DK171297B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af cyclohexenderivater som mellemprodukter til fremstilling af zeaxanthin samt cyclohexenderivater - Google Patents
Fremgangsmåde til fremstilling af cyclohexenderivater som mellemprodukter til fremstilling af zeaxanthin samt cyclohexenderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK171297B1 DK171297B1 DK106388A DK106388A DK171297B1 DK 171297 B1 DK171297 B1 DK 171297B1 DK 106388 A DK106388 A DK 106388A DK 106388 A DK106388 A DK 106388A DK 171297 B1 DK171297 B1 DK 171297B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- compound
- minutes
- hydroxy
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- JKQXZKUSFCKOGQ-LOFNIBRQSA-N all-trans-Zeaxanthin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)CC(O)CC2(C)C JKQXZKUSFCKOGQ-LOFNIBRQSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- JKQXZKUSFCKOGQ-JLGXGRJMSA-N (3R,3'R)-beta,beta-carotene-3,3'-diol Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C[C@@H](O)CC1(C)C JKQXZKUSFCKOGQ-JLGXGRJMSA-N 0.000 title claims description 16
- JKQXZKUSFCKOGQ-LQFQNGICSA-N Z-zeaxanthin Natural products C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1C=CC(C)=CC=CC(C)=CC=CC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C[C@@H](O)CC1(C)C JKQXZKUSFCKOGQ-LQFQNGICSA-N 0.000 title claims description 16
- QOPRSMDTRDMBNK-RNUUUQFGSA-N Zeaxanthin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCC(O)C1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)CC(O)CC2(C)C QOPRSMDTRDMBNK-RNUUUQFGSA-N 0.000 title claims description 16
- KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N trans-lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N 0.000 title claims description 16
- 229940043269 zeaxanthin Drugs 0.000 title claims description 16
- 235000010930 zeaxanthin Nutrition 0.000 title claims description 16
- 239000001775 zeaxanthin Substances 0.000 title claims description 16
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical class C1(=CCCCC1)* 0.000 title claims description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 58
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 27
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- BLRXYTIIKIPJQL-UHFFFAOYSA-N dicarbide(1-) Chemical compound [C-]#C BLRXYTIIKIPJQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 3
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- -1 2-methoxyethoxy Chemical group 0.000 claims description 35
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 7
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005389 trialkylsiloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000000703 Cerium Chemical class 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- JKQXZKUSFCKOGQ-QAYBQHTQSA-N zeaxanthin Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)C[C@@H](O)CC1(C)C JKQXZKUSFCKOGQ-QAYBQHTQSA-N 0.000 abstract description 6
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 abstract 2
- 229910000091 aluminium hydride Inorganic materials 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000002534 ethynyl group Chemical class [H]C#C* 0.000 description 9
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 9
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L copper(II) sulfate Chemical compound [Cu+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] ARUVKPQLZAKDPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- MHLBWNWOWDNOKE-SECBINFHSA-N (1r)-4-ethynyl-3,5,5-trimethylcyclohex-3-en-1-ol Chemical compound CC1=C(C#C)C(C)(C)C[C@H](O)C1 MHLBWNWOWDNOKE-SECBINFHSA-N 0.000 description 4
- CSPVUHYZUZZRGF-RNFRBKRXSA-N (4R,6R)-hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanone Chemical compound C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(C)(C)C1=O CSPVUHYZUZZRGF-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BTVHHQVGKZEMEK-XWIASGKRSA-N [(1r,4s,5r)-4-ethynyl-4-hydroxy-3,3,5-trimethylcyclohexyl] acetate Chemical compound C[C@@H]1C[C@@H](OC(C)=O)CC(C)(C)[C@]1(O)C#C BTVHHQVGKZEMEK-XWIASGKRSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 229910000365 copper sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- UEIRUDLVYAKRTH-NXEZZACHSA-N (4r,6r)-4-(2-methoxypropan-2-yloxy)-2,2,6-trimethylcyclohexan-1-one Chemical compound COC(C)(C)O[C@@H]1C[C@@H](C)C(=O)C(C)(C)C1 UEIRUDLVYAKRTH-NXEZZACHSA-N 0.000 description 2
- RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Epoxybutane Chemical compound CCC1CO1 RBACIKXCRWGCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropene Chemical compound COC(C)=C YOWQWFMSQCOSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005046 Chlorosilane Substances 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZXBGDYVHZQXRD-GFCCVEGCSA-N [(1r)-4-ethynyl-3,5,5-trimethylcyclohex-3-en-1-yl]oxy-trimethylsilane Chemical compound CC1=C(C#C)C(C)(C)C[C@H](O[Si](C)(C)C)C1 KZXBGDYVHZQXRD-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 2
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- HJOVHMDZYOCNQW-UHFFFAOYSA-N isophorone Chemical compound CC1=CC(=O)CC(C)(C)C1 HJOVHMDZYOCNQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229940078552 o-xylene Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- NDBZNFAIJXKKCB-UHFFFAOYSA-N (1-ethynyl-3,5,5-trimethylcyclohex-3-en-1-yl) acetate Chemical compound C(C)(=O)OC1(CC(=CC(C1)(C)C)C)C#C NDBZNFAIJXKKCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYHHDFDFFCATMH-KKZNHRDASA-N (1s,4r,6r)-1-ethynyl-2,2,6-trimethylcyclohexane-1,4-diol Chemical compound C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(C)(C)[C@]1(O)C#C TYHHDFDFFCATMH-KKZNHRDASA-N 0.000 description 1
- ZKDXQPGQJBRNLQ-JMSVASOKSA-N (1s,4r,6r)-1-ethynyl-4-(2-methoxypropan-2-yloxy)-2,2,6-trimethylcyclohexan-1-ol Chemical compound COC(C)(C)O[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](O)(C#C)C(C)(C)C1 ZKDXQPGQJBRNLQ-JMSVASOKSA-N 0.000 description 1
- VNCIYRMJHJJGSV-AMGKYWFPSA-N (3r)-4-ethynyl-1-(2-methoxypropan-2-yloxy)-3,5,5-trimethylcyclohexene Chemical compound COC(C)(C)OC1=C[C@H](C)C(C#C)C(C)(C)C1 VNCIYRMJHJJGSV-AMGKYWFPSA-N 0.000 description 1
- WJVIGOYUJRCQHE-GFCCVEGCSA-N (5r)-2-ethynyl-5-(2-methoxypropan-2-yloxy)-1,3,3-trimethylcyclohexene Chemical compound COC(C)(C)O[C@@H]1CC(C)=C(C#C)C(C)(C)C1 WJVIGOYUJRCQHE-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- ZPVOLGVTNLDBFI-UHFFFAOYSA-N (±)-2,2,6-trimethylcyclohexanone Chemical compound CC1CCCC(C)(C)C1=O ZPVOLGVTNLDBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKFHWNGVMWFBJE-UHFFFAOYSA-N 1-ethynylcyclohexene Chemical class C#CC1=CCCCC1 DKFHWNGVMWFBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYJXHIDNNLJQDT-UHFFFAOYSA-N 2,6,6-Trimethyl-2-cyclohexene-1,4-dione Chemical compound CC1=CC(=O)CC(C)(C)C1=O AYJXHIDNNLJQDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYODHZHFDRRQEZ-UHFFFAOYSA-N 2,7-dimethylocta-2,4,6-trienedial Chemical compound O=CC(C)=CC=CC=C(C)C=O AYODHZHFDRRQEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYGMGGHRPDDQCN-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(2-methylprop-1-enoxy)prop-1-ene Chemical compound CC(C)=COC=C(C)C MYGMGGHRPDDQCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFRZSVYKDDZRQY-AATRIKPKSA-N 3-Hydroxy-beta-ionone Chemical compound CC(=O)\C=C\C1=C(C)CC(O)CC1(C)C HFRZSVYKDDZRQY-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- LICNQDPDQQOXCU-FYJFLYSWSA-N 3-Hydroxy-beta-ionone Natural products CC(=O)\C=C\C1=C(C)[C@@H](O)CCC1(C)C LICNQDPDQQOXCU-FYJFLYSWSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- HXQRIVAUIRBXMR-UHFFFAOYSA-N 4-(3-hydroxy-3-methylpenta-1,4-dienyl)-3,5,5-trimethylcyclohex-3-en-1-ol Chemical compound CC1=C(C=CC(C)(O)C=C)C(C)(C)CC(O)C1 HXQRIVAUIRBXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLNNCUQICIFEOF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2,6,6-trimethylcyclohexene-1-carboxylic acid Chemical compound CC1=C(C(O)=O)C(C)(C)CC(O)C1 VLNNCUQICIFEOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRNUGNHUPYHTKO-UHFFFAOYSA-N 5,5,7-trimethyl-2,3,4a,7,8,8a-hexahydrobenzo[b][1,4]dioxin-6-one Chemical compound CC1C(C(C2C(C1)OCCO2)(C)C)=O VRNUGNHUPYHTKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910004664 Cerium(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N Dialdehyde 11678 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@H](C[C@H](/C(=C/O)C(=O)OC)[C@@H](C=C)C=O)NCC2 ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- SFTHJEBLEODFEE-LLVKDONJSA-N [(1r)-4-ethynyl-3,5,5-trimethylcyclohex-3-en-1-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CC(C)=C(C#C)C(C)(C)C1 SFTHJEBLEODFEE-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- KWNKODOWAOAZFC-VXNVDRBHSA-N [(1r,5r)-3,3,5-trimethyl-4-oxocyclohexyl] acetate Chemical compound C[C@@H]1C[C@@H](OC(C)=O)CC(C)(C)C1=O KWNKODOWAOAZFC-VXNVDRBHSA-N 0.000 description 1
- CLSHILBUUPPOFW-UHFFFAOYSA-M [5-(4-hydroxy-2,6,6-trimethylcyclohexen-1-yl)-3-methylpenta-2,4-dienyl]-triphenylphosphanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC=1CC(O)CC(C)(C)C=1C=CC(C)=CC[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CLSHILBUUPPOFW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFQKPZMYUFWROR-UHFFFAOYSA-N [Li+].[Li+].N.[C-]#[C-] Chemical compound [Li+].[Li+].N.[C-]#[C-] UFQKPZMYUFWROR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UIXRSLJINYRGFQ-UHFFFAOYSA-N calcium carbide Chemical compound [Ca+2].[C-]#[C-] UIXRSLJINYRGFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K cerium trichloride Chemical compound Cl[Ce](Cl)Cl VYLVYHXQOHJDJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229910000366 copper(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical class [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001496 lithium tetrafluoroborate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- HFRZSVYKDDZRQY-UHFFFAOYSA-N rac-3-Hydroxy-beta-ionone Natural products CC(=O)C=CC1=C(C)CC(O)CC1(C)C HFRZSVYKDDZRQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
- C07C403/24—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by six-membered non-aromatic rings, e.g. beta-carotene
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C35/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
- C07C35/02—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring monocyclic
- C07C35/08—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring monocyclic containing a six-membered rings
- C07C35/17—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring monocyclic containing a six-membered rings with unsaturation only outside the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
- C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C403/08—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/54—Quaternary phosphonium compounds
- C07F9/5435—Cycloaliphatic phosphonium compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
Description
DK 171297 B1
Den foreliggende opfindelse angår en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af zeaxanthin og af mellemprodukter til zeaxanthinsyntesen samt hidtil ukendte ethynylcyclohexen-derivater ved denne fremgangsmåde.
