KR100408919B1 - 에피나스틴 염산염의 중간체인 2,6-모르판트리돈의 새로운제조방법 - Google Patents

에피나스틴 염산염의 중간체인 2,6-모르판트리돈의 새로운제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100408919B1
KR100408919B1 KR10-2001-0036176A KR20010036176A KR100408919B1 KR 100408919 B1 KR100408919 B1 KR 100408919B1 KR 20010036176 A KR20010036176 A KR 20010036176A KR 100408919 B1 KR100408919 B1 KR 100408919B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
dione
morphanetridine
lewis acid
anthraquinone
Prior art date
Application number
KR10-2001-0036176A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20030000408A (ko
Inventor
신필수
오성수
홍두표
Original Assignee
바이오네스트 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 바이오네스트 주식회사 filed Critical 바이오네스트 주식회사
Priority to KR10-2001-0036176A priority Critical patent/KR100408919B1/ko
Publication of KR20030000408A publication Critical patent/KR20030000408A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100408919B1 publication Critical patent/KR100408919B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/20—Dibenz [b, e] azepines; Hydrogenated dibenz [b, e] azepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C50/00—Quinones
    • C07C50/16—Quinones the quinoid structure being part of a condensed ring system containing three rings
    • C07C50/18—Anthraquinones, i.e. C14H8O2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 에피나스틴 염산염(Epinastine·HCl)을 제조하는데 있어서 필요한 중간체인 2,6-모르판트리돈(2,6-Morphanthridone)의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
에피나스틴은 9,13b-디하이드로-1H-디벤즈[c,f]이미다졸[1,5-a]아제핀-3-아민(9,13b-dihydro-1H-dibenz[c,f]imidazo[1,5-a]azepin-3-amine)의 약명(藥名)으로 그 염산염은 동통, 특히 만성동통 또는 감염 유도성 동통과 특히 편두통을 치료하거나 예방한다.
본 발명에서는 구조식(Ⅱ)의 안트라퀴논을 소듐아자이드와 반응시켜 구조식(Ⅲ)의 모르판트리딘-6,11-디온(Morphanthridine-6,11-dione)을 얻고 이를 루이스산의 존재하에 소듐시아노보로하이드라이드와 반응시켜 에피나스틴 염산염의 중간체인 구조식(Ⅰ)의 2,6-모르판트리돈을 제조함으로써 종래기술의 문제점인 독성이 강한 포스겐의 사용을 배제하고 가격이 저렴하고 구입이 용이한 구조식(Ⅱ)의 안트라퀴논을 출발물질로 사용할 수 있게 되었다.

