CN102924462B - 1,2,3,4,5,9-取代苯并吖庚因类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1，2，3，4，5，9-取代苯并吖庚因类化合物的合成方法，在反应溶剂中，氮气保护下，以靛红类化合物和双取代乙炔类化合物为原料，在钯金属催化、氧化剂作用下，反应得到1，2，3，4，5，9-取代苯并吖庚因类化合物。本发明原料简单易得，合成方法路线简便，原子经济性高。
Description
技术领域
本发明具体涉及一种1，2，3，4，5，9-取代苯并吖庚因类化合物合成方法，属于有机化合物工艺应用技术领域。
背景技术
近年来，化学家们一直在寻找更绿色的有机合成方法，C-H键活化凭借其在环境友好性、可持续性方面的优良特性而受到诸多化学工作者的关注，该方法实现了Pd催化C-H/N-H键断裂，完成对炔类化合物的氧化环加成以构建含氮杂环化合物，此类方法原子经济性高、步骤简短。目前，现有技术中已实现苯并五元氮环以及苯并六元氮环的构建，如式(A)示，但是通过Pd催化氧化环化直接合成苯并七元氮环仍然是一个挑战，现有技术中尚未提出相关的合成方法。
1，2，3，4，5，9-取代苯并吖庚因类化合物是苯并吖庚因是一种苯并七元氮环的杂环体系，该结构拥有独特的生物活性，多个药物分子包含此类骨架，如式(B)示，莫扎伐普坦(Mozavaptans)是一种口服非肽精氨酸抗利尿激素V-2受体对抗药；洛汀新(Lotensin)目前为处方药，已被授权用于治疗高血压、充血性心力衰竭以及慢性肾衰竭；安拿芬尼(Anafranil)已被认定为一种不可或缺的抗抑郁药，除此之外，Anafranil的类似物替诺帕明(tienopramine)、氨甲西平(amezepine)也可用于治疗抑郁症。
本发明实现了Pd催化氧化环化直接合成苯并七元氮环，一步构建1，2，3，4，5，9-取代苯并吖庚因类化合物，本发明原子经济型高、效能优越，取得了该体系化学合成的突破性进展，并且促进该体系相关药物化学研究的深层次扩展。
发明内容
本发明的目的在于提供一种1，2，3，4，5，9-取代苯并吖庚因类化合物的合成方法，在反应溶剂中，氮气保护下，以靛红类化合物和双取代乙炔类化合物为原料，在钯金属催化、氧化剂作用下，反应得到1，2，3，4，5，9-取代苯并吖庚因类化合物。反应过程如式(I)所示：
其中，R1、R2、R3为氢原子、烷基、环烷基、含杂原子烷基、芳基、杂芳基或卤素；R1、R2、R3之间成环或不成环；R4为氢原子；R5、R6为氢原子、烷基、环烷基、芳基或杂芳基。本发明中，R1、R2、R3、R4、R5、R6包括但不仅仅局限于上述基团。
本发明中，在反应瓶内，惰性气体保护下，将靛红类化合物1(X mmol)、炔类化合物2(Y mmol)溶于乙腈/1，4-二氧六环(Z mL)(v/v＝1∶1)中，加入钯金属(U mmol)，氧化剂(V mmol)，T℃条件下反应W小时，TLC检测，反应完毕后，降至室温，二氯甲烷萃取 数次，合并有机相，干燥，旋转去除溶剂得粗品，快速柱层析得产物3(1，2，3，4，5，9-取代苯并吖庚因类化合物)。
本发明所述1，2，3，4，5，9-取代苯并吖庚因类化合物的合成方法中，所述钯金属为零价钯或二价钯，包括Pd(OAc)2、Pd(OTf)2、Pd(TFA)2、PdCl2、PdCl2(dppe)2、PdCl2(dppe)、PdCl2(dppb)2、PdCl2(dppb)、PdCl2(dppf)2、PdCl2(dppf)或Pd(PPh3)4。
其中，所述钯金属用量为靛红类化合物的0.01-0.30当量。
其中，所述氧化剂为金属银类、金属铜类化合物，芳基过氧化物，烷基过氧化物，双氧水，臭氧或氧气，包括Ag2O、AgOTf、AgNO3、AgOAc、Ag2CO3、Ag2SO4、AgCO3CF3、Cu(OAc)2、Cu(OAc)2，Cu(TFA)2、Cu(OTf)2、CuSO4、CuCO3、CuBr2、CuCl2、CuO、CuBr2、CuI、CuBr、CuCl、Cu2O、Cu、m-CPBA、过氧苯甲酰、过氧叔丁醇、双氧水、臭氧或氧气。
其中，所述氧化剂用量为0.2当量-5当量。
其中，所述反应溶剂为脂肪烃类、芳烃类、卤代烷类、醇类、酯类、酮类、亚砜类、酰胺类、腈类、杂环类溶剂等，其中包括N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯、乙腈、二氯乙烷、氯仿、丙酮、二甲亚砜之任意一种或任意组合。
其中，所述靛红类化合物浓度为0.05mmol/L-5mmol/L，所述双取代乙炔类化合物浓度为0.05mmol/L-5mmol/L。
其中，所述双取代乙炔类化合物当量数为2当量-8当量。
其中，所述反应在25-180℃温度下进行。
本发明中的优点在于，本发明合成方法中所使用的各原料简单易得，均为工业化商品，来源广泛，价格低廉，并且性质稳定，保存条件不苛刻；其次，本发明合成方法路线简短，利用C-H/N-H键活化，一步构建1，2，3，4，5，9-取代苯并吖庚因类化合物，原子经济性高、效能优越，实现了该体系化学合成的突破性进展，并促进该体系相关药物化学研究的深层次扩展。
本发明构建的1，2，3，4，5，9-取代苯并吖庚因类化合物拥有独特的生物活性，多个药物分子包含此类骨架，例如：口服非肽精氨酸抗利尿激素V-2受体对抗药Mozavaptan等，同时，此结构也是药物化学领域非常重要的一种结构设计单元。该类化合物生物活性良好，应用价值较高，本发明为药物研发、小分子药物的高通量筛选、以及复杂天然产物的全合成提供了实用、高效的新方法。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包 括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。以下实施例所给出的数据包括具体操作和反应条件及产物。产物纯度通过核磁鉴定。
实施例1