5 Inden for litteraturen findes der allerede forskellige fremgangsmåder til fremstilling af zeaxanthin gående ud fra isophoron, ketoisophoron eller derivater deraf. Den kendte fremgangsmåde har imidlertid visse ulemper såsom stort totalt antal af trin eller problematiske enkelttrin og giver util-10 fredsstillende totaludbytter.
I DE offentliggørelsesskrift nr. 2.037.935 beskrives bl.a. fremstilling af zeaxanthin fra [5-(4-hydroxy-2,6,6,-tri-methyl-l-cyclohexenyl) -3-methyl-2,4-pentadienyl] -triphenyl-phosphoniumhalogenid og 2,7-dimethyl-octa-2,4,6-trien-l,8-15 dial. Phosphoniumsaltet fremstilles fra 4-(4-acetoxy-2,6,6-trimethyl-l-cyclohex-l-en-l-yl)-2-acetoxy-but-3-yn i tre. eller fire procestrin via 3-hydroxy-Ø-ionon (eller eventuelt 3- hydroxy-ionon) og 5-(4-hydroxy-2,6, 6-trimethyl-l-cyclo-hexen-l-yl)-3-methyl-1,4-pentadien-3-ol.
20 I J. Chem. Soc. (C). 1971, 404-408 beskrives bl.a. fremstilling af zeaxanthin i ni procestrin fra ketisophoronderivatet 4- ethylendioxy-2,6,6-trimethylcyclohexanon via bl.a. l-(4-hydroxy-2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-3-methyl-l,4-pentadien-3-ol. 1 2 3 4 5 6 I Pure and Appl. Chem. 51, 535-564 (1979) (oversigtsartikel 2 om carotenoidkemi) beskrives bl.a. oxidation af 3-hydroxy-|8- 3 ionol til 3-hydroxy-/?-ionon, denne forbindelses omsætning ved 4 en Grignard-reaktion til 1-(4-hydroxy-2,6,6-trimethyl-l- 5 cyclohexen-l-yl) -3-methyl-l, 4-pentadien-3-ol, omsætningen til 6 [5-(4-hydroxy-2,6,6-trimethyl-l-cyclohexen-l-yl)-3-methyl- 2,4-pentadienyl] triphenylphosphoniumchloridet eller -bromidet og afsluttende omsætning af phosphoniumsaltet med 2,7-di-methyl-octa-2,4,6-trien-l,8-dial til zeaxanthin.
DK 171297 B1 2
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af zeaxan-thin og af zeaxanthin-mellemprodukter er ejendommelig ved, at en forbindelse med den almene formel I
'N/ -CSCH
hvor R1 er hydroxy eller en forethret hydroxygruppe,
5 i et inert organisk opløsningsmiddel omdannes til acetyl-enidet, og dette omsættes med methylvinylketon, det vundne alkoholat eller den efter hydrolyse af alkoholatet vundne alkohol med den almene formel II
CH3 .C=C-C-CH=CH- JX " hvor R1 har den ovenfor anførte betydning,
10 i et inert organisk opløsningsmiddel reduceres med et alumi-niumhydrid med den almene formel III
R MA1H III
X 4—X
hvor M er et alkalimetal, R er C-L.-m-alkoxy eller en gruppe med formlen CnH2n+1 -Ο-Ο^Η^-Ο-, m og n uafhængigt af hinanden er hele tal fra 1 til 7, og x er 0, 1, 2 15 eller 3,
og derefter hydrolyseres til forbindelsen med den almene formel IV
DK 171297 B1 3 hvor R1 har den ovenfor anførte betydning, og at den vundne forbindelse med formlen IV, om ønsket, omdannes til zeaxanthin.
Ifølge den foreliggende fremgangsmåde foretages fremstilling 5 af forbindelserne med den almene formel IV ved trinvis indføring af 3-hydroxy-3-methyl-l,4-pentadienylgruppen via forbindelser med formlen I og omsætning med en a,j8-umættet keton til forbindelser med formlen II eller alkoholater deraf. Overraskende nok opnås der på denne måde en betydelig 10 forbedring af totaludbyttet og en forenkling af den samlede fremgangsmåde. Alle trin i fremgangsmåden, inklusive fremstillingen af forbindelser med formlen I, kan let gennemføres i teknisk målestok. Endvidere kan kostbare oprensningsoperationer undgås. Hvis fx forbindelsen med IV via phos-15 phoniumsaltet omsættes videre til zeaxanthin, kan der gives afkald på en oprensning af forbindelserne med formlerne I, II og IV og udelukkende foretages en omkrystallisation af phos-phoniumsaltet. Eventuelt kan også hydroxyforbindelsen med formlen I let oprenses ved omkrystallisation.
20 Fremgangsmåden ifølge opfindelsen egner sig især også til fremstilling af naturligt (3R,3'R)-zeaxanthin. Omsætningen af forbindelserne med formlen I til forbindelserne med formlen IV inklusive indføringen af forethrede hydroxygrupper R1 kan fortrinsvis også udføres som en one-pot-fremgangsmåde. 1
Udtrykket "forethret hydroxygruppe" omfatter inden for rammerne af den foreliggende opfindelse sædvanlige etherbeskyt- DK 171297 B1 4
telsesgrupper, fx alkoxy såsom methoxy, ethoxy, t-butoxy eller isobutoxy, aralkyloxy såsom benzyloxy, trialkylsilyloxy såsom trimethylsilyloxy eller grupper med den almene formel V
R3
r2o-c-o- V
R4 hvor R2 er alkyl, og R3 og R4 uafhængigt af hinanden er 5 hydrogen eller alkyl, eller R2 og R3 tilsammen er tetra- methylen.
I de nævnte grupper foretrækkes det, at alkyl er 0λ_Ί-alkyl, alkoxy er C1_7-alkoxy og aryl er phenyl. Foretrukne for-ethrede hydroxygrupper er trialkylsilyloxy og grupperne med 10 formlen V såsom trimethylsilyloxy, 1-methoxy-l-methylethoxy, tetrahydropyranyloxy og lignenede.
Udtrykket "alkalimetal" omfatter lithium, natrium og kalium. Udtrykket "halogen" omfatter fluor, chlor, brom og iod, fortrinsvis chlor og brom. Udtrykket "alkyl" omfatter især 15 C1_7-alkyl såsom methyl, ethyl eller butyl. Udtrykket "aryl" omfatter især carbocycliske grupper såsom phenyl, tolyl og lignende, især phenyl. Udtrykket "acyloxy" betegner sædvanlige etherbeskyttelsesgrupper såsom benzoyloxy og C1_7-alkanoyloxy, især acetoxy. 1 2 3 4 5 6
Omsætningen af en forbindelse med formlen I med methylvinyl- 2 keton til en alkohol med formlen II eller dennes alkoholat 3 kan foretages på i og for sig kendt måde i et organisk opløs 4 ningsmiddel . Eksempler på egnede opløsningsmidler er ethere 5 og mættede eller aromatiske carbonhydrider såsom tetrahydro- 6 furan, dioxan, diethylether, petroleumsether, hexan, benzen, toluen, xylen og lignende. Foretrukne opløsningsmidler er ethere, især tetrahydrofuran. Omsætningen kan udføres med en forbindelse med formlen I, hvor R1 er hydroxy. Der omsættes DK 171297 Bl 5 dog imidlertid fortrinsvis med en forbindelse med formlen I, hvor R1 er en forethret hydroxygruppe, især trialkylsilyloxy eller en gruppe med formlen V.
Deprotoniseringen af forbindelserne med formlen I kan fore-5 tages med sædvanlige baser, der er egnede til deprotonisering af acetylener, især med lithium-, natrium- eller magnesiumbaser. Eksempler på egnede baser er lithium-organiske forbindelser såsom methyllithium, butyllithium eller phenyl-lithium, Grignard-reagenser såsom alkylmagnesiumhalogenider 10 og dialkylmagnesium, amider såsom lithiumamid og natriumamid, hydrider såsom lithiumhydrid og natriumhydrid og lignende. Foretrukne baser er alkyllithium og alkylmagnesiumbromid. Der anvendes fortrinsvis et let overskud af base regnet ud fra forbindelsen med formlen I, fortrinsvis ca. 1,1-1,3 ækvivals lenter.
Methylvinylketon anvendes fortrinsvis i overskud i forhold til forbindelsen med formlen I. Der anvendes fortrinsvis mindst ca. 1,3 molækvivalenter methylvinylketon. I almindelighed foretrækkes en mængde på ca. 1,4-2,0 molækvivalenter, 20 især ca. 1,5-1,8 molækvivalenter.
Omsætningen med methylvinylketon foretages fortrinsvis i nærværelse af et uorganisk lithium- eller ceriumsalt. Herved skal der drages omsorg for, at saltet er tilstrækkeligt opløseligt i det anvendte opløsningsmiddel. Eksempler på 25 egnede salte er lithiumhalogenider, ceriumhalogenider, lithium-tetrafluorborat og lignende. Der foretrækkes ceriumtrichlorid og især lithiumbromid. Mængden af lithium-eller ceriumsalt er ikke kritisk og kan fx udgøre ca. 0,5-2,0 ækvivalenter eller derunder regnet ud fra forbindelsen med 30 formlen I.
Temperatur og tryk ved omsætningen af en forbindelse med formlen I til alkoholatet af forbindelsen med formlen II er ikke kritisk. I almindelighed arbejdes der dog ved atmosfæretryk og stuetemperatur eller lavere temperatur, fx ned DK 171297 B1 6 til ca. -30°C. Der foretrækkes især et temperaturområde fra ca. -20°C til ca. 0°C. Svarende til de foretrukne anvendte baser fås der fortrinsvis lithium-, natrium- eller magnesium-alkoholatet af forbindelsen med formlen II.
5 Om ønsket kan det vundne alkoholat hydrolyseres til alkoholen med formlen II. Hydrolysen kan udføres ved for hydrolyse af alkoholater sædvanlige metoder, fx med vand. Det foretrækkes imidlertid, at alkoholatet ikke hydrolyseres men i stedet omsættes direkte videre til forbindelsen med formlen IV, 10 eftersom der på denne måde forbruges mindre reduktionsmiddel.
Forbindelsen med formlen II eller alkoholatet deraf kan reduceres på i og for sig kendt måde med et aluminiumhydrid med formlen III. I almindelighed reduceres tredobbeltbindingen herved udelukkende til en trans-dobbeltbinding.
15 Reduktionen udføres hensigtsmæssigt i et inert organisk opløsningsmiddel. Eksempler på egnede opløsningsmidler er de ovenfor i forbindelse med omsætning af forbindelserne med formlen I angivne opløsningsmidler, især de dér som foretrukne nævnte. Fortrinsvis kan alkoholatet uden isolering og 20 i det samme opløsningsmiddel reduceres direkte med et aluminiumhydrid med formlen III. Temperatur og tryk er ikke kritiske. Eftersom reduktionen, især i tilfældet alkoholater-ne, imidlertid forløber hurtigt selv ved lave temperaturer, arbejdes der fortrinsvis ved fra ca. -50°C til stuetempera-25 tur, især fra ca. -20°C til ca. 0°C. Ved reduktion af alkoholerne med formlen II kan en højere temperatur, fx stuetemperatur, være fordelagtig.
Foretrukne reduktionsmidler med formlen III er sådanne, i hvilke M er lithium eller natrium. Endvidere betegner x 30 fortrinsvis 1, 2 eller 3, især 2. R betegner fortrinsvis en gruppe med formlen CnH2n+1-0-CmH2rn-0-. m og n betegner fortrinsvis hver et tal fra 1 til 3. Særligt foretrukne reduktionsmidler er natrium-dihydro-bis(2-methoxyethoxy)aluminat. Reduktionsmidlet kan anvendes i omtrent ækvivalente mængder 35 eller fortrinsvis i overskud. Der foretrækkes en mængde på DK 171297 B1 7 mindst ca. 1,2 ækvivalenter, fx ca. 1,28-1,5 ækvivalenter reduktionsmiddel. Et større overskud forstyrrer dog ikke. Ved omsætningen af alkoholen med formlen II anvendes der fortrinsvis en tilsvarende højere mængde, eftersom reduktions-5 midlet delvis forbruges til deprotonisering af alkoholen.
Hydrolysen af det intermediært dannede aluminiumkompleks kan foretages på i og for sig kendt måde, fx med vand, med organiske eller uorganiske syrer såsom p-toluensulfonsyre, fortyndet svovlsyre, fortyndet saltsyre og lignende, eller 10 fortrinsvis med hydroxider såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid. Hydrolysen kan om ønsket udføres på en sådan måde, at de eventuelt tilstedeværende ethergrupper samtidigt hydrolyseres. De betingelser, under hvilke de her anvendte beskyttelsesgrupper opnås henholdsvis fraspaltes, er basalt 15 set kendte for fagmanden. I almindelighed gælder dog, at beskyttelsesgrupperne opnås under neutrale eller basiske betingelser og til dels også under svagt sure betingelser, medens de fraspaltes under sure og især under stærkt sure betingelser. Temperatur og tryk er ikke kritiske. I alminde-20 lighed arbejdes der dog ved atmosfærisk tryk og stuetemperatur eller lavere temperatur, fortrinsvis ved fra ca. 0°C til stuetemperatur.
Forbindelserne med formlen IV kan ved kendte metoder omdannes til zeaxanthin. Ifølge en foretrukken variant omsættes en 25 forbindelse med formlen IV med halogenbrinte og triaryl-phosphin til phosphoniumsalte med den almene formel VI
p(r5)jT VI
HO
hvor R5 er aryl, og Y er halogen, DK 171297 B1 8
og phosphoniumsaltet derefter kondenseres med dialdehydet med formlen VII
VII
o ' til zeaxanthin. Omsætningen kan foretages efter den i Pure and Appl. Chem. .51, 1979, 535-564 og i J. Chem. Soc. (C).
5 1971, 404-408 beskrevne metode. Eventuelle etherbeskyttelses- grupper, som findes i formlen IV, kan fraspaltes før eller under phosphoniumsaltdannelsen. Oprensningen udføres med fordel ved omkrystallisation af phosphoniumsaltet. Om ønsket kan trans-andelen forbedres yderligere ved termisk isomeri-10 sering, fx ved opvarmning i toluen.
Forbindelsen med formlen I er hidtil ukendt og udgør ligeledes et aspekt af den foreliggende opfindelse.
Forbindelserne med formlen I kan fremstilles ved den i skema 1 viste fremgangsmåde, hvori R1 har den ovenfor anførte 15 betydning, R6 er en forethret hydroxygruppe, især en af de indledningsvis nævnte forethrede hydroxygrupper, og R7 er en acyloxygruppe, især acetoxy.
DK 171297 B1 9
Skema 1
XX ™ —I
H0 i ,_ " i
,X>ECH
— X> —
HO
i i5?\ —1 ' i i5C -' 1
Lix-
R
DK 171297 B1 10
Fremstillingen af forbindelserne med formlen I foretages ifølge skema 1 ud fra forbindelsen med formlen VIII via forbindelserne med formlerne IX, X eller XI, som kan sammenfattes i den almene formel XIII
X/CECH
r&JUV
5 hvor R8 er hydroxy, en forethret hydroxygruppe eller en acyloxygruppe.
Omsætningen af forbindelsen med formlen VIII til en forbindelse med formlen IX foretages ved forethring af hydroxy-gruppen og efterfølgende ethynylering på ketogruppen. Egnede 10 forethringsmetoder såsom omsætning med alkylhalogenid, aralkylhalogenid, trialkylchlorsilan, alkyl-l-alkenylether, 3,4-dihydro-2H-pyran og lignende er kendte for fagmanden. Ethynyleringen kan ligeledes foretages på i og for sig kendt måde, fx med lithium-, natrium- eller calciumacetylid i 15 flydende ammoniak eller fortrinsvis med et lithiumacetylid-ammoniak-kompleks i et inert organisk opløsningsmiddel, fx tetrahydrofuran eller hexan. Det vundne produkt udviser overvejende hydroxygruppen i den ønskede cis-stilling i forhold til det vicinale hydrogenatom.
20 Hydrolysen af forbindelserne med formlen IX til diolen med formlen X kan foretages på i og for sig kendt måde, fx med organiske eller uorganiske syrer såsom pyridinium-p-tosylat, p-toluensulfonsyre, svovlsyre eller lignende.
Diolen med formlen X kan også fås direkte ud fra forbindelsen 25 med formlen VIII ved ethynylering af ketogruppen på en måde analogt med den ovenfor beskrevne metode. Herved fås der imidlertid i reglen en cis/trans-blanding med hensyn til den DK 171297 B1 11 tertiære hydroxygruppes og det vicinale hydrogenatoms indbyrdes stilling.
Acyleringen af diolen med formlen X til en forbindelse med formlen XI kan ligeledes udføres på i og for sig kendt måde, 5 fx med et acylanhydrid eller et acylhalogenid og sker selektivt ved den sekundære hydroxygruppe.
Forbindelserne med formlen XI kan også fås direkte ud fra forbindelsen med formlen VIII ved acylering af hydroxygruppen og efterfølgende ethynylering på ketogruppen. Acyleringen kan 10 ske på i og for sig kendt måde, fx med acylanhydrid eller acylhalogenid. Ethynyleringen kan ligeledes foretages på i og for sig kendt måde, fx ved de ved fremstillingen af forbindelserne med formlen IX angivne metoder. Herved dannes hydroxygruppen ligeledes overvejende i cis-stilling i forhold 15 til det vicinale hydrogenatom.
Dehydratiseringen af forbindelserne med formlen IX og X, som direkte fører til forbindelserne med formlen I, og dehydratiseringen af forbindelserne med formlen XI udføres fortrinsvis i nærværelse af kobbersulfat. Omsætningen sker ved opvarmning 20 til fortrinsvis mindst ca. 140°C og udføres fortrinsvis i et inert opløsningsmiddel med et kogepunkt på mindst ca. 140°C, fx o-xylen eller silikoneolie. Kobbersulfatet kan anvendes i katalytiske mængder, fortrinsvis i mængder på ca. 1-20 mol-% regnet ud fra eduktet. 1 2 3 4 5 6
Forbindelserne med formlen XII kan på i og for sig kendt måde 2 omdannes til forbindelser med formlen I ved hydrolyse af 3 estergruppen R7 og eventuelt forethring af hydroxygruppen.
4
Hydrolysen af estergruppen R7 foretages fortrinsvis med 5 hydroxider såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid i en 6 alkohol såsom methanol eller ethanol. Egnede forethrings- metoder såsom omsætning med alkylhalogenid, aralkylhalogenid, trialkylchlorsilan, alkyl-1-alkenylether, 3,4-dihydro-2H-pyran og lignende er velkendte for fagmanden.
DK 171297 Bl 12
Omsætningen via forbindelser med formlerne XI og XII giver i reglen højere udbytte end den direkte dehydratisering af forbindelserne med formlerne IX og X og muliggør endvidere en enkel oprensning ved destillation af forbindelsen med formlen 5 XII.
Fremstillingen af forbindelserne med formlen I sker således fortrinsvis ved dehydratisering af en forbindelse med formlen XIII i nærværelse af kobbersulfat, hydrolyse af en eventuelt tilstedeværende acyloxygruppe og eventuelt forethring af en 10 fri hydroxygruppe. Forethringen kan fortrinsvis ske in situ før den videre omsætning.
Den foreliggende fremgangsmåde muliggør fremstilling af zeaxanthin i udbytter på over 70% regnet ud fra forbindelsen med formlen VIII. Den egner sig især også til fremstilling af 15 naturligt (3R,3'R)-zeaxanthin. Som udgangsmateriale med formlen VIII anvendes der herved fortrinsvis (4R,6R)-4-hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon. På denne måde fås der udelukkende forbindelser med de ovennævnte formler, som udviser den eventuelt beskyttede og sekundære hydroxygruppe i 20 R-konfiguration og, i tilfældet af mellemprodukterne med formlen XIII, den tertiære hydroxygruppe i S-konfiguration og methylgruppen i R-konfiguration.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen og fremstillingen af udgangsmaterialerne illustreres yderligere ved følgende eksem-25 pier.
EKSEMPEL 1 a) 30 g (R)-4-ethynyl-3,5,5-trimethyl-3-cyclohexen-l-ol opløses under argon i 200 ml absolut tetrahydrofuran. Til opløsningen sættes 0,5 g pyridinium-p-tosylat, hvorefter der 30 ved 20-24°C i løbet af 10 minutter tilsættes 43,5 ml isopro-penylmethylether og omrøres i endnu 1 time ved stuetemperatur.
DK 171297 B1 13 b) Til den vundne opløsning af (R)-4-ethynyl-l-(1-methoxy-l-methylethoxy)-3,5,5-trimethyl-3-cyclohexen sættes der ved fra -10°C til -12°C i løbet af 10 minutter dråbevis 140 ml af en 1,56M opløsning af butyllithium i hexan og omrøres i endnu 10 5 minutter ved denne temperatur. Derefter blev der til blandingen ved -10°C i løbet af 5 minutter dråbevis sat en opløsning af 15,6 g lithiumbromid i 150 ml absolut tetrahydro-furan og omrørt i endnu 15 minutter. Derefter blev der til reaktionsopløsningen ved fra -12°C til -10°C i løbet af ca.
10 10 minutter sat 22 ml methylvinylketon og omrørt i endnu 30 minutter.
c) Derefter blev der til reaktionsopløsningen (indeholdende lithiumsaltet af (R)-1-[4-(1-methoxy-l-methylethoxy)-2,6,6-trimethyl-l-cyclohexenyl] -3-methyl-4-penten-1-in-3-ol) ved 15 fra -12°C til -8°C i løbet af 5 minutter sat 63 ml af en 3,5 M opløsning af natrium-dihydrido-bis(2-methoxyethoxy)-aluminat i toluen. Den dannede suspension blev omrørt i 10 minutter ved -10°C og i 40 minutter ved 0°C. Derefter blev suspensionen afkølet til -5°C og fik i løbet af 10 minutter 20 tilsat en blanding af 40 ml ethanol og 60 ml hexan og derefter i løbet af 5 minutter 300 ml 28% natriumhydroxidopløsning og blev omrørt kraftigt i endnu 10 minutter ved 0-5°C. Derefter blev reaktionsblandingen hældt ud i en blanding af 600 ml 28% natriumhydroxidopløsning og 1200 ml hexan. Den 25 vandige fase blev skilt fra og ekstraheret med 2 x 800 ml hexan. De organiske faser blev vasket med 2 x 250 ml 28% natriumhydroxidopløsning, tørret over natriumsulfat og filtreret. Filtratet blev inddampet på rotationsfordamper ved vandstrålevakuum og 40°C badtemperatur, og den olieagtige 30 remanens blev tørret i 4 timer i højvakuum ved 60°C. Herved blev der vundet 54,0 g rå (R)-1-[4-(1-methoxy-l-methyl-ethoxy)-2,6-6-trimethyl-l-cyclohexenyl] -3-methyl-lE,4-penta-dien-3-ol som en lysegul olie, som kan anvendes videre uden yderligere oprensning.
DK 171297 B1 14 EKSEMPEL 2 a) 56,6 g triphenylphosphin blev under argon suspenderet i 175 ml methanol. Suspensionen blev afkølet til 0°C, fik under omrøring ved 0°C tilsat 19 ml 37% saltsyre i løbet af 5 5 minutter og blev omrørt i endnu 10 minutter ved 0°C. Derefter blev der til suspensionen ved 0°C dråbevis og i løbet af ca.
3 timer sat en opløsning af 54,8 g rå (R)-1-[4-(1-methoxy-l-methylethoxy) -2,6-6-trimethyl-l-cyclohexenyl]-3-methyl-1E,4-pentadien-3-ol (fremstillet ifølge eksempel 1) i 56 ml metha-10 nol. Reaktionsblandingen blev omrørt i endnu 30 minutter ved 0°C og 16 timer ved stuetemperatur, blev derefter fortyndet med 90 ml vand og hældt ud i 200 ml hexan. Den methanoliske fase blev ekstraheret med 3 x 200 ml hexan, fik derefter tilsat 150 ml vand og 7,5 g aktivt kul og blev omrørt i 20 15 minutter ved stuetemperatur og filtreret. Filtratet blev inddampet på rotationsfordamper under vandstrålevakuum ved 40-45°C badtemperatur til et volumen på 250-300 ml (fjernelse af methanolen) og blev derefter tilsat 250 ml vand og 90 ml mættet kogsaltopløsning. Blandingen blev ekstraheret med 3 x 20 250 ml methylenchlorid. De organiske faser blev vasket med 250 ml vand og med 90 ml mættet kogsaltopløsning, tørret over natriumsulfat og filtreret. Filtratet blev inddampet på rotations fordamper under vandstrålevakuum ved 40°C badtemperatur. Den gullige remanens (116,5 g) blev under argon 25 ved 30-40°C opløst i 110 ml 1,2-dichlorethan. Til opløsningen blev der ved stuetemperatur i løbet af 4 timer sat 600 ml ethylacetat. Den vundne suspension blev ved stuetemperatur omrørt videre natten over og blev derefter afkølet til 0°C og omrørt i endnu 30 minutter ved 0°C. Krystallerne blev suget 30 fra, vasket med 300 ml kold ethylacetat og 300 ml hexan og derefter tørret i 1 time ved 45-50°C i vandstrålevakuum og natten over ved stuetemperatur i højvakuum. Der blev herved vundet 81,97 g (R)-5-(4-hydroxy-2,6,6-trimethyl-l-cyclo-hexenyl)-3-methyl -2,4-pentadienyl-1riphenylphosphoniumchlorid 35 (indeholdende 84,8% (2E,4E)- og 4,7% (2E,4Z)-isomer) som hvide krystaller med smeltepunkt 193-195°C. Dette materiale DK 171297 B1 15 kan eventuelt anvendes direkte i den efterfølgende Wittig-reaktion.
b) 43,54 g af det vundne phosphoniumsalt blev under argon suspenderet i 870 ml toluen. Suspensionen blev opvarmet til 5 tilbagesvaling i 25 minutter under intensiv omrøring og blev derefter afkølet til ca. 60°C i 30 minutter og til sidst afkølet til stuetemperatur ved hjælp af et vandbad. Krystallerne blev suget fra og vasket med 3 x 150 ml toluen og med 300 ml hexan og blev derefter tørret i 1 time ved 50°C i 10 vandstrålevakuum og 20 timer ved stuetemperatur i højvakuum.
Der blev herved vundet 38,82 g (R)-5-(4-hydroxy-2,6,6-tri-methyl-1-cyclohexenyl)-3-methyl-2E,4 E-pentadienyl-1 riphenyl-phosphoniumchlorid (indeholdende 1,3% 2E,4Z-isomer) med smeltepunkt 196-198°C.
15 EKSEMPEL 3
En blanding af 22 g (R)-5-(4-hydroxy-2,6,6-trimethyl-1-cyclohexenyl )-3-methyl-2E,4E-pentadienyl-1 riphenylphosphonium-chlorid (fremstillet ifølge eksempel 2), 3,28 g 2,7-dimethyl- 2,4,6-octatriendiol, 80 ml ethanol og 16 ml 1,2-butylenoxid 20 blev under omrøring og beluftning med argon opvarmet i 20 timer til tilbagesvaling og blev derefter afkølet til -10°C og omrørt i 1 time ved -10°C. Det krystallinske produkt blev suget fra, vasket med 3 x 25 ml kold ethanol og tørret natten over ved 80°C i højvakuum. Der blev herved vundet 10,09 g 25 røde krystaller. Moderluden blev inddampet på rotationsfordamper ved vandstrålevakuum ved 40°C badtemperatur. Remanensen (16,7 g) blev opløst i 50 ml ethanol og 5 ml 1,2-butylenoxid og under omrøring og beluftning med argon opvarmet til tilbagesvaling i 20 timer. Blandingen blev afkølet 30 til -10°C og omrørt i 1 time ved -10°C. De udfældede krystaller blev suget fra, vasket med 3 x 10 ml kold ethanol og sammen med det første krystallisat opløst i 400 ml chloroform under opvarmning og beluftning med argon. Efter afdestillering af ca. 250 ml chloroform begyndte (3R,3'R)-zeaxanthin 35 at krystallisere delvis. I løbet af 1,5 time blev den DK 171297 B1 16 resterende chloroform destilleret af og samtidigt erstattet ved tildrypning af 300 ml ethanol. Suspensionen blev kogt i endnu 1 time under tilbagesvaling og derefter afkølet til stuetemperatur og omrørt i endnu 1 time ved stuetemperatur.
5 Krystallerne blev suget fra, vasket med 3 x 25 ml ethanol og tørret først ved 80°C og derefter i højvakuum indtil konstant vægt. Der blev herved vundet 9,76 g (3R,3'R)-zeaxanthin som mørkerøde krystaller med smeltepunkt 201-202°C.
EKSEMPEL 4 10 a) 10 g (R)-4-ethynyl-3,5,5-trimethyl-3-cyclohexen-l-ol blev under argon opløst i 70 ml absolut tetrahydrofuran. Opløsningen blev afkølet til -20°C og fik i løbet af 5 minutter tilsat 85,9 ml af en 1,56M opløsning af butyllithium i hexan og blev omrørt i endnu 10 minutter ved -20°C. Derefter blev 15 der til blandingen ved -20°C og i løbet af 2 minutter sat en opløsning af 5,3 g lithiumbromid i 50 ml absolut tetrahydrofuran og omrørt i endnu 15 minutter ved -20°C. Derefter blev der til reaktionsblandingen ved -20°C og i løbet af 3 minutter sat 9,92 ml methylvinylketon og omrørt i endnu 1 time 20 ved -20°C.
b) Derefter blev der til reaktionsblandingen (indeholdende dilithiumsaltet af (R)-1-(4-hydroxy-2,6,6-trimethyl-l-cyclo-hexenyl)-3-methyl-4-penten-l-in-3-ol) ved -20°C og i løbet af 5 minutter sat 34,8 ml af en 3,5M opløsning af natrium-25 dihydrido-bis(2-methoxyethoxy)aluminat i toluen. Reaktionsblandingen blev omrørt i endnu 2 timer ved 0°C og fik derefter først ved -20°C og i løbet af 10 minutter tilsat en blanding af 15 ml ethanol og 20 ml hexan og derefter ved 0°C og i løbet af 10 minutter tilsat 300 ml 28% natriumhydroxid-30 opløsning og blev omrørt i endnu 5 minutter. Derefter blev reaktionsblandingen hældt ud i 300 ml hexan. Den vandige fase blev skilt fra og ekstraheret med 2 x 150 ml hexan. De organiske faser blev vasket med 2 x 150 ml 28% natriumhydroxidopløsning, tørret over natriumsulfat og filtreret. Filtratet DK 171297 B1 17 blev inddampet på rotationsfordamper i vandstrålevakuum ved 40°C badtemperatur, og remanensen blev tørret i 2 timer ved stuetemperatur i højvakuum. Der blev herved vundet 13,5 g rå (R)-1-(4-hydroxy-2,6,6-trimethyl-l-cyclohexenyl)-3-methyl-5 1E,4-pentadien-3-ol som en gullig olie. Chromatografisk op rensning på silicagel med hexan/diethylether gav 9,0 g produkt som en farveløs olie.
EKSEMPEL 5 a) 10 g (R)-4-ethynyl-3,5,5-trimethyl-3-cyclohexen-l-ol blev 10 under argon opløst i 30 ml methylenchlorid. Opløsningen blev afkølet til 0°C, og der blev tilsat 12,7 ml triethylamin. Derefter blev der ved 0°C langsomt dryppet 9,2 ml trimethyl-chlorsilan til reaktionsblandingen. Derefter fik reaktionsblandingen lov at varme op til stuetemperatur og blev omrørt 15 i endnu 1,5 time ved stuetemperatur. Derefter blev reaktionsblandingen hældt ud i 150 ml mættet natriumhydrogencarbonat-opløsning og blev ekstraheret med 3 x 100 ml methylenchlorid.
De organiske faser blev vasket med 100 ml halvmættet natrium-hydrogencarbonatopløsning, tørret over natriumsulfat, suge-20 filtreret og inddampet. Der blev herved vundet 14,24 g (R)-4-ethynyl-3,5,5-trimethyl-l-trimethylsilyloxy-3-cyclohexen som en violet olie.
b) 7,12 g (R)-4-ethynyl-3,5,5-trimethyl-l-trimethylsilyloxy- 3-cyclohexen blev under argon opløst i 35 ml tetrahydrofuran.
25 Opløsningen blev afkølet til -15°C og fik ved fra -15°C til -10°C og i løbet af 5 minutter dråbevis tilsat 22,6 ml af en 1,56M opløsning af butyllithium i hexan og blev omrørt i endnu 5 minutter ved -17°C. Derefter blev der til blandingen ved fra -17°C til -9°C og i løbet af 5 minutter dråbevis sat 30 en opløsning af 2,5 g lithiumbromid i 25 ml tetrahydrofuran, og blandingen blev omrørt i endnu 10 minutter ved -20°C. Derefter blev der til reaktionsblandingen ved -17°C og i løbet af 3 minutter dråbevis sat 3,6 ml methylvinylketon, og blandingen blev omrørt i endnu 35 minutter ved -20°C.
DK 171297 B1 18 c) Derefter blev der til reaktionsblandingen (indeholdende lithiumsaltet af (R)-1-(2,6,6-trimethyl-4-trimethyl-silyloxy-1-cyclohexenyl)-3-methyl-4-penten-l-in-3-ol) ved fra -20°C til -13°C og i løbet af 5 minutter dråbevis sat 10,2 ml af en 5 3,5M opløsning af natrium-dihydrido-bis(2-methoxyethoxy)- aluminat i toluen og omrørt i endnu 30 minutter ved 0°C. Derefter blev der til reaktionsblandingen dråbevis først sat en blanding af 6,5 ml ethanol og 10 ml hexan og derefter sat 50 ml 28% natriumhydroxidopløsning. Efter oparbejdning på en 10 måde analogt med eksempel lc blev der vundet 10,65 g rå (R) -1-(2,6,6-trimethyl-4-trimethylsilyloxy-l-cyclohexenyl)-3-methyl-lE,4-pentadien-3-ol som en violet olie; Rf-værdi = 0,60 (diisopropylether) .
d) 10,65 g rå (R) -1-(2,6,6-trimethyl-4-trimethylsilyloxy-l-15 cyclohexenyl)-3-methyl-1E,4-pentadien-3-ol blev under nitogen opløst i 30 ml tetrahydrofuran. Til opløsningen blev der sat 13,8 g tetrabutylammoniumfluorid-trihydrat og omrørt i endnu 20 minutter. Derefter blev reaktionsblandingen hældt ud i 50 ml mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og ekstraheret 20 med 3 x 100 ml ethylacetat. De organiske faser blev tørret over natriumsulfat, sugefiltreret og inddampet. Chromato-grafisk oprensning af den vundne brune olie (9,8 g) med hexan/diethylether på silicagel og efterfølgende tørring i højvakuum gav 6,02 (R)-1-(4-hydroxy-2,6,6-trimethyl-l-cyclo-25 hexenyl)-3-methyl-lE,4-pentadien-3-ol.
EKSEMPEL 6 a) 10 g (R)-4-ethynyl-3,5,5-trimethyl-3-cyclohexen-l-ol blev under argon opløst i 100 ml absolut tetrahydrofuran. Til opløsningen blev der sat 0,2 g pyridinium-p-tosyl at og der- 30 efter ved 22-32°C og i løbet af 10 minutter dråbevis sat 15 ml isopropenylmethylether og omrørt i endnu 1 time ved stuetemperatur.
b) Til den vundne opløsning af (R)-4-ethynyl-l-(1-methoxy-l-methylethoxy)-3,5,5-trimethylcyclohexen blev der ved fra DK 171297 Bl 19 -24°C til -20°C og i løbet af 10 minutter dråbevis sat 50 ml af en 1,56M opløsning af butyllithium i hexan og omrørt i endnu 15 minutter ved denne temperatur. Derefter blev der til blandingen ved fra -25°C til -20°C og i løbet af 5 minutter 5 dråbevis sat en opløsning af 5,28 g lithiumbromid i 100 ml absolut tetrahydrofuran og derefter i løbet af 10 minutter dråbevis sat en opløsning af 10 ml methylvinylketon i 40 ml absolut tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen blev omrørt i endnu 45 minutter ved -20°C og blev derefter hældt ud i 10 200 ml isvand, justeret til pH 3-4 ved hjælp af 20% kalium- hydrogensulfatopløsning og ekstraheret med 3 x 100 ml diethylether. De organiske faser blev vasket med 100 ml mættet kogsaltopløsning, tørret over natriumsulfat og inddampet. Der blev herved vundet 25,4 g råprodukt af (R)-l-[4-15 (1-methoxy-l-methylethoxy)-2,6,6-trimethyl-l-cyclohexenyl]-3-methyl-4-penten-l-yn-3-ol som en gul olie.
c) Det vundne råprodukt blev opløst i 150 ml tetrahydrofuran. Til opløsningen blev der sat 3 ml vand og 0,3 g pyridinium-p-tosylat, der blev omrørt i 45 minutter ved stuetemperatur.
20 Derefter blev reaktionsblandingen hældt ud i 200 ml mættet natriumhydrogencarbonatopløsning og ekstraheret med 2 x 200 ml ethylacetat. De organiske faser blev vasket med 100 ml mættet kogsaltopløsning, tørret over natriumsulfat og inddampet. Den vundne gule olie (23,4 g) blev oprenset chromato-25 grafisk med hexan/diethylether på silicagel. Der blev herved vundet 13,65 g (95,6%) (R)-1-(4-hydroxy-2,6,6-trimethyl-l- cyclohexenyl) -3-methyl-4-penten-l-yn-3-ol som en hvid krystallinsk masse.
EKSEMPEL 7 30 a) 300 g (4R,6R)-4-hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon blev opløst i 154,7 ml pyridin. Til opløsningen blev der ved fra -3°C til 0°C og i løbet af 10 minutter dråbevis sat 1,2 1 acetanhydrid og omrørt i endnu 4,25 time ved stuetemperatur. Derefter blev reaktionsblandingen inddampet på rotations-35 fordamper ved 60°C/16 mbar, hvorved der blev vundet 394,7 g DK 171297 B1 20 råprodukt som en gul olie. Destillation af råproduktet gav ved ca. 95°C/0,07 mbar 378,4 g (99,4%) (4R,6R)-4-acetoxy- 2,2,6-trimethylcyclohexanon som en farveløs olie.
b) I en sulfoneringskolbe blev der anbragt 150 ml flydende 5 ammoniak, og i løbet af 15 minutter blev der ved fra -45°C til -40°C portionsvis tilsat 2,8 g lithiumtråd. Blandingen blev omrørt i endnu 30 minutter ved -40°C. Derefter blev der i løbet af ca. 45 minutter til blandingen ledt 60 1 acetylen (2,4 Mol), idet der efter tilledning af ca. 16,5 1 acetylen 10 skete et farveomslag fra blå til hvid. Derefter blev der til reaktionsblandingen dråbevis sat 150 ml tetrahydrofuran, og under let acetylengennemstrømning blev ammoniak destilleret fra blandingen. Så snart den indre temperatur nåede 0°C blev acetylentilledningen standset. Reaktionsblandingen blev 15 afkølet til -10°C, der blev ved fra -15°C til -10°C og i løbet af 15 minutter dråbevis tilsat en opløsning af 39,65 g (4R,6R)-4-acetoxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon i 50 ml absolut tetrahydrofuran, og der blev omrørt i endnu 15 minutter ved fra -15°C til -10°C. Derefter blev der til reaktionsblan-20 dingen ved fra -10°C til 0°C og i løbet af 10 minutter sat 100 ml iseddike. Derefter blev der til blandingen ved fra -10°C til 0°C sat 100 ml 2N svovlsyre og ved ca. 0°C sat 200 ml vand og ekstraheret med 3 x 200 ml methylenchlorid. De organiske faser blev vasket med 200 ml halvmættet kogsalt-25 opløsning og med 2 x 200 ml halvmættet natriumhydrogen- carbonatopløsning, tørret over natriumsulfat og inddampet.
Der blev herved vundet 48,4 g råprodukt som en orangefarvet olie, som ifølge gaschromatografi indeholde 87,3 % (IR, 4S,5R)-4-ethynyl-4-hydroxy-3,3,5-trimethylcyclohexyl-30 acetat og 8,8% (IS,4R,6R)-l-ethynyl-2,2,6-trimethyl-1,4-cyclohexandiol.
Det vundne råprodukt kan omsættes videre direkte ved den i eksempel 10 beskrevne metode. Om ønsket kan råproduktet inden den videre omsætning med eddikesyreanhydrid opvarmes med 35 henblik på at omdanne diolen til (IR,4S,5R)-4-ethynyl-4-hydroxy-3,3,5-trimethylcyclohexylacetat.
DK 171297 B1 21 EKSEMPEL 8 a) 156,2 g (4R,6R)-4-hydroxy-2,2,6-trimethylcyclohexanon blev under argon opløst i 250 ml absolut tetrahydrofuran. Til opløsningen blev der derefter sat 0,25 g pyridinium-p-tosylat 5 og derefter ved en temperatur på 15-25°C og i løbet af ca. 20 minutter sat 156,5 g isopropenylmethylether. Den vundne reaktionsopløsning indeholdende (4R,6R)-4-(1-methoxy-l-methylethoxy)-2,2,6-trimethylcyclohexanon blev omrørt i endnu 90 minutter ved stuetemperatur og derefter videreforarbejdet 10 direkte.
b) I en sulfoneringskolbe blev der anbragt 750 ml flydende ammoniak og i løbet af 40 minutter ved en indre temperatur på ca. -40°C portionsvis tilsat 14 g lithiumtråd. Blandingen blev omrørt i endnu 30 minutter ved -40°C. Derefter blev der 15 i løbet af 2-3 timer til blandingen ledt 150 1 acetylen (6,1 Mol), idet der efter tilledning af ca. 80 1 acetylen skete et farveomslag fra blå til hvid. Derefter blev der til reaktionsblandingen sat 750 ml absolut tetrahydrofuran, og under stadig tilledning af acetylen blev ammoniak destilleret 20 fra blandingen i løbet af ca. 1 time. Så snart den indre temperatur nåede ca. 0°C blev acetylentilførslen standset, og til reaktionsblandingen ved 0-2°C blev der i løbet af ca. 30 minutter dråbevis sat den i afsnit a) fremstillede opløsning af (4R,6R)-4-(1-methoxy-l-methylethoxy)-2,2,6-trimethylcyclo-25 hexanon. Reaktionsblandingen blev omrørt yderligere i endnu 30 minutter ved 0-2°C, og der blev til blandingen ved 2-20°C i løbet af 10 minutter sat 400 ml vand, hvorefter blandingen fik lov at henstå ved stuetemperatur natten over. Derefter blev reaktionsblandingen ved hjælp af 700 ml hexan overført 30 til en skilletragt. Den vandige fase blev skilt fra og ekstraheret med endnu 2 x 700 ml hexan. De organiske faser blev vasket med 700 ml halvmættet ammoniumchloridopløsning og med 700 ml halvmættet kogsaltopløsning og derefter tørret over 200 g natriumsulfat og filtreret. Filtratet blev inddampet på 35 rotationsfordamper under vandstrålevakuum ved 40°C, og remanensen blev tørret i 4 timer i højvakuum ved stuetemperatur.