Description

에피나스틴 염산염의 중간체인 2,6-모르판트리돈의 새로운 제조방법{A Method for the Preparation of 2,6-Morphanthridone, the Intermediate of Epinastine}
본 발명은 에피나스틴 염산염(Epinastine·HCl)을 제조하는데 있어서 필요한 중간체인 2,6-모르판트리돈(2,6-Morphanthridone)의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
에피나스틴은 9,13b-디하이드로-1H-디벤즈[c,f]이미다졸[1,5-a]아제핀-3-아민(9,13b-dihydro-1H-dibenz[c,f]imidazo[1,5-a]azepin-3-amine)의 약명(藥名)으로 그 염산염은 동통, 특히 만성동통 또는 감염 유도성 동통과 특히 편두통을 치료하거나 예방한다.
에피나스틴염산염은 미합중국특허 제 4,313,931 호에 개시되어 있는데 라세미형태 또는 이성질체 형태 또는 두 가지 이성체를 상이한 비율로 함유하는 혼합물을 유효성분으로 하여 사용할수 있다.
에피나스틴을 제조하는 종래 기술로는 영국 공개특허 제 071 095 호에 개시된 바와 같이 다음 반응식 1에서와 같이 2,6-모르판트리돈(I)을 중간체로 사용하여최종물질인 에피나스틴을 제조한다.
즉, 구조식(Ⅳ)의 2-벤질아닐린(2-Benzylaniline)을 포스겐과 반응시켜 구조식(Ⅴ)의 이소시아네이트(isocyanate)를 제조한 후, 이를 알루미늄클로라이드를 사용하여 프리델크라프츠반응(Fridel-Crafts reaction)을 시킴으로써 고리화하여 중간체인 2,6-모르판트리돈(I)을 제조한 다음 여러 단계의 반응과정을 거쳐 에피나스틴 염산염을 제조한다.
그러나 이러한 공지의 방법에서는 독성이 강하고 처리하기 힘든 포스겐을 사용해야만 하는 단점이 있다.
에피나스틴의 최종가격은 매우 비싸다. 그 이유는 처음 출발물질인 구조식(Ⅳ)의 2-벤질아닐린의 합성과정이 다음 반응식 2에서와 같이 3단계로 진행됨으로써가격이 비싸지며, 현재 공업용물질로 시판되지 않고 있다(참조문헌: J. Chem. Soc, 292(1948)). 따라서 에피나스틴의 최종가격이 고가인 이유는 이러한 출발물질의 가격때문이다.
따라서 효과적이고 저렴한 에피나스틴을 제조하기 위해서는 중간체인 2,6-모르판트리돈(I)을 효과적으로 제조할 수 있는 새로운 제조방법을 개발할 필요가 대두되었다.
이러한 문제점을 해결하기 위하여 연구한 결과 효과적으로 2,6-모르판트리돈 (I)을 제조할 수 있는 새로운 제조방법을 개발하여 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명에서는 안트라퀴논을 소듐아자이드와 반응시켜 모르판트리딘-6,11-디온을 얻고 이를 루이스산의 존재하에 소듐시아노보로하이드라이드와 반응시켜 에피나스틴의 중간체인 2,6-모르판트리돈을 제조함으로써 종래기술의 문제점인 독성이강한 포스겐의 사용을 배제하고 가격이 저렴하고 구입이 용이한 구조식(Ⅱ)의 안트라퀴논을 출발물질로 할 수 있는 새로운 2,6-모르판트리돈의 제조방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 다음 반응식 3에서와 같이 구조식(Ⅱ)의 안트라퀴논을 소듐아자이드와 반응시켜 구조식(Ⅲ)의 모르판트리딘-6,11-디온을 얻고 이를 루이스산의 존재하에 소듐시아노보로하이드라이드와 반응시켜 에피나스틴의 중간체인 구조식(Ⅰ)의 2,6-모르판트리돈을 제조하는 새로운 방법에 관한 것이다.
먼저, 구조식(Ⅱ)의 안트라퀴논을 구조식(Ⅲ)의 모르판트리딘-6,11-디온으로 전환시키는 아마이드화 반응을 살펴본다.
여기서 반응물질로 사용하는 소듐아자이드(NaN3)는 구조식(Ⅲ)의 모르판트리딘-6,11-디온에 아마이드기를 도입하기 위하여 사용되는데 사용량은 구조식(Ⅱ)의안트라퀴논 1당량에 대하여 1∼5 당량이고, 1∼2 당량이 바람직하다.
반응용매는 무기강산과 유기용매를 함께 사용한다.
무기강산으로는 황산, 질산 또는 과염소산을 사용하는데 사용량은 구조식(Ⅱ)의 안트라퀴논 1당량에 대하여 10∼100 당량이다.
유기용매로는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 다이클로로에탄, 아세토니트릴 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 극성용매를 사용하는데 사용량은 구조식(Ⅱ)의 안트라퀴논 1당량에 대하여 10∼100 당량이다.
반응온도는 15∼30℃이며, 효과적인 반응온도는 상온이다.
반응압력은 상압이고, 반응시간은 3∼6시간이며 효과적인 반응시간은 3시간이다.
다음, 구조식(Ⅲ)의 모르판트리딘-6,11-디온을 구조식(Ⅰ)의 2,6-모르판트리돈으로 전환시키는 탈산소화반응을 살펴본다.