惰性气体保护下，将靛红类化合物1a(0.2mmol)、炔类化合物2a(1.0mmol)溶于乙腈/1，4-二氧六环(2mL)(v/v＝1∶1)中，加入醋酸钯(0.02mmol)，醋酸银(0.4mmol)，100℃条件下反应体系搅拌12小时，TLC检测，反应完毕后，降至室温，二氯甲烷萃取数次，合并有机相，干燥，旋转去除溶剂得粗品，快速柱层析得产物3aa，收率81％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ＝7.56(dd，J＝7.3，1.2Hz，1H)，7.23-6.92(m，18H)，6.79-6.75(m，4H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ＝181.83，161.85，160.11，145.38，141.57，140.51，140.24，139.62，138.22，137.25，135.87，131.39，130.79，130.76，130.67，130.42，128.39，128.27，128.19，127.58，127.48，127.07，126.86，126.27，124.68，121.71；HRMS(ESI)计算值C36H24NO2[M+H]+502.1802，实际值502.1801.。
实施例2
操作步骤同实施例1，产率96％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.37(s，1H)，7.13-6.87(m，17H)，6.72(m，4H)，2.24(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝182.03，162.12，158.11，145.26，142.09，140.59，140.49，140.37，139.55，138.33，136.91，136.23，135.88，131.42，130.77， 130.70，130.53，130.41，128.34，128.24，128.14，127.55，127.44，127.41，127.01，126.79，124.93，121.79，21.30；HRMS(ESI)计算值C37H26NO2[M+H]+516.1958，实际值516.1965。
实施例3
操作步骤同实施例1，产率93％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.42(t，J＝9.9Hz，1H)，7.13-6.90(m，17H)，6.79-6.72(m，4H)，2.76(hept，J＝6.9Hz，1H)，1.14(d，J＝6.9Hz，6H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝182.14，162.05，158.30，147.15，145.00，140.57，140.42，140.39，139.71，138.36，136.90，135.90，131.47，130.79，130.75，130.63，130.43，128.25，128.21，128.11，127.53，127.43，127.40，127.00，126.79，122.29，121.69，33.84，23.91；HRMS(ESI)计算值C39H30NO2[M+H]+544.2271，实际值544.2286.。
实施例4
操作步骤同实施例1，产率92％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.54(d，J＝2.0Hz，1H)，7.15(d，J＝2.0Hz，1H)，7.13-6.97(m，10H)，6.93-6.88(m，6H)，6.76-6.73(m，4H)，1.15(s，9H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝182.24，161.96，158.02，l49.53，144.83，140.65，140.44，140.33，139.89，139.57，138.44，136.87，135.92，131.50，130.77，130.47，130.39，128.24，128.19，128.10，127.53，127.45，127.39，126.99，126.80，121.46，121.32，35.05，31.28；HRMS(ESI)计算值C40H32NO2[M+H]+558.2428，实际值558.2438.。
实施例5
操作步骤同实施例1，产率75％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.34(d，J＝1.6Hz，1H)，7.13-6.95(m，11H)，6.93-6.88(m，7H)，6.76-6.72(m，4H)，2.44(t，J＝7.6Hz，2H)，1.54-1.44(m，2H)，1.31-1.16(m，8H)，0.92-0.85(t，J＝7.0Hz，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝182.09，162.07，158.26，145.11，141.75，141.22，140.61，140.54，140.41，139.70，138.38，136.95，135.92，131.47，130.79，130.75，130.57，130.45，128.29，128.21，128.12，127.54，127.44，127.39，127.01，126.80，124.31，121.75，35.44，32.16，31.23，29.48，29.24，23.08，14.54；HRMS(ESI)计算值C43H38NO2[M+H]+600.2897，实际值600.2924.。
实施例6
操作步骤同实施例1，产率95％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.14-7.00(m，11H)，6.96-6.88(m，6H)，6.76-6.72(m，5H)，3.73(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝182.06，162.21，158.22，154.23，145.80，140.76，140.34，140.27，139.12，138.28，136.66，135.78，132.17，131.43，130.69，130.60，130.42，128.89，128.42，128.25，128.18，127.56，127.47，127.02，126.85，122.10，107.20，56.34；HRMS(ESI)计算值C37H26NO3[M+H]+532.1907，实际值532.1914.。
实施例7
操作步骤同实施例1，产率75％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.06-6.96(m，14H)，6.82-6.80(m，5H)，6.73-6.70(m，2H)，2.61(s，3H)，1.79(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝181.86，164.20，163.56，151.74，145.31，141.89，141.57，140.05，139.67，139.32，137.77，137.56，135.57，131.47，131.30，131.26，130.95，130.38，128.24，128.18，127.85，127.63，127.44，127.35，127.03，127.00，118.97，23.22，18.17；HRMS(ESI)计算值C38H28NO2[M+H]+530.2115，实际值530.2122.。
实施例8
操作步骤同实施例1，产率81％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.05-6.88(m，16H)，6.76-6.74(m，2H)，6.70-6.68(m，2H)，4.35(s，3H)，3.77(s，3H)，3.21(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝176.84，163.06，162.44，159.32，155.81，143.82，142.14，141.56，141.18，139.42，138.14，137.78，137.66，135.62，131.38，131.29，130.29，130.23，130.09，128.26，128.20，127.67，127.55，127.37，127.27，126.90，126.81，118.13，109.23，63.38，61.74，60.97；HRMS(ESI)计算值C39H30NO5[M+H]+592.2118，实际值592.2128.。
实施例9
操作步骤同实施例1，产率88％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.24(dd，J＝5.8，2.6Hz，1H)，7.21-6.89(m，17H)，6.76-6.74(m，4H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝181.27，161.84，161.64，159.87，156.06，146.78，140.72，139.98，139.88，138.68，137.90，137.22，135.56，132.93，132.88，131.33，130.59，130.45，130.40，128.63，128.34，127.86，127.77，127.65，127.56，127.19，127.04，122.13，122.07，111.12，110.92；HRMS(ESI)计算值C36H23F NO2[M+H]+520.1707，实际值520.1709.。
实施例10
操作步骤同实施例1，产率83％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.52(d，J＝2.1Hz，1H)，7.19-6.92(m，17H)，6.76-6.73(m，4H.；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝180.88，161.24，158.33，146.75，140.53，140.45，139.95，139.80，138.69，137.86，137.28，135.52，132.52，132.35，131.31，130.62，130.47，130.39，128.64，128.36，127.81，127.66，127.54，127.21，127.04，124.14，122.24；HRMS(ESI)计算值C36H23Cl NO2[M+H]+536.1412，实际值536.1422.。
实施例11
操作步骤同实施例1，产率71％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.55(dd，J＝7.4，1.2Hz，1H)，7.18-6.99(m，11H)，6.96-6.91(m，6H)，6.77-6.74(m，4H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝181.89，161.81，160.22，145.31，141.49，140.55，140.41，140.23，139.57，138.21，137.28，135.97，131.41，130.80，130.78，130.68，130.49，128.40，128.28，128.22，127.59，127.49，127.47，127.10，126.90，126.32，124.72，121.70；HRMS(ESI)计算值C36H23BrNO2[M+H]+580.0907，实际值580.0920.。
实施例12
操作步骤同实施例1，产率82％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.12(t，J＝7.3Hz，2H)，7.10-6.89(m，16H)，6.74-6.71(m，4H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝178.79，160.97，160.66，145.42，141.57，140.30，140.15，139.96，139.08，137.95，137.70，135.66，133.43，131.30，130.71，130.61，130.41，129.07，128.53，128.35，128.32，127.64，127.59，127.52，127.19，126.98，118.77；HRMS(ESI)计算值C36H23ClNO2[M+H]+536.1412，实际值536.1419.。
实施例13
操作步骤同实施例1，产率60％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.21(d，J＝8.5Hz，1H)，7.15-7.01(m，8H)，7.00-6.88(m，9H)，6.77-6.68(m，4H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝179.30，161.21，160.95，145.54，141.44，140.30，140.20，139.99，139.20，137.94，137.81，135.67，131.31，130.81，130.74，130.60，130.43，129.62，128.53，128.36，127.66，127.53，127.21，127.00，121.31，120.43；HRMS(ESI)计算值C36H23BrNO2[M+H]+580.0907，实际值580.0899.。
实施例14
操作步骤同实施例1，产率74％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.56(d，J＝8.0Hz，1H)，7.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06-6.98(m，14H)，6.85-6.81(m，4H)，6.74-6.72(m，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝180.76，164.96，162.52，147.62，146.34，142.16，140.19，139.15，138.29，138.05，137.16，135.06，131.39，131.12，130.98，130.26，129.16，128.62，128.36，127.79，127.72，127.62，127.58，127.33，127.28，124.79，120.36；HRMS(ESI)计算值C36H23ClNO2[M+H]+536.1412，实际值536.1418.。
实施例15
操作步骤同实施例1，产率55％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.46(m，2H)，7.08-6.97(m，14H)，6.84-6.79(m，4H)，6.72(d，J＝7.0Hz，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝181.04，164.92，162.47，147.72，140.06，139.41，139.23，138.25，137.12，137.02，135.00，132.51，132.11，131.71，131.41，131.00，128.68，128.38，127.85，127.68，127.62，127.38，127.33，124.49，120.86；HRMS(ESI)计算值C36H23BrNO2[M+H]+580.0907，实际值580.0909.。
实施例16
操作步骤同实施例1，产率87％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.91(d，J＝7.5Hz，1H)，7.78(d，J＝7.0Hz，2H)，7.14-6.79(m，22H)，6.73(d，J＝8.0Hz，1H)，6.57-6.55(m，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝154.27，143.83，143.50，143.06，142.48，141.86，141.79，139.99，138.26，132.35，132.18，131.23，131.17，130.86，130.10，129.00，128.04，127.50，127.34，127.29，126.69，126.55，126.43，126.35，126.03，125.72，123.29，121.47，120.10，119.08，117.04；HRMS(ESI)计算值C40H28N[M+H]+522.2216，实际值522.2213.。
实施例17
操作步骤同实施例1，产率90％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.53-7.51(m，1H)，7.19(dd，J＝7.9，1.0Hz，1H)，7.08-7.05(m，1H)，6.96-6.94(m，4H)，6.92-6.85(m，4H)，6.76(d，J＝7.8Hz，4H)，6.67(m，4H)，2.23(s，3H)，2.17(s，6H)，2.16(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝182.03，162.14，160.23，145.62，141.49，140.25，139.03，137.80，137.66，137.44，137.41，136.86，136.38，136.15，135.38，133.07，131.38，131.30，131.17，130.89，130.67，130.63，130.51，130.27，129.04，128.99，128.33，128.26，128.12，127.50，126.05，125.99，124.23，121.61，21.61，21.54，21.51；HRMS(ESI)计算值C40H32NO2[M+H]+558.2428，实际值558.2436.。
实施例18
操作步骤同实施例1，产率88％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.51(d，J＝7.0Hz，1H)，7.19(dd，J＝7.9，1.1Hz，1H)，7.07(t，J＝7.6Hz，1H)，6.98(d，J＝8.8Hz，2H)，6.90(d，J＝7.0Hz，2H)，6.70-6.65(m，7H)，6.59(d，J＝7.9Hz，2H)，6.50(dd，J＝8.8，2.5Hz，4H)，3.70(s，3H)，3.66(s，3H)，3.64(s，6H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝181.97，162.06，160.01，158.95，158.63，158.39，158.19，145.41，141.49，140.11，138.94，137.06，133.15，133.00，132.39，131.93，131.76，131.64，131.39，130.83，128.32，125.98，124.23，121.56，113.74，113.67，113.33，113.03，112.86，55.41，55.31；HRMS(ESI)计算值C40H32NO6[M+H]+622.2224，实际值622.2244.。
实施例19
操作步骤同实施例1，产率77％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.55(d，J＝7.0Hz，1H)，7.13-7.04(m，6H)，6.97-6.93(m，6H)，6.90-6.87(m，2H)，6.65-6.62(m，4H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝181.10，161.35，159.69，143.87，141.51，140.34，139.75，138.40，138.06，136.07，135.74，134.57，133.97，133.71，133.69，133.46，132.50，131.86，131.81，131.59，129.95，129.03，128.92，128.40，128.28，126.70，125.38，121.88；HRMS(ESI)计算值C36H19NCl4NaO2[M+Na]+660.0062，实际值660.0088.。
实施例20
操作步骤同实施例1，产率74％，区域异构体比例(ratio of regioisomers)＝11∶9。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.53(d，J＝7.3Hz，1H)，7.21-7.19(m，1H)，7.07(t，J＝8.0Hz，1H)，6.99-6.85(m，8H)，6.77-6.72(m，4H)，6.67-6.62(m，4H)，2.55-2.41(m，8H)，1.51-1.45(m，2H)，1.36-1.09(m，20H)，0.92-0.87(m，6H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝182.15，162.05，160.25，145.77，143.74，143.10，142.75，142.73，142.54，142.51，141.81，141.54，141.29，141.27，141.07，141.04，140.21，140.08，140.04，139.12，139.09，139.04，138.05，138.03，137.80，137.77，137.49，137.44，137.40，135.74，133.36，133.33，133.29，131.35，131.31，131.26，130.85，130.77，130.70，130.64，130.57，130.33，128.54，128.27，128.16，127.67，127.61，127.54，127.52，127.40，127.38，126.84，126.73，126.02，124.26，124.24，121.61，35.97，35.90，35.78，32.10，32.08，32.06，31.47，31.24，30.15，29.19，29.11，28.89，28.87，28.84，28.82，28.79，23.05，23.00，22.98，15.79，15.62，15.31，14.57，14.53，14.49；HRMS(ESI)计算值C52H56NO2[M+H]+726.4306，实际值 726.4326.。
实施例21
操作步骤同实施例1，产率93％，区域异构体比例(ratio of regioisomers)＝11∶9。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.54(dd，J＝7.5，2.5Hz，1H)，7.17-7.06(m，5H)，7.01-6.90(m，11H)，6.83-6.71(m，4H)，6.66-7.06(m，1H)，2.38-2.34(m，6H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝181.69，161.83，161.79，160.05，159.99，145.50，144.71，141.54，141.51，140.39，140.12，139.95，139.91，139.03，138.72，138.68，138.08，138.06，137.81，137.32，137.30，137.13，136.99，136.93，136.57，132.32，132.27，131.70，131.28，131.16，131.03，130.99，130.80，130.71，130.65，130.58，130.31，128.48，128.35，128.23，127.77，127.68，127.56，127.20，127.15，127.01，126.93，126.24，126.03，125.86，125.42，125.33，124.67，124.63，121.66，15.73，15.60；HRMS(ESI)计算值C38H28NO2S2[M+H]+594.1556，实际值594.1579.。
实施例22
操作步骤同实施例1，产率78％，区域异构体比例(ratio of regioisomers)＝3∶2。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.55(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.27-7.25(m，3H)，7.21-7.18(m，3H)，7.11(t，J＝7.5Hz，1H)，7.03(d，J＝8.5Hz，2H)，6.97-6.91(m，8H)，6.78-6.74(m，4H)，0.19(s，9H)，0.15(s，9H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝181.97，162.01，160.31，145.37，141.63，140.80，140.47，140.44，140.26，139.56，138.24，137.39，136.10，133.26，133.19，131.40，130.87，130.68，130.00，129.55，127.58，127.46，127.00，126.79，126.25，124.59，121.71，-0.74，-0.79；HRMS(ESI)计算值C42H40NO2Si2[M+H]+646.2592，实际值646.2605.。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.55(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.18-7.00(m，16H)，6.70-6.67(m，4H)，0.15(s，9H)，0.13(s，9H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝181.92，161.90，160.17，145.53，141.55，140.63，140.56，140.12，139.29，138.91，138.69，138.60，137.41，135.91，132.38，132.29，130.96，130.82，130.58，130.44，129.86，128.40，128.30，128.13，127.42，126.23，124.60，121.72，-0.76，-0.79；HRMS(ESI)计算值C42H40NO2Si2[M+H]+646.2592，实际值646.2605.。
实施例23
操作步骤同实施例1，产率59％。1HNMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.66-7.63(m，2H)，7.50-7.47(m，3H)，7.18(t，J＝7.5Hz，1H)，7.09-7.03(m，9H)，7.00-6.97(m，2H)，6.70-6.65(dd，J＝7.5，1.5Hz，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝180.74，160.87，159.89，145.81，143.77，142.17，140.93，140.21，138.47，138.34，134.62，132.63，132.08，131.90，131.82，131.10，130.86，130.84，130.21，130.04，129.07，129.00，128.84，128.61，128.30，127.19，126.01，124.40，124.33，122.28，122.23，122.16，121.75，121.72，121.00；HRMS(ESI)计算值C40H19F12NNaO2[M+Na]+796.1116，实际值796.1140.。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.60(dd，J＝7.5，2.0Hz，1H)，7.46(s，2H)，7.23-7.06(m，14H)，7.00(d，J＝7.0Hz，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝180.70，160.96，159.32，144.17，143.73，142.02，140.33，138.94，134.42，132.04，131.79，131.74，131.52，131.47，130.79，130.17，130.13，129.40，129.28，129.12，128.85，128.56，127.03，126.17，124.25，122.13，122.08，122.01，121.22，121.05；HRMS(ESI)计算值C40H19F12NNaO2[M+Na]+796.1116，实际值796.1140.。
实施例24
操作步骤同实施例1，产率70％，区域异构体比例(ratio of regioisomers)＝2∶1。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.53-7.51(m，2H)，7.18-7.13(m，1H)，7.10-7.03(m，12H)，6.98-6.86(m，15H)，6.72-6.69(m，4H)，6.66-6.63(m，4H)，1.26-1.18(m，36H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝181.76，161.89，161.78，160.25，160.03，151.36，151.27，150.74，150.34，145.70，143.56，141.70，141.58，141.27，141.24，140.63，139.07，138.80，138.47，136.98，136.95，136.88，136.75，135.67，135.42，133.39，133.07，132.91，132.83，132.76，132.67，132.41，132.32，132.22，132.15，132.00，130.65，130.55，130.22，130.04，130.00，128.66，127.99，127.84，127.69，126.31，125.41，125.31，125.30，124.82，124.74，124.65，121.79，121.77，34.92，34.82，31.65，31.55；HRMS(ESI)计算值C44H38Cl2NO2[M+H]+682.2274，实际值682.2305.。
实施例25
操作步骤同实施例1，93％，区域异构体比例(ratio of regioisomers)＝3∶2。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.77-7.57(m，7H)，7.51-7.36(m，6H)，7.34-7.06(m，8H)，6.04-6.87(m，6H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝181.76，161.90，161.86，161.83，160.19，145.80，145.71， 145.29，145.20，141.72，141.60，141.04，140.40，140.16，140.09，139.55，138.14，138.03，137.87，137.80，137.76，137.07，135.80，133.23，133.06，132.96，132.94，132.87，132.50，132.29，132.21，131.32，130.88，130.70，130.65，130.61，130.43，130.34，129.95，129.47，129.04，129.00，128.62，128.44，128.32，128.26，128.18，128.13，128.10，128.03，127.99，127.87，127.84，127.80，127.69，127.65，127.57，127.53，127.46，127.16，126.97，126.94，126.83，126.70，126.60，126.55，126.44，126.31，126.24，126.18，126.14，124.78，124.74，124.72，121.78；HRMS(ESI)计算值C44H27NNaO2[M+Na]+624.1934，实际值624.1958.。
实施例26
操作步骤同实施例1，产率62％，区域异构体比例(ratio of regioisomers)＝3∶2。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，7.57(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43(d，J＝7.0Hz，1H)，7.32-7.29(m，5H)，7.22-7.18(m，14H)，7.16-7.10(m，8H)，6.95-6.93(m，1H)，6.86-6.78(m，6H)，6.70(dd，J＝5.2，3.7Hz，2H)，6.60(dd，J＝5.2，3.7Hz，1H)，6.44(d，J＝3.0Hz，1H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)：δ＝181.56，181.46，162.29，162.07，159.40，159.27，147.39，142.06，141.64，141.59，141.50，141.40，141.26，140.62，140.50，139.90，139.43，138.32，137.88，137.36，135.83，134.96，133.63，133.13，133.04，132.90，132.87，131.71，131.02，130.94，130.71，130.63，130.44，130.26，130.03，129.90，128.96，128.83，128.46，128.00，127.78，127.62，127.58，127.33，127.13，126.94，126.89，126.80，126.74，126.72，126.65，126.42，126.22，126.18，125.12，124.76，124.73，122.15，122.09；HRMS(ESI)计算值C32H19NNaO2S2[M+Na]+536.0749，实际值536.0756.。
实施例27
操作步骤同实施例1，产率60％，区域异构体比例(ratio of regioisomers)＝13∶7。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.46-7.28(m，9H)，7.08(d，J＝7.0Hz，2H)，7.01(t，J＝7.5Hz，1H)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H)，1.97(s，3H)，1.41(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝182.58，162.28，162.03，158.33，141.55，141.13，140.40，139.28，138.25，136.37，135.26，131.14，130.44，130.12，129.20，129.02，128.06，128.02，125.95，123.89，121.65，23.67，19.31；HRMS(ESI)计算值C26H20NO2[M+H]+378.1489，实际值378.1485.。
