JP2003146957A - バリオールアミン製造法およびその中間体 - Google Patents
バリオールアミン製造法およびその中間体Info
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】バリオールアミンの低コストかつ安全な製造法
の提供、およびバリオールアミン等の製造に有用な化合
物の提供。 【解決手段】式： 【化１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ同一また
は異なっていてもよく、水素原子または水酸基の保護基
を示し、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ2または−ＣＨ2ＯＨを示す）
で表される化合物を中間体とするバリオールアミン製造
法。
の提供、およびバリオールアミン等の製造に有用な化合
物の提供。 【解決手段】式： 【化１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ同一また
は異なっていてもよく、水素原子または水酸基の保護基
を示し、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ2または−ＣＨ2ＯＨを示す）
で表される化合物を中間体とするバリオールアミン製造
法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はバリオールアミンの
新規製造法およびバリオールアミンを製造するための新
規中間体に関する。
新規製造法およびバリオールアミンを製造するための新
規中間体に関する。
【０００２】
【従来の技術】バリオールアミンはグルコシダーゼ阻害
剤（例えば、ボグリボースなどのバリオールアミンＮ置
換誘導体（特公平２−３８５８０号公報）の重要な中間
体であり、その有用性から数多くの合成法が存在する。
バリオールアミンの合成法としては、例えば、バリダマ
イシンを発酵法によって分解し、分解によって得られる
バリエナミンを原料として合成する方法（特公平１−１
８９０４号公報）が挙げられる。直接発酵法によるバリ
オールアミンの製造法には、原料のバリダマイシンが農
薬として用いられているために原料の価格が非常に高価
となるというコスト面での課題、ならびに工業的製法と
しての収量の面での課題がある。他の合成法としては、
Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン誘導体を原料とする製
造法（特許第２５２８３３２号）、アミノシクリトール
を中間体とする製造法（特公平１−１８９０４号公
報）、イノソース誘導体（特公平７−８４４０３号公
報）を中間体とする製造法（特許第２６９９９１２
号）、ならびに上記イノソース誘導体を擬似ハロ誘導体
から調製してバリオールアミンおよびその誘導体を合成
する方法（特許第２５９３６７７号）などが挙げられ
る。しかしながら、上記のバリオールアミン製造法（特
に、特許第２５２８３３２号および特許第２５９３６７
７号）には、ブチルリチウムなどの危険で不安定な試薬
を用いて低温で反応を行わなければならないといった問
題、ならびにＤＭＳＯ酸化における臭気などの問題があ
る。
剤（例えば、ボグリボースなどのバリオールアミンＮ置
換誘導体（特公平２−３８５８０号公報）の重要な中間
体であり、その有用性から数多くの合成法が存在する。
バリオールアミンの合成法としては、例えば、バリダマ
イシンを発酵法によって分解し、分解によって得られる
バリエナミンを原料として合成する方法（特公平１−１
８９０４号公報）が挙げられる。直接発酵法によるバリ
オールアミンの製造法には、原料のバリダマイシンが農
薬として用いられているために原料の価格が非常に高価
となるというコスト面での課題、ならびに工業的製法と
しての収量の面での課題がある。他の合成法としては、
Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン誘導体を原料とする製
造法（特許第２５２８３３２号）、アミノシクリトール
を中間体とする製造法（特公平１−１８９０４号公
報）、イノソース誘導体（特公平７−８４４０３号公
報）を中間体とする製造法（特許第２６９９９１２
号）、ならびに上記イノソース誘導体を擬似ハロ誘導体
から調製してバリオールアミンおよびその誘導体を合成
する方法（特許第２５９３６７７号）などが挙げられ
る。しかしながら、上記のバリオールアミン製造法（特
に、特許第２５２８３３２号および特許第２５９３６７
７号）には、ブチルリチウムなどの危険で不安定な試薬
を用いて低温で反応を行わなければならないといった問
題、ならびにＤＭＳＯ酸化における臭気などの問題があ
る。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の課題
は、バリオールアミンの低コストかつ安全な新規製造法
を提供することである。また、本発明の課題は、バリオ
ールアミン等の製造に有用な新規化合物を提供すること
である。
は、バリオールアミンの低コストかつ安全な新規製造法
を提供することである。また、本発明の課題は、バリオ
ールアミン等の製造に有用な新規化合物を提供すること
である。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成するため鋭意研究を行った結果、式：
を達成するため鋭意研究を行った結果、式：
【０００５】
【化１１】
【０００６】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞ
れ同一または異なっていてもよく、水素原子または保護
基を示し、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ2または−ＣＨ2ＯＨを示
す）で表される化合物を中間体とするバリオールアミン
の新規な製造法を見出し、本発明を完成するに至った。
れ同一または異なっていてもよく、水素原子または保護
基を示し、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ2または−ＣＨ2ＯＨを示
す）で表される化合物を中間体とするバリオールアミン
の新規な製造法を見出し、本発明を完成するに至った。
【０００７】即ち、本発明は、
【０００８】［１］ 式：
【０００９】
【化１２】
【００１０】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞ
れ同一または異なっていてもよく、水素原子または保護
基を示し、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ2または−ＣＨ2ＯＨを示
す）で表される化合物、
れ同一または異なっていてもよく、水素原子または保護
基を示し、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ2または−ＣＨ2ＯＨを示
す）で表される化合物、
【００１１】［２］ 式：
【００１２】
【化１３】
【００１３】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞ
れ同一または異なっていてもよく、水素原子または保護
基を示し、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ2または−ＣＨ2ＯＨを示
す）で表される化合物、
れ同一または異なっていてもよく、水素原子または保護
基を示し、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ2または−ＣＨ2ＯＨを示
す）で表される化合物、
【００１４】［３］ 式：
【００１５】
【化１４】
【００１６】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞ
れ同一または異なっていてもよく、水素原子または保護
基を示す）で表される化合物を還元反応に付すことを特
徴とするバリオールアミンの製造法、
れ同一または異なっていてもよく、水素原子または保護
基を示す）で表される化合物を還元反応に付すことを特
徴とするバリオールアミンの製造法、
【００１７】［４］ 式：
【００１８】
【化１５】
【００１９】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞ
れ同一または異なっていてもよく、水素原子または保護
基を示す）で表される化合物を酸化反応に付すことを特
徴とする、式：
れ同一または異なっていてもよく、水素原子または保護
基を示す）で表される化合物を酸化反応に付すことを特
徴とする、式：
【００２０】
【化１６】
【００２１】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞ
れ同一または異なっていてもよく、水素原子または保護
基を示す）で表される化合物の製造法、
れ同一または異なっていてもよく、水素原子または保護
基を示す）で表される化合物の製造法、
【００２２】［５］ 式：
【００２３】
【化１７】
【００２４】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞ
れ同一または異なっていてもよく、水素原子または保護
基を示す）で表される化合物をアジド化することを特徴
とする、式：
れ同一または異なっていてもよく、水素原子または保護
基を示す）で表される化合物をアジド化することを特徴
とする、式：
【００２５】
【化１８】
【００２６】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞ
れ同一または異なっていてもよく、水素原子または保護
基を示す）で表される化合物の製造法、
れ同一または異なっていてもよく、水素原子または保護
基を示す）で表される化合物の製造法、