여기서 소듐시아노보로하이드라이드(NaBH3CN)는 환원제로 사용되는데 사용량은 구조식(Ⅲ)의 모르판트리딘-6,11-디온 1당량에 대하여 1∼5당량이고 2∼3당량이 바람직하며, 2당량이 가장 바람직하다.
이 반응에서 루이스산(Lewis acid)을 활성화제로 첨가한다.
그 종류는 징크아이오다이드(ZnI2), 징크브로마이드(ZnBr2), 징크클로라이드 (ZnCl2) 또는 보론트리플루오라이드 다이에틸에테르를 열거할 수 있는데 징크아이오다이드가 바람직하고, 사용량은 구조식(Ⅲ)의 모르판트리딘-6,11-디온 1당량에 대하여 1∼5당량이며 1∼3당량이 바람직하며 1.5당량이 가장 바람직하다.
반응용매는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 다이클로로에탄, 아세토니트릴 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 극성용매를 사용하는데 메틸렌클로라이드 또는 다이클로로에탄이 바람직하고 메틸렌클로라이드가 가장 바람직한다.
사용량은 구조식(Ⅲ)의 모르판트리딘-6,11-디온 1당량에 대하여 10∼100당량이다.
반응온도는 상온 내지 환류온도이다.
반응압력은 상압이고, 반응시간은 3∼40시간이며 효과적인 반응시간은 5∼24시간이다.
실시예 1 : 모르판트리딘-6,11-디온의 제조
진한 황산 250 ml와 디클로로메탄 85 ml의 혼합 용액을 15℃ 이하로 유지하면서 교반하였다. 위 혼합 용액에 안트라퀴논 50g (0.24 mol)을 첨가한 다음, 25℃ 이하에서 소듐아자이드 18.7g(1.2당량)을 소분하여 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 약 3 시간 동안 교반하였다. 얼음물을 첨가하여 반응을 종결시키고, 감압여과하였다. 여과물을 얼음물로 3회 세척하고 건조하여, 모르판트리딘-6,11-디온 52.96g (99%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3) : 7.20 ~ 7.29 (m, 2H, Ph), 7.53 ~ 7.59 (td, 1H, Ph),7.73 ~ 7.78 (m, 2H, Ph), 7.89 ~ 7.92 (dd, 1H, Ph), 7.97 ~ 8.01 (m, 1H, Ph), 8.36 ~ 8.39 (m, 1H, Ph), 9.44 (s, 1H, NH)
GC/MS(m/z): 223(M+), 195, 167, 139
실시예 2 : 2,6-모르판트리돈의 제조
모르판트리딘-6,11-디온 50g (0.22mol)을 메틸렌클로라이드 300ml에 넣고 상온에서 교반하였다. 징크아이오다이드 107.5g (1.5당량)과 소듐시아노보로하이드라이드 28.25g (2당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 약 5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트(Celite : 규조토로 된 여과조제)를 이용하여 감압 여과하고, 여과액을 소금물로 2 회 세척하였다. 마그네슘설페이트로 건조하고, 감압 증류로 용매를 제거하였다. 아세톤-물에서 재결정하여 2,6-모르판트리돈 43.73g (95.0%)을 얻었다.
m.p. : 200~202℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 3.95 (s, 2H, CH2), 7.08 ~ 7.47 (m, 7H,Ph), 7.94 (d,J=7.71 Hz, 1H, Ph), 9.05 (s, 1H, NH)
GC/MS(m/z): 209(M+), 180, 165, 152,
실시예 3 : 2,6-모르판트리돈의 제조
모르판트리딘-6,11-디온 50g (0.22mol)을 디클로로에탄 300ml에 넣고 상온에서 교반하였다. 징크아이오다이드 107.5g (1.5당량)과 소듐시아노보로하이드라이드 28.25g (2당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 약 5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 이용하여 감압 여과하고, 여과액을 소금물로 2 회 세척하였다. 마그네슘설페이트로 건조하고, 감압 증류로 용매를 제거하였다. 아세톤-물에서 재결정하여 2,6-모르판트리돈 43.73g (95.0%)을 얻었다.
m.p. : 200~202℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 3.95 (s, 2H, CH2), 7.08 ~ 7.47 (m, 7H,Ph), 7.94 (d,J=7.71 Hz, 1H, Ph), 9.05 (s, 1H, NH)
GC/MS(m/z): 209(M+), 180, 165, 152,
실시예 4 : 2,6-모르판트리돈의 제조