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.46-7.41(m，3H)，7.38(t，J＝7.0Hz，3H)，7.34-7.25(m，1H)，7.21(d，J＝7.0Hz，2H)，7.11(d，J＝7.0Hz，2H)，7.02-6.99(m，1H)，6.90(dd，J＝7.9，2.0Hz，1H)，1.85(s，3H)，1.79(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝182.24，161.41，159.58，141.51，140.94，140.54，137.29，136.51，131.38，131.04，130.38，129.88，129.58，129.26，129.09，128.78，128.65，128.47，128.23，128.09，125.82，123.81，121.25，21.90，19.75；HRMS(ESI)计算值C26H20NO2[M+H]+378.1489，实际值378.1485.。
实施例28
操作步骤同实施例1，产率63％。1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ＝7.58(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.41(dd，J＝7.0，3.5Hz，4H)，7.37-7.34(m，2H)，7.31-7.29(m，2H)，7.22-7.19(m，2H)，7.12-7.09(m，1H)，7.02(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，3.46(s，3H)，3.45(s，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ＝180.35，166.69，166.20，160.26，158.82，147.32，145.88，142.52，139.16，133.99，132.51，129.95，129.75，129.58，129.48，129.26，128.88，128.72，126.90，126.60，124.48，121.97，52.77，52.58；HRMS(ESI)计算值C28H20NO6[M+H]+466.1285，实际值466.1277.。
实施例29
惰性气体保护下，将靛红类化合物1a(0.2mmol)、炔类化合物2a(1.0mmol)溶于DMF(2.00mL)中，加入醋酸钯(0.02mmol)，醋酸银(0.4mmol)，120℃条件下反应体系搅拌12小时，TLC检测，反应完毕后，降至室温，二氯甲烷萃取数次，合并有机相，干燥，旋转去除溶剂得粗品，快速柱层析得产物3aa，收率77％。
实施例30
惰性气体保护下，将靛红类化合物1a(0.2mmol)、炔类化合物2a(0.3mmol)溶于DMF(2.00mL)中，加入醋酸钯(0.02mmol)，醋酸银(0.4mmol)，120℃条件下反应体系搅拌12小时，TLC检测，反应完毕后，降至室温，二氯甲烷萃取数次，合并有机相，干燥，旋转去除溶剂得粗品，快速柱层析得产物3aa，收率38％。
实施例31
惰性气体保护下，将靛红类化合物1a(0.2mmol)、炔类化合物2a(1.0mmol)溶于DMF(2.00mL)中，加入醋酸钯(0.02mmol)，醋酸铜(0.4mmol)，120℃条件下反应体系搅拌 12小时，TLC检测，反应完毕后，降至室温，二氯甲烷萃取数次，合并有机相，干燥，旋转去除溶剂得粗品，快速柱层析得产物3aa，收率40％。
实施例32
惰性气体保护下，将靛红类化合物1a(0.2mmol)、炔类化合物2a(1.0mmol)溶于乙腈/1，4-二氧六环(2mL)(v/v＝1∶1)中，加入醋酸钯(0.02mmol)，醋酸银(0.4mmol)，140℃条件下反应体系搅拌12小时，TLC检测，反应完毕后，降至室温，二氯甲烷萃取数次，合并有机相，干燥，旋转去除溶剂得粗品，快速柱层析得产物3aa，收率83％。
Claims (8)
1.一种2，3，4，5，9-取代苯并吖庚因类化合物的合成方法，其特征在于，在反应溶剂中，氮气保护下，以靛红类化合物和双取代乙炔类化合物为原料，在钯金属催化、氧化剂作用下，反应得到1，2，3，4，5，9-取代苯并吖庚因类化合物；反应过程如式(I)所示：
其中，R1、R2、R3为氢原子、烷基、环烷基、含杂原子烷基、芳基、杂芳基或卤素；R1、R2、R3之间成环或不成环；R4为氢原子；R5、R6为氢原子、烷基、环烷基、芳基或杂芳基；
其中，所述钯金属为Pd(OAc)2，所述氧化剂为AgOAc或Cu(OAc)2。
2.如权利要求1所述1，2，3，4，5，9-取代苯并吖庚因类化合物的合成方法，其特征在于，所述钯金属用量为靛红类化合物的0.01-0.30当量。
3.如权利要求1所述1，2，3，4，5，9-取代苯并吖庚因类化合物的合成方法，其特征在于，所述氧化剂用量为0.2当量-5当量。
4.如权利要求1所述1，2，3，4，5，9-取代苯并吖庚因类化合物的合成方法，其特征在于，所述反应溶剂为脂肪烃类、芳烃类、卤代烷类、醇类、酯类、酮类、亚砜类、酰胺类、腈类或杂环类溶剂。
5.如权利要求4所述1，2，3，4，5，9-取代苯并吖庚因类化合物的合成方法，其特征在于，所述反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环、甲苯、乙腈、二氯乙烷、氯仿、丙酮或二甲亚砜之任意一种或任意组合。
6.如权利要求1所述1，2，3，4，5，9-取代苯并吖庚因类化合物的合成方法，其特征在于，所述靛红类化合物浓度为0.05mmol/L-5mmol/L，所述双取代乙炔类化合物浓度为0.05mmol/L-5mmol/L。
7.如权利要求1所述1，2，3，4，5，9-取代苯并吖庚因类化合物的合成方法，其特征在于，所述双取代乙炔类化合物当量数为2当量-8当量。
8.如权利要求1所述1，2，3，4，5，9-取代苯并吖庚因类化合物的合成方法，其特征在于，所述反应在25-180℃温度下进行。
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