【００２７】［６］ 項目［３］〜［５］に記載の工程
を少なくとも１つ含むことを特徴とするバリオールアミ
ンの製造法、
を少なくとも１つ含むことを特徴とするバリオールアミ
ンの製造法、
【００２８】［７］ 以下の工程（ａ）、（ｂ）および
（ｃ）を包含することを特徴とするバリオールアミンの
製造法： （ａ） 式：
（ｃ）を包含することを特徴とするバリオールアミンの
製造法： （ａ） 式：
【００２９】
【化１９】
【００３０】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞ
れ同一または異なっていてもよく、水素原子または保護
基を示す）で表される化合物をアジド化して式：
れ同一または異なっていてもよく、水素原子または保護
基を示す）で表される化合物をアジド化して式：
【００３１】
【化２０】
【００３２】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞ
れ同一または異なっていてもよく、水素原子または保護
基を示す）で表される化合物を得る工程、（ｂ） 工程
（ａ）で得られる化合物を酸化反応に付して式：
れ同一または異なっていてもよく、水素原子または保護
基を示す）で表される化合物を得る工程、（ｂ） 工程
（ａ）で得られる化合物を酸化反応に付して式：
【００３３】
【化２１】
【００３４】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞ
れ同一または異なっていてもよく、水素原子または保護
基を示す）で表される化合物を得る工程、および（ｃ）
工程（ｂ）で得られる化合物を還元反応に付してバリ
オールアミンを得る工程、に関する。
れ同一または異なっていてもよく、水素原子または保護
基を示す）で表される化合物を得る工程、および（ｃ）
工程（ｂ）で得られる化合物を還元反応に付してバリ
オールアミンを得る工程、に関する。
【００３５】
【発明の実施の形態】本発明の製造法によるバリオール
アミン合成の反応スキームを図１に示す。
アミン合成の反応スキームを図１に示す。
【００３６】図１に示すように、本発明のバリオールア
ミン製造法は、式：
ミン製造法は、式：
【００３７】
【化２２】
【００３８】（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞ
れ同一または異なっていてもよく、水素原子または保護
基を示し、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ2または−ＣＨ2ＯＨを示
す）で表される化合物（図１において、中間体８および
９の化合物）を中間体として使用するものである。
れ同一または異なっていてもよく、水素原子または保護
基を示し、Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ2または−ＣＨ2ＯＨを示
す）で表される化合物（図１において、中間体８および
９の化合物）を中間体として使用するものである。
【００３９】本発明において、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4
における保護基としては、公知の任意の適切な水酸基の
保護基を使用することができ、好ましくは、ベンジル基
または置換ベンジル基（例えば、２，６−ジクロロベン
ジル基、３−ブロモベンジル基、２−ニトロベンジル基
および４−ジメチルカルバモイルベンジル基など）、シ
リル基（トリメチルシリル基、トリエチルシリル基およ
びｔ−ブチルジメチルシリル基など）ならびにテトラヒ
ドロピラニル基などであるがこれらに限定されない。特
に好ましいものはベンジル基である。
における保護基としては、公知の任意の適切な水酸基の
保護基を使用することができ、好ましくは、ベンジル基
または置換ベンジル基（例えば、２，６−ジクロロベン
ジル基、３−ブロモベンジル基、２−ニトロベンジル基
および４−ジメチルカルバモイルベンジル基など）、シ
リル基（トリメチルシリル基、トリエチルシリル基およ
びｔ−ブチルジメチルシリル基など）ならびにテトラヒ
ドロピラニル基などであるがこれらに限定されない。特
に好ましいものはベンジル基である。
【００４０】図１におけるＲ5は、水素または各工程に
適した任意の保護基であり、メチル基、エチル基、イソ
プロピル基などのＣ1-4のアルキル基およびアセチル基
などのＣ1-4のアルカノイル基などを示すがこれらに限
定されない。
適した任意の保護基であり、メチル基、エチル基、イソ
プロピル基などのＣ1-4のアルキル基およびアセチル基
などのＣ1-4のアルカノイル基などを示すがこれらに限
定されない。
【００４１】図１を参照して、目的のバリオールアミン
は、グルコースから化合物１を調製し、次いで、Ferrie
r転位を介して化合物１を化合物２および３に変換し、
その後、工程Ｂ〜Ｅまたは工程Ｆを経て化合物７へと誘
導し、この化合物７から上記の中間体（化合物８および
９）を経て容易に合成することができる。
は、グルコースから化合物１を調製し、次いで、Ferrie
r転位を介して化合物１を化合物２および３に変換し、
その後、工程Ｂ〜Ｅまたは工程Ｆを経て化合物７へと誘
導し、この化合物７から上記の中間体（化合物８および
９）を経て容易に合成することができる。
【００４２】即ち、中間体８および９を経由することが
本発明の特徴であり、これによりバリオールアミンを容
易に合成することができる。また、本発明の特徴は、安
価なグルコースを原料として用いること、およびFerrie
r転位によって得られる化合物２および３の両方を無駄
なく使用することにある。さらに、以下の各反応工程の
説明ならびに参考例および実施例に示すように、本発明
の製造法は、臭気を発するＤＭＳＯ酸化、ブチルリチウ
ムなどの危険な試薬を用いず、温和な条件下でバリオー
ルアミンが合成できることを特徴とする。
本発明の特徴であり、これによりバリオールアミンを容
易に合成することができる。また、本発明の特徴は、安
価なグルコースを原料として用いること、およびFerrie
r転位によって得られる化合物２および３の両方を無駄
なく使用することにある。さらに、以下の各反応工程の
説明ならびに参考例および実施例に示すように、本発明
の製造法は、臭気を発するＤＭＳＯ酸化、ブチルリチウ
ムなどの危険な試薬を用いず、温和な条件下でバリオー
ルアミンが合成できることを特徴とする。
【００４３】以下に各反応工程を説明する。
【００４４】（各反応工程の説明）図１を参照し、好ま
しい実施態様を挙げながら各工程を詳説する。各反応工
程の説明において引用される文献は本明細書中に参考と
して援用される。
しい実施態様を挙げながら各工程を詳説する。各反応工
程の説明において引用される文献は本明細書中に参考と
して援用される。
【００４５】まず、文献（J. Org. Chem. 1994, 59, 31
35-41、J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1, 1980, 2866-
9）に記載の製造方法に従ってグルコースから化合物１
（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ同一または異なっていても
よく、水素原子または上記の保護基であり、特にベンジ
ル基が好ましく、Ｒ5は、水素原子または上記の保護基
であり、特にメチル基が好ましい）を得る。
35-41、J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1, 1980, 2866-
9）に記載の製造方法に従ってグルコースから化合物１
（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3はそれぞれ同一または異なっていても
よく、水素原子または上記の保護基であり、特にベンジ
ル基が好ましく、Ｒ5は、水素原子または上記の保護基
であり、特にメチル基が好ましい）を得る。
【００４６】（工程Ａ）
（Ferrier転位）Tetrahedron Lett., 1996, 37, 649-65
2に記載されるように、パラジウム塩を用いたFerrier転
位を利用して化合物１から化合物２および３の混合物を
得ることができる。パラジウム塩としては、酢酸パラジ
ウムおよび塩化パラジウムが挙げられるが、これらに限
定されない。特に、塩化パラジウムが好ましい。
2に記載されるように、パラジウム塩を用いたFerrier転
位を利用して化合物１から化合物２および３の混合物を
得ることができる。パラジウム塩としては、酢酸パラジ
ウムおよび塩化パラジウムが挙げられるが、これらに限
定されない。特に、塩化パラジウムが好ましい。
【００４７】この反応に用いる溶媒としては、ジオキサ
ン、水、これらの混合溶媒が挙げられるが、なかでも混
合溶媒が好ましく、特に、ジオキサン−水（２：１）が
好ましい。
ン、水、これらの混合溶媒が挙げられるが、なかでも混
合溶媒が好ましく、特に、ジオキサン−水（２：１）が
好ましい。
【００４８】また、Ferrier転位に関して、触媒とし
て、酢酸水銀（Tetrahedron(1994), 50(35), 10443-5
8、Synlett(1992), 12, 969-71）および塩化水銀（Tetr
ahedron(1994), 50(14), 4125-36）を用いた方法を利用
することも可能である。
て、酢酸水銀（Tetrahedron(1994), 50(35), 10443-5
8、Synlett(1992), 12, 969-71）および塩化水銀（Tetr
ahedron(1994), 50(14), 4125-36）を用いた方法を利用
することも可能である。
【００４９】化合物２および３を次の工程に用いるため
に、通常、当業者に公知の方法によって単離精製する。
に、通常、当業者に公知の方法によって単離精製する。
【００５０】（工程Ｂ）
（カルボニル基のビニル化）例えば、ビニルマグネシウ
ムクロリド、ビニルマグネシウムブロミドなどのグリニ
ヤール試薬を用いて化合物２のカルボニル基をビニル化
して化合物４を得ることができる。この工程において、
例えば、Carbohydrate Research, 205 (1990) 283-291
に記載の方法を用いることができる。
ムクロリド、ビニルマグネシウムブロミドなどのグリニ
ヤール試薬を用いて化合物２のカルボニル基をビニル化
して化合物４を得ることができる。この工程において、
例えば、Carbohydrate Research, 205 (1990) 283-291
に記載の方法を用いることができる。
【００５１】（工程Ｃ〜Ｅ）
（Ｃ4立体配置の反転）工程Ｃ〜Ｅを経由して化合物５
から７を誘導することができる。すなわち、工程Ｃ〜Ｅ
は、化合物４の４位に存在する水酸基の立体配置を反転
させる工程である。
から７を誘導することができる。すなわち、工程Ｃ〜Ｅ
は、化合物４の４位に存在する水酸基の立体配置を反転
させる工程である。
【００５２】（工程Ｃ）工程Ｃにおいて、塩基の存在下
に酸ハロゲン化物：Ｒ6Ｙ（Ｙは塩素などのハロゲンを
示す）を滴下することによって、化合物４の４位の水酸
基を脱離可能な基Ｒ6で保護し、化合物５を調製する。
に酸ハロゲン化物：Ｒ6Ｙ（Ｙは塩素などのハロゲンを
示す）を滴下することによって、化合物４の４位の水酸
基を脱離可能な基Ｒ6で保護し、化合物５を調製する。
【００５３】塩基としては、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ピリ
ジン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げら
れ、ピリジンが好ましい。
プロピルエチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ピリ
ジン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどが挙げら
れ、ピリジンが好ましい。
【００５４】酸ハロゲン化物：Ｒ6Ｙとしては、ｐ−ト
ルエンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホ
ニルクロリド、ノナフルオロブタンスルホニルクロリド
およびメタンスルホニルクロリドが挙げられる（ただ
し、これらに限定されない）。すなわち、化合物５にお
ける脱離可能な基Ｒ6としては、ｐ−トルエンスルホニ
ル基、トリフルオロメタンスルホニル基、ノナフルオロ
ブタンスルホニル基、メタンスルホニル基などが挙げら
れる。
ルエンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホ
ニルクロリド、ノナフルオロブタンスルホニルクロリド
およびメタンスルホニルクロリドが挙げられる（ただ
し、これらに限定されない）。すなわち、化合物５にお
ける脱離可能な基Ｒ6としては、ｐ−トルエンスルホニ
ル基、トリフルオロメタンスルホニル基、ノナフルオロ
ブタンスルホニル基、メタンスルホニル基などが挙げら
れる。
【００５５】反応温度は、特に限定されないが、好まし
くは−７８℃〜１００℃、より好ましくは０℃〜６０℃
である。
くは−７８℃〜１００℃、より好ましくは０℃〜６０℃
である。
【００５６】反応時間は、反応温度により差異がある
が、通常数分〜１時間程度である。
が、通常数分〜１時間程度である。
【００５７】（工程Ｄ）工程Ｄにおいて、化合物５の−
ＯＲ6基を−ＯＲ7基で置換することによって化合物６を
調製する。
ＯＲ6基を−ＯＲ7基で置換することによって化合物６を
調製する。
【００５８】例えば、Chemistry Lett., 1984, 1555-15
56に記載の方法を参考にし、クラウンエーテルの存在下
で酢酸セシウムを用いてアルコール反転を行うことがで
きる。この場合、化合物６における保護基Ｒ7はアセチ
ル基となる。他にもアルコール反転を行う反応は多くあ
り、これらを用いてもよい。
56に記載の方法を参考にし、クラウンエーテルの存在下
で酢酸セシウムを用いてアルコール反転を行うことがで
きる。この場合、化合物６における保護基Ｒ7はアセチ
ル基となる。他にもアルコール反転を行う反応は多くあ
り、これらを用いてもよい。
【００５９】クラウンエーテルとしては、１５−クラウ
ン−５、１２−クラウン−４および１８−クラウン−６
が挙げられ、１８−クラウン−６が好ましい（ただし、
これらに限定されない）。
ン−５、１２−クラウン−４および１８−クラウン−６
が挙げられ、１８−クラウン−６が好ましい（ただし、
これらに限定されない）。
【００６０】溶媒として、テトラヒドロフラン、塩化メ
チレン、アセトニトリル、トルエン、ヘキサン、エーテ
ルおよびベンゼンが挙げられ、ベンゼンが好ましい（た
だし、これらに限定されない）。
チレン、アセトニトリル、トルエン、ヘキサン、エーテ
ルおよびベンゼンが挙げられ、ベンゼンが好ましい（た
だし、これらに限定されない）。
【００６１】反応温度は、特に限定されないが、好まし
くは４０℃〜２００℃、より好ましくは５０℃〜１１０
℃である。
くは４０℃〜２００℃、より好ましくは５０℃〜１１０
℃である。
【００６２】反応時間は、反応温度により差異がある
が、通常数分〜２４時間程度である。
が、通常数分〜２４時間程度である。
【００６３】（工程Ｅ）工程Ｅにおいて、保護基Ｒ7の
みを加水分解により脱保護して化合物７を得る。加水分
解条件は、塩基性条件下（例えば、メタノール中、ナト
リウムメトキシドを使用）が好ましい。
みを加水分解により脱保護して化合物７を得る。加水分
解条件は、塩基性条件下（例えば、メタノール中、ナト
リウムメトキシドを使用）が好ましい。
【００６４】（工程Ｆ）
（カルボニル基のビニル化）工程Ｆによれば、化合物７
を化合物３から別途合成することが可能である。すなわ
ち、工程Ｂと同様に、化合物３をビニルグリニヤール試
薬（ビニルマグネシウムクロリドまたはビニルマグネシ
ウムブロミドなど）と反応させて化合物７を得ることが
できる。
を化合物３から別途合成することが可能である。すなわ
ち、工程Ｂと同様に、化合物３をビニルグリニヤール試
薬（ビニルマグネシウムクロリドまたはビニルマグネシ
ウムブロミドなど）と反応させて化合物７を得ることが
できる。
【００６５】（工程Ｇ）
（Ｃ4水酸基のアジド化）化合物７をアジド化し、バリ
オールアミン合成の中間体（化合物８）、即ち［化２］
においてＸが−ＣＨ＝ＣＨ2の化合物を得ることができ
る。アジド化は、アンモニウムアジド、アジ化ナトリウ
ム、アジ化水素などを用いて行われる。化合物７をトリ
フラート化し、そのトリフラート体をアジ化ナトリウム
と反応させる工程を含むアジド化が好ましい。好ましく
は、工程Ｇは、塩基の存在下で化合物７に無水トリフル
オロメタンスルホン酸を滴下し、そのトリフラート体を
アジ化ナトリウムと反応させる工程を包含する。
オールアミン合成の中間体（化合物８）、即ち［化２］
においてＸが−ＣＨ＝ＣＨ2の化合物を得ることができ
る。アジド化は、アンモニウムアジド、アジ化ナトリウ
ム、アジ化水素などを用いて行われる。化合物７をトリ
フラート化し、そのトリフラート体をアジ化ナトリウム
と反応させる工程を含むアジド化が好ましい。好ましく
は、工程Ｇは、塩基の存在下で化合物７に無水トリフル
オロメタンスルホン酸を滴下し、そのトリフラート体を
アジ化ナトリウムと反応させる工程を包含する。
【００６６】工程Ｇで用いる塩基として、トリエチルア
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピ
リジン、ピリジン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム
などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい
塩基はピリジンである。
ミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジメチルアミノピ
リジン、ピリジン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム
などが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい
塩基はピリジンである。
【００６７】工程Ｇの反応温度は、特に限定されない
が、好ましくは−７８℃〜２００℃、より好ましくは０
℃〜１００℃である。
が、好ましくは−７８℃〜２００℃、より好ましくは０
℃〜１００℃である。
【００６８】工程Ｇで用いる溶媒として、ベンゼン、へ
キサン、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレン、四
塩化炭素、テトラヒドロフランおよびＤＭＦなどの非プ
ロトン性溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。
好ましい溶媒はＤＭＦである。
キサン、酢酸エチル、クロロホルム、塩化メチレン、四
塩化炭素、テトラヒドロフランおよびＤＭＦなどの非プ
ロトン性溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。
好ましい溶媒はＤＭＦである。
【００６９】工程Ｇの反応時間は、反応温度により差異
があるが、数分〜３時間程度である。
があるが、数分〜３時間程度である。
【００７０】（工程Ｈ）
（Ｃ2ビニル基の酸化反応）工程Ｇで得られる化合物８
を酸化反応に付して、バリオールアミン合成の中間体
（化合物９）、即ち、［化２］においてＸが−ＣＨ2Ｏ
Ｈの化合物を得ることができる。酸化反応としては、オ
スミウム酸化およびオゾン酸化が挙げられる。オゾン酸
化を経由した二重結合の酸化反応が好ましい。オゾン酸
化は、例えば、Tetrahedron Lett., 1990, 31, 3007-30
10に記載の方法を参考することができる。好ましくは、
溶媒中、化合物８の存在下に装置：石井理化機器製作所
のオゾン装置を用いて、８０Ｖの電圧でオゾンを発生さ
せることにより行うことができる。酸化反応後、還元剤
を用いて還元反応を行い、化合物９を得る。
を酸化反応に付して、バリオールアミン合成の中間体
（化合物９）、即ち、［化２］においてＸが−ＣＨ2Ｏ
Ｈの化合物を得ることができる。酸化反応としては、オ
スミウム酸化およびオゾン酸化が挙げられる。オゾン酸
化を経由した二重結合の酸化反応が好ましい。オゾン酸
化は、例えば、Tetrahedron Lett., 1990, 31, 3007-30
10に記載の方法を参考することができる。好ましくは、
溶媒中、化合物８の存在下に装置：石井理化機器製作所
のオゾン装置を用いて、８０Ｖの電圧でオゾンを発生さ
せることにより行うことができる。酸化反応後、還元剤
を用いて還元反応を行い、化合物９を得る。
【００７１】工程Ｈで用いる溶媒として、メタノール、
エタノール、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、へ
キサンおよび塩化メチレン−メタノールが挙げられる
が、これらに限定されない。溶媒として、塩化メチレン
−メタノール（４：１）が特に好ましい。
エタノール、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、へ
キサンおよび塩化メチレン−メタノールが挙げられる
が、これらに限定されない。溶媒として、塩化メチレン
−メタノール（４：１）が特に好ましい。
【００７２】工程Ｈの反応温度は、特に限定されない
が、オゾン酸化反応では、好ましくは−７８℃〜室温
（約２５℃）、より好ましくは−７８℃であり、還元反
応では好ましくは−１０〜６０℃、より好ましくは室温
（約２５℃）である。
が、オゾン酸化反応では、好ましくは−７８℃〜室温
（約２５℃）、より好ましくは−７８℃であり、還元反
応では好ましくは−１０〜６０℃、より好ましくは室温
（約２５℃）である。
【００７３】工程Ｈにおいて用いることができる還元剤
として、水素化リチウムアルミニウム、シアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウムおよ
び水素化ホウ素ナトリウムが挙げられるが、これらに限
定されない。好ましい還元剤は水素化ホウ素ナトリウム
である。
として、水素化リチウムアルミニウム、シアノ水素化ホ
ウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウムおよ
び水素化ホウ素ナトリウムが挙げられるが、これらに限
定されない。好ましい還元剤は水素化ホウ素ナトリウム
である。
【００７４】工程Ｈの反応時間は、反応温度により差異
があるが、オゾン酸化反応の場合は、原料の量にも依る
が、数分〜２４時間程度であり、還元反応の場合は、数
分〜３時間程度である。
があるが、オゾン酸化反応の場合は、原料の量にも依る
が、数分〜２４時間程度であり、還元反応の場合は、数
分〜３時間程度である。
【００７５】（工程Ｉ）
（還元反応）工程Ｈで得られる化合物９を還元反応（特
に、接触還元反応）に付し、ワンポットでバリオールア
ミンを合成する。すなわち、化合物９の保護基Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ 3およびＲ4の脱離と、アジド基のアミノ基への
還元とをワンポットで同時に行う。溶媒中、接触還元触
媒の存在下に水素を添加して化合物９を還元反応に付
す。接触還元触媒として、パラジウム黒、パラジウム炭
素（Ｐｄ／Ｃ）および水酸化パラジウム（Ｐｄ（ＯＨ）
2）が挙げられるが、これらに限定されない。触媒とし
て水酸化パラジウムを使用することが好ましい。
に、接触還元反応）に付し、ワンポットでバリオールア
ミンを合成する。すなわち、化合物９の保護基Ｒ1、
Ｒ2、Ｒ 3およびＲ4の脱離と、アジド基のアミノ基への
還元とをワンポットで同時に行う。溶媒中、接触還元触
媒の存在下に水素を添加して化合物９を還元反応に付
す。接触還元触媒として、パラジウム黒、パラジウム炭
素（Ｐｄ／Ｃ）および水酸化パラジウム（Ｐｄ（ＯＨ）
2）が挙げられるが、これらに限定されない。触媒とし
て水酸化パラジウムを使用することが好ましい。
【００７６】還元反応（特に、接触還元反応）で使用す
る溶媒として、酢酸、エタノール、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよびメタノール
が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい溶媒
はメタノールである。
る溶媒として、酢酸、エタノール、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよびメタノール
が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい溶媒
はメタノールである。
【００７７】還元反応（特に、接触還元反応）の反応温
度は、特に限定されないが、好ましくは−１０℃〜１０
０℃、より好ましくは０℃〜６０℃である。
度は、特に限定されないが、好ましくは−１０℃〜１０
０℃、より好ましくは０℃〜６０℃である。
【００７８】還元反応（特に、接触還元反応）の反応時
間は、反応温度により差異があるが、通常数分〜２４時
間程度である。
間は、反応温度により差異があるが、通常数分〜２４時
間程度である。
【００７９】（グルコシダーゼ阻害活性を有するバリオ
ールアミン誘導体の合成）上記の新規中間体（化合物８
および９）を経て得たバリオールアミンからグルコシダ
ーゼ阻害活性を有する化合物を誘導することが可能であ
る。１実施態様において、グルコシダーゼ阻害活性を有
する化合物として公知であるボグリボースの合成を後記
参考例７において例示するが、ボグリボースだけでな
く、それ以外のグルコシダーゼ阻害活性を有する化合物
（例えば、特公平２−３８５８０号公報に記載されるよ
うな化合物）を調製することも可能である。
ールアミン誘導体の合成）上記の新規中間体（化合物８
および９）を経て得たバリオールアミンからグルコシダ
ーゼ阻害活性を有する化合物を誘導することが可能であ
る。１実施態様において、グルコシダーゼ阻害活性を有
する化合物として公知であるボグリボースの合成を後記
参考例７において例示するが、ボグリボースだけでな
く、それ以外のグルコシダーゼ阻害活性を有する化合物
（例えば、特公平２−３８５８０号公報に記載されるよ
うな化合物）を調製することも可能である。
【００８０】
【実施例】以下、参考例および実施例を示して本発明を
より具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定
されるものではない。
より具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定
されるものではない。
【００８１】（参考例１：［２Ｓ−（２α，３β，４
α，５α）］−５−ヒドロキシ−２，３，４−トリス
（フェニルメトキシ）−シクロヘキサノンおよび［２Ｓ
−（２α,３β，４α，５β）］−５−ヒドロキシ−
２，３，４−トリス（フェニルメトキシ）−シクロヘキ
サノンの合成）
α，５α）］−５−ヒドロキシ−２，３，４−トリス
（フェニルメトキシ）−シクロヘキサノンおよび［２Ｓ
−（２α,３β，４α，５β）］−５−ヒドロキシ−
２，３，４−トリス（フェニルメトキシ）−シクロヘキ
サノンの合成）
【００８２】
【化２３】
【００８３】文献（J. Org. Chem. 1994, 59, 3135-4
1、J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1,1980, 2866-9）に
記載の製造方法に従ってグルコースから得たメチル６−
デオキシ−２，３，４−トリス−Ｏ−（フェニルメチ
ル）−α−Ｄ−キシロ−５−ヘキセノピラノシド １
４．０ｇを１，４−ジオキサン−水（２：１）１５０ｍ
Ｌに溶解し、塩化パラジウム ２７８ｍｇを加え、６０
℃で２．５時間反応させた。反応混合物に水１００ｍＬ
を加え、酢酸エチル１００ｍＬで抽出した。飽和食塩水
１００ｍＬで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、その後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム
（ヘキサン−酢酸エチル＝６５：３５）で精製し、［２
Ｓ−（２α，３β，４α，５α）］−５−ヒドロキシ−
２，３，４−トリス（フェニルメトキシ）−シクロヘキ
サノンを６．７ｇ（収率５０．０％）、その５β体を
２．７１ｇ（収率２０．０％）で得た。それぞれＮＭ
Ｒ、ＩＲ、ＭＳの値より表題化合物であることを確認し
た。
1、J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1,1980, 2866-9）に
記載の製造方法に従ってグルコースから得たメチル６−
デオキシ−２，３，４−トリス−Ｏ−（フェニルメチ
ル）−α−Ｄ−キシロ−５−ヘキセノピラノシド １
４．０ｇを１，４−ジオキサン−水（２：１）１５０ｍ
Ｌに溶解し、塩化パラジウム ２７８ｍｇを加え、６０
℃で２．５時間反応させた。反応混合物に水１００ｍＬ
を加え、酢酸エチル１００ｍＬで抽出した。飽和食塩水
１００ｍＬで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、その後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム
（ヘキサン−酢酸エチル＝６５：３５）で精製し、［２
Ｓ−（２α，３β，４α，５α）］−５−ヒドロキシ−
２，３，４−トリス（フェニルメトキシ）−シクロヘキ
サノンを６．７ｇ（収率５０．０％）、その５β体を
２．７１ｇ（収率２０．０％）で得た。それぞれＮＭ
Ｒ、ＩＲ、ＭＳの値より表題化合物であることを確認し
た。
【００８４】（参考例２：３−デオキシ−２−Ｃ−エテ
ニル−１，５，６−トリス−Ｏ−（フェニルメチル）−
Ｄ−エピ−イノシトールの合成）
ニル−１，５，６−トリス−Ｏ−（フェニルメチル）−
Ｄ−エピ−イノシトールの合成）
【００８５】
【化２４】
【００８６】窒素気流下、上記参考例１で得た化合物
（５α体）７．８２ｇの乾燥ＴＨＦ２５ｍＬ溶液に０℃
で１．６Ｍ ビニルマグネシウムクロリド ＴＨＦ溶液
５７ｍＬ（９０．５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で５時間
反応させた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を
加え、酢酸エチル２００ｍＬで抽出した。有機層を水１
００ｍＬ、飽和食塩水１００ｍＬで洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、その後、溶媒を留去した。残渣
をシリカゲルカラム（ヘキサン−酢酸エチル＝８：２）
で精製し、表題化合物を６．４３ｇ（収率７７．２％）
で得た。ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳの値より表題化合物である
ことを確認した。
（５α体）７．８２ｇの乾燥ＴＨＦ２５ｍＬ溶液に０℃
で１．６Ｍ ビニルマグネシウムクロリド ＴＨＦ溶液
５７ｍＬ（９０．５ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で５時間
反応させた。反応混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を
加え、酢酸エチル２００ｍＬで抽出した。有機層を水１
００ｍＬ、飽和食塩水１００ｍＬで洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、その後、溶媒を留去した。残渣
をシリカゲルカラム（ヘキサン−酢酸エチル＝８：２）
で精製し、表題化合物を６．４３ｇ（収率７７．２％）
で得た。ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳの値より表題化合物である
ことを確認した。
【００８７】（参考例３：３−デオキシ−２−Ｃ−エテ
ニル−４−Ｏ−（メタンスルホニル）−１，５，６−ト
リス−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｄ−エピ−イノシトー
ルの合成）
ニル−４−Ｏ−（メタンスルホニル）−１，５，６−ト
リス−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｄ−エピ−イノシトー
ルの合成）
【００８８】
【化２５】
【００８９】上記参考例２で得た化合物１．６４ｇをピ
リジン１５ｍＬに溶解し、この溶液にメタンスルホニル
クロリド０．４２ｍＬを氷冷下で加え、室温で１時間反
応させた。反応混合物を水１００ｍＬに注ぎ、酢酸エチ
ル１００ｍＬで抽出した。有機層を水１００ｍＬ、飽和
食塩水１００ｍＬで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、その後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカ
ラム（ヘキサン−酢酸エチル＝６：４）で精製し、表題
化合物を１．６７ｇ（収率８７．１％）で得た。ＮＭ
Ｒ、ＩＲ、ＭＳの値より表題化合物であることを確認し
た。
リジン１５ｍＬに溶解し、この溶液にメタンスルホニル
クロリド０．４２ｍＬを氷冷下で加え、室温で１時間反
応させた。反応混合物を水１００ｍＬに注ぎ、酢酸エチ
ル１００ｍＬで抽出した。有機層を水１００ｍＬ、飽和
食塩水１００ｍＬで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥し、その後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカ
ラム（ヘキサン−酢酸エチル＝６：４）で精製し、表題
化合物を１．６７ｇ（収率８７．１％）で得た。ＮＭ
Ｒ、ＩＲ、ＭＳの値より表題化合物であることを確認し
た。
【００９０】（参考例４：３−デオキシ−２−Ｃ−エテ
ニル−４−Ｏ−アセチル−１，５，６−トリス−Ｏ−
（フェニルメチル）−Ｄ−ミオ−イノシトールの合成）
ニル−４−Ｏ−アセチル−１，５，６−トリス−Ｏ−
（フェニルメチル）−Ｄ−ミオ−イノシトールの合成）
【００９１】
【化２６】
【００９２】上記参考例３で得た化合物１．６７ｇと１
８−クラウン−６（８２２ｍｇ）をベンゼン２０ｍＬに
溶解し、この溶液に酢酸セシウム３．０ｇを加え、１２
時間加熱還流を行った。反応混合物に水１００ｍＬを加
え、酢酸エチル１００ｍＬで抽出した。有機層を水５０
ｍＬ、飽和食塩水５０ｍＬで洗浄した後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、その後、溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲルカラム（ヘキサン−酢酸エチル＝８５：１５）で
精製し、表題化合物を１．１２ｇ（収率７１．８％）で
得た。ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳの値より表題化合物であるこ
とを確認した。
８−クラウン−６（８２２ｍｇ）をベンゼン２０ｍＬに
溶解し、この溶液に酢酸セシウム３．０ｇを加え、１２
時間加熱還流を行った。反応混合物に水１００ｍＬを加
え、酢酸エチル１００ｍＬで抽出した。有機層を水５０
ｍＬ、飽和食塩水５０ｍＬで洗浄した後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、その後、溶媒を留去した。残渣をシリ
カゲルカラム（ヘキサン−酢酸エチル＝８５：１５）で
精製し、表題化合物を１．１２ｇ（収率７１．８％）で
得た。ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳの値より表題化合物であるこ
とを確認した。
【００９３】（参考例５：３−デオキシ−２−Ｃ−エテ
ニル−１，５，６−トリス−Ｏ−（フェニルメチル）−
Ｄ−ミオ−イノシトールの合成）
ニル−１，５，６−トリス−Ｏ−（フェニルメチル）−
Ｄ−ミオ−イノシトールの合成）
【００９４】
【化２７】
【００９５】上記参考例４で得た化合物１．１２ｇをメ
タノール２０ｍＬに溶解し、この溶液にナトリウムメト
キシド６０ｍｇを加え、２時間反応させた。反応混合物
の溶媒を留去し、その残渣を酢酸エチル１００ｍＬに溶
解し、水５０ｍＬ、飽和食塩水５０ｍＬで洗浄した後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルカラム（ヘキサン−酢酸エチル＝７：３）で
精製し、表題化合物を９７５ｍｇ（収率９５．１％）で
得た。ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳの値より表題化合物であるこ
とを確認した。
タノール２０ｍＬに溶解し、この溶液にナトリウムメト
キシド６０ｍｇを加え、２時間反応させた。反応混合物
の溶媒を留去し、その残渣を酢酸エチル１００ｍＬに溶
解し、水５０ｍＬ、飽和食塩水５０ｍＬで洗浄した後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣を
シリカゲルカラム（ヘキサン−酢酸エチル＝７：３）で
精製し、表題化合物を９７５ｍｇ（収率９５．１％）で
得た。ＮＭＲ、ＩＲ、ＭＳの値より表題化合物であるこ
とを確認した。
【００９６】（参考例６：３−デオキシ−２−Ｃ−エテ
ニル−１，５，６−トリス−Ｏ−（フェニルメチル）−
Ｄ−ミオ−イノシトールの合成）
ニル−１，５，６−トリス−Ｏ−（フェニルメチル）−
Ｄ−ミオ−イノシトールの合成）
【００９７】
【化２８】
【００９８】上記参考例１で得た化合物（５β体）４．
２２ｇの乾燥ＴＨＦ ２０ｍＬ溶液に、窒素気流下０℃
で１．６Ｍ ビニルマグネシウムクロリド ＴＨＦ溶液
３０．５ｍＬを滴下し、室温で５時間反応させた。反応
混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチル
２００ｍＬで抽出した。有機層を水１００ｍＬ、飽和食
塩水１００ｍＬで洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、その後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラ
ム（ヘキサン−酢酸エチル＝８：２）で精製し、表題化
合物を１．２０ｇ（収率２６．７％）で得た。ＮＭＲ、
ＩＲ、ＭＳの値より表題化合物であることを確認した。
２２ｇの乾燥ＴＨＦ ２０ｍＬ溶液に、窒素気流下０℃
で１．６Ｍ ビニルマグネシウムクロリド ＴＨＦ溶液
３０．５ｍＬを滴下し、室温で５時間反応させた。反応
混合物に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、酢酸エチル
２００ｍＬで抽出した。有機層を水１００ｍＬ、飽和食
塩水１００ｍＬで洗浄した後に無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、その後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラ
ム（ヘキサン−酢酸エチル＝８：２）で精製し、表題化
合物を１．２０ｇ（収率２６．７％）で得た。ＮＭＲ、
ＩＲ、ＭＳの値より表題化合物であることを確認した。
【００９９】（実施例１：４−アジド−３，４−ジデオ
キシ−２−Ｃ−エテニル−１，５，６−トリス−Ｏ−
（フェニルメチル）−Ｄ−エピ−イノシトールの合成）
キシ−２−Ｃ−エテニル−１，５，６−トリス−Ｏ−
（フェニルメチル）−Ｄ−エピ−イノシトールの合成）
【０１００】
【化２９】
【０１０１】上記参考例６で得た化合物５００ｍｇをピ
リジン１０ｍＬに溶解し、氷冷下で無水トリフルオロメ
タンスルホン酸０．３５ｍＬを滴下し、室温で３０分間
反応させた。反応混合物に水２０ｍＬを加え、酢酸エチ
ル５０ｍＬで抽出した。有機層を水２０ｍＬ、飽和食塩
水２０ｍＬで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去した。残渣をＤＭＦ１０ｍＬに溶解し、
アジ化ナトリウム ３５４ｍｇを加え、９０℃で２．５
時間反応させた。反応混合物に水５０ｍＬを加え、酢酸
エチル５０ｍＬで抽出した。有機層を水５０ｍＬ、飽和
食塩水５０ｍＬで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム（ヘキ
サン−酢酸エチル＝８：２）で精製し、表題化合物を４
７６ｍｇ（収率９０．０％）で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：
１．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１５．５Ｈｚ），
１．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，１５．５Ｈｚ），
２．９９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．３１（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
９．０，１０．０Ｈｚ），３．９９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝３．０，４．０，４．０Ｈｚ），４．１２（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９．５，１０．０Ｈｚ），４．６２（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，ＰｈＣＨ 2），４．７５（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，ＰｈＣＨ 2），４．７９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，ＰｈＣＨ 2），４．８
１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，ＰｈＣＨ 2），４．
９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，ＰｈＣＨ 2），
５．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，１１．０Ｈｚ，オ
レフィンＣＨ 2），５．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．
０，１６．５Ｈｚ，オレフィンＣＨ 2），５．７２（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０，１６．５Ｈｚ，オレフィンＣ
Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，１５Ｈ，Ｐｈ）。 ＩＲ（ｃｍ-1，ニート）：２１１６，１４５４，１２７
６，１０９３，１０７１，７３６，６９７。 ＦＡＢ ＨＲＭＳ（ＮＢＡ＋Ｎａ）；Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３
Ｏ４＋Ｎａ+（Ｍ＋Ｎａ+）に対する計算値 ｍ／ｚ＝５
０８．２２１３、実測値 ｍ／ｚ＝５０８．２２１１。
リジン１０ｍＬに溶解し、氷冷下で無水トリフルオロメ
タンスルホン酸０．３５ｍＬを滴下し、室温で３０分間
反応させた。反応混合物に水２０ｍＬを加え、酢酸エチ
ル５０ｍＬで抽出した。有機層を水２０ｍＬ、飽和食塩
水２０ｍＬで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を留去した。残渣をＤＭＦ１０ｍＬに溶解し、
アジ化ナトリウム ３５４ｍｇを加え、９０℃で２．５
時間反応させた。反応混合物に水５０ｍＬを加え、酢酸
エチル５０ｍＬで抽出した。有機層を水５０ｍＬ、飽和
食塩水５０ｍＬで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラム（ヘキ
サン−酢酸エチル＝８：２）で精製し、表題化合物を４
７６ｍｇ（収率９０．０％）で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：
１．５６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１５．５Ｈｚ），
１．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，１５．５Ｈｚ），
２．９９（ｂｒ.ｓ，１Ｈ，ＯＨ），３．３１（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
９．０，１０．０Ｈｚ），３．９９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝３．０，４．０，４．０Ｈｚ），４．１２（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９．５，１０．０Ｈｚ），４．６２（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，ＰｈＣＨ 2），４．７５（ｄ，
１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，ＰｈＣＨ 2），４．７９
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，ＰｈＣＨ 2），４．８
１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，ＰｈＣＨ 2），４．
９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，ＰｈＣＨ 2），
５．１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．０，１１．０Ｈｚ，オ
レフィンＣＨ 2），５．４５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．
０，１６．５Ｈｚ，オレフィンＣＨ 2），５．７２（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０，１６．５Ｈｚ，オレフィンＣ
Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，１５Ｈ，Ｐｈ）。 ＩＲ（ｃｍ-1，ニート）：２１１６，１４５４，１２７
６，１０９３，１０７１，７３６，６９７。 ＦＡＢ ＨＲＭＳ（ＮＢＡ＋Ｎａ）；Ｃ２９Ｈ３１Ｎ３
Ｏ４＋Ｎａ+（Ｍ＋Ｎａ+）に対する計算値 ｍ／ｚ＝５
０８．２２１３、実測値 ｍ／ｚ＝５０８．２２１１。
【０１０２】（実施例２：４−アジド−３，４−ジデオ
キシ−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−１，５，６−ト
リス−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｄ−エピ−イノシトー
ルの合成）
キシ−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−１，５，６−ト
リス−Ｏ−（フェニルメチル）−Ｄ−エピ−イノシトー
ルの合成）
【０１０３】
【化３０】
【０１０４】上記実施例１で得た化合物４５３ｍｇを塩
化メチレン−メタノール（４：１）２５ｍＬに溶解し、
−７８℃でＯ3を約７時間導入した（石井理化機器製作
所のオゾン装置を用いた）。反応混合物に水素化ホウ素
ナトリウム １３０ｍｇを加え、室温（約２５℃）で１
時間反応させた。反応混合物に１Ｍ塩酸水溶液２０ｍＬ
を加え、酢酸エチル５０ｍＬで抽出した。有機層を水５
０ｍＬ、飽和食塩水５０ｍＬで洗浄した後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、その後、溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルカラム（ヘキサン−酢酸エチル＝６：４）で精
製し、白色固体の表題化合物を４１６ｍｇ（収率９１．
４％）で得た。融点＝１２２．５〜１２４．０℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：
１．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１５．３Ｈｚ），
１．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１５．３Ｈｚ），
３．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．３３
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．３７（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
３．５，９．０Ｈｚ），３．９９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
３．５，４．０，４．０Ｈｚ），４．１７（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ），４．６６（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．
０Ｈｚ），４．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），
４．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．９４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．９５（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．２７−７．３９（ｍ，１
５Ｈ，Ｐｈ）。 ＩＲ（ｃｍ-1，ＫＢｒ）：３４１２，２１０７，１０６
４，１０３８，１０２９，１０１５，６９５。 ＦＡＢ ＨＲＭＳ（ＮＢＡ＋Ｎａ）；Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３
Ｏ５＋Ｎａ+（Ｍ＋Ｎａ+）に対する計算値 ｍ／ｚ＝５
１２．２１６２、実測値 ｍ／ｚ＝５１２．２１６２。
化メチレン−メタノール（４：１）２５ｍＬに溶解し、
−７８℃でＯ3を約７時間導入した（石井理化機器製作
所のオゾン装置を用いた）。反応混合物に水素化ホウ素
ナトリウム １３０ｍｇを加え、室温（約２５℃）で１
時間反応させた。反応混合物に１Ｍ塩酸水溶液２０ｍＬ
を加え、酢酸エチル５０ｍＬで抽出した。有機層を水５
０ｍＬ、飽和食塩水５０ｍＬで洗浄した後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、その後、溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲルカラム（ヘキサン−酢酸エチル＝６：４）で精
製し、白色固体の表題化合物を４１６ｍｇ（収率９１．
４％）で得た。融点＝１２２．５〜１２４．０℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）：
１．６２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１５．３Ｈｚ），
１．９７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１５．３Ｈｚ），
３．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．３３
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．３７（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９．５Ｈｚ），３．５９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
３．５，９．０Ｈｚ），３．９９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
３．５，４．０，４．０Ｈｚ），４．１７（ｄｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９．０，９．０Ｈｚ），４．６６（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．７４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．
０Ｈｚ），４．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ），
４．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．９４
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），４．９５（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），７．２７−７．３９（ｍ，１
５Ｈ，Ｐｈ）。 ＩＲ（ｃｍ-1，ＫＢｒ）：３４１２，２１０７，１０６
４，１０３８，１０２９，１０１５，６９５。 ＦＡＢ ＨＲＭＳ（ＮＢＡ＋Ｎａ）；Ｃ２８Ｈ３１Ｎ３
Ｏ５＋Ｎａ+（Ｍ＋Ｎａ+）に対する計算値 ｍ／ｚ＝５
１２．２１６２、実測値 ｍ／ｚ＝５１２．２１６２。
【０１０５】（実施例３：４−アミノ−３，４−ジデオ
キシ−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｄ−エピ−イノ
シトール（バリオールアミン）の合成）
キシ−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｄ−エピ−イノ
シトール（バリオールアミン）の合成）
【０１０６】
【化３１】
【０１０７】上記実施例２で得た化合物４３０ｍｇをメ
タノールに溶解し、この溶液に２０％ 水酸化パラジウ
ム（４００ｍｇ）を加え、水素を添加して２０時間、室
温で接触還元を行った。反応混合物をセライトろ過する
ことにより触媒を除き、その後、濾液を濃縮した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム−メタノー
ル−２８％アンモニア水＝８：９：３）で精製し、バリ
オールアミン（白色泡状固体）を１５３ｍｇ（収率９
０．０％）で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）：１．７
１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１５．５Ｈｚ），１．９
１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，１５．５Ｈｚ），３．３
３−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ，２．５，３．５，４．０Ｈｚ），３．４７
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．５４（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
４．５，１０．０Ｈｚ），３．８５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
９．０，１０．０Ｈｚ）。 ＩＲ（ｃｍ-1，ニート）：３３６９，２９２８，１６３
２，１５７２，１４７６，１３９２，１０９６，１０４
９。 ＦＡＢ ＨＲＭＳ（ＮＢＡ＋Ｎａ）；Ｃ７Ｈ１５ＮＯ５
＋Ｈ+（Ｍ＋Ｈ+）に対する計算値 ｍ／ｚ＝１９４．０
９５０、実測値 ｍ／ｚ＝１９４．１０１５。比旋光
度：（ｃ＝１．００，Ｈ2Ｏ）；［α］D 24＝＋２１．８
°（文献値＝＋１９．６°）。
タノールに溶解し、この溶液に２０％ 水酸化パラジウ
ム（４００ｍｇ）を加え、水素を添加して２０時間、室
温で接触還元を行った。反応混合物をセライトろ過する
ことにより触媒を除き、その後、濾液を濃縮した。得ら
れた残渣をシリカゲルカラム（クロロホルム−メタノー
ル−２８％アンモニア水＝８：９：３）で精製し、バリ
オールアミン（白色泡状固体）を１５３ｍｇ（収率９
０．０％）で得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｄ2Ｏ，ｐｐｍ）：１．７
１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０，１５．５Ｈｚ），１．９
１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３．０，１５．５Ｈｚ），３．３
３−３．３９（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
９．０Ｈｚ，２．５，３．５，４．０Ｈｚ），３．４７
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），３．５４（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），３．６０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝
４．５，１０．０Ｈｚ），３．８５（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝
９．０，１０．０Ｈｚ）。 ＩＲ（ｃｍ-1，ニート）：３３６９，２９２８，１６３
２，１５７２，１４７６，１３９２，１０９６，１０４
９。 ＦＡＢ ＨＲＭＳ（ＮＢＡ＋Ｎａ）；Ｃ７Ｈ１５ＮＯ５
＋Ｈ+（Ｍ＋Ｈ+）に対する計算値 ｍ／ｚ＝１９４．０
９５０、実測値 ｍ／ｚ＝１９４．１０１５。比旋光
度：（ｃ＝１．００，Ｈ2Ｏ）；［α］D 24＝＋２１．８
°（文献値＝＋１９．６°）。
【０１０８】（参考例７：バリオールアミンからのグル
コシダーゼ阻害剤の合成）３，４−ジデオキシ−４−
［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチ
ル］アミノ］−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｄ−エ
ピ−イノシトール（ボグリボース）の合成
コシダーゼ阻害剤の合成）３，４−ジデオキシ−４−
［［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチ
ル］アミノ］−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｄ−エ
ピ−イノシトール（ボグリボース）の合成
【０１０９】
【化３２】
【０１１０】特公平２−３８５８０号公報に記載の方法
を参照してボグリボースを合成する。上記実施例３の工
程で得られるバリオールアミンをＤＭＦに溶解し、この
溶液にジヒドロキシアセトン（ダイマー）、２Ｍ 塩
酸、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、６
５℃で１６時間反応させた。反応混合物に水を加え、２
Ｍ 塩酸で酸性（約ｐＨ １）とし、氷冷下で３０分間
攪拌した。続いて１Ｍ水酸化ナトリウムを用いてｐＨを
約ｐＨ ４．５に調整し、強酸性イオン交換樹脂（商品
名：ＤＯＷＥＸ ５０ｗ×８）に加えた。樹脂を十分水
洗した後、１ＭＮＨ4ＯＨで溶出した。溶出液を濃縮し
た後、強塩基性イオン交換樹脂（商品名：ＡＭＢＥＲＬ
ＩＴＥ ＣＧ５０）（ＮＨ4 +型）カラムで精製（溶出液
水）した。溶出画分を濃縮した後に凍結乾燥を行っ
た。得られた粘状物にエタノールを加え、３０分間還流
した後にろ過を行い、白色固体のボグリボースを得た。
を参照してボグリボースを合成する。上記実施例３の工
程で得られるバリオールアミンをＤＭＦに溶解し、この
溶液にジヒドロキシアセトン（ダイマー）、２Ｍ 塩
酸、次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウムを加え、６
５℃で１６時間反応させた。反応混合物に水を加え、２
Ｍ 塩酸で酸性（約ｐＨ １）とし、氷冷下で３０分間
攪拌した。続いて１Ｍ水酸化ナトリウムを用いてｐＨを
約ｐＨ ４．５に調整し、強酸性イオン交換樹脂（商品
名：ＤＯＷＥＸ ５０ｗ×８）に加えた。樹脂を十分水
洗した後、１ＭＮＨ4ＯＨで溶出した。溶出液を濃縮し
た後、強塩基性イオン交換樹脂（商品名：ＡＭＢＥＲＬ
ＩＴＥ ＣＧ５０）（ＮＨ4 +型）カラムで精製（溶出液
水）した。溶出画分を濃縮した後に凍結乾燥を行っ
た。得られた粘状物にエタノールを加え、３０分間還流
した後にろ過を行い、白色固体のボグリボースを得た。
【０１１１】
【発明の効果】本発明によれば、低コストかつ安全な方
法によるバリオールアミンの製造法およびバリオールア
ミン等の製造に有用な化合物を提供することができる。
法によるバリオールアミンの製造法およびバリオールア
ミン等の製造に有用な化合物を提供することができる。
【図１】図１は、本発明に従う新規なバリオールアミン
製造法の反応スキームを示す。
製造法の反応スキームを示す。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 柿田 孝雄
大阪市旭区赤川１丁目４番25号 沢井製薬
株式会社内
Ｆターム(参考） 4H006 AA01 AA02 AB29 AB84 AC41
AC52 AC59 AC80 BA25 BE20
BE23 BE31
4H039 CA60 CA71 CA73 CB30 CC40
CE50
Claims (7)
- 【請求項１】 式： 【化１】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ同一または
異なっていてもよく、水素原子または保護基を示し、Ｘ
は−ＣＨ＝ＣＨ2または−ＣＨ2ＯＨを示す）で表される
化合物。 - 【請求項２】 式： 【化２】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ同一または
異なっていてもよく、水素原子または保護基を示し、Ｘ
は−ＣＨ＝ＣＨ2または−ＣＨ2ＯＨを示す）で表される
化合物。 - 【請求項３】 式： 【化３】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ同一または
異なっていてもよく、水素原子または保護基を示す）で
表される化合物を還元反応に付すことを特徴とするバリ
オールアミンの製造法。 - 【請求項４】 式： 【化４】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ同一または
異なっていてもよく、水素原子または保護基を示す）で
表される化合物を酸化反応に付すことを特徴とする、
式： 【化５】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ同一または
異なっていてもよく、水素原子または保護基を示す）で
表される化合物の製造法。 - 【請求項５】 式： 【化６】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ同一または
異なっていてもよく、水素原子または保護基を示す）で
表される化合物をアジド化することを特徴とする、式： 【化７】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ同一または
異なっていてもよく、水素原子または保護基を示す）で
表される化合物の製造法。 - 【請求項６】 請求項３〜５に記載の工程を少なくとも
１つ含むことを特徴とするバリオールアミンの製造法。 - 【請求項７】 以下の工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）
を包含することを特徴とするバリオールアミンの製造
法： （ａ） 式： 【化８】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ同一または
異なっていてもよく、水素原子または保護基を示す）で
表される化合物をアジド化して式： 【化９】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ同一または
異なっていてもよく、水素原子または保護基を示す）で
表される化合物を得る工程、 （ｂ） 工程（ａ）で得られる化合物を酸化反応に付し
て式： 【化１０】 （式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4はそれぞれ同一または
異なっていてもよく、水素原子または保護基を示す）で
表される化合物を得る工程、および （ｃ） 工程（ｂ）で得られる化合物を還元反応に付し
てバリオールアミンを得る工程。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001345259A JP2003146957A (ja) | 2001-11-09 | 2001-11-09 | バリオールアミン製造法およびその中間体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001345259A JP2003146957A (ja) | 2001-11-09 | 2001-11-09 | バリオールアミン製造法およびその中間体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003146957A true JP2003146957A (ja) | 2003-05-21 |
Family
ID=19158627
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001345259A Pending JP2003146957A (ja) | 2001-11-09 | 2001-11-09 | バリオールアミン製造法およびその中間体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003146957A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006232688A (ja) * | 2005-02-23 | 2006-09-07 | Tokuyama Corp | バリオールアミンの製造方法 |
| KR100714197B1 (ko) * | 2006-04-05 | 2007-05-02 | 한미약품 주식회사 | 보글리보스의 제조방법 |
| KR100740458B1 (ko) * | 2006-05-08 | 2007-07-18 | 대화제약 주식회사 | 보글리보스의 제조방법 |
| CN109232322A (zh) * | 2018-10-30 | 2019-01-18 | 常州博海威医药科技股份有限公司 | 一种井冈霉醇胺关键中间体的合成方法 |
-
2001
- 2001-11-09 JP JP2001345259A patent/JP2003146957A/ja active Pending
Cited By (5)
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|---|---|---|---|---|
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| KR100714197B1 (ko) * | 2006-04-05 | 2007-05-02 | 한미약품 주식회사 | 보글리보스의 제조방법 |
| KR100740458B1 (ko) * | 2006-05-08 | 2007-07-18 | 대화제약 주식회사 | 보글리보스의 제조방법 |
| CN109232322A (zh) * | 2018-10-30 | 2019-01-18 | 常州博海威医药科技股份有限公司 | 一种井冈霉醇胺关键中间体的合成方法 |
| CN109232322B (zh) * | 2018-10-30 | 2021-03-23 | 常州博海威医药科技股份有限公司 | 一种井冈霉醇胺关键中间体的合成方法 |
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