모르판트리딘-6,11-디온 50g (0.22mol)을 테트라하이드로퓨란 300ml에 넣고 상온에서 교반하였다. 보론트리플루오라이드 다이에틸에테르 41.81ml(1.5당량)과 소듐시아노보로하이드라이드 42.37g (3당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 약 17 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 이용하여 감압 여과하고, 여과액을 소금물로 2 회 세척하였다. 마그네슘설페이트로 건조하고, 감압 증류로 용매를 제거하였다. 아세톤-물에서 재결정하여 2,6-모르판트리돈 35.53g (77.2%)을 얻었다.
m.p. : 200~202℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 3.95 (s, 2H, CH2), 7.08~7.47 (m, 7H,Ph), 7.94 (d,J=7.71 Hz, 1H, Ph), 9.05 (s, 1H, NH)
GC/MS(m/z): 209(M+), 180, 165, 152,
실시예 5 : 2,6-모르판트리돈의 제조
모르판트리딘-6,11-디온 50g (0.22mol)을 테트라하이드로퓨란 300ml에 넣고 상온에서 교반하였다. 보론트리플루오라이드 다이에틸에테르 41.81ml(1.5당량)과 소듐시아노보로하이드라이드 42.37g (3당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류온도에서 약 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 이용하여 감압 여과하고, 여과액을 소금물로 2 회 세척하였다. 마그네슘설페이트로 건조하고, 감압 증류로 용매를 제거하였다. 아세톤-물에서 재결정하여 2,6-모르판트리돈 35.43g (77.0%)을 얻었다.
m.p. : 200~202℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 3.95 (s, 2H, CH2), 7.08~7.47 (m, 7H,Ph), 7.94 (d,J=7.71 Hz, 1H, Ph), 9.05 (s, 1H, NH)
GC/MS(m/z): 209(M+), 180, 165, 152,
실시예 6 : 2,6-모르판트리돈의 제조
모르판트리딘-6,11-디온 50g (0.22mol)을 디클로로에탄 300ml에 넣고 상온에서 교반하였다. 징크아이오다이드 107.5g (1.5당량)과 소듐시아노보로하이드라이드 42.37g (3당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 약 5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 이용하여 감압 여과하고, 여과액을 소금물로 2 회 세척하였다. 마그네슘설페이트로 건조하고, 감압 증류로 용매를 제거하였다. 아세톤-물에서 재결정하여 2,6-모르판트리돈 34.70g (75.4%)을 얻었다.
m.p. : 200~202℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 3.95 (s, 2H, CH2), 7.08~7.47 (m, 7H,Ph), 7.94 (d,J=7.71 Hz, 1H, Ph), 9.05 (s, 1H, NH)
GC/MS(m/z): 209(M+), 180, 165, 152,
실시예 7 : 2,6-모르판트리돈의 제조
모르판트리딘-6,11-디온 50g (0.22mol)을 디클로로에탄 300ml에 넣고 상온에서 교반하였다. 징크브로마이드 74.31g (1.5당량)과 소듐시아노보로하이드라이드 28.25g (2당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 상온에서 약 24 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 이용하여 감압 여과하고, 여과액을 소금물로 2 회 세척하였다. 마그네슘설페이트로 건조하고, 감압 증류로 용매를 제거하였다. 아세톤-물에서 재결정하여 2,6-모르판트리돈 28.72g (62.4%)을 얻었다.
m.p. : 200~202℃
1H NMR (300 MHz, CDCl3): 3.95 (s, 2H, CH2), 7.08~7.47 (m, 7H,Ph), 7.94 (d,J=7.71 Hz, 1H, Ph), 9.05 (s, 1H, NH)
GC/MS(m/z): 209(M+), 180, 165, 152,
본 발명에서는 구조식(Ⅱ)의 안트라퀴논을 소듐아자이드와 반응시켜 구조식(Ⅲ)의 모르판트리딘-6,11-디온을 얻고 이를 소듐시아노보로하이드라이드 및 루이스산과 반응시켜 에피나스틴 염산염의 중간체인 구조식(Ⅰ)의 2,6-모르판트리돈을 제조함으로써 종래기술의 문제점인 독성이 강한 포스겐의 사용을 배제하고 가격이 저렴하고 구입이 용이한 구조식(Ⅱ)의 안트라퀴논을 출발물질로 사용할 수 있게 되었다.