DK 171297 B1 22
Der blev herved vundet 260 g rå (IS,4R,6R)-l-ethynyl-4-fimet hoxy-l-methylethoxy) -2,2,6-trimethyl-l-cyclohexanol som gule krystaller.
c) 260 g rå (IS,4R,6R)-l-ethynyl-4-(1-methoxy-l-methyl-5 ethoxy)-2,2,6-trimethyl-l-cyclohexanol blev under argon opløst i 1300 ml tetrahydrofuran og 52 ml vand. Til opløsningen blev der ved stuetemperatur sat 2,54 g pyridinium-p-tosylat og omrørt i 1 time. Derefter blev reaktionsblandingen ved hjælp af 700 ml ethylacetat overført til en skilletragt 10 og derefter vasket med 500 ml mættet natriumhydrogencarbonat-opløsning og 500 ml mættet kogsaltopløsning. De vandige faser blev efterekstraheret 2 gange med ethylacetat. De organiske faser blev tørret over natriumsulfat og filtreret. Filtratet blev inddampet på rotationsfordamper i vandstrålevakuum ved 15 40°C, og remanensen blev tørret i 30 minutter i højvakuum.
Herved blev der vundet 201 g rå (IS,4R,6R)-l-ethynyl-2,2,6-trimethyl-1,4-cyclohexandiol som farveløse krystaller; Rf-værdi (hexan/diethylether 4:1) 0,25.
EKSEMPEL 9 20 201 g rå (IS,4R,6R)-l-ethynyl-2,2,6-trimethyl-l,4-cyclo hexandiol (fremstillet ifølge eksempel 8) blev opløst i 380 ml pyridin. Til opløsningen blev der ved 0°C og i løbet af 20 minutter sat 500 ml eddikesyrenahydrid og derefter omrørt i endnu 16 timer ved stuetemperatur. Derefter blev 25 reaktionsopløsningen inddampet på rotationsfordamper i vand-strålevakuum. Den vundne gule olie blev opløst ill methy-lenchlorid, og opløsningen blev succesivt vasket med 500 ml 2N saltsyre, 400 ml kold mættet kogsaltopløsning og 400 ml natriumhydrogencarbonatopløsning. Vaskefaserne blev efter-30 ekstraheret med 2 x 200 ml methylenchlorid. De organiske faser blev tørret over natriumsulfat og filtreret. Filtratet blev inddampet på rotationsfordamper i vandstrålevakuum ved 40°C, og remanensen blev tørret i 3 timer ved stuetemperatur i højvakuum. Der blev herved vundet 246,9 g rå (1R,4S,5R)-4- DK 171297 B1 23 ethynyl-4-hydroxy-3,3,5-trimethylcyclohexylacetat som gulbrune krystaller; Rf-værdi (diisopropylether) 0,70.
EKSEMPEL 10 I en sulfoneringskolbe med vandudskiller blev 121,6 g rå 5 (1R,4S,5R)-4-ethynyl-4-hydroxy-3,3,5-trimethylcyclohexyl acetat (fremstillet ifølge eksempel 9) under argon opløst i 1 1 o-xylen. Til blandingen blev der sat 7,9 g kobber(II)sulfat, og blandingen blev kogt og omrørt kraftigt i 2 timer under tilbagesvaling og vandudskilning. Derefter blev reak-10 tionsblandingen afkølet til stuetemperatur, og det uopløselige kobbersulfat blev filtreret fra (eftervaskning med 400 ml hexan). Filtratet blev vasket med 400 ml vand og med 400 ml halvmaettet natriumhydrogencarbonatopløsning. Vaskefaserne blev efterekstraheret med 2 x 300 ml hexan. De orga-15 niske faser blev tørret over natriumsulfat og filtreret.
Filtratet blev på rotationsfordamper ved 80 torr og 40-60°C badtemperatur inddampet til et volumen på ca. 200-300 ml. Fraktioneret destillation af den tilbageblevne xylenopløsning i højvakuum gav ved ca. 83°C/0,19-0,09 torr 96,5 g (R)-4-20 ethynyl-3,5,5-trimethyl-3-cyclohexen-l-ylacetat (renhed 98,1%) som en farveløs olie; kogepunkt 78-82°C/0,14 torr. Det kemiske udbytte regnet ud fra (4R,6R)-4-hydroxy-2,2,6-tri-methylcyclohexanon udgør 93%.
EKSEMPEL 11 25 183,8 g (R)-4-ethynyl-3,5,5-trimethyl-3-cyclohexen-l-ylacetat (fremstillet ifølge eksempel 10) blev opløst ill methanol. Opløsningen blev afkølet til 0°C, og der blev i løbet af 15 minutter portionsvis tilsat 74,2 g kaliumhydroxid på en sådan måde, at temperaturen ikke oversteg 11°C. Blandingen 30 blev omrørt i endnu 15 minutter ved 4-8°C og derefter 30 minutter ved stuetemperatur. Derefter blev reaktionsblandingen hældt ud i 2 1 vand og 26,5 g iseddike. Blandingen blev ekstraheret med 3 x 500 ml methylenchlorid. De organiske faser blev vasket med 500 ml mættet kogsaltopløsning og med DK 171297 B1 24 600 ml mættet natriumhydrogencarbonatopløsning, tørret over natriumsulfat og filtrert. Filtratet blev inddampet næsten fuldstændigt på rotationsfordamper i vandstrålevakuum ved 30°C badtemperatur. Den tilbageblevne olie blev opløst i 5 300 ml pentan, og opløsningen blev inddampet fuldstændigt på rotationsfordamper i vandstrålevakuum ved 30°C badtemperatur. Den vundne olie blev tørret i 30 minutter ved stuetemperatur i højvakuum, hvorved der indtrådte spontan krystallisation (stærk exotherm). Der blev herved vundet 146 g (R)-4-ethynyl-10 3,5,5-trimethyl-3-cyclohexen-l-ol (renhed 98%, kemisk 98,8%) som farveløse krystaller med svag violet farvetone; Rf-værdi (diisopropylether) 0,40.
Claims (8)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af cyclohexenderivater med den almene formel IV hvor R1 er hydroxy eller en forethret hydroxygruppe, 5 eller af zeaxanthin, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel I C*CH JX hvor R1 har den ovenfor anførte betydning, i et inert organisk opløsningsmiddel omdannes til 10 acetylenidet, og dette omsættes med methylvinylketon, det vundne alkoholat eller den efter hydrolyse af alkoholatet vundne alkohol med den almene formel II ch3 V ___C£C-C-CH=*CH o JX s· hvor R1 har den ovenfor anførte betydning, i et inert organisk opløsningsmiddel reduceres med et alu-15 miniumhydrid med den almene formel III DK 171297 B1 26 hxmaih4_x III hvor M er et alkalimetal, R er C1_10-alkoxy eller en gruppe med formlen CnH2n+1-0-CmH2m-0-, m og n uafhængigt af hinanden er hele tal fra 1 til 7, og x er 0, 1, 2 eller 3, 5 og derefter hydrolyseres til forbindelsen med formlen IV, og at den vundne forbindelse med formlen IV om ønsket omdannes til zeaxanthin.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R1 er trialkylsilyloxy eller 10 en gruppe med den almene formel V E3 r2o-c-o- v H4 hvor R2 er alkyl, og R3 og R4 uafhængigt af hinanden er hydrogen eller alkyl, eller R2 og R3 tilsammen udgør tetramethylen.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, 15 kendetegnet ved, at forbindelsen med formlen I ved hjælp af en lithium-, natrium- eller magnesiumbase omdannes til acetylenidet.
4. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, kendetegnet ved, at omsætningen med methylvinyl- 20 keton udføres i nærværelse af et lithium- eller ceriumsalt, fortrinsvis i nærværelse af lithiumbromid.
5. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-4, DK 171297 B1 27 kendetegnet ved, at der anvendes mindst 1,3 molækvivalenter methylvinylketon regnet ud fra forbindelsen med formlen I.
6. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-5 5 kendetegnet ved, at der som inert organisk opløsningsmiddel anvendes en ether, fortrinsvis tetrahydrofuran.
7. Fremgangsmåde ifølge et hvilket som helst af kravene 1-6 kendetegnet ved, at der som reduktionsmiddel med formlen III anvendes natrium-dihydrido-bis(2-methoxyethoxy)- 10 aluminat.
