JPS6352036B2 - - Google Patents
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Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は一般式〔〕
(式中、Rは【式】で表わされる置換
ビニルトリメチルシリル基を示し、R1はアルキ
ル基、アルケニル基又は【式】で表わさ れる置換フエニル基であり、Yは水素原子、低級
アルキル基、アルケニル基又は低級アルコキシ基
を示し、nは1〜5の整数である。) で表わされるアンチ型グリセロール誘導体の製造
法に関する。 従来の技術及び発明が解決しようとする問題点 前記一般式〔〕で表わされるアンチ型グリセ
ロール誘導体は、種々の光学活性物質の反応中間
体として用いることができ、特に置換ビニルシリ
ル基を有するアンチ型グリセロール誘導体は、下
記の式に示すように、エポキシ化後、トリメチル
シリル基を脱離し、エポキシアルコールを開環す
ることにより立体規制された糖誘導体に導くこと
が可能である。 従つて、一般式〔〕で表わされるアンチ型グ
リセロール誘導体を選択的に製造することは医
薬、農薬等の生理活性物質の製造にとつて有効で
ある。 従来、このようなグリセロール誘導体の製造法
として一般式〔〕 で表わされるグリセルアルデヒドに有機金属試薬
を作用させることによりグリセロール誘導体を得
る方法が知られている。例えば、「テトラヘドロ
ンレターズ(Tetrahedron Letters)、24巻、28
号、2843頁」及び「ブルチン・オブ・ザ・ケミカ
ル・ソサイヤテイ・オブ・ジヤパン(Bulletin
of the Chemical Society of Japan)42巻、
2957頁、1969年」には、2,3−イソプロピリデ
ングリセルアルデヒドにグリニヤール試薬等を反
応させ、対応するグリセロール誘導体を得ること
が記載されている。しかしながら、グリセルアル
デヒドが前記一般式〔〕で示されるグリセルア
ルデヒドの対掌体の1つである 構造式〔′〕 で表わされる絶対配置を有するものである場合に
は、得られるグリセロール誘導体は、構造式
〔′〕及び〔〕で表わされるグリセロール誘導
体の混合物である。即ち、 (式中、Rは前記と同じ意味を表わす。また、構
造式〔〕のグリセロール誘導体をシン型、構造
式〔′〕のものをアンチ型と略称する。)。 更に、「ジヤーナル・オブ・オルガニツク・ケ
ミストリー(Journal of Organic Chemistry)
50巻、3号、422頁、1985年」には、構造式
〔′〕で表わされるグリセルアルデヒドとジメチ
ル銅リチウムとの反応により、グリセロール誘導
体を得る方法が提案されているが、得られたグリ
セロール誘導体は同様にシン型とアンチ型の混合
物である。 この場合、シン型又はアンチ型のグリセロール
誘導体を選択率よく得る方法として、構造式
〔′〕で表わされるグリセルアルデヒドにn−ブ
チルトリイソプロポキシチタンを反応させて構造
式〔′〕で表わされるアンチ型のグリセロール
を優先的に得る方法も提案されているが必ずしも
満足すべき結果を得ていない。 なお、本発明者は先に特願昭60−45873号にお
いて、構造式〔′〕で表わされるグリセルアル
デヒドにグリニヤール試薬を反応させて構造式
〔〕で表わされるシン型のグリセロール誘導体
を選択的に合成する方法を提案したが、アンチ型
グリセロール誘導体を効率よく選択的に製造する
方法は知られていない。 本発明は上記事情に鑑みなされたもので、一般
式〔〕で表わされるアンチ型グリセロール誘導
体を効率よく選択的に合成する方法を提供するこ
とを目的とする。 問題点を解決するための手段及び作用 即ち、本発明者は上記目的を達成するため、鋭
意努力検討の結果、 一般式〔〕 で表わされるグリセルアルデヒドと 一般式〔〕 RMgX 〔〕 (式中、Xはハロゲン原子、Rは
【式】で表わされる置換ビニルトリメ チルシリル基を示し、R1はアルキル基、アルケ
ニル基又は【式】で表わされる置換フエ ニル基、Yは水素原子、低級アルキル基、アルケ
ニル基又は低級アルコキシ基を示し、nは1〜5
の整数である。) で表わされるグリニヤール試薬とを第一銅塩、ア
ルキルリチウム及び溶媒の存在下に反応させるこ
とにより、 一般式〔〕 (式中、Rは前記と同じ意味を表わす) で表わされるアンチ型グリセロール誘導体が選択
的に得られることを見出し、本発明をなすに至つ
たものである。 以下、本発明につき更に詳しく説明する。 本発明に係るアンチ型グリセロール誘導体の製
造法は、上述したように一般式〔〕で表わされ
るグリセルアルデヒドと一般式〔〕で表わされ
るグリニヤール試薬とを第一銅塩、アルキルリチ
ウム及び溶媒の存在下に反応させるものである
が、一般式〔〕で表わされるグリニヤール試薬
が置換ビニルシリル基を有する場合は、生成する
グリセロール誘導体は殆んどアンチ型グリセロー
ル誘導体であり、優れた選択性を有している。 この場合、一般式〔〕で表わされるグリセル
アルデヒドの対掌体の一つである構造式〔′〕
のグリセルアルデヒドは、例えばD−マンニトー
ルを2,2−ジメトキシプロパン等で処理して得
られるジアセトニドを四酢酸鉛又は過沃素酸ナト
リウムと反応させて、構造式〔′〕のグリセル
アルデヒドに含まれる2,3−0−イソプロピリ
デン−D−グリセルアルデヒドを得ることができ
る。 この構造式〔′〕で表わされるグリセルアル
デヒドは、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気
下、無水状態で一般式〔〕で表わされるグリニ
ヤール試薬を第一銅塩、アルキルリチウム及び溶
媒の存在下に反応させて一般式〔〕で表わされ
るアンチ型グリセロール誘導体へ導くことができ
る。 即ち、一般式〔〕で表わされるグリセルアル
デヒドの対掌体の一つである構造式〔′〕の絶
対配置を有するアルデヒド からは、一般式〔〕で表わされるアンチ型グリ
セロール誘導体の対掌体の一つである一般式
〔′〕 (式中、Rは前記と同じ意味を有する) の絶対配置を有するアンチ型グリセロール誘導体