Claims (6)

  1. 구조식(Ⅱ)의 안트라퀴논을 소듐아자이드와 반응시켜 구조식(Ⅲ)의 모르판트리딘-6,11-디온을 만든 다음, 이를 소듐시아노보로하이드라이드와 반응시켜 구조식(Ⅰ)의 2,6-모르판트리돈을 제조하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 루이스산의 존재하에 구조식(Ⅲ)의 모르판트리딘-6,11-디온을 소듐시아노보로하이드라이드와 반응시켜 구조식(Ⅰ)의 2,6-모르판트리돈을 제조하는 방법.
  3. 제 2항에 있어서, 루이스산이 징크아이오다이드, 징크브로마이드, 징크클로라이드 또는 보론트리플루오라이드 다이에틸에테르인, 구조식(Ⅰ)의 2,6-모르판트리돈을 제조하는 방법.
  4. 제 3항에 있어서, 루이스산이 징크아이오다이드인, 구조식(Ⅰ)의 2,6-모르판트리돈을 제조하는 방법.
  5. 제 2항, 제 3항 또는 제 4항에 있어서, 구조식(Ⅲ)의 모르판트리딘-6,11-디온 1당량에 대하여 소듐시아노보로하이드라이드가 2 당량이고 루이스산이 1.5 당량인 반응량에서, 구조식(Ⅰ)의 2,6-모르판트리돈을 제조하는 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 루이스산이 징크아이오다이드인, 구조식(Ⅰ)의 2,6-모르판트리돈을 제조하는 방법.
KR10-2001-0036176A 2001-06-25 2001-06-25 에피나스틴 염산염의 중간체인 2,6-모르판트리돈의 새로운제조방법 KR100408919B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2001-0036176A KR100408919B1 (ko) 2001-06-25 2001-06-25 에피나스틴 염산염의 중간체인 2,6-모르판트리돈의 새로운제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2001-0036176A KR100408919B1 (ko) 2001-06-25 2001-06-25 에피나스틴 염산염의 중간체인 2,6-모르판트리돈의 새로운제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20030000408A KR20030000408A (ko) 2003-01-06
KR100408919B1 true KR100408919B1 (ko) 2003-12-11

Family

ID=27710875

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2001-0036176A KR100408919B1 (ko) 2001-06-25 2001-06-25 에피나스틴 염산염의 중간체인 2,6-모르판트리돈의 새로운제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100408919B1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100486320B1 (ko) * 2002-07-06 2005-04-29 일동제약주식회사 5,11-디히드로-6에이치-디벤즈[비,이]아제핀-6-온의제조방법

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4080449A (en) * 1976-07-30 1978-03-21 U C B, Societe Anonyme 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-ones
US4335122A (en) * 1981-03-18 1982-06-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Dihydro-dibenzoxepines-thiepines and -morphanthridones, compositions and use
KR910006986A (ko) * 1989-09-29 1991-04-30 아오이 죠이치 기능선택회로
WO1993002986A1 (en) * 1990-02-09 1993-02-18 Onoda Cement Co., Ltd. High-strength molding of calcium silicate and production thereof
WO2001025212A2 (de) * 1999-10-01 2001-04-12 Morphochem Ag Cyclische biphenyle, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
KR101062573B1 (ko) * 2008-12-11 2011-09-06 파나소닉 주식회사 플라즈마 디스플레이 장치의 구동 방법