8. Forbindelser med den almene formel I X/' -CsCH hvor R1 er hydroxy eller en forethret hydroxygruppe, valgt blandt alkoxy, arylalkoxy, trialkylsilyloxy, alkoxy-alkoxy og eventuelt 2-alkyl-substitueret 2-tetrahydro-15 pyranyloxy.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH119187 | 1987-03-27 | ||
CH119187 | 1987-03-27 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK106388D0 DK106388D0 (da) | 1988-02-29 |
DK106388A DK106388A (da) | 1988-09-28 |
DK171297B1 true DK171297B1 (da) | 1996-08-26 |
Family
ID=4204633
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK106388A DK171297B1 (da) | 1987-03-27 | 1988-02-29 | Fremgangsmåde til fremstilling af cyclohexenderivater som mellemprodukter til fremstilling af zeaxanthin samt cyclohexenderivater |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4952716A (da) |
EP (1) | EP0283979B1 (da) |
JP (1) | JP2542667B2 (da) |
AT (1) | ATE80385T1 (da) |
DE (1) | DE3874378D1 (da) |
DK (1) | DK171297B1 (da) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5625015A (en) | 1994-11-23 | 1997-04-29 | Exxon Chemical Patents Inc. | Method for making supported catalyst systems and catalyst systems therefrom |
DE19509955A1 (de) * | 1995-03-18 | 1996-09-19 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Astaxanthin |
JPH11510546A (ja) | 1995-08-10 | 1999-09-14 | エクソン・ケミカル・パテンツ・インク | メタロセンで安定化されたアルモキサン |
US5652202A (en) * | 1995-08-15 | 1997-07-29 | Exxon Chemical Patents Inc. | Lubricating oil compositions |
US5558802A (en) * | 1995-09-14 | 1996-09-24 | Exxon Chemical Patents Inc | Multigrade crankcase lubricants with low temperature pumpability and low volatility |
US5747544A (en) * | 1995-10-31 | 1998-05-05 | Applied Food Biotechnology, Inc. | Method of using pure 3R-3'R stereoisomer of zeaxanthin to treat or prevent retinal degeneration in humans |
CA2188983C (en) | 1995-10-31 | 2001-02-27 | Kevin M. Garnett | Pure 3r-3'r stereoisomer of zeaxanthin for treating macular degeneration in humans |
US5854015A (en) * | 1995-10-31 | 1998-12-29 | Applied Food Biotechnology, Inc. | Method of making pure 3R-3'R stereoisomer of zeaxanthin for human ingestion |
US5827652A (en) | 1995-10-31 | 1998-10-27 | Applied Food Biotechnology, Inc. | Zeaxanthin formulations for human ingestion |
DE19723480A1 (de) * | 1997-06-04 | 1998-12-10 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Zeaxanthin, Zwischenprodukte für dieses Verfahren und Verfahren zu deren Herstellung |
US7691406B2 (en) * | 2000-10-27 | 2010-04-06 | ZeaVision LLC. | Zeaxanthin formulations for human ingestion |
DE10145223A1 (de) * | 2001-09-13 | 2003-04-03 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von meso-Zeaxanthin |
US7320997B2 (en) * | 2002-07-29 | 2008-01-22 | Cardax Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions including carotenoid ester analogs or derivatives for the inhibition and amelioration of disease |
KR20050069975A (ko) * | 2002-07-29 | 2005-07-05 | 하와이 바이오테크, 인코포레이티드 | 질병의 억제 및 완화를 위한 카로티노이드 구조 유사체 |
US8088363B2 (en) | 2002-10-28 | 2012-01-03 | Zeavision Llc | Protection against sunburn and skin problems with orally-ingested high-dosage zeaxanthin |
US9192586B2 (en) | 2003-03-10 | 2015-11-24 | Zeavision Llc | Zeaxanthin formulations with additional ocular-active nutrients, for protecting eye health and treating eye disorders |
US20070082066A1 (en) * | 2003-05-07 | 2007-04-12 | Gierhart Dennis L | Use of zeaxanthin to reduce light hyper-sensitivity, photophobia, and medical conditions relating to light hyper-sensitivity |
US7541166B2 (en) * | 2003-09-19 | 2009-06-02 | Microfluidic Systems, Inc. | Sonication to selectively lyse different cell types |
US7941211B2 (en) * | 2003-11-17 | 2011-05-10 | Zeavision, Llc. | Preloading with macular pigment to improve photodynamic treatment of retinal vascular disorders |
US20060089411A1 (en) * | 2004-08-07 | 2006-04-27 | Gierhart Dennis L | Treatment of Stargardt's disease and other lipofuscin disorders with combined retinaldehyde inhibitor and zeaxanthin |
US20060088904A1 (en) * | 2004-10-01 | 2006-04-27 | Lockwood Samuel F | Methods for the synthesis of astaxanthin |
US8592662B2 (en) | 2005-02-11 | 2013-11-26 | Kalamazoo Holdings, Inc. | Capsicum variety exhibiting a hyper-accumulation of zeaxanthin and products derived therefrom |
WO2006086706A2 (en) | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Kalamazoo Holdings, Inc. | A capsicum variety exhibiting a hyper-accumulation of zeaxanthin and products derived therefrom |
WO2008003737A1 (de) * | 2006-07-07 | 2008-01-10 | Basf Se | Verfahren zur herstellung von 3,3'-dihydroxyisorenieratin sowie neue zwischenprodukte hierfür |
EP2441433B1 (en) | 2010-10-13 | 2016-04-20 | Vigenent Inc. | Olleya marilimosa and its use in a method for the preparation of a composition comprising zeaxanthin |
Family Cites Families (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1046612B (de) * | 1957-10-23 | 1958-12-18 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Vitamin A und seinen biologisch wirksamen Derivaten |
BE754225A (fr) * | 1969-08-01 | 1971-02-01 | Hoffmann La Roche | Procede pour la preparation de derives polyeniques |
US4153615A (en) * | 1978-03-27 | 1979-05-08 | Hoffmann-La Roche Inc. | Method of producing coloring agents |
EP0100839B1 (de) * | 1982-07-16 | 1986-05-07 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Katalytische Hydrierung acetylenischer Phosphoniumsalze |
EP0120341B1 (de) * | 1983-03-25 | 1989-01-25 | F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von Pentadienol-Derivaten |
-
1988
- 1988-02-29 DK DK106388A patent/DK171297B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-03-04 US US07/164,304 patent/US4952716A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-19 AT AT88104437T patent/ATE80385T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-03-19 EP EP88104437A patent/EP0283979B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-19 DE DE8888104437T patent/DE3874378D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-25 JP JP63069914A patent/JP2542667B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4952716A (en) | 1990-08-28 |
DE3874378D1 (en) | 1992-10-15 |
DK106388A (da) | 1988-09-28 |
EP0283979A2 (de) | 1988-09-28 |
DK106388D0 (da) | 1988-02-29 |
JP2542667B2 (ja) | 1996-10-09 |
ATE80385T1 (de) | 1992-09-15 |
EP0283979A3 (en) | 1988-12-07 |
EP0283979B1 (de) | 1992-09-09 |
JPS63264565A (ja) | 1988-11-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DK171297B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af cyclohexenderivater som mellemprodukter til fremstilling af zeaxanthin samt cyclohexenderivater | |
CA2127047C (en) | Preparation of astaxanthin, novel intermediates therefor and the preparation thereof | |
US5227507A (en) | Ethynylcyclohexene compounds and processes for manufacture thereof | |
US4283559A (en) | Process for the manufacture of cyclohexene derivatives | |
US4098827A (en) | 1-(2,6,6-Trimethyl-3-hydroxy-1-cyclohexen-1-yl)-3-methyl-penta-1,4-diene[or 1-yn-4-EN]-3-ols | |
JP4382910B2 (ja) | 4,4′−ジケト−カロテノイドの製造法 | |
WO1992015544A1 (en) | Method of making 2,7-dimethyl-2,4,6-octatrienedial and derivatives thereof | |
US5763651A (en) | Process for manufacturing polyene esters and acids | |
RU2318805C2 (ru) | Способ получения ретиналя или аддукта (полностью-е)-ретиналя с гидрохиноном и промежуточные продукты | |
ES2866148T3 (es) | Método para producir 3,7-dimetil-7-octenol y método para producir compuesto de carboxilato de 3,7-dimetil-7-octenilo | |
JP3961136B2 (ja) | ポリエンアルデヒドの製造 | |
US5929288A (en) | Process for manufacturing polyene aldehydes | |
US4543417A (en) | ω,ω-Diacyloxy-2,6-dimethyl-octatrienoates and -octatrienals, their preparation and their use for the synthesis of terpene compounds | |
US4323711A (en) | Process for producing cyclohexenes | |
JPH0557974B2 (da) | ||
US6103940A (en) | Preparation of zeaxanthin, intermediates for this preparation, and the preparation thereof | |
US5952519A (en) | C-15 phosphonate reagent compositions for the manufacture of compounds such as canthaxanthin and methods of synthesizing the same | |
JP7197446B2 (ja) | ジアルコキシアルカジエンイン化合物及びその製造方法並びにジエンイナール化合物の製造方法 | |
JPH0142957B2 (da) | ||
KR20030076243A (ko) | 신규한 술폰 유도체 및 이의 제조 방법 | |
JPS6220198B2 (da) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B1 | Patent granted (law 1993) | ||
AHB | Application shelved due to non-payment | ||
PBP | Patent lapsed |