ES2866148T3 - Método para producir 3,7-dimetil-7-octenol y método para producir compuesto de carboxilato de 3,7-dimetil-7-octenilo - Google Patents

Método para producir 3,7-dimetil-7-octenol y método para producir compuesto de carboxilato de 3,7-dimetil-7-octenilo Download PDF

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Abstract

Método para producir 3,7-dimetil-7-octenol de fórmula (6): **(Ver fórmula)** que comprende las etapas de: someter un reactivo nucleófilo de 3-metil-3-butenilo de fórmula general (2): **(Ver fórmula)** en la que M indica Li, MgZ1, ZnZ1, Cu, CuZ1 o CuLiZ1, en la que Z1 indica un átomo de halógeno o un grupo 3-metil-3-butenilo, y un compuesto de 1,3-dihalo-2-metilpropano de fórmula general (3): **(Ver fórmula)** en la que X1 y X2 son iguales o diferentes entre sí, y cada uno de X1 y X2 indica un átomo de halógeno, a una reacción de acoplamiento para obtener un compuesto de haluro de 2,6-dimetil-6-heptenilo de fórmula general (4): **(Ver fórmula)** en la que Y es X1 o X2 tal como se definieron anteriormente; convertir el compuesto de haluro de 2,6-dimetil-6-heptenilo en un compuesto de haluro de 2,6-dimetil-6- heptenilo de fórmula general (5): **(Ver fórmula)** en la que E indica Li o MgZ2, en la que Z2 es un átomo de halógeno; y someter el compuesto de haluro de 2,6-dimetil-6-heptenilo a una reacción de adición con al menos un reactivo electrófilo seleccionado del grupo que consiste en formaldehído, paraformaldehído y 1,3,5-trioxano, seguido por una reacción de hidrólisis para obtener el 3,7-dimetil-7-octenol de fórmula (6).

Description

DESCRIPCIÓN
Método para producir 3,7-dimetil-7-octenol y método para producir compuesto de carboxilato de 3,7-dimetil-7-octenilo
Antecedentes de la invención
1. Campo de la invención
La invención se refiere a un método para producir 3,7-dimetil-7-octenol y a un método para producir un compuesto de carboxilato de 3,7-dimetil-7-octenilo.
2. Técnica relacionada
El 3,7-dimetil-7-octenol tiene un aroma similar a la rosa y se aplica ampliamente en perfumes compuestos florales y aromas frutales.
El 3,7-dimetil-7-octenol está disponible comercialmente, pero un producto comercial puede ser una mezcla no racémica ópticamente activa que se ha separado del aceite de geranio natural y contiene una cantidad en exceso de un enantiómero, o puede ser una mezcla que contiene geraniol (es decir, 3,7-dimetil-2,6-octadienol), 3,7-dimetil-6-octanol o linalool como impureza. Algunos productos disponibles comercialmente de 3,7-dimetil-7-octenol se confunden en cuanto a nombres de productos según los proveedores o las materias primas. Los productos disponibles bajo el nombre de rodinol, a-citronelol o similares pueden ser una mezcla de (S)-3,7-dimetil-7-octenol o 3,7-dimetil-6-octenol como componente principal con diversos alcoholes monoterpénicos. Por tanto, el 3,7-dimetil-7-octenol químicamente puro, especialmente el (±)-3,7-dimetil-7-octenol, es difícil de obtener, y existe una fuerte demanda del método para sintetizar de manera selectiva y eficaz (±)-3,7-dimetil-7-octenol químicamente puro.
Los carboxilatos de 3,7-dimetil-7-octenilo, que son ésteres del ácido carboxílico de 3,7-dimetil-7-octenol, también se usan como perfumes y aromas.