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4080449A (en) * 1976-07-30 1978-03-21 U C B, Societe Anonyme 1,2,4,5-Tetrahydro-3H-2-benzazepin-3-ones
US4335122A (en) * 1981-03-18 1982-06-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Dihydro-dibenzoxepines-thiepines and -morphanthridones, compositions and use
KR910006986A (ko) * 1989-09-29 1991-04-30 아오이 죠이치 기능선택회로
WO1993002986A1 (en) * 1990-02-09 1993-02-18 Onoda Cement Co., Ltd. High-strength molding of calcium silicate and production thereof
WO2001025212A2 (de) * 1999-10-01 2001-04-12 Morphochem Ag Cyclische biphenyle, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
KR101062573B1 (ko) * 2008-12-11 2011-09-06 파나소닉 주식회사 플라즈마 디스플레이 장치의 구동 방법

Also Published As

Publication number Publication date
KR20030000408A (ko) 2003-01-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0094792B1 (en) 7-oxabicycloheptane substituted amino prostaglandin analogs
PL125548B1 (en) Process for preparing novel derivatives of acylated homotaurine
KR100408919B1 (ko) 에피나스틴 염산염의 중간체인 2,6-모르판트리돈의 새로운제조방법
HU194272B (en) Process for producing 7,16-dioxa-2-aza-10-0-kladinosyl-12-0-dezozaminyl-4,5-dihydroxy-6-ethyl-3,5,9,11,13,15-hexamethyl-bicyclo-square bracket opened-11,2,1-square bracket closed-hexadeca-1/2/-en-8-one
KR100441348B1 (ko) 에피나스틴 염산염의 중간체인 6-모르판트리돈의 새로운제조방법
GB2036744A (en) Eburnane derivatives
US4141895A (en) Hydroxyquinazolines and their use as intermediates for pharmaceutical agents
US4585894A (en) Process for producing 9-carbamoyl fluorene derivatives
KR100392692B1 (ko) 에피나스틴 및 그 약제학적으로 허용되는 염의 새로운제조방법
JP2003509504A (ja) リトナビルの合成方法
CA1075247A (en) Process for the preparation of lactones
JP2003146957A (ja) バリオールアミン製造法およびその中間体
KR0145401B1 (ko) 실릴아크릴레이트 유도체 및 그 제조방법
KR100461859B1 (ko) 옥시라세탐의 제조방법
Saeed et al. An expeditious synthesis of optically pure 1, 4, 5, 6-tetrahydro-as-triazines, fused to the carbohydrate skeleton
AT378960B (de) Verfahren zur herstelllung von neuen imidazo (1,5-a) (1,4)diazepinverbindungen, ihren salzen und optisch aktiven formen
SU1250170A3 (ru) Способ получени дихлоргидрата пирбутерола
JPS6139957B2 (ko)
SU1544774A1 (ru) Способ получени мононитробензокраун-эфиров
KR820000094B1 (ko) N-메틸화된 3-(4-브로모페닐)-3-(3-피리딜)-알릴아민류의 제조방법
US4942235A (en) Process for certain (2R-trans)hexahydroaroquinolizines
KR100486320B1 (ko) 5,11-디히드로-6에이치-디벤즈[비,이]아제핀-6-온의제조방법
JPH069642A (ja) ４−デソキシ−４−エピポドフィロトキシン誘導体及びその塩
CN113943240A (zh) 一种布瓦西坦的新制备方法
Hattingh et al. 4-Methyl-2-Cyclohexyl-1aα, 3, 4, 4aα, 5, 10-Hexahydronaphth-[2, 3-e]-1.2-Oxazino-3-Carbonitriles-Preparation, Stereochemistry and Retrocyclisation

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee