JPH11116552A - ゼアキサンチンの製造方法及びゼアキサンチンを製造するための中間体、ならびに中間体の製造方法 - Google Patents

ゼアキサンチンの製造方法及びゼアキサンチンを製造するための中間体、ならびに中間体の製造方法

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JPH11116552A
JPH11116552A JP10155887A JP15588798A JPH11116552A JP H11116552 A JPH11116552 A JP H11116552A JP 10155887 A JP10155887 A JP 10155887A JP 15588798 A JP15588798 A JP 15588798A JP H11116552 A JPH11116552 A JP H11116552A
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Joachim Paust
パウスト ヨアヒム
Wolfgang Kriegl
クリーグル ヴォルフガング
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07C403/24—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by six-membered non-aromatic rings, e.g. beta-carotene
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    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 式Ｉ： の（３Ｒ，３’Ｒ）−ゼアキサンチンの新規製造方法並
びにそのための新規中間体及びその製造方法を提供す
る。 【解決手段】 容易に使用できる式IIの（４Ｒ）−４−
ヒドロキシ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノン
から出発し、重要な新規の中間体及び式III及びイソ−I
II； の化学的に等価の異性体Ｃ１５−トリフェニルホスホニ
ウム塩を経由して比較的容易に工業的に実施できる５反
応工程だけで、しかも保護基の導入及び再除去を必要と
しないで、良好な収率でのゼアキサンチンを製造でき
る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ゼアキサンチンを
製造するための新規の合成経路、新規のゼアキサンチン
合成における中間体の製造方法、及び該方法における新
規の中間体、特に特定の７−オキサビシクロ［２．２．
１］ヘプタン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】
式Ｉ：
【０００３】
【化２１】
【０００４】の（３Ｒ，３’Ｒ）−ゼアキサンチン
（３，３’−ジヒドロキシ−β，β−カロテン）は、天
然に広範囲にわたり、かつ特にトウモロコシ、卵黄、及
びヒトならびに動物の脂肪組織中で産出される黄色の顔
料である。これは、１９２９年にトウモロコシから初め
て結晶形で単離され、かつその後に３，３’−ジヒドロ
キシ−β，β−カロテンとして同定された。フコキサン
チンとの対比により、ゼアキサンチンは、（３Ｒ，３’
Ｒ）立体配置を有することが判明した。光学不活性ゼア
キサンチンは、数年前に種々の合成経路によって製造さ
れた（英国特許第８１２２６７号明細書及び英国特許第
１１７３０６３号明細書参照）。
【０００５】天然と同一の染料に関する継続的に増加し
ている需要のため、（３Ｒ，３’Ｒ）−ゼアキサンチン
の工業的な製造方法を開発する試みは十分に行われた。
【０００６】よって、ゼアキサンチンを製造するための
種々の経路が、刊行文献に記載されている。反応及びこ
の反応のために適当であると立証された中間体は、以下
のとおりである： １）鏡像異性的にできる限り純粋な４−ヒドロキシ−
２，２，６−トリメチルシクロヘキサノン（ＩＩ）の、
ゼアキサンチンの環式末端基のための基礎単位としての
使用、及び ２）式ＩＩＩのＣ15−トリフェニルホスホニウム塩２モ
ルを、対称Ｃ10−ジアルデヒド ２，７−ジメチル−
２，４，６−オクタトリエンジアール（ＶＩＩＩ）とウ
ィッティッヒ反応させることによるゼアキサンチンの製
造：
【０００７】
【化２２】
【０００８】しかしながら、種々の合成経路は、Ｃ9−
基礎単位ＩＩから所望のＣ15−トリフェニルホスホニウ
ム塩を得る方法においてかなり異なっている。
【０００９】以下で図示しているＣ9＋Ｃ6→Ｃ15の合成
概念は、集中的に研究されている。例えば、保護された
リチウムＣ6−アセチリド３に保護されたＯＨ基（２；
ＰＧ＝保護基）を有する４−ヒドロキシ−２，２，６−
トリメチルシクロヘキサノンを結合させて得られるＣ15
中間体を、塩酸での処理（欧州特許第１３１１３０号明
細書参照）又はエステル除去（欧州特許第１００８３９
号明細書参照）により脱水することで化合物４が得ら
れ、この化合物をアセチレン型ホスホニウム塩５に転化
し、かつそれから部分的に水素化することによって式Ｉ
ＩＩのＣ15−トリフェニルホスホニウム塩が製造されて
いる：
【００１０】
【化２３】
【００１１】欧州特許第１２０３４１号明細書には、２
と３の結合により得られるＣ15中間体の水素化アルミニ
ウムでの直接的な還元、生じた３−メチル−２，４−ペ
ンタジエン−１−オール誘導体の特殊な条件下での脱水
（欧州特許第４５４００２号明細書参照）、及び生じた
３−ヒドロキシ−β−イオニリデンエタノール６の式Ｉ
ＩＩのトリフェニルホスホニウム塩への転化が記載され
ている。
【００１２】前記の種々のＣ9＋Ｃ6→Ｃ15の合成概念
は、Helv. Chim. Acta 73（1990）861で評価されてい
る。著者は、個々の段階の不安定性及び（９Ｚ）異性体
の形成が、式ＩＩＩのトリホスホニウム塩の全収率を低
下させるので、これらの経路ではゼアキサンチンを経済
的に製造することは不可能であると結論を出している。
【００１３】ゼアキサンチンの工業的な製造に関する技
術の状況は、Ｃ9＋Ｃ2＋Ｃ4→Ｃ15の合成概念である
（欧州特許第２８３９７９号明細書及びHelv. Chim. Ac
ta 73（1990）868参照）。その技術は、 Ｃ9−ヒドロキ
シケトンＩＩをＣ11−アセチレンカルビノール７及びＣ
15−アセチレンカルビノール８を経由して式ＩＩＩのＣ
15−トリフェニルホスホニウム塩に転化させることを包
含し、その際全収率は７０％である。
【００１４】
【化２４】
【００１５】しかしながら、７及び８を経由する式ＩＩ
ＩのＣ15−トリフェニルホスホニウム塩の合成は、経済
的及び生体環境的には不満足である。この合成は、全部
で１０工程で著しく異なる反応条件が要求されるからで
ある。これらの工程は、全ｐＨ範囲及び温度範囲−２０
℃〜＋１３０℃を対象に含み、かつ著しく極性が異なる
溶剤を入れ換えることを必要とする。著しい反応条件の
違いは、使用装置の材料に高い要求を課し、また３回保
護基を導入し、かつ再除去及び廃棄する必要性を生じ
る。
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、先行
技術の前記欠点がない新規のゼアキサンチンの工業的な
製造方法を開発することである、すなわち工業的に容易
に実施できる少ない反応工程で、容易に使用できる式Ｉ
Ｉの光学活性（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６−
トリメチルシクロヘキサノンから出発し、良好な収率で
所望のゼアキサンチンを得るために使用することができ
る方法を開発することである。
【００１７】本発明のもう一つの課題は、新規のゼアキ
サンチンの製造方法のための新規の中間体を提供するこ
と及びそれらの製造のための有利な方法を開発すること
である。
【００１８】
【課題を解決するための手段】ところで驚異的にも、容
易に使用できる式ＩＩの（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−
２，２，６−トリメチルシクロヘキサノンから出発し、
重要な新規の中間体及び式ＩＩＩ及びイソ−ＩＩＩ：
【００１９】
【化２５】
【００２０】の化学的に等価の異性体Ｃ15−トリフェニ
ルホスホニウム塩を経由して比較的容易に工業的に実施
できる５反応工程だけで、しかも保護基の導入及び再除
去を必要としないで、良好な収率でのゼアキサンチンを
製造できることが判明した。
【００２１】従って、本発明は、式Ｉ：
【００２２】
【化２６】
【００２３】の（３Ｒ，３’Ｒ）−ゼアキサンチンの新
規の合成反応式Ｃ9＋Ｃ1＋Ｃ3＋Ｃ2→Ｃ15；２Ｃ15＋Ｃ
10→Ｃ40による製造方法に関し、該方法は、 Ａ．式ＩＩ：
【００２４】
【化２７】
【００２５】の（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６
−トリメチルシクロヘキサノンをジクロロメチルリチウ
ムと不活性溶剤中で−１２０〜−４０℃で反応させ、 Ｂ．前記の反応混合物を２０〜６０℃に加温して得られ
る式ＩＶ：
【００２６】
【化２８】
【００２７】の新規の（４Ｒ，６Ｒ）−１−ホルミル−
２，２，６−トリメチル−７−オキサビシクロ［２．
２．１］ヘプタンを、単離した形或いはまた直接的に生
成した反応混合物の形のいずれかでアセトン又はジアル
キル ２−オキソプロピルホスホネートと反応させ、 Ｃ．生じた式Ｖ：
【００２８】
【化２９】
【００２９】の新規の（４Ｒ，６Ｒ）−１−（３−オキ
ソ−１−ブテニル）−２，２，６−トリメチル−７−オ
キサビシクロ［２．２．１］ヘプタンを慣用的な方法で
ビニル化、又はエチニル化及び引き続き部分的水素化す
ることにより、式ＶＩ：
【００３０】
【化３０】
【００３１】の新規の（４Ｒ，６Ｒ）−１−（３−ヒド
ロキシ−３−メチル−１，４−ペンタジエニル）−２，
２，６−トリメチル−７−オキサビシクロ［２．２．
１］ヘプタンに転化させ、 Ｄ．前記の式ＶＩの化合物をトリアリールホスフィン、
有利にはトリフェニルホスフィン及び強酸と反応させ
て、式ＩＩＩのＣ15−トリアリールホスホニウム塩及び
式イソ−ＩＩＩの新規の異性体：
【００３２】
【化３１】
【００３３】［式中、Ａｒはアリール基、有利には非置
換又は置換フェニル基であり、かつＸは強酸の１当量の
アニオン、特にＣｌ、Ｂｒ又は（ＨＳＯ4）である］を
形成し、かつ Ｅ．それぞれの場合において、Ｃ15−トリアリールホス
ホニウム塩ＩＩＩと新規のイソ−ＩＩＩの生成混合物を
式ＶＩＩＩ：
【００３４】
【化３２】
【００３５】の２，７−ジメチル−２，４，６−オクタ
トリエンジアールとの二重ウィッティッヒ反応により式
Ｉのゼアキサンチンに転化させることからなる。
【００３６】更に、本発明は、式ＩＶ：
【００３７】
【化３３】
【００３８】の新規の中間体（４Ｒ，６Ｒ）−１−ホル
ミル−２，２，６−トリメチル−７−オキサビシクロ
［２．２．１］ヘプタン、及び式ＩＩ：
【００３９】
【化３４】
【００４０】の（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６
−トリメチルシクロヘキサノンを、ジクロロメタンのア
ルキルリチウム化合物での−１２０〜−７０℃の温度、
又はリチウムジアルキルアミドでの−７０〜−４０℃の
温度における金属化によって得られるジクロロメチルリ
チウムと不活性溶剤中で−１２０〜−４０℃の温度で反
応させ、生じた反応混合物をアルカリ金属アルコラート
又はアルカリ金属水酸化物の存在下又は非存在下で、２
０〜６０℃に加温することからなる製造方法に関する。
【００４１】更に、本発明は、式Ｖ：
【００４２】
【化３５】
【００４３】の新規の中間体（４Ｒ，６Ｒ）−１−（３
−オキソ−１−ブテニル）−２，２，６−トリメチル−
７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン、及び式Ｉ
Ｖ：
【００４４】
【化３６】
【００４５】の新規の（４Ｒ，６Ｒ）−１−ホルミル−
２，２，６−トリメチル−７−オキサビシクロ［２．
２．１］ヘプタンを、単離した形又は直接的に式ＩＩ：
【００４６】
【化３７】
【００４７】の（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６
−トリメチルシクロヘキサノンを、ジクロロメタンのア
ルキルリチウム化合物での−１２０〜−７０℃の温度、
又はリチウムジアルキルアミドでの−７０〜−４０℃の
温度における金属化により得られたジクロロメチルリチ
ウムと不活性溶剤中で−１２０〜−４０℃で反応させ、
かつ引き続き２０〜６０℃に加温することにより得られ
た反応混合物の形で、アセトンとアルドール縮合で反応
させることからなる製造方法に関する。
【００４８】更に、本発明は、式ＶＩ：
【００４９】
【化３８】
【００５０】の新規の中間体（４Ｒ，６Ｒ）−１−（３
−ヒドロキシ−３−メチル−１，４−ペンタジエニル）
−２，２，６−トリメチル−７−オキサビシクロ［２．
２．１］ヘプタン、及び式Ｖ：
【００５１】
【化３９】
【００５２】の新規の（４Ｒ，６Ｒ）−１−（３−オキ
ソ−１−ブテニル）−２，２，６−トリメチル−７−オ
キサビシクロ［２．２．１］ヘプタンを、慣用的な方法
でビニル化又は初めにエチニル化し、かつ引き続き水素
化することからなる製造方法に関する。
【００５３】また、本発明は、式ＩＩＩのＣ15−トリア
リールホスホニウム塩と式イソ−ＩＩＩの新規の異性
体：
【００５４】
【化４０】
【００５５】［式中、Ａｒはアリール基であり、有利に
非置換又は置換フェニル基であり、かつＸは強酸の１当
量のアニオン、特にＣｌ、Ｂｒ又は（ＨＳＯ4）であ
る］の混合物における、式ＶＩ：
【００５６】
【化４１】
【００５７】の新規の（４Ｒ，６Ｒ）−１−（３−ヒド
ロキシ−３−メチル−１，４−ペンタジエニル）−２，
２，６−トリメチル−７−オキサビシクロ［２．２．
１］ヘプタンを、トリアリールホスフィン及び強酸と反
応させることからなる製造方法、及び式イソ−ＩＩＩ：
【００５８】
【化４２】
【００５９】の新規の中間体［５−（４Ｒ，６Ｒ）−
（４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチル−１−シク
ロヘキシリデン）−３−メチル−１，３−ペンタジエニ
ル］トリアリールホスホニウム塩と式ＩＩＩ：
【００６０】
【化４３】
【００６１】［式中、Ａｒはアリール基であり、有利に
非置換又は置換フェニル基であり、かつＸは強酸の１当
量のアニオンである］の相応する［５−（４Ｒ）−（４
−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチル−１−シクロヘ
キセニル）−３−メチル−２，４−ペンタジエニル］ト
リアリールホスホニウム塩との混合物に関する。
【００６２】工程Ａに関して：出発化合物として使用さ
れる式ＩＩの光学活性（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，
２，６−トリメチルシクロヘキサノンは、工業的製造に
十分に利用できる公知化合物である（Helv. Chim. Acta
73（1990）861参照）。ケトンとジクロロメチルリチウ
ムとの反応は、文献（Tetrahedron Letters 27（1973）
2465）に記載されており、かつ一般的にリチウムジクロ
ロメチルカルビノラートを生じ、該化合物は加熱すると
塩化リチウムを除去してα−クロロアルデヒドに転位す
る。
【００６３】式ＩＩの（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，
２，６−トリメチルシクロヘキサノンの場合には、意想
外にも、ジクロロメチルリチウムとの反応は、式ＩＶの
新規のＣ10−アルデヒド （４Ｒ，６Ｒ）−１−ホルミ
ル−２，２，６−トリメチル−７−オキサビシクロ
［２．２．１］ヘプタンを生ずる。
【００６４】この反応工程で要求されるジクロロメチル
リチウムは、通常の条件下で、すなわちジクロロメタン
のアルキルリチウム化合物、特に商業的に入手可能なｎ
−ブチルリチウムでの−１２０〜−７０℃、有利に−９
０〜−６０℃の温度、或いはまたリチウム ジアルキル
アミド、例えばリチウム ジイソプロピルアミド又はリ
チウム ジシクロヘキシルアミド、特に商業的に入手可
能なリチウム ジイソプロピルアミドでの−７０〜−４
０℃、有利には−７０〜−３０℃の温度における金属化
によって製造される。一般的に、式ＩＩのシクロヘキサ
ノンの式ＩＶの二環式アルデヒドへの転化は、このケト
ンを前記温度でジクロロメチルリチウムの製造溶液にを
緩慢に添加し、次いで２０〜６０℃に緩慢に加温するこ
とにより実施される。有利には、その反応混合物を、ア
ルカリ金属アルコラート、例えばカリウム ｔ−ブトキ
シド又はナトリウム メトキシド粉末の触媒量、又はア
ルカリ金属水酸化物、例えばＬｉＯＨ、ＮａＯＨ、ＫＯ
Ｈ、有利には安価なＮａＯＨの触媒量の存在下で加熱す
る。一般的に、該反応混合物は、水を加え、かつ水に対
して不混和性又は僅かに混和性の溶剤、例えば適当な炭
化水素、特にシクロヘキサン及びヘキサン、又はエーテ
ル、例えばジエチルエーテルもしくはメチル ｔ−ブチ
ルエーテルで抽出することによって後処理する。
【００６５】この転化の収率は、理論値の約８５％であ
る。
【００６６】式ＩＶの二環式アルデヒドからゼアキサン
チンを製造することが所望であれば、収率を低下させず
にアルデヒドの単離を省くことが可能である、すなわ
ち、アルデヒドを、更に該工程で得られた反応混合物の
形で直接反応させることができる。
【００６７】工程Ｂに関して：原則的に、式ＩＶの新規
の二環式Ｃ10−アルデヒドをアセトンでの式Ｖの新規の
二環式Ｃ13−ケトンへの転化は、公知法、例えばアセト
ンでの塩基性触媒縮合によって実施することができる。
有利には、アセトンを、縮合における溶剤として過剰量
で使用する。適当な塩基性触媒は、例えばアルカリ金属
水酸化物及びアルカリ土類金属水酸化物、特にアルカリ
金属水酸化物である。アセトンでの縮合の有利な実施態
様では、式ＩＶの二環式アルデヒド又はそのアルデヒド
を含む反応混合物を、１０〜２０倍モル量のアセトンと
混合させ、ほぼ等モル量のＮａＯＨ粉末を添加した後、
その溶液を約１時間還流させる。
【００６８】式ＩＶのＣ10−アルデヒドを式ＶのＣ13−
ケトンに転化させるもう一つの慣用的な可能性は、Ｃ10
−アルデヒドをジエチル ２−オキソプロピルホスホネ
ートと反応させることである。この場合において適当な
塩基は、特にナトリウムメトキシドのような低級アルコ
ールのアルカリ金属アルコラートである。一般的に、そ
の反応混合物は、慣用的な方法、例えば濾過により反応
混合物から固体を除去し、十分に濾液を蒸発させ、残留
物を無極性の有機溶剤中に採り、この溶液を水で洗浄
し、有機相を濃縮し、かつ蒸留により式Ｖの新規のケト
ンを精製することによって後処理される。
【００６９】工程Ｃに関して：式Ｖの新規のＣ13−ケト
ンもまた、原則的に公知の方法により式ＶＩの新規のＣ
15−カルビノールに転化させることができる。例えば、
まずケトンをリチウム又はナトリウムの１，２−付加に
よって新規の（４Ｒ，６Ｒ）−１−（３−ヒドロキシ−
３−メチル−１−ペンテン−４−イニル）−２，２，６
−トリメチル−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプ
タンに転化させ、かつ次いでこの化合物を部分的水素化
して、式ＶＩの新規のＣ15−カルビノールにすることが
可能である。その際、該部分的水素化は、リンドラー水
素化のような公知の条件下で実施することができる。ケ
トンのエチニル化及び生成アルキンの部分的水素化の更
なる詳細な説明のためには、例えばW. Oroshnik et a
l., J. Chem. soc. 1952, 74ならびに295、及びH. Lind
lar, Helv. Chim. Acta 35（1952）,35ならびに445を参
照されたし。
【００７０】しかしながら、式Ｖの新規のＣ13−ケトン
は、わずか１工程で、ビニルリチウム又はビニルマグネ
シウムクロリドの１，２−付加により直接的に式ＶＩの
新規のＣ15−カルビノールに転化させることもできる。
有機金属化合物での両反応のための有利な溶剤は、液体
アンモニア及びテトラヒドロフランである。ケトンのビ
ニル化の更なる詳細な説明のためには、例えばY. Ishik
awa et al., Bull. Chem. Soc. Japan 37（1964）207を
参照されたし。
【００７１】一般的に、反応混合物は、慣用的な方法に
よって後処理する。例えば、反応混合物を蒸発させ、残
余物を水及び適当な無極性有機溶剤で処理し、分離した
有機相を濃縮し、かつ生じた粗製生成物を、必要であれ
ば蒸留により精製することが可能である。
【００７２】工程Ｄに関して：式ＶＩの新規のＣ15−カ
ルビノールの、式ＩＩＩのＣ15−トリアリールホスホニ
ウム塩と式イソ−ＩＩＩの新規の異性体Ｃ15−トリアリ
ールホスホニウム塩の混合物への転化も、公知方法によ
ってでも実施する。例えば、Ｃ15−カルビノールを適当
なトリアリールホスフィン塩と有機溶剤中で−１０〜＋
４０℃で反応させることができる。この場合に有利に使
用される溶剤は、非プロトン性溶剤、例えばジクロロメ
タン又はジメチルホルムアミドである。この反応の更な
る詳細な説明のためには、M. Rosenberger et al., J.
Org. Chem. 47（1982）47及び2130を参照されたし。有
利に使用されるトリアリールホスフィン塩は、トリフェ
ニルホスフィンハロゲン化水素酸塩又はトリフェニルホ
スフィン重硫酸塩、特にトリフェニルホスフィン臭素酸
塩又は塩酸塩である。
【００７３】Ｃ15−トリアリールホスホニウム塩ＩＩＩ
及びイソ−ＩＩＩは、式ＶＩのＣ15−カルビノールの配
置によって異なり、かつ反応条件に依存するモル比で形
成される。これらは生成した反応混合物の形で更に直接
的に反応させるか、又は単離することができる。単離す
るためには、例えば溶剤を、エチルアセトアセテート又
はトルエンを同時に添加しながら留去し、かつ結晶形で
生じるトリアリールホスホニウム塩ＩＩＩ及びイソ−Ｉ
ＩＩの混合物を吸引濾過する。
【００７４】工程Ｅに関して：式ＩＩＩのＣ15−トリア
リールホスホニウム塩と式ＶＩＩＩのＣ10−ジアルデヒ
ド ２，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエンジ
アールとの反応は文献（例えば、Helv. Chim. Acta 63
（1980）1456-1462、特に1460-61及び同引用文献 73（1
990）864参照）に開示される。その反応は、非プロトン
性溶剤、例えばジクロロメタン中で、工程Ａで記載した
ものと同様の有機リチウム化合物を使用してか、又はエ
タノール中で１，２−エポキシブタンを使用して還流下
で加熱して特に良好に実施される。
【００７５】この反応で、式イソ−ＩＩＩの新規の異性
体Ｃ15−トリアリールホスホニウム塩は同一の生成物を
形成する：（３Ｒ，３’Ｒ）−ゼアキサンチン。
【００７６】本発明による方法を用いると、天然と同一
の染料として要望されるゼアキサンチンを、容易に入手
可能な式ＩＩの新規の（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，
２，６−トリメチルシクロヘキサノンから良好な収率
で、実質的に先行技術の欠点を排除して、工業的にも比
較的良好に実施できる５工程だけで、重要な新規の中間
体を経由して製造することを可能にする。
【００７７】
【実施例】
例１： （４Ｒ，６Ｒ）−１−ホルミル−２，２，６−トリメチ
ル−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン（Ｉ
Ｖ） ａ）反応：ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（０．４５
ｍｏｌ）２８４ｍｌを、−７０℃で約３０分（ｍｉｎ）
で、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びジエチルエーテ
ル（４／１）の混合物２５０ｍｌ中のジクロロメタン
（０．５４ｍｏｌ）４５ｍｌに添加し、かつ−７０℃で
更に３０分撹拌した。この溶液にＴＨＦとジエチルエー
テル（４／１）の混合物４０ｍｌ中の（４Ｒ）−４−ヒ
ドロキシ−２，２，６−トリメチルシクロヘキサノン
（０．１５ｍｏｌ）を−７０℃で滴加し、その混合物を
次いで約２時間（ｈ）で室温（ＲＴ）に近づかせた。次
いで、ナトリウムメトキシド粉末（０．０５ｍｏｌ）
２．７ｇを添加し、かつその混合物を、ガスが発生し終
わるまで５０℃に緩慢に加温した。
【００７８】ｂ）後処理：実施例１ａに基づき得られた
反応混合物を、室温で水２００ｍｌと混合し、上相を分
離除去し、かつ水相を毎回ヘキサン１５０ｍｌで３回抽
出した。有機相を合し、水１５０ｍｌで２回洗浄し、か
つ蒸発させた（回転蒸発器）。残留物２５．５ｇを蒸留
することにより、１．５ｍｂａｒで沸点５４〜６１℃を
有する１−ホルミル−２，２，６−トリメチル−７−オ
キサビシクロ［２．２．１］ヘプタン２２．１ｇが生
じ、その際、これはガスクロマトグラフィー（ＧＣ）に
より９０％の純度であった（理論値の８５％の収率に相
当する）。副生成物は、１−ヒドロキシメチル−２，
２，６−トリメチル−７−オキサビシクロ［２．２．
１］ヘプタンであることが確認された（理論値の約４
％）。その生成物の構造は、例えば1Ｈ−ＮＭＲスペク
トルから明らかであった：２５０ＭＨｚ，（Ｃ6Ｄ6），
δ＝１．０９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，３Ｈ），４．１６
（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），９．９４（ｓ，１Ｈ）；
［α］Ｄ 25＝−２０．７（ｃ＝１，エタノール）。
【００７９】実施例２ （４Ｒ，６Ｒ）−１−（３−オキソ−１−ブテニル）−
２，２，６−トリメチル−７−オキサビシクロ［２．
２．１］ヘプタン（Ｖ）の製造 ａ）反応：ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（０．４５
ｍｏｌ）の溶液２８４ｍｌを−７０℃で約３０分でＴＨ
Ｆ及びジエチルエーテルの（４／１）混合物２５０ｍｌ
に添加し、かつ−７０℃で更に３０分撹拌した。この溶
液にＴＨＦ／ジエチルエーテル（４／１）４０ｍｌ中の
（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチルシ
クロヘキサノン（０．１５ｍｏｌ）２２．８ｇを−７０
℃で滴加し、かつこの混合物をその後２時間にわたり室
温に近づけさせた。次いで、ナトリウムメトキシド粉末
２．７ｇを添加し、かつこの混合物を、ガスが発生し終
わるまで５０℃に緩慢に加温した。この反応混合物を、
その後アセトン２５０ｍｌ及びＮａＯＨ粉末（０．２ｍ
ｏｌ）８．５ｇと混合し、かつ引き続き２０分間環流さ
せた（約５７℃）。
【００８０】ｂ）後処理：前記の混合物を、水（Ｗ）６
００ｍｌ中に注入し、かつ有機相を分離除去及び毎回水
１５０ｍｌで２回洗浄した。混ぜ合わせた水相を、毎回
ヘキサン１５０ｍｌで２回抽出した。回転蒸発器中で有
機相を混ぜ合わせ、かつ濃縮し、残留物３７．２ｇが生
じた。この残留物を、減圧下で１０ｃｍの挿入カラム中
において蒸留し、１ｍｂａｒで沸点９０〜９６℃を有す
る１−（３−オキソ−１−ブテニル）−２，２，６−ト
リメチル−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン
が得られ、その際、この純度はガスクロマトグラフィー
により９５％であった（理論値の８５％の収率に相当す
る）。該新規の生成物の構造を、1Ｈ−ＮＭＲスペクト
ル及びＩＲ分光法による試験で確認した；２５０ＭＨｚ
（Ｃ6Ｄ6）；δ＝１．８３（ｓ，３Ｈ，ＣＯ−Ｃ
Ｈ3），４．２０（ｔ，１Ｈ，ＯＣＨ），６．５０及び
７．００（ｄ，ｄＪ＝２０Ｈｚ，ＣＨ＝ＣＨ）；υ＝１
６７２ｃｍ-1（Ｃ＝Ｏ），１６３０ｃｍ-1（ＣＨ＝Ｃ
Ｈ）；［α］Ｄ 25＝−２０．７（ｃ＝１，エタノー
ル）。
【００８１】実施例３ （４Ｒ，６Ｒ）−１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−
１，４−ペンタジエニル）−２，２，６−トリメチル−
７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン（ＶＩ）の
製造。
【００８２】ａ）反応：ＴＨＦ２０ｍｌ中の、実施例２
で製造された蒸留したケトン（７０ｍｍｏｌ）１５．６
ｇの溶液を、３０分でＴＨＦ中のビニルマグネシウムク
ロリド（約１００ｍｍｏｌ）の１．３モルの溶液に、氷
浴で冷却しながら滴加した。その間は、温度を１８〜２
２℃に維持した。
【００８３】後処理：ａ）で得られた反応混合物を、更
に３０分間撹拌し、次いで氷／塩浴で冷却して、２５％
濃度の水酸化ナトリウム水溶液１８０ｍｌ及びメチル
ｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢ）２００ｍｌを添加した。
有機相を分離除去し、水相を毎回ＭＴＢ１００ｍｌで２
回洗浄し、かつ混ぜ合わせたＭＴＢ相を、回転蒸発器中
で蒸発させ、１−（３−ヒドロキシ−３−メチル−１，
４−ペンタジエニル）−２，２，６−トリメチル−７−
オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン２２ｇが生じた
（含有量のＧＣ測定：９０％範囲）。減圧下で１０ｃｍ
の挿入カラム中において、結生じた生成物を蒸留し、１
ｍｂａｒで沸点９４〜９９℃を有する前記の生成物が得
られ、その際、この純度はＧＣにより９２％であり、理
論値の９５％の収率に相当する。該新規化合物の構造は
1Ｈ−ＮＭＲスペクトルで確認した：２５０ＭＨｚ（Ｄ
ＭＳＯ），δ＝０．７５；０．９５，１．１１（３ｓ，
３ＣＨ3），２．２５（ｍ−Ｈ−Ｃ6），４．２６（ｔ，
Ｈ−Ｃ4），４．７２（ｓ，ＯＨ），４．８８−５．９
４（５−ビニル−Ｈ）．［α］Ｄ 25＝−２７．５（ｃ＝
０．５，メタノール）。
【００８４】実施例４ ［５−（４Ｒ）−（４−ヒドロキシ−２，２，６−トリ
メチル−１−シクロヘキセニル）−３−メチル−２，４
−ペンタジエニル］トリフェニルホスホニウムブロミド
（ＩＩＩａ）及び［５−（４Ｒ，６Ｒ）−（４−ヒドロ
キシ−２，２，６−トリメチル−シクロヘキシリデン）
−３−メチル−１，３−ペンタジエニル］トリフェニル
ホスホニウムブロミド（イソ−ＩＩＩａ）の製造 ジクロロメタン５ｍｌ中の（４Ｒ，６Ｒ）−１−（３−
ヒドロキシ−３−メチル−１，４−ペンタジエニル）−
２，２，６−トリメチル−７−オキサビシクロ［２．
２．１］ヘプタン（含有率９５％）（１０ｍｍｏｌ）
２．４７ｇの溶液を、氷浴で冷却しながら、ジクロロメ
タン３０ｍｌ中のトリフェニルホスフィンヒドロブロミ
ド（１０ｍｍｏｌ）３．４３ｇ及びトリフェニルホスフ
ィン（０．５ｍｍｏｌ）０．１３ｇの溶液に滴加した。
次いで、室温に温まるまで、１時間撹拌し続けた。
【００８５】次に、結果として生じた反応溶液を１時間
にわたりジエチル６００ｍｌに滴加した。２時間後に、
形成した結晶を吸引濾過し、ジエチルエーテル５０ｍｌ
で洗浄し、かつ窒素流下で乾燥させた。理論値の１００
％に相当する前記の異性体Ｃ 15−トリフェニルホスホニ
ウムブロミドの混合物５．６ｇを、ほぼ同じ比率で得
た。その構造を、1Ｈ−ＮＭＲスペクトルのデータに基
づき確認した： ２５０ＭＨｚ，（ＤＣＣｌ3）： 化合物ＩＩＩａ δ＝１．３３（ｄ，ＣＨ3），１．６
０（ｓ，ＣＨ3），３８６−４．０２（ｍ，ＨＣＯ），
４．８０−５．００（ｍ，ＣＨ2−Ｐ），５．２４−
５．３９（ｍ，Ｈ−Ｃ2）５．９０（ｓ，Ｈ−Ｃ4及びＨ
−Ｃ5）； 化合物イソ−ＩＩＩａ δ＝２．１９（ｓ，ＣＨ3），
３．１９−３．２６（ｍ，ＨＣＯ），６．３２及び６．
５６（２ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，Ｈ−Ｃ4.5），６．７８及
び６．８８（２ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｈ−Ｃ2.3）。
【００８６】実施例５ （３Ｒ，３’Ｒ）−ゼアキサンチン（Ｉ）の製造 ａ）反応：ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（計１２ｍ
ｍｏｌ）の１．６モル溶液７．５ｍｌを、ジエチルエー
テル５０ｍｌ中のジイソプロピルアミン（１２ｍｍｏ
ｌ）１．２ｇの溶液に−１０℃で滴加した。その混合物
を、その後に−１０℃で１時間撹拌した。実施例４のよ
うにして得られたトリフェニルホスホニウムブロミドＩ
ＩＩ及びイソ−ＩＩＩの１：１混合物（１０ｍｍｏｌ）
５．６ｇを、ジエチルエーテル５０ｍｌ中に−１０℃で
懸濁した。前記のようにして得られるジエチルエーテル
中のリチウム ジイソプロピルアミドの溶液を、この懸
濁液中に−１０℃で滴状で導入し、かつその混合物を、
その後に−１０℃で１時間撹拌した。ジクロロメタン２
０ｍｌ中の２，６−ジメチル−２，４，６−オクタトリ
エンジアール（ＶＩＩＩ）（３．５ｍｍｏｌ）０．５７
ｇの溶液を、生じたＣ15イリドの深赤溶液中に−１０℃
で滴状で導入し、かつその混合物を、その後２時間還流
させた。
【００８７】ｂ）後処理：実施例５ａに基づき得られた
反応混合物を、−１０℃に冷却し、かつメタノール７０
ｍｌを滴加した。次いで、分離した結晶を、濾過除去
し、かつ濾過ケークをメタノール３０ｍｌで洗浄及び窒
素流下で乾燥させ、ジアルデヒドＶＩＩに基づく理論値
の９０％の収率に相当する（３Ｒ，３’Ｒ）−ゼアキサ
ンチン１．８ｇが生じた。ＨＰＬＣ分析によれば、、生
じたゼアキサンチンは主に全Ｅ異性体からなっていた。
【００８８】生じたゼアキサンチンを熱的異性化及びジ
クロロメタン／エタノールからの結晶化により精製し、
かつ（全Ｅ）ゼアキサンチンに転化した。純粋な（全
Ｅ）ゼアキサンチンの収量は１．６ｇであり、ジアルデ
ヒドＶＩＩＩを基準として理論値の８１％に相当する。

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 の（３Ｒ，３’Ｒ）−ゼアキサンチンを製造する方法に
    おいて、 Ａ．式ＩＩ： 【化２】 の（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチル
    シクロヘキサノンをジクロロメチルリチウムと不活性溶
    剤中で−１２０〜−４０℃で反応させ、 Ｂ．前記の反応混合物を２０〜６０℃に加温して得られ
    る式ＩＶ： 【化３】 の新規の（４Ｒ，６Ｒ）−１−ホルミル−２，２，６−
    トリメチル−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ
    ンを、単離した形或いはまた直接的に生成した反応混合
    物の形のいずれかでアセトン又はジアルキル ２−オキ
    ソプロピルホスホネートと反応させ、 Ｃ．生じた式Ｖ： 【化４】 の新規の（４Ｒ，６Ｒ）−１−（３−オキソ−１−ブテ
    ニル）−２，２，６−トリメチル−７−オキサビシクロ
    ［２．２．１］ヘプタンを慣用的な方法でビニル化、又
    はエチニル化及び引き続き部分的水素化することによ
    り、式ＶＩ： 【化５】 の新規の（４Ｒ，６Ｒ）−１−（３−ヒドロキシ−３−
    メチル−１，４−ペンタジエニル）−２，２，６−トリ
    メチル−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンに
    転化させ、 Ｄ．前記の式ＶＩの化合物をトリアリールホスフィン、
    有利にはトリフェニルホスフィン及び強酸と反応させ
    て、式ＩＩＩのＣ15−トリアリールホスホニウム塩及び
    式イソ−ＩＩＩの新規の異性体： 【化６】 ［式中、Ａｒはアリール基、有利には非置換又は置換フ
    ェニル基であり、かつＸは強酸の１当量のアニオン、特
    にＣｌ、Ｂｒ又は（ＨＳＯ4）である］を形成し、かつ Ｅ．それぞれの場合において、Ｃ15−トリアリールホス
    ホニウム塩ＩＩＩと新規のイソ−ＩＩＩの生成混合物約
    ２モルを式ＶＩＩＩ： 【化７】 の２，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエンジア
    ールとの二重ウィッティッヒ反応により式Ｉのゼアキサ
    ンチンに転化させることを特徴とする、ゼアキサンチン
    の製造方法。
  2. 【請求項２】 式ＩＶ： 【化８】 の新規の（４Ｒ，６Ｒ）−１−ホルミル−２，２，６−
    トリメチル−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ
    ンを製造する方法において、式ＩＩ： 【化９】 の（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチル
    シクロヘキサノンをジクロロメチルリチウムと不活性溶
    剤中で−１２０〜−４０℃で反応させ、かつ生じた反応
    混合物を、アルカリ金属アルコラート又はアルカリ金属
    水酸化物の存在又は不在下で２０〜６０℃に加温するこ
    とを特徴とする、ゼアキサンチンの中間体の製造方法。
  3. 【請求項３】 式ＩＶ： 【化１０】 の（４Ｒ，６Ｒ）−１−ホルミル−２，２，６−トリメ
    チル−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン。
  4. 【請求項４】 式Ｖ： 【化１１】 の新規の（４Ｒ，６Ｒ）−１−（３−オキソ−１−ブテ
    ニル）−２，２，６−トリメチル−７−オキサビシクロ
    ［２．２．１］ヘプタンを製造する方法において、式Ｉ
    Ｖ： 【化１２】 の新規の（４Ｒ，６Ｒ）−１−ホルミル−２，２，６−
    トリメチル−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタ
    ンを、単離した形で、又は直接的に式ＩＩ： 【化１３】 の（４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２，２，６−トリメチル
    シクロヘキサノンと、ジクロロメタンのアルキルリチウ
    ム化合物での−１２０〜−７０℃の温度もしくはリチウ
    ムジアルキルアミドでの−７０〜−４０℃の温度におけ
    る金属化により得られたジクロロメチルリチウムとを不
    活性溶剤中で−１２０〜−４０℃で反応させかつ引き続
    き２０〜６０℃に加温することにより得られた反応混合
    物の形で、アセトンとアルドール縮合で反応させること
    を特徴とする、ゼアキサンチンの中間体の製造方法。
  5. 【請求項５】 式Ｖ： 【化１４】 の（４Ｒ，６Ｒ）−１−（３−オキソ−１−ブテニル）
    −２，２，６−トリメチル−７−オキサビシクロ［２．
    ２．１］ヘプタン。
  6. 【請求項６】 式ＶＩ： 【化１５】 の新規の（４Ｒ，６Ｒ）−１−（３−ヒドロキシ−３−
    メチル−１，４−ペンタジエニル）−２，２，６−トリ
    メチル−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンを
    製造する方法において、式Ｖ： 【化１６】 の新規の（４Ｒ，６Ｒ）−１−（３−オキソ−１−ブテ
    ニル）−２，２，６−トリメチル−７−オキサビシクロ
    ［２．２．１］ヘプタンを、慣用的な方法でビニル化、
    又は、初めにエチニル化しかつ引き続き水素化すること
    を特徴とする、ゼアキサンチンの中間体の製造方法。
  7. 【請求項７】 式ＩＩＩのＣ15−トリアリールホスホニ
    ウム塩と式イソ−ＩＩＩの新規の異性体： 【化１７】 ［式中、Ａｒはアリール基であり、有利に非置換又は置
    換フェニル基であり、かつＸは強酸の１当量のアニオ
    ン、特にＣｌ、Ｂｒ又は（ＨＳＯ4）である］の混合物
    を製造する方法において、式ＶＩ： 【化１８】 の新規の（４Ｒ，６Ｒ）−１−（３−ヒドロキシ−３−
    メチル−１，４−ペンタジエニル）−２，２，６−トリ
    メチル−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン
    を、トリアリールホスフィン及び強酸と反応させること
    を特徴とする、ゼアキサンチンの中間体の製造方法。
  8. 【請求項８】 式イソ−ＩＩＩ： 【化１９】 の［５−（４Ｒ，６Ｒ）−（４−ヒドロキシ−２，２，
    ６−トリメチル−１−シクロヘキシリデン）−３−メチ
    ル−１，３−ペンタジエニル］トリアリールホスホニウ
    ム塩と式ＩＩＩ： 【化２０】 ［式中、Ａｒはアリール基であり、有利に非置換又は置
    換フェニル基であり、かつＸは強酸の１当量のアニオン
    である］の相応する［５−（４Ｒ）−（４−ヒドロキシ
    −２，２，６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−
    ３−メチル−２，４−ペンタジエニル］トリアリールホ
    スホニウム塩との混合物からなる、ゼアキサンチンを製
    造するための中間体。
  9. 【請求項９】 （３Ｒ，３’Ｒ）−ゼアキサンチンを製
    造する方法において、式イソ−ＩＩＩの新規の［５−
    （４Ｒ，６Ｒ）−（４−ヒドロキシ−２，２，６−トリ
    メチル−１−シクロヘキシリデン）−３−メチル−１，
    ３−ペンタジエニル］トリアリールホスホニウム塩、又
    は前記の式イソ−ＩＩＩの新規のトリアリールホスホニ
    ウム塩と式ＩＩＩの［５−（４Ｒ）−（４−ヒドロキシ
    −２，２，６−トリメチル−１−シクロヘキセニル）−
    ３−メチル−２，４−ペンタジエニル］トリアリールホ
    スホニウム塩の混合物を二重ウィッティッヒ反応で２，
    ７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエンジアールと
    反応させることを特徴とする、（３Ｒ，３’Ｒ）−ゼア
    キサンチンの製造方法。
  10. 【請求項１０】 反応工程Ａで要求されるジクロロメチ
    ルリチウムを、ジクロロメタンのブチルリチウムでの−
    ９０〜−６０℃の温度、又はリチウムジアルキルアミド
    での−７０〜−３０℃の温度における金属化により製造
    する、請求項２記載の方法。
JP10155887A 1997-06-04 1998-06-04 ゼアキサンチンの製造方法及びゼアキサンチンを製造するための中間体、ならびに中間体の製造方法 Withdrawn JPH11116552A (ja)

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