Una feromona sexual de Quadraspidiotus perniciosus (nombre genérico: piojo de San José, a continuación en el presente documento también denominado “SJS”), que se distribuye ampliamente en el mundo, daña los árboles frutales y los árboles ornamentales, especialmente los árboles frutales caducifolios, y es una plaga de insectos económicamente crítica, se ha identificado que contiene tres compuestos isoméricos: propionato de 7-metil-3-metilen-7-octenilo, propionato de (Z)-3,7-dimetil-2,7-octadienilo y propionato de (E)-3,7-dimetil-2,7-octadienilo, como componentes activos por Gieselmann et al. y Anderson et al. (Gieselmann et al., J. Chem. Ecol., 5, 891 (1979), Anderson et al., J. Chem. Ecol., 5, 919 (1979), y Anderson et al., J. Chem. Ecol., 7, 695 (1981)).
Un compuesto de carboxilato de 3,7-dimetil-7-octenilo puede producirse a través de la esterificación de 3,7-dimetil-7-octenol, y desde este punto de vista, un método de síntesis económico de 3,7-dimetil-7-octenol tienen una gran importancia.
Los ejemplos de síntesis de 3,7-dimetil-7-octenol o compuesto de carboxilato de 3,7-dimetil-7-octenilos incluyen síntesis de 3,7-dimetil-7-octenol y acetato de 3,7-dimetil-7-octenilo por Ishmuratov et al., en las que un grupo carbonilo de 8-acetoxi-6-metiloctan-2-ona producida a partir de 4-metiltetrahidropirano a través de varias etapas se convierte en un grupo metileno mediante la reacción de Wittig para obtener acetato de 3,7-dimetil-7-octenilo, y el acetato obtenido se hidroliza (Ishmuratov et al., Chemistry of Natural Compounds., 37,486 (2001)). Los ejemplos de síntesis de los mismos también incluyen una síntesis de acetato de 3,7-dimetil-7-octenilo de Veselovskii et al., en la que el perclorato de dimetilsulfonio obtenido a partir de acetato de 3,7-dimetil-6-octenilo se somete a una reducción de electrones para obtener acetato de 3,7-dimetil-7-octenilo (Veselovskii et al., Bull. Acad. Sci. USSRDiv. Chem. Sci., 39, 1722 (1991)). Los ejemplos de síntesis de un compuesto ópticamente activo incluyen un método en el que una cis-3,7-dimetil-2,6-octadienilamina se somete a isomerización asimétrica y luego se somete a hidrólisis para obtener un aldehído, y el aldehído se reduce para obtener una mezcla que contiene 100 partes en peso de 3,7-dimetil-6-octenol como componente principal, y de 2 a 10 partes en peso de 3,7-dimetil-7-octenol (documento JP 2001-288130A).
Sumario de la invención
Sin embargo, el método para producir 3,7-dimetil-7-octenol de Ishmuratov et al., requiere cuatro etapas para la producción, y usa cromatografía en columna de gel de sílice para la purificación. Por tanto, el método implica grandes dificultades en la síntesis de una gran cantidad del compuesto objetivo. Por ejemplo, el método para producir acetato de 3,7-dimetil-7-octenilo de Veselovskii et al. requiere reducción electroquímica usando una sal de perclorato de manera que es desfavorable para la producción industrial. El método para producir 3,7-dimetil-7-octenol según el documento JP 2001-288130A produce, no como producto principal, a-nerilamina, que es un precursor de 3,7-dimetil-7-octenol; y requiere cuatro etapas para la producción y la recuperación de un isopreno no reaccionado. Para la telomerización selectiva, las temperaturas de reacción, tiempos de reacción y similares deben controlarse de manera estricta.
Tal como se comentó anteriormente, los métodos de producción convencionales tienen muchos problemas, y existe una demanda de un método simple para producir de manera selectiva y eficaz 3,7-dimetil-7-octenol.
El propionato de 3,7-dimetil-7-octenilo, uno de los compuestos objetivo en la invención, tiene una estructura similar a la de los de tres compuestos anteriores como la feromona sexual de SJS. Por tanto, se cree que presenta actividad de feromonas, y se espera que se use como principio activo de feromonas.