を得ることができる。 また、一般式〔〕で表わされるグリセルアル
デヒドの対掌体の他の一つである構造式〔″〕
の絶対配置を有するアルデヒド を用いる場合は、一般式〔〕で表わされるアン
チ型グリセロール誘導体の対掌体の一つである構
造式〔″〕 (式中、Rは前記と同じ意味を有する) の絶対配置を有するアンチ型グリセロール誘導体
を得ることができる。 この場合、本発明によつて得られるアンチ型グ
リセロール誘導体〔′〕及び〔″〕において、
必要に応じその水酸基を保護することが可能であ
る。保護基としては通常の保護基を挙げることが
でき、例えばベンジル基、アルキル基、トリアル
キルシリル基及びテトラヒドロピラニル基等があ
る。 更に、一般式〔〕で表わされるアンチ型グリ
セロール誘導体において、置換ビニルシリル基を
有するアンチ型グリセロール誘導体のトリメチル
シリル基は容易に脱離し、アルケニル基となる。 このアルケニル基を有するアンチ型グリセロー
ル誘導体の二重結合を水素化することにより、容
易にアルキル基に導くことが可能である。 本発明における第一銅塩としてはハロゲン化第
一銅、シアン化第一銅等を挙げることができ、特
にシアン化第一銅が好適に使用される。その使用
量はグリニヤール試薬と等モル量が好ましい。 また、アルキルリチウムとしてはメチルリチウ
ム、ブチルリチウム、等を挙げることができ、そ
の使用量はグリニヤール試薬と等モル量が好まし
い。 更に、本発明の反応を進めるに際して使用する
溶媒としては、通常グリニヤール反応に使用され
る溶媒を用いることができ、例えばジエチルエー
テル等のジアルキルエーテル類、テトラヒドロフ
ラン等の環状エーテル類を挙げることができ、特
にテトラヒドロフランは好適に使用される。 反応温度は−78℃〜0℃の範囲を採用すること
ができるが、特に−78℃〜−10℃の範囲が好まし
い。また反応時間は通常30分〜10時間である。 発明の効果 本発明方法によれば、一般式〔〕で表わされ
るグリセルアルデヒドと一般式〔〕で表わされ
るグリニヤール試薬とを第一銅塩、アルキルリチ
ウム及び溶媒の存在下に反応させることにより、
従来選択的に得ることが困難であつた一般式
〔〕で表わされるアンチ型グリセロール誘導体
を選択的に収率よく合成することが可能となり、
このため本発明方法はアンチ型グリセロール誘導
体の特徴を生かした糖誘導体、医薬及び農薬等の
生理活性物質やこれらの中間体の工業的製造に非
常に有用である。 以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明す
るが、本発明は下記実施例に制限されるものでは
ない。 実施例 1 アルゴン雰囲気下、シアン化第一銅250mg
(2.79ミリモル)とテトラヒドロフラン5mlの懸
濁溶液に−50℃でビニルトリメチルシリル臭化マ
グネシウムのテトラヒドロフラン溶液5.47ml
(2.79ミリモル)を滴下し、更にその後同じ温度
でメチルリチウムのジエチルエーテル溶液1.63ml
(2.79ミリモル)をゆつくり滴下した。 この溶液を2分間撹拌後、−78℃に冷却し、次
いで、2,3−0−イソプロピリデングリセルア
ルデヒド(式′)のテトラヒドロフラン溶液1
ml(1.86ミリモル)をこの溶液中にゆつくり滴下
した。この温度で10分間、更に昇温して室温で10
時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液20
ml及び10%アンモニア水溶液20mlを加え、引続き
1時間撹拌した。 n−ヘキサン−ジエチルエーテル(1:1)混
合溶媒10mlを使用し、水層より反応生成物を抽出
した。この操作を3回行なつた後、抽出液を合わ
せ、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒
を留去して粗生成物を得た。この粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトを用いて精製した。収量
371mg(収率87%)。 この精製物をメチルエーテル化しガスクロマト
グラフイー分析を行つたところ化合物′−Aと
化合物−Aの生成モル比は19.5:1であつた。
(アンチ型′−Aの選択率は95.1%であつた。) また、化合物′−Aの分析値は下記の通りで
あつた。 1H−NMR:CCl4溶媒 δ 0.01(S、9H、3CH3)、1.18と1.26(2S、
6H、2CH3)、2.28(brs、1H、OH)、3.66(d、
J=7Hz、2H、CH2O)、3.98(ddd、J=4
Hz、6.4Hz、8.4Hz、1H、CHCH2O)、4.35
(brs、1H、CHOH)、5.37(m、1H、HCH=
C)、5.80(m、1H、HCH=C) 13C−NMR:CDCl3溶媒 δ −0.81、25.2、26.4、64.3、72.7、77.7、
109.3、125.5、150.1 〔α〕25 D+11.5(C1.08、CHCl3) 実施例 2 アルゴン雰囲気中、臭化イソブチルマグネシウ
ムのジエチルエーテル溶液8.66ml(12.8ミリモ
ル)に0℃でチタノセンジクロライド176mgを加
え、20分間撹拌した。更に1−トリメチルシリル
ヘプチン−1の3ml(14.1ミリモル)をゆつくり
滴下した後、25℃で12時間撹拌した。 次に、シアン化第一銅1.15g(12.8ミリモル)
とテトラヒドロフラン25mlの懸濁溶液を−50℃で
滴下後、メチルリチウムのジエチルエーテル溶液
7.49ml(12.8ミリモル)を更に滴下し、2分間撹
拌した。この溶液を−78℃に冷却後、2,3−0
−イソプロピリデングリセルアルデヒド′のテ
トラヒドロフラン溶液3ml(8.53ミリモル)をゆ
つくり滴下し、この温度で10分間、更に昇温して
室温で1時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液100mlと10%アンモニア水溶液100ml
を加え引続き2時間撹拌した。 水層より反応生成物をn−ヘキサン40mlを使用
し、3回抽出した。抽出液を集め、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して粗生成物を
