborowodorek litowy, wodorek dwuizobutyloglinowy, dwu-(2-metoksyetoksy)-glinowodorek litowy, trójIII-rz.-butyloborowodorek potasowy, trójsiamyloborowodorek potasowy, trójsiamyloborowodorek litowy, trójetyloborowodorek litowy, 9-borabicyklo[3,3,1]nonan, Zn/CaCl₂ i ich mieszaniny.
14. 14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że środkiem redukującym jest LiAIH,.
15. 15. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że otrzymanym związkiem jest czwartorzędowa sól amoniowa o ogólnym wzorze (II).
16. 16. Sposób według zastrz. 15, znamienny tym, że symbol Z- jest wybrany ze zbioru obejmującego winian, mleczan, cytrynian, octan, maleinian, fluorek, chlorek, bromek, jodek, siarczan, fosforan i chloran.
17. 17. Sposób według zastrz. 16, znamienny tym, że symbole R_], R2 i R₃ są wybrane ze zbioru obejmującego wodór, alkil, alkenyl, aryl, aralkil, alkilokarbonyl, arylokarbonyl i aralkilokarbonyl, przy czym R„ R₂ i R₃ ewentualnie są podstawione co najmniej jednym chlorowcem.
18. 18. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że symbole R4 i R₅ są wybrane ze zbioru obejmującego wodór, formyl, alkil, alkenyl, aryl, aralkil, alkilokarbonyl,

    184 590 arylokarbonyl, aralkilokarbonyl, alkilosulfonyl, arylosulfonyl i aralkilosulfonyl, przy czym R₄ i R₅ ewentualnie są podstawione co najmniej jednym chlorowcem.
19. 19. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że symbole X. i X₂ są wybrane ze zbioru obejmującego wodór, fluor, chlor, brom, jod i Hl-rz.-butyl.
20. 20. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że azot w związku o ogólnym wzorze (V) lub (Va) przed utlenieniem zabezpiecza się przez wprowadzenie związku wybranego ze zbioru obejmującego formyl, aralkil, alkiiokarbonyl, arylokarbonyl, aralkilokarbonyl, aralkiloksykarbonyl, alkilosulfonyl, aralkilosulfonyl i arylosulfonyl.
21. 21. Sposób według zastrz. 20, znamienny tym, że wprowadza się grupę formylową, poddając związek o ogólnym wzorze (V) lub (Va) reakcji z 1-50 krotną ilością molową mrówczanu etylowego w obecności katalitycznych ilości kwasu mrówkowego.
22. 22. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze (V), w którym symbole R„ R₂ i R₃ są wybrane ze zbioru obejmującego wodór, alkil, aryl, aralkil, alkiiokarbonyl, arylokarbonyl i aralkilokarbonyl; X1 jest bromem; X₂ jest wodorem; a symbol R4 jest wybrany ze zbioru obejmującego wodór, formyl, aralkil, alkilokarbonyl, arylokarbonyl, aralkilokarbonyl, alkiloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkiloksykarbonyl, alkilosulfonyl, aralkilosulfonyl i arylosulfonyl, wytwarza się, poddając związek w którym R4 oznacza CHO, a X1 oznacza wodór, reakcji z odczynnikiem bromującym.
23. 23. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze (V)

    OR₃ (V) w którym symbol R2 jest wybrany ze zbioru obejmującego wodór, alkil, aryl, arylokarbonyl, aralkil, alkiiokarbonyl i arylokarbonyl; symbol X, jest wybrany ze zbioru obejmującego wodór, fluor, chlor, brom, jod i ΙΙΙ-rz.-butyl; symbol R4 jest wybrany ze zbioru obejmującego wodór, formyl, aralkil, alkiiokarbonyl, arylokarbonyl, aralkilokarbonyl, alkoksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkiloksykarbonyl, alkilosulfonyl, aralkilosulfonyl i arylosulfonyl; a symbol R₃ jest wodorem; poddając reakcji z zasadą i środkiem utleniającym, cyklizuje się do związku o ogólnym wzorze (I), w którym symbole R2, R4 i X) mają wyżej podane znaczenia; symbol X2jest wodorem lub bromem; a symbole Y1 i Y2 razem tworzą =0 (keton).
24. 24. Sposób według zastrz. 23, znamienny tym, że cyklizację utleniającą przeprowadza się w obecności chlorku czteroalkiloamoniowego, takiego jak chlorek 3-metylotrójoktyloamoniowy, eteru koronowego, kwasu askorbinowego, chlorku miedzi lub kwasu trój fluorooc towego albo ich mieszanin.

    184 590
25. 25. Sposób odbromowania związku o ogólnym wzorze (I), znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze (I), w którym X, jest atomem bromu;

    symbole R2, X, i X2 są albo jednakowymi albo różnymi podstawnikami i są wybrane ze zbioru obejmującego wodór, fluor, chlor, brom, jod, hydroksyl, alkoksyl, niższy alkil, który ewentualnie jest podstawiony co najmniej jednym chlorowcem, niższy alkenyl, niższy alkinyl, aryl, aralkil, aryloksyalkil, formyl, alkiiokarbonyl, arylokarbonyl, aralkilokarbonyl, alkiloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkiloksykarbonyl, alkilosulfonyl, aralkilosulfonyl i arylosulfonyl;

    symbole Y, i Y2 są albo jednakowymi albo różnymi podstawnikami i są wybrane ze zbioru obejmującego wodór, fluor, chlor, brom, jod, hydroksyl, alkoksyl, niższy alkil, który ewentualnie jest podstawiony co najmniej jednym chlorowcem, niższy alkenyl, niższy alkinyl, aryl, aralkil, aryloksyalkil, formyl, alkiiokarbonyl, arylokarbonyl, aralkilokarbonyl, alkiloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkiloksykarbonyl, alkilosulfonyl, aralkilosulfonyl, arylosulfonyl lub razem tworzą =O (keton);

    symbol A jest pierścieniem benzenowym, który ewentualnie jest podstawiony co najmniej jednokrotnie przez niższy alkil, niższy alkenyl, niższy alkinyl, alkoksyl, fluor, chlor, brom, jod, alkil podstawiony co najmniej jednym chlorowcem, aralkil, hydroksyl, pierwszorzędową grupę aminową, drugorzędową grupę aminową, trzeciorzędową grupę aminową, grupę nitrową, nitryl, grupę alkiloaminową, grupę aryloaminową, aldehyd, kwas karboksylowy i pochodną kwasu karboksylowego;

    w celu odbromowania poddaje się reakcji z mieszaniną składającą się z

    a) kwasu mrówkowego, trój etyloaminy i układu pallad/węgiel aktywny.
26. 26. SposóSwytwwzania związków tkpu N-peme-ylobromogalantaminy i N-demetdloepibromogalantaminy, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze (I), w którym R,jest alkilem,

    X, jest bromem, R4 jest CHO, X2jest wodorem, (i)

    184 590

    Y, i Y2 tworzą =0 (keton); i w którym symbol A jest pierścieniem benzenowym, który ewentualnie jest podstawiony co najmniej jednokrotnie przez niższy alkil, niższy alkenyl, niższy alkinyl, alkoksyl, fluor, chlor, brom, jod, alkil podstawiony co najmniej jednym chlorowcem, aralkil, hydroksyl, pierwszorzędową grupę aminową, drugorzędową grupę aminową, trzeciorzędową grupę aminową, grupę nitrową, nitryl, grupę alkiloaminową, grupę aryloaminową, aldehyd, kwas karboksylowy i pochodną kwasu karboksylowego;

    poddaje się redukcji.
27. 27. Sposób według zastrz. 26, znamienny tym, że redukuje się wodorkiem dwuizobutyloglinowym lub trójetyloborowodorkiem litowym, trój-III-rz.-butyloborowodorkiem litowym, trój-III-rz.-butyloborowodorkiem potasowym, trójsiamyloborowodorkiem potasowym lub trójsiamyloborowodorkiem litowym.
28. 28. Sposób według zastrz. 1 albo 2, albo 3, albo 4, znamienny tym, że chiralny kwas jest wybrany ze zbioru obejmującego kwas dwubenzoilowinowy, kwas dwu-p-toluoilowinowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas kamforowy, kwas kamforanowy, kwas kamforosulfonowy lub kwas migdałowy.
29. 29. Sposób według zastrz. 28, znamienny tym, że chiralny kwas jest wybrany ze zbioru obejmującego kwas (+)dwu-p-toluoilo-D-winowy.
30. 30. Sposób według zastrz. 3 albo 4, albo 25, znamienny tym, że Y_t i Y2 są wybrane ze zbioru obejmującego OR₆ i 0R₍,0; X1 jest bromem, a R₄jest grupą CHO.
31. 31. Nowy związek, wybrany ze zbioru obejmującego a) bromooalanhtminę o wzorze ch₃O

    Br

    OH

    OH3

    b) epinbromogalantaminę o wzorze

    OH

    CH₃O ch₃

    Br

    c) N-demetylobromogalantaminę o wzorze ch₃o

    Br

    OH

    184 590

    d) N-demetylo-epibromogalantaminę o wzorze
32. 32. Sposób odbromowania związku o ogólnym wzorze (I), znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze (I), w którym X1 jest atomem bromu;

    symbole R2, X1 i X2 są albo jednakowymi albo różnymi podstawnikami i są wybrane ze zbioru obejmującego wodór, fluor, chlor, brom, jod, hydroksyl, alkoksyl, niższy alkil, który ewentualnie jest podstawiony co najmniej jednym chlorowcem, niższy alkenyl, niższy alkinyl, aryl, aralkil, aryloksyalkil, formyl, alkiiokarbonyl, arylokarbonyl, aralkilokarbonyl, alkiloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkiloksykarbonyl, alkilosulfonyl, aralkilosulfonyl i arylosulfonyl; _ .

    symbole Y1 i Y2 są albo jednakowymi albo różnymi podstawnikami i są wybrane ze zbioru obejmującego wodór, fluor, chlor, brom, jod, hydroksyl, alkoksyl, niższy alkil, który ewentualnie jest podstawiony co najmniej jednym chlorowcem, niższy alkenyl, niższy alkinyl, aryl, aralkil, aryloksyalkil, formyl, alkiiokarbonyl, arylokarbonyl, aralkilokarbonyl, alkiloksykarbonyl, aryloksykarbonyl, aralkiloksykarbonyl, alkilosulfonyl, aralkilosulfonyl, arylosulfonyl lub razem tworzą =O (keton);

    symbol A jest pierścieniem benzenowym, który ewentualnie jest podstawiony co najmniej jednokrotnie przez niższy alkil, niższy alkenyl, niższy alkinyl, alkoksyl, fluor, chlor, brom, jod, alkil podstawiony co najmniej jednym chlorowcem, aralkil, hydroksyl, pierwszorzędową grupę aminową, drugorzędową grupę aminową, trzeciorzędową grupę aminową, grupę nitrową, nitryl, grupę alkiloaminową, grupę aryloaminową, aldehyd, kwas karboksylowy i pochodna kwasu karboksylowego;

    w celu odbromowania poddaje się reakcji z mieszaniną składającą się ze b) sproszkowanego cynku meeallcznego i CaCf w alkoholu.
33. 33. Sposób według zastrz. 26, znamienny tym, że redukuje się dwu-(2-metoksyetoksy)glinowodorkiem litowym.
34. 34. Sposób według zastrz. 28, znamienny tym, że chiralny kwas jest wybrany ze zbioru obejmującego kwas (-)dwu-p-tsluslils-L-winswy.

    184 590
35. 35. Nowy wviązek, wy-rany -o zbearb or^e-oniejmej^o

    e) ketal glikolu propylenowego z bromo-Ν-ίormylonarwedyncą o wzorze

    f) kcga- gllkolu propylenowego z nao^x^e^y^^£ą

    g) ketal glikolu etylenowego z bromo-N-ί'ormnl2oorwedyną o wzorze

    h) ketal glikolu etylenowego z narwedyną o wzorze

    184 590

    i) O-(2-hydroksyetylo)-galantaminę o wzorze

    j) ketal glikolu etylenowego z bromo-N-drmrtaloaar\redaoą o wzorze

    k) ketal glikolu etylenowego z bromo-N-beazalooarwedaaą o wzorze * * *

    184 590