En vista de las circunstancias anteriores, un objeto de la invención es proporcionar métodos simples para producir de manera selectiva y eficaz 3,7-dimetil-7-octenol y un éster del ácido carboxílico del mismo, es decir un compuesto de carboxilato de 3,7-dimetil-7-octenilo, siendo ambos importantes como perfumes.
Los inventores han considerado que un método de formación de doble enlace exo en la posición 7 del 3,7-dimetil-7-octenol, que es uno de los compuestos objetivo, mediante una reacción con isomerización posicional de un doble enlace (por ejemplo, reacción de isomerización a partir de un doble enlace trisustituido a un doble enlace exo), debe evitarse ya que la separación entre un reactante y un producto de la reacción de isomerización es difícil si la isomerización es incompleta. Si un compuesto que tiene un doble enlace exo que se convertirá en el doble enlace exo en la posición 7 de un compuesto objetivo se selecciona como material de partida, y si se evita una reacción que puede producir la isomerización de dobles enlaces, por ejemplo, hidrogenación catalítica o isomerización catalítica (isomerización de dobles enlaces usando un catalizador para hidrogenación catalítica), se considera que el 3,7-dimetil-7-octenol puede producirse de manera selectiva sin impurezas isoméricas que son difíciles de separar. Para constituir el entramado de carbonos que tiene 10 átomos de carbono (unidad C10) de 3,7-dimetil-7-octenol a través de un procedimiento corto, se considera que se prefiere una ruta de unión directa sin muchas extensiones de cadena de carbono de unidades cortas, por ejemplo, una ruta de dos unidades de unión (por ejemplo, unidad C5 y unidad C5) o una ruta de unión de tres unidades (por ejemplo, unidad C5, unidad C4 y unidad C1). Además, es ventajoso que la ruta de unión directa no implique la eliminación de una unidad de carbono en exceso que se ha unido en la ruta.
Como resultado de estudios intensivos teniendo en cuenta las circunstancias anteriores, los inventores han encontrado que el 3,7-dimetil-7-octenol puede producirse con un alto rendimiento mediante un método en el que un reactivo nucleófilo de 3-metil-3-butenilo y un compuesto de 1,3-dihalo-2-metilpropano se someten a una reacción de acoplamiento para obtener un compuesto de haluro de 2,6-dimetil-6-heptenilo; el compuesto de haluro de 2,6-dimetil-6-heptenilo se usa para preparar un compuesto de haluro de 2,6-dimetil-6-heptenilo; y el compuesto de haluro de 2,6-dimetil-6-heptenilo y al menos un reactivo electrófilo seleccionado del grupo que consiste en formaldehído, paraformaldehído y 1,3,5-trioxano se someten a una reacción de adición y una reacción de hidrólisis. Los inventores también han encontrado que la esterificación de 3,7-dimetil-7-octenol produce un compuesto de carboxilato de 3,7-dimetil-7-octenilo, y se ha completado la invención.
En un aspecto de la invención, se proporciona un método para producir 3,7-dimetil-7-octenol de fórmula (6):
Figure imgf000003_0001
que comprende las etapas de:
someter un reactivo nucleófilo de 3-metil-3-butenilo de fórmula general (2):
Figure imgf000003_0002
» en la que M indica Li, MgZ1, ZnZ1, Cu, CuZ1 o CuLiZ1, en la que Z1 indica un átomo de halógeno o a
grupo 3-metil-3-butenilo, y
un compuesto de 1,3-dihalo-2-metilpropano de fórmula general (3):
en la que X1 y X2 son iguales o diferentes entre sí y cada uno de X1 y X2 indica un átomo de halógeno, a reacción de acoplamiento para obtener un compuesto de haluro de 2,6-dimetil-6-heptenilo de fórmula general (4):
en la que Y es X1 o X2 tal como se definieron anteriormente;
convertir el compuesto de haluro de 2,6-dimetil-6-heptenilo en un compuesto de haluro de 2,6-dimetil-6-heptenilo de fórmula general (5):
( 5 ) en la que E indica Li o MgZ2, en la que Z2 indica un átomo de halógeno; y
someter el compuesto de haluro de 2,6-dimetil-6-heptenilo a una reacción de adición con al menos un reactivo electrófilo seleccionado del grupo que consiste en formaldehído, paraformaldehído y 1,3,5-trioxano, seguido por una reacción de hidrólisis para obtener 3,7-dimetil-7-octenol de fórmula (6).
En otro aspecto de la invención, se proporciona un método para producir un compuesto de carboxilato de 3,7-dimetil-7-octenilo de fórmula general (7):
Figure imgf000004_0001
> en la que R indica un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado monovalente que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono.
que comprende:
las etapas en el método anterior para producir 3,7-dimetil-7-octenol de fórmula (6); y
una etapa de esterificar el 3,7-dimetil-7-octenol para obtener el compuesto de carboxilato de 3,7-dimetil-7-octenilo de fórmula general (7).
Según la invención, pueden producirse de manera simple, selectiva y eficaz 3,7-dimetil-7-octenol y un compuesto de carboxilato de 3,7-dimetil-7-octenilo.
Descripción detallada de las realizaciones preferidas
Las fórmulas químicas de los productos intermedios, reactivos y compuestos objetivo en la memoria descriptiva pueden incluir estereoisómeros tales como enantiómeros y diastereómeros en cuanto a la estructura. A menos que se indique lo contrario, se pretende que cada fórmula química incluye todos los isómeros. El isómero pueden usarse de manera individual o como una mezcla de dos o más.
En primer lugar, se describirá una etapa de someter un reactivo nucleófilo de 3-metil-3-butenilo y un compuesto de 1,3-dihalo-2-metilpropano a una reacción de acoplamiento para obtener un compuesto de haluro de 2,6-dimetil-6-heptenilo en un método para producir 3,7-dimetil-7-octenol. El reactivo nucleófilo de 3-metil-3-butenilo se prepara, por ejemplo, a partir de un compuesto de haluro de 3-metil-3-butenilo.
Figure imgf000004_0002
En el compuesto de haluro de 3-metil-3-butenilo de fórmula general (1), W indica un átomo de halógeno, y los ejemplos del átomo de halógeno incluyen un átomo de cloro, un átomo de bromo y un átomo de yodo. Desde el punto de vista de la reactividad, se prefieren un átomo de cloro y un átomo de bromo.
Los ejemplos del compuesto de haluro de 3-metil-3-butenilo (1) incluyen cloruro de 3-metil-3-butenilo, bromuro de 3-metil-3-butenilo y yoduro de 3-metil-3-butenilo. Desde el punto de vista de la fácil preparación del reactivo nucleófilo de 3-metil-3-butenilo, estabilidad del compuesto y similares, se prefieren cloruro de 3-metil-3-butenilo y bromuro de 3-metil-3-butenilo.
Para la reacción de acoplamiento, se usa normalmente un reactivo organometálico que contiene un elemento de metal del grupo I, un elemento de metal del grupo II o un elemento de metal de transición.
En el reactivo nucleófilo de 3-metil-3-butenilo de fórmula general (2), M indica Li, MgZ1, ZnZ1, Cu, CuZ1 o CuLiZ1, en el que Z1 indica un átomo de halógeno o un grupo 3-metil-3-butenilo.
El reactivo nucleófilo de 3-metil-3-butenilo de fórmula general (2) es preferiblemente un reactivo de organolitio (3-metil-3-butenil-litio) o un reactivo de organomagnesio (reactivo de Grignard, un compuesto de haluro de 3-metil-3-butenilmagnesio), de manera particularmente preferible el reactivo de Grignard, desde el punto de vista de reactividad, selectividad, fácil preparación, y similar.
Los ejemplos del compuesto de haluro de 3-metil-3-butenilmagnesio incluyen cloruro de 3-metil-3-butenilmagnesio, bromuro de 3-metil-3-butenilmagnesio y yoduro de 3-metil-3-butenilmagnesio.
El reactivo nucleófilo de 3-metil-3-butenilo (2) puede prepararse normalmente a partir de un haluro correspondiente: un compuesto de haluro de 3-metil-3-butenilo (1), de una manera habitual.
El reactivo nucleófilo de 3-metil-3-butenilo que contiene un elemento de metal de transición que va a usarse en la reacción de acoplamiento puede prepararse mediante una reacción de intercambio de metales en presencia de una cantidad estequiométrica (1 mol o más) de un compuesto de metal de transición que está contenido en un reactivo de organolitio o un reactivo de organomagnesio, o puede in situ a partir de un reactivo de organolitio o un reactivo de Grignard en presencia de una cantidad catalítica de un compuesto de metal de transición.
Los ejemplos del compuesto de metal de transición incluyen un compuesto de metal de transición que contiene cobre, hierro, níquel, paladio, zinc, plata, o similar. El compuesto de metal de transición es preferiblemente un haluro de cobre monovalente tal como cloruro de cobre (I), bromuro de cobre (I) y yoduro de cobre (I); un haluro de cobre divalente tal como cloruro de cobre (II), bromuro de cobre (II) y yoduro de cobre (II); un cianuro de cobre tal como cianuro de cobre (I) y cianuro de cobre (II); un óxido de cobre tal como óxido de cobre (I) y óxido de cobre (II); o los otros compuestos de cobre tales como tetraclorocuprato de dilitio (Li2CuCU). El compuesto de metal de transición es de manera particularmente preferible un haluro de cobre monovalente o divalente.
La cantidad del compuesto de metal de transición es de una cantidad catalítica (de 0,0001 a 0,999 mol) con respecto a una cantidad estequiométrica (1 mol) o una cantidad en exceso (más de 1 mol y no más de 100 mol), y una cantidad catalítica del compuesto de metal de transición es particularmente preferible.
Cuando un compuesto de metal de transición se usa en la reacción de acoplamiento, puede usarse preferiblemente un cocatalizador incluyendo un compuesto de fósforo, por ejemplo, un fosfito de trialquilo tal como fosfito de trietilo, y una triarilfosfina tal como trifenilfosfina, en una cantidad de 0,001 a 1,000 partes en relación con 100 partes del compuesto de metal de transición desde el punto de vista de la mejora de la solubilidad del compuesto de metal de transición en un disolvente.
En la etapa de reacción de acoplamiento, una sal de litio tal como cloruro de litio, bromuro de litio y yoduro de litio puede usarse como catalizador de reacción en una cantidad de 0,001 a 1,000 mol en relación con 1 mol del compuesto de 1,3-dihalo-2-metilpropano (3) descrito a continuación.
La cantidad del reactivo nucleófilo de 3-metil-3-butenilo (2) puede seleccionarse teniendo en cuenta, por ejemplo, el tipo de reactivo, condiciones, rendimiento de reacción, rentabilidad tal como el precio de un producto intermedio, facilidad de aislamiento y purificación de un compuesto objetivo a partir de una mezcla de productos de reacción. La cantidad del reactivo nucleófilo de 3-metil-3-butenilo (2) es preferiblemente de 0,2 a 100 mol, más preferiblemente de 0,5 a 20 mol, e incluso más preferiblemente de 0,8 a 2 mol en relación con 1 mol del compuesto de 1,3-dihalo-2-metilpropano (3) descrito a continuación.
En el compuesto de 1,3-dihalo-2-metilpropano de fórmula general (3), cada uno de X1 y X2 indica un átomo de halógeno e indica preferiblemente un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
Desde el punto de vista de reactividad, selectividad y similares, la combinación de X1 y X2 es de manera particularmente preferible una combinación de un átomo de bromo y un átomo de cloro, una combinación de un átomo de bromo y un átomo de bromo, una combinación de un átomo de yodo y un átomo de cloro, o una combinación de un átomo de yodo y un átomo de bromo.
Los ejemplos del compuesto de 1,3-dihalo-2-metilpropano (3) incluyen preferiblemente 1,3-dicloro-2-metilpropano, 1-bromo-3-cloro-2-metilpropano, 1,3-dibromo-2-metilpropano, 1-yodo-3-cloro-2-metilpropano, 1-yodo-3-bromo-2-metilpropano y 1,3-diyodo-2-metilpropano.
La reacción de acoplamiento puede llevarse a cabo normalmente en un disolvente bajo enfriamiento o calentamiento opcional.
El disolvente que va a usarse para la reacción de acoplamiento es preferiblemente un éter tal como dietil éter, di-nbutil éter, t-butil metil éter, ciclopentil metil éter, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano. Como disolvente mixto, el éter puede mezclarse con un hidrocarburo tal como hexano, heptano, benceno, tolueno, xileno y cumeno, o mezclarse con un disolvente polar apróticotal como N,N-dimetilformamida (DMF), N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilpropionamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), dimetilsulfóxido (DMSO) y triamida hexametilfosfórica (HMPA).
La cantidad del disolvente es, pero no se limita a, preferiblemente de 10 a 1.000.000 ml, más preferiblemente de 100 a 100.000 ml, e incluso más preferiblemente de 150 a 10.000 ml en relación con 1 mol del reactivo nucleófilo de 3-metil-3-butenilo (2).
La temperatura de reacción en la reacción de acoplamiento es preferiblemente de desde -78°C hasta el punto de ebullición del disolvente y más preferiblemente de desde -10 hasta 100°C.
El tiempo de reacción en la reacción de acoplamiento puede seleccionarse libremente y se optimiza preferiblemente siguiendo el avance de la reacción mediante cromatografía de gases (CG) o cromatografía en capa fina (CCF).
Normalmente, el tiempo de reacción es preferiblemente de 5 minutos a 240 horas.
En el compuesto de haluro de 2,6-dimetil-6-heptenilo de fórmula general (4), Y es X1 o X2, y se explica anteriormente. Cuando una combinación de un átomo de bromo y un átomo de cloro, una combinación de un átomo de bromo y un átomo de bromo, una combinación de un átomo de yodo y un átomo de cloro, o una combinación de un átomo de yodo y un átomo de bromo se usa como la combinación de X1 y X2, una combinación que contiene átomos de cloruro proporciona generalmente el átomo de cloruro como Y, y una combinación libre de átomos de cloruro proporciona generalmente el átomo de bromo como Y. Dado que el compuesto de haluro de 2,6-dimetil-6-heptenilo (4) se convierte en el compuesto de haluro de 2,6-dimetil-6-heptenilo (5) para la producción del 3,7-dimetil-7-octenol (7), el compuesto de haluro de 2,6-dimetil-6-heptenilo (4) puede ser una mezcla de compuestos que tiene diferentes átomos de halógeno (es decir diferentes Y).
Los ejemplos del compuesto de haluro de 2,6-dimetil-6-heptenilo (4) incluyen cloruro de 2,6-dimetil-6-heptenilo, bromuro de 2,6-dimetil-6-heptenilo y yoduro de 2,6-dimetil-6-heptenilo. Desde el punto de vista de la reactividad, se prefieren cloruro de 2,6-dimetil-6-heptenilo y bromuro de 2,6-dimetil-6-heptenilo.
Cuando el compuesto de haluro de 2,6-dimetil-6-heptenilo (4) obtenido en la reacción de acoplamiento tiene una pureza suficiente, el producto bruto puede someterse a la etapa posterior sin purificación, o puede purificarse mediante método seleccionado de manera apropiada de los métodos de purificación usados comúnmente en las síntesis orgánicas, tales como destilación y diversos tipos de cromatografía. La destilación es particularmente preferida desde el punto de vista de la rentabilidad industrial.
A continuación, se describirá una etapa de convertir el compuesto de haluro de 2,6-dimetil-6-heptenilo (4) en un compuesto de haluro de 2,6-dimetil-6-heptenilo y una etapa de someter el compuesto de haluro de 2,6-dimetil-6-heptenilo a una reacción de adición con al menos un reactivo electrófilo seleccionado del grupo que consiste en formaldehído, paraformaldehído y 1,3,5-trioxano, seguido por una reacción de hidrólisis para obtener 3,7-dimetil-7-octenol en el método para producir 3,7-dimetil-7-octenol.
Figure imgf000006_0001
Para la reacción de adición, se usa normalmente un reactivo organometálico que contiene un elemento de metal del grupo I, un elemento de metal del grupo II o un elemento de metal de transición.
En el compuesto de haluro de 2,6-dimetil-6-heptenilo de fórmula general (5), E indica Li o MgZ2, en el que Z2 indica un átomo de halógeno y es preferiblemente Y.
El compuesto de haluro de 2,6-dimetil-6-heptenilo (5) es, por ejemplo, preferiblemente un reactivo de organolitio (2,6-dimetil-6-heptenil-litio), o un reactivo de organomagnesio (reactivo de Grignard, un haluro de 2,6-dimetil-6-heptenilmagnesio) desde el punto de vista de la reactividad, selectividad, facilidad de preparación y similares, y es de manera particularmente preferible un reactivo de Grignard.
Los ejemplos del compuesto de haluro de 2,6-dimetil-6-heptenilmagnesio incluyen cloruro de 2,6-dimetil-6-heptenilmagnesio, bromuro de 2,6-dimetil-6-heptenilmagnesio y yoduro de 2,6-dimetil-6-heptenilmagnesio.
El compuesto de haluro de 2,6-dimetil-6-heptenilo (5) puede prepararse normalmente a partir del haluro correspondiente: un compuesto de haluro de 2,6-dimetil-6-heptenilo, de una manera habitual.
Para la reacción de adición, el compuesto de metal de transición tal como se describió anteriormente puede usarse opcionalmente.
Los ejemplos del reactivo electrófilo que va a usarse en la reacción de adición incluyen formaldehído y un equivalente de formaldehído tal como paraformaldehído y 1,3,5-trioxano.
Puede usarse formaldehído en la reacción de adición, como gas producido a partir del equivalente de formaldehído tal como paraformaldehído y 1,3,5-trioxano mediante calentamiento o similar, o como una disolución disuelta en un disolvente que va a usarse en la reacción de adición descrita a continuación. El equivalente de formaldehído tal como paraformaldehído y 1,3,5-trioxano puede usarse directamente en la reacción de adición. También puede usarse una mezcla de formaldehído con paraformaldehído o 1,3,5-trioxano.
La cantidad del reactivo electrófilo puede seleccionarse en consideración de, por ejemplo, el tipo de reactivo, condiciones, rendimiento de reacción, rentabilidad tal como el precio de un producto intermedio, facilidad de aislamiento y purificación de un compuesto objetivo a partir de una mezcla de productos de reacción, y generación de subproductos. La cantidad del reactivo electrófilo es preferiblemente de 0,8 a 100 mol, más preferiblemente de 0,9 a 10 mol, e incluso más preferiblemente de 1,0 a 2,0 mol en relación con 1 mol del compuesto de haluro de 2,6-dimetil-6-heptenilo (5). El uso en exceso del reactivo electrófilo puede conducir a la generación de subproductos incluyendo un éster de formiato (formiato de 2,6-dimetil-6-heptenilo) y un aldehído correspondiente (2,6-dimetil-6heptenal) y subproductos (3,7-dimetil-2-metilen-7-octenal, 2,2-dihidroximetil-3,7-dimetil-7-octenol) generados además por la reacción del aldehido con un formaldehído en exceso. Como resultado, el rendimiento se reducirá. Por tanto, debe evitarse el uso en exceso del reactivo electrófilo.