得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
を用いて精製した。収量187mg(収率73%)であ
つた。 この精製物をメチルエーテル化し、ガスクロマ
トグラフイー分析を行つたところ化合物′−B
と化合物−Bの生成物モル比は25:1であり、
アンチ型′−Bの選択率は96.2%であつた。 また、化合物′−Bの分析値は次の通りであ
つた。 1H−NMR:CCl4溶媒 δ 0.04(S、9H、3CH3)、0.63〜0.90(m、
3H、CH3)、1.00〜1.50(m、12H、2CH3と−(
CH 2)−3CH3)、1.78〜2.20(m、3H、OHとC
H2CH=C)、3.61と3.62(2d、J=7.6Hz、6
Hz、2H、CH2O)、3.73〜4.01(m、1H、CH
CH2O)、4.17(d、J=4Hz、1H、CHOH)、
6.26(dt、J=1.2Hz、7.2Hz、1H、CH=C) 13C−NMR:CDCl3溶媒 δ 0.32、13.9、22.5、25.2、26.4、29.4、31.5、
31.9、64.1、72.2、78.1、109.2、136.5、143.4 次に参考例を示す。 参考例 1 水素化ナトリウム47.0mg(0.981ミリモル、50
%油分)とヘキサメチルホスホロアミド3mlの懸
濁溶液に室温で化合物′−Aのヘキサメチルホ
スホロアミド溶液1ml(0.981ミリモル)を滴下
し、5分間撹拌した。次に、テトラ−n−ブチル
アンモニウムフルオライドのテトラヒドロフラン
溶液1.41ml(0.981ミリモル)を滴下して10分間
撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液
5mlを加え撹拌を続けた。水層より反応生成物を
n−ヘキサン−ジエチルエーテル(1:1)の混
合溶媒5mlを使用し、3回抽出した。抽出液を集
め、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留
去して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトを用いて精製した。収量132mg
(収率85%)。 また、化合物の分析値は次の通りであつた。 1H−NMR:CCl4溶媒 δ 1.25と1.33(2S、6H、2CH3)、2.52(brs、
1H、OH)3.78〜4.30(m、4H、CH 2CH(O)
CHOH)、5.10〜5.33(m、2H、CH2=C) 5.85(ddd、J=4.5Hz、10Hz、17Hz、1H、CH
=CH2) 〔α〕25 D−4.2゜(C0.86、CHCl3) 参考例 2 水素化ナトリウム80mg(1.67ミリモル、50%油
分)とヘキサメチルホスホロアミド3mlの懸濁
液、化合物′−Bのヘキサメチルホスホロアミ
ド溶液1ml(1.67ミリモル)及びテトラ−n−ブ
チルアルモニウムフルオライドのテトラヒドロフ
ラン溶液2.49ml(1.67ミリモル)を使用し、参考
例1と同様に反応を行ない化合物353mg(収率
93%)を得た。 化合物の分析値は次の通りであつた。 1H−NMR:CCl4溶媒 δ 0.71〜1.06(m、3H、CH3)、1.10〜1.60
(m、12H、2CH3と−(CH 2)−3CH3)、1.83〜
2.50(m、3H、CH 2−CH=CとOH)3.73〜
4.22(m、4H、CH 2CH(O)OH)、5.40(dd、
J=5.3Hz、16Hz、1H、CH=CH−CH2)、
5.72(dt、J=16Hz、7Hz、1H、CH=CH−
CHO) 〔α〕25 D+20.9(C1.14、CHCl3) 参考例 3 化合物242mg(1.53ミリモル)とメタノール
3mlの混合溶液に5モル%カーボン担体付パラジ
ウム触媒65.2mgを加え、常圧、室温で1時間水素
化を行なつた。反応溶液より触媒を除去後、減圧
下溶媒を留去して粗生成物を得た。この粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトにより精製した。化
合物の収量220mg(収率90%)であつた。 化合物の分析値は次の通りであつた。 1H−NMR:CCl4溶媒 δ 1.01(t、J=7Hz、3H、CH3)、1.20〜
1.65(m、2H、CH 2CH3)、1.29と1.34(2S、
6H、2CH3)、1.93(brs、1H、OH)、3.47〜
4.06(m、4H、CH 2CH(O)CHOH) 13C−NMR:CDCl3溶媒 δ 10.0、25.2、25.7、26.4、64.8、72.3、78.5、
108.8 〔α〕25 D+18.5゜(C0.44、CHCl3) 参考例 4 化合物240mg(1.05ミリモル)とメタノール
5mlの混合溶液及び5モル%カーボン担体付パラ
ジウム触媒44.8mgを使用し、参考例3と同様に水
素化反応を行なつた。化合物の収量は223mg
(収率92%)であり、また化合物の分析値は次
の通りであつた。 1H−NMR:CCl4溶媒 δ 0.76〜1.03(m、3H、CH3)、1.13〜1.64
(m、18H、2CH3と−(CH 2)−6CH3)、2.20
(brs、1H、OH)、3.52〜4.03(m、4H、CH 2C
H(O)CH(O)) 13C−NMR:CDCl3 δ 14.0、22.6、25.3、25.7、26.5、29.1、29.5、
31.8、32.8、64.7、70.8、78.8、108.9 〔α〕25 D+12.9゜(C0.98、CHCl3) 参考例 5 0℃に冷却した化合物′−A150mg(0.65ミリ
モル)とジクロロメタン3mlの混合溶液に70%の
t−ブチルハイドロパーオキサイド溶液0.168ml
(1.30ミリモル)をゆつくり滴下し、触媒量のビ
スアセチルアセトナート酸化バナジルを加えた。
6時間反応後、ジメチルサルフアイド2mlを加
え、室温で30分間撹拌した。 次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mlを加
え撹拌した。水層より反応生成物をジクロロメタ
ン5mlを使用して2回抽出した。抽出液を合せ、
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し
て粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトを用いて精製した。収量は137mg
(収率85%)であつた。 化合物の分析値は次の通りであつた。 1H−NMR:CCl4とD2Oの混合溶媒 δ 0.03(S、9H、3CH3)、1.15と1.23(2S、
6H、2CH3)、2.41と2.75(2d、J=5Hz、2H、
【式】)、3.43〜4.03(m、CH 2CH(O) CHOH) 13C−NMR:CDCl3溶媒 δ 3.03、25.2、26.3、46.2、52.9、66.8、70.9、
75.8、109.0 〔α〕25 D+3.2(C1.05、CHCl3) 参考例 6 化合物412mg(1.67ミリモル)とテトラヒド
ロフラン5mlの混合溶液に室温でテトラ−n−ブ
チルアンモニウムフルオライドのテトラヒドロフ
ラン溶液2.50ml(1.67ミリモル)を加えた後、0
℃でカリウムt−ブトキサイド188mg(1.67ミリ
モル)を一度に加えて5分間撹拌した。次に、飽
和塩化アンモニウム水溶液5mlを加え撹拌した。
水層より反応生成物を酢酸エチル5mlを使用して
3回抽出した。抽出液を合せ、硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得
た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトを
用いて精製した。収量は231mg(収率80%)であ
つた。 化合物の分析値は次の通りであつた。 1H−NMR:CCl4とD2Oの混合溶媒 δ 1.31と1.39(2S、6H、2CH3)、2.66と2.78
(2dd、J=4Hz、5.2Hz、J=2.8Hz、5.2Hz、
【式】)、3.13(dt、J=4Hz、3Hz、 1H、【式】) 3.63〜4.30(m、4H、CH 2CH(O)CHOH) 〔α〕25 D−30.3(C0.971、CHCl3) 参考例 7 化合物X211mg(1.21ミリモル)と83%のt−
ブタノール水溶液3mlの混合溶液に、室温で0.5
規定水酸化ナトリウム水溶液2.42ml(1.21ミリモ
ル)を加えた後、70℃で15時間撹拌した。次に、
エチルアルコール15mlを加えた後、減圧下t−ブ
タノールと水を共沸除去した。この粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトを用いて精製した。収量
は163mg(収率70%)であつた。 化合物XIの分析値は次の通りであつた。 1H−NMR:CDCl3溶媒 δ 1.26と1.33(2S、6H、2CH3)、3.50〜4.40(m、
10H)融点82〜86℃ 〔α〕25 D13.3゜(C1.23、EtOH) 参考例 8 化合物XI118mg(0.615ミリモル)とメタノール
2mlの混合溶媒に室温で12規定塩酸3適を加えて
2時間撹拌した。次に、ピリジンで反応液を中和
後、減圧下溶媒を留去した。更にピリジン3mlを
加えて無水酢酸0.578ml(6.15ミリモル)を室温
で滴下後、12時間撹拌した。次いで、3規定塩酸
15mlを加え、水層より反応生成物を酢酸エチル10
mlを使用して2回抽出した。抽出液を集め、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液15mlを加えてアルカリ
性とし、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒
を留去し粗生成物を得た。この粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトで精製し、化合物XIIのリビト
ール5酢酸エステル181mg(収率81%)を得た。 このリビトール5酢酸エステルの分析値は次の
通りであつた。 13C−NMR:CDCl3溶媒 δ 20.5、20.6、61.6、69.2、69.4、169.2、
169.6、170.3 また、他の分析値は文献に記載の値と一致して
いた。
ル基、アルケニル基又は【式】で表わさ れる置換フエニル基であり、Yは水素原子、低級
アルキル基、アルケニル基又は低級アルコキシ基
を示し、nは1〜5の整数である。) で表わされるアンチ型グリセロール誘導体の製造
法に関する。 従来の技術及び発明が解決しようとする問題点 前記一般式〔〕で表わされるアンチ型グリセ
ロール誘導体は、種々の光学活性物質の反応中間
体として用いることができ、特に置換ビニルシリ
ル基を有するアンチ型グリセロール誘導体は、下
記の式に示すように、エポキシ化後、トリメチル
シリル基を脱離し、エポキシアルコールを開環す
ることにより立体規制された糖誘導体に導くこと
が可能である。 従つて、一般式〔〕で表わされるアンチ型グ
リセロール誘導体を選択的に製造することは医
薬、農薬等の生理活性物質の製造にとつて有効で
ある。 従来、このようなグリセロール誘導体の製造法
として一般式〔〕 で表わされるグリセルアルデヒドに有機金属試薬
を作用させることによりグリセロール誘導体を得
る方法が知られている。例えば、「テトラヘドロ
ンレターズ(Tetrahedron Letters)、24巻、28
号、2843頁」及び「ブルチン・オブ・ザ・ケミカ
ル・ソサイヤテイ・オブ・ジヤパン(Bulletin
of the Chemical Society of Japan)42巻、
2957頁、1969年」には、2,3−イソプロピリデ
ングリセルアルデヒドにグリニヤール試薬等を反
応させ、対応するグリセロール誘導体を得ること
が記載されている。しかしながら、グリセルアル
デヒドが前記一般式〔〕で示されるグリセルア
ルデヒドの対掌体の1つである 構造式〔′〕 で表わされる絶対配置を有するものである場合に
は、得られるグリセロール誘導体は、構造式
〔′〕及び〔〕で表わされるグリセロール誘導
体の混合物である。即ち、 (式中、Rは前記と同じ意味を表わす。また、構
造式〔〕のグリセロール誘導体をシン型、構造
式〔′〕のものをアンチ型と略称する。)。 更に、「ジヤーナル・オブ・オルガニツク・ケ
ミストリー(Journal of Organic Chemistry)
50巻、3号、422頁、1985年」には、構造式
〔′〕で表わされるグリセルアルデヒドとジメチ
ル銅リチウムとの反応により、グリセロール誘導
体を得る方法が提案されているが、得られたグリ
セロール誘導体は同様にシン型とアンチ型の混合
物である。 この場合、シン型又はアンチ型のグリセロール
誘導体を選択率よく得る方法として、構造式
〔′〕で表わされるグリセルアルデヒドにn−ブ
チルトリイソプロポキシチタンを反応させて構造
式〔′〕で表わされるアンチ型のグリセロール
を優先的に得る方法も提案されているが必ずしも
満足すべき結果を得ていない。 なお、本発明者は先に特願昭60−45873号にお
いて、構造式〔′〕で表わされるグリセルアル
デヒドにグリニヤール試薬を反応させて構造式
〔〕で表わされるシン型のグリセロール誘導体
を選択的に合成する方法を提案したが、アンチ型
グリセロール誘導体を効率よく選択的に製造する
方法は知られていない。 本発明は上記事情に鑑みなされたもので、一般
式〔〕で表わされるアンチ型グリセロール誘導
体を効率よく選択的に合成する方法を提供するこ
とを目的とする。 問題点を解決するための手段及び作用 即ち、本発明者は上記目的を達成するため、鋭
意努力検討の結果、 一般式〔〕 で表わされるグリセルアルデヒドと 一般式〔〕 RMgX 〔〕 (式中、Xはハロゲン原子、Rは
【式】で表わされる置換ビニルトリメ チルシリル基を示し、R1はアルキル基、アルケ
ニル基又は【式】で表わされる置換フエ ニル基、Yは水素原子、低級アルキル基、アルケ
ニル基又は低級アルコキシ基を示し、nは1〜5
の整数である。) で表わされるグリニヤール試薬とを第一銅塩、ア
ルキルリチウム及び溶媒の存在下に反応させるこ
とにより、 一般式〔〕 (式中、Rは前記と同じ意味を表わす) で表わされるアンチ型グリセロール誘導体が選択
的に得られることを見出し、本発明をなすに至つ
たものである。 以下、本発明につき更に詳しく説明する。 本発明に係るアンチ型グリセロール誘導体の製
造法は、上述したように一般式〔〕で表わされ
るグリセルアルデヒドと一般式〔〕で表わされ
るグリニヤール試薬とを第一銅塩、アルキルリチ
ウム及び溶媒の存在下に反応させるものである
が、一般式〔〕で表わされるグリニヤール試薬
が置換ビニルシリル基を有する場合は、生成する
グリセロール誘導体は殆んどアンチ型グリセロー
ル誘導体であり、優れた選択性を有している。 この場合、一般式〔〕で表わされるグリセル
アルデヒドの対掌体の一つである構造式〔′〕
のグリセルアルデヒドは、例えばD−マンニトー
ルを2,2−ジメトキシプロパン等で処理して得
られるジアセトニドを四酢酸鉛又は過沃素酸ナト
リウムと反応させて、構造式〔′〕のグリセル
アルデヒドに含まれる2,3−0−イソプロピリ
デン−D−グリセルアルデヒドを得ることができ
る。 この構造式〔′〕で表わされるグリセルアル
デヒドは、窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気
下、無水状態で一般式〔〕で表わされるグリニ
ヤール試薬を第一銅塩、アルキルリチウム及び溶
媒の存在下に反応させて一般式〔〕で表わされ
るアンチ型グリセロール誘導体へ導くことができ
る。 即ち、一般式〔〕で表わされるグリセルアル
デヒドの対掌体の一つである構造式〔′〕の絶
対配置を有するアルデヒド からは、一般式〔〕で表わされるアンチ型グリ
セロール誘導体の対掌体の一つである一般式
〔′〕 (式中、Rは前記と同じ意味を有する) の絶対配置を有するアンチ型グリセロール誘導体
を得ることができる。 また、一般式〔〕で表わされるグリセルアル
デヒドの対掌体の他の一つである構造式〔″〕
の絶対配置を有するアルデヒド を用いる場合は、一般式〔〕で表わされるアン
チ型グリセロール誘導体の対掌体の一つである構
造式〔″〕 (式中、Rは前記と同じ意味を有する) の絶対配置を有するアンチ型グリセロール誘導体
を得ることができる。 この場合、本発明によつて得られるアンチ型グ
リセロール誘導体〔′〕及び〔″〕において、
必要に応じその水酸基を保護することが可能であ
る。保護基としては通常の保護基を挙げることが
でき、例えばベンジル基、アルキル基、トリアル
キルシリル基及びテトラヒドロピラニル基等があ
る。 更に、一般式〔〕で表わされるアンチ型グリ
セロール誘導体において、置換ビニルシリル基を
有するアンチ型グリセロール誘導体のトリメチル
シリル基は容易に脱離し、アルケニル基となる。 このアルケニル基を有するアンチ型グリセロー
ル誘導体の二重結合を水素化することにより、容
易にアルキル基に導くことが可能である。 本発明における第一銅塩としてはハロゲン化第
一銅、シアン化第一銅等を挙げることができ、特
にシアン化第一銅が好適に使用される。その使用
量はグリニヤール試薬と等モル量が好ましい。 また、アルキルリチウムとしてはメチルリチウ
ム、ブチルリチウム、等を挙げることができ、そ
の使用量はグリニヤール試薬と等モル量が好まし
い。 更に、本発明の反応を進めるに際して使用する
溶媒としては、通常グリニヤール反応に使用され
る溶媒を用いることができ、例えばジエチルエー
テル等のジアルキルエーテル類、テトラヒドロフ
ラン等の環状エーテル類を挙げることができ、特
にテトラヒドロフランは好適に使用される。 反応温度は−78℃〜0℃の範囲を採用すること
ができるが、特に−78℃〜−10℃の範囲が好まし
い。また反応時間は通常30分〜10時間である。 発明の効果 本発明方法によれば、一般式〔〕で表わされ
るグリセルアルデヒドと一般式〔〕で表わされ
るグリニヤール試薬とを第一銅塩、アルキルリチ
ウム及び溶媒の存在下に反応させることにより、
従来選択的に得ることが困難であつた一般式
〔〕で表わされるアンチ型グリセロール誘導体
を選択的に収率よく合成することが可能となり、
このため本発明方法はアンチ型グリセロール誘導
体の特徴を生かした糖誘導体、医薬及び農薬等の
生理活性物質やこれらの中間体の工業的製造に非
常に有用である。 以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明す
るが、本発明は下記実施例に制限されるものでは
ない。 実施例 1 アルゴン雰囲気下、シアン化第一銅250mg
(2.79ミリモル)とテトラヒドロフラン5mlの懸
濁溶液に−50℃でビニルトリメチルシリル臭化マ
グネシウムのテトラヒドロフラン溶液5.47ml
(2.79ミリモル)を滴下し、更にその後同じ温度
でメチルリチウムのジエチルエーテル溶液1.63ml
(2.79ミリモル)をゆつくり滴下した。 この溶液を2分間撹拌後、−78℃に冷却し、次
いで、2,3−0−イソプロピリデングリセルア
ルデヒド(式′)のテトラヒドロフラン溶液1
ml(1.86ミリモル)をこの溶液中にゆつくり滴下
した。この温度で10分間、更に昇温して室温で10
時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液20
ml及び10%アンモニア水溶液20mlを加え、引続き
1時間撹拌した。 n−ヘキサン−ジエチルエーテル(1:1)混
合溶媒10mlを使用し、水層より反応生成物を抽出
した。この操作を3回行なつた後、抽出液を合わ
せ、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下溶媒
を留去して粗生成物を得た。この粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトを用いて精製した。収量
371mg(収率87%)。 この精製物をメチルエーテル化しガスクロマト
グラフイー分析を行つたところ化合物′−Aと
化合物−Aの生成モル比は19.5:1であつた。
(アンチ型′−Aの選択率は95.1%であつた。) また、化合物′−Aの分析値は下記の通りで
あつた。 1H−NMR:CCl4溶媒 δ 0.01(S、9H、3CH3)、1.18と1.26(2S、
6H、2CH3)、2.28(brs、1H、OH)、3.66(d、
J=7Hz、2H、CH2O)、3.98(ddd、J=4
Hz、6.4Hz、8.4Hz、1H、CHCH2O)、4.35
(brs、1H、CHOH)、5.37(m、1H、HCH=
C)、5.80(m、1H、HCH=C) 13C−NMR:CDCl3溶媒 δ −0.81、25.2、26.4、64.3、72.7、77.7、
109.3、125.5、150.1 〔α〕25 D+11.5(C1.08、CHCl3) 実施例 2 アルゴン雰囲気中、臭化イソブチルマグネシウ
ムのジエチルエーテル溶液8.66ml(12.8ミリモ
ル)に0℃でチタノセンジクロライド176mgを加
え、20分間撹拌した。更に1−トリメチルシリル
ヘプチン−1の3ml(14.1ミリモル)をゆつくり
滴下した後、25℃で12時間撹拌した。 次に、シアン化第一銅1.15g(12.8ミリモル)
とテトラヒドロフラン25mlの懸濁溶液を−50℃で
滴下後、メチルリチウムのジエチルエーテル溶液
7.49ml(12.8ミリモル)を更に滴下し、2分間撹
拌した。この溶液を−78℃に冷却後、2,3−0
−イソプロピリデングリセルアルデヒド′のテ
トラヒドロフラン溶液3ml(8.53ミリモル)をゆ
つくり滴下し、この温度で10分間、更に昇温して
室温で1時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモ
ニウム水溶液100mlと10%アンモニア水溶液100ml
を加え引続き2時間撹拌した。 水層より反応生成物をn−ヘキサン40mlを使用
し、3回抽出した。抽出液を集め、硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して粗生成物を
得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
を用いて精製した。収量187mg(収率73%)であ
つた。 この精製物をメチルエーテル化し、ガスクロマ
トグラフイー分析を行つたところ化合物′−B
と化合物−Bの生成物モル比は25:1であり、
アンチ型′−Bの選択率は96.2%であつた。 また、化合物′−Bの分析値は次の通りであ
つた。 1H−NMR:CCl4溶媒 δ 0.04(S、9H、3CH3)、0.63〜0.90(m、
3H、CH3)、1.00〜1.50(m、12H、2CH3と−(
CH 2)−3CH3)、1.78〜2.20(m、3H、OHとC
H2CH=C)、3.61と3.62(2d、J=7.6Hz、6
Hz、2H、CH2O)、3.73〜4.01(m、1H、CH
CH2O)、4.17(d、J=4Hz、1H、CHOH)、
6.26(dt、J=1.2Hz、7.2Hz、1H、CH=C) 13C−NMR:CDCl3溶媒 δ 0.32、13.9、22.5、25.2、26.4、29.4、31.5、
31.9、64.1、72.2、78.1、109.2、136.5、143.4 次に参考例を示す。 参考例 1 水素化ナトリウム47.0mg(0.981ミリモル、50
%油分)とヘキサメチルホスホロアミド3mlの懸
濁溶液に室温で化合物′−Aのヘキサメチルホ
スホロアミド溶液1ml(0.981ミリモル)を滴下
し、5分間撹拌した。次に、テトラ−n−ブチル
アンモニウムフルオライドのテトラヒドロフラン
溶液1.41ml(0.981ミリモル)を滴下して10分間
撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液
5mlを加え撹拌を続けた。水層より反応生成物を
n−ヘキサン−ジエチルエーテル(1:1)の混
合溶媒5mlを使用し、3回抽出した。抽出液を集
め、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留
去して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトを用いて精製した。収量132mg
(収率85%)。 また、化合物の分析値は次の通りであつた。 1H−NMR:CCl4溶媒 δ 1.25と1.33(2S、6H、2CH3)、2.52(brs、
1H、OH)3.78〜4.30(m、4H、CH 2CH(O)
CHOH)、5.10〜5.33(m、2H、CH2=C) 5.85(ddd、J=4.5Hz、10Hz、17Hz、1H、CH
=CH2) 〔α〕25 D−4.2゜(C0.86、CHCl3) 参考例 2 水素化ナトリウム80mg(1.67ミリモル、50%油
分)とヘキサメチルホスホロアミド3mlの懸濁
液、化合物′−Bのヘキサメチルホスホロアミ
ド溶液1ml(1.67ミリモル)及びテトラ−n−ブ
チルアルモニウムフルオライドのテトラヒドロフ
ラン溶液2.49ml(1.67ミリモル)を使用し、参考
例1と同様に反応を行ない化合物353mg(収率
93%)を得た。 化合物の分析値は次の通りであつた。 1H−NMR:CCl4溶媒 δ 0.71〜1.06(m、3H、CH3)、1.10〜1.60
(m、12H、2CH3と−(CH 2)−3CH3)、1.83〜
2.50(m、3H、CH 2−CH=CとOH)3.73〜
4.22(m、4H、CH 2CH(O)OH)、5.40(dd、
J=5.3Hz、16Hz、1H、CH=CH−CH2)、
5.72(dt、J=16Hz、7Hz、1H、CH=CH−
CHO) 〔α〕25 D+20.9(C1.14、CHCl3) 参考例 3 化合物242mg(1.53ミリモル)とメタノール
3mlの混合溶液に5モル%カーボン担体付パラジ
ウム触媒65.2mgを加え、常圧、室温で1時間水素
化を行なつた。反応溶液より触媒を除去後、減圧
下溶媒を留去して粗生成物を得た。この粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトにより精製した。化
合物の収量220mg(収率90%)であつた。 化合物の分析値は次の通りであつた。 1H−NMR:CCl4溶媒 δ 1.01(t、J=7Hz、3H、CH3)、1.20〜
1.65(m、2H、CH 2CH3)、1.29と1.34(2S、
6H、2CH3)、1.93(brs、1H、OH)、3.47〜
4.06(m、4H、CH 2CH(O)CHOH) 13C−NMR:CDCl3溶媒 δ 10.0、25.2、25.7、26.4、64.8、72.3、78.5、
108.8 〔α〕25 D+18.5゜(C0.44、CHCl3) 参考例 4 化合物240mg(1.05ミリモル)とメタノール
5mlの混合溶液及び5モル%カーボン担体付パラ
ジウム触媒44.8mgを使用し、参考例3と同様に水
素化反応を行なつた。化合物の収量は223mg
(収率92%)であり、また化合物の分析値は次
の通りであつた。 1H−NMR:CCl4溶媒 δ 0.76〜1.03(m、3H、CH3)、1.13〜1.64
(m、18H、2CH3と−(CH 2)−6CH3)、2.20
(brs、1H、OH)、3.52〜4.03(m、4H、CH 2C
H(O)CH(O)) 13C−NMR:CDCl3 δ 14.0、22.6、25.3、25.7、26.5、29.1、29.5、
31.8、32.8、64.7、70.8、78.8、108.9 〔α〕25 D+12.9゜(C0.98、CHCl3) 参考例 5 0℃に冷却した化合物′−A150mg(0.65ミリ
モル)とジクロロメタン3mlの混合溶液に70%の
t−ブチルハイドロパーオキサイド溶液0.168ml
(1.30ミリモル)をゆつくり滴下し、触媒量のビ
スアセチルアセトナート酸化バナジルを加えた。
6時間反応後、ジメチルサルフアイド2mlを加
え、室温で30分間撹拌した。 次に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液5mlを加
え撹拌した。水層より反応生成物をジクロロメタ
ン5mlを使用して2回抽出した。抽出液を合せ、
硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し
て粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカ
ラムクロマトを用いて精製した。収量は137mg
(収率85%)であつた。 化合物の分析値は次の通りであつた。 1H−NMR:CCl4とD2Oの混合溶媒 δ 0.03(S、9H、3CH3)、1.15と1.23(2S、
6H、2CH3)、2.41と2.75(2d、J=5Hz、2H、
【式】)、3.43〜4.03(m、CH 2CH(O) CHOH) 13C−NMR:CDCl3溶媒 δ 3.03、25.2、26.3、46.2、52.9、66.8、70.9、
75.8、109.0 〔α〕25 D+3.2(C1.05、CHCl3) 参考例 6 化合物412mg(1.67ミリモル)とテトラヒド
ロフラン5mlの混合溶液に室温でテトラ−n−ブ
チルアンモニウムフルオライドのテトラヒドロフ
ラン溶液2.50ml(1.67ミリモル)を加えた後、0
℃でカリウムt−ブトキサイド188mg(1.67ミリ
モル)を一度に加えて5分間撹拌した。次に、飽
和塩化アンモニウム水溶液5mlを加え撹拌した。
水層より反応生成物を酢酸エチル5mlを使用して
3回抽出した。抽出液を合せ、硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下溶媒を留去して粗生成物を得
た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトを
用いて精製した。収量は231mg(収率80%)であ
つた。 化合物の分析値は次の通りであつた。 1H−NMR:CCl4とD2Oの混合溶媒 δ 1.31と1.39(2S、6H、2CH3)、2.66と2.78
(2dd、J=4Hz、5.2Hz、J=2.8Hz、5.2Hz、
【式】)、3.13(dt、J=4Hz、3Hz、 1H、【式】) 3.63〜4.30(m、4H、CH 2CH(O)CHOH) 〔α〕25 D−30.3(C0.971、CHCl3) 参考例 7 化合物X211mg(1.21ミリモル)と83%のt−
ブタノール水溶液3mlの混合溶液に、室温で0.5
規定水酸化ナトリウム水溶液2.42ml(1.21ミリモ
ル)を加えた後、70℃で15時間撹拌した。次に、
エチルアルコール15mlを加えた後、減圧下t−ブ
タノールと水を共沸除去した。この粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトを用いて精製した。収量
は163mg(収率70%)であつた。 化合物XIの分析値は次の通りであつた。 1H−NMR:CDCl3溶媒 δ 1.26と1.33(2S、6H、2CH3)、3.50〜4.40(m、
10H)融点82〜86℃ 〔α〕25 D13.3゜(C1.23、EtOH) 参考例 8 化合物XI118mg(0.615ミリモル)とメタノール
2mlの混合溶媒に室温で12規定塩酸3適を加えて
2時間撹拌した。次に、ピリジンで反応液を中和
後、減圧下溶媒を留去した。更にピリジン3mlを
加えて無水酢酸0.578ml(6.15ミリモル)を室温
で滴下後、12時間撹拌した。次いで、3規定塩酸
15mlを加え、水層より反応生成物を酢酸エチル10
mlを使用して2回抽出した。抽出液を集め、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液15mlを加えてアルカリ
性とし、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒
を留去し粗生成物を得た。この粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトで精製し、化合物XIIのリビト
ール5酢酸エステル181mg(収率81%)を得た。 このリビトール5酢酸エステルの分析値は次の
通りであつた。 13C−NMR:CDCl3溶媒 δ 20.5、20.6、61.6、69.2、69.4、169.2、
169.6、170.3 また、他の分析値は文献に記載の値と一致して
いた。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式〔〕 で表わされるグリセルアルデヒドと、一般式
〔〕 RMgX 〔〕 (式中、Xはハロゲン原子、Rは
【式】で表される置換ビニルトリメチ ルシリル基を示し、R1はアルキル基、アルケニ
ル基又は【式】で表される置換フエニル 基、Yは水素原子、低級アルキル基、アルケニル
基又は低級アルコキシ基を示し、nは1〜5の整
数である。) で表されるグリニヤール試薬とを第一銅塩、アル
キルリチウム及び溶媒の存在下に反応させること
を特徴とする一般式〔〕 (式中、Rは前記と同じ意味を表す。) で表されるアンチ型グリセロール誘導体の製造
法。 2 第一銅塩としてシアン化第一銅を使用する特
許請求の範囲第1項記載の製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60203860A JPS6263593A (ja) | 1985-09-13 | 1985-09-13 | グリセロ−ル誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60203860A JPS6263593A (ja) | 1985-09-13 | 1985-09-13 | グリセロ−ル誘導体の製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6263593A JPS6263593A (ja) | 1987-03-20 |
JPS6352036B2 true JPS6352036B2 (ja) | 1988-10-17 |
Family
ID=16480893
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60203860A Granted JPS6263593A (ja) | 1985-09-13 | 1985-09-13 | グリセロ−ル誘導体の製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
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JP (1) | JPS6263593A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0395343A (ja) * | 1989-09-07 | 1991-04-19 | Daikin Ind Ltd | 空気調和装置の運転制御装置 |
Families Citing this family (3)
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---|---|---|---|---|
JPH0662602B2 (ja) * | 1988-03-11 | 1994-08-17 | 財団法人野口研究所 | トリオール誘導体とその製造法 |
KR100789323B1 (ko) * | 2005-07-20 | 2007-12-28 | 주식회사 엔지켐 | 글리세롤 유도체의 위치 선택적 제조방법 및 그 중간체 |
JP4880095B2 (ja) * | 2009-06-26 | 2012-02-22 | 株式会社Cku | 熱交換器 |
-
1985
- 1985-09-13 JP JP60203860A patent/JPS6263593A/ja active Granted
Cited By (1)
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JPH0395343A (ja) * | 1989-09-07 | 1991-04-19 | Daikin Ind Ltd | 空気調和装置の運転制御装置 |
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JPS6263593A (ja) | 1987-03-20 |
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