La reacción de adición se lleva a cabo normalmente en un disolvente bajo enfriamiento o calentamiento opcional.
El disolvente que va a usarse para la reacción de adición es preferiblemente un éter tal como dietil éter, di-n-butil éter, t-butil metil éter, ciclopentil metil éter, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano. El disolvente puede usarse como una mezcla del éter con un hidrocarburo tal como hexano, heptano, benceno, tolueno, xileno y cumeno, o con un disolvente polar aprótico tal como N,N-dimetilformamida (Dm F), N,N-dimetilacetamida, N,N-dimetilpropionamida, 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (DMI), dimetilsulfóxido (DMSO) y triamida hexametilfosfórica (HMPA).
La cantidad del disolvente es, pero no se limita a, preferiblemente de 10 a 1.000.000 ml, más preferiblemente de 100 a 100.000 ml, e incluso más preferiblemente de 150 a 10.000 ml en relación con 1 mol del compuesto de haluro de 2,6-dimetil-6-heptenilo (5).
La temperatura de reacción en la reacción de adición es preferiblemente de desde -78°C hasta el punto de ebullición de un disolvente y más preferiblemente de desde -10 hasta 150°C. Cuando el equivalente de formaldehído tal como paraformaldehído y 1,3,5-trioxano se usa en la reacción de adición, la temperatura de reacción es preferiblemente de 30 a 150°C dado que la reacción avanza mientras se genera formaldehído en el sistema.
El tiempo de reacción en la reacción de adición puede seleccionarse libremente y se optimiza preferiblemente siguiendo el avance de la reacción mediante cromatografía de gases (CG) o cromatografía en capa fina (CCF). Normalmente, el tiempo de reacción es preferiblemente de 5 minutos a 240 horas.
El 3,7-dimetil-7-octenol de fórmula general (6) se produce mediante reacción de hidrólisis de un compuesto de 3,7-dimetil-7-octenóxido posteriormente a la reacción de adición.
La reacción de hidrólisis avanza normalmente a través de tratamiento ácido de una mezcla de productos de reacción obtenida mediante la reacción de adición.
Los ejemplos del ácido que va a usarse en la reacción de hidrólisis incluyen cloruro de amonio; un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido bórico y ácido fosfórico; y un ácido orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y ácido naftalenosulfónico. El ácido se usa de manera individual o como una mezcla de dos o más.
La cantidad del ácido que va a usarse en la reacción de hidrólisis puede ser cualquier cantidad suficiente para la reacción, y es preferiblemente de 1,0 a 100 mol en relación con 1 mol del compuesto de haluro de 2,6-dimetil-6-heptenilo (5) desde el punto de vista del avance satisfactorio de la reacción de hidrólisis.
Cuando un éster de formiato (formiato de 2,6-dimetil-6-heptenilo) está presente en una cantidad tal que interfiere con el fin previsto junto con 3,7-dimetil-7-octenol (6), un producto bruto de 3,7-dimetil-7-octenol (6) puede someterse a, por ejemplo, una reacción de hidrólisis en condiciones básica típicas. Como resultado, el éster de formiato puede convertirse en 3,7-dimetil-7-octenol (6).
Los ejemplos de la reacción de hidrólisis en condiciones básicas típicas incluyen una reacción de hidrólisis usando una disolución acuosa de hidróxido de metal alcalino tal como una disolución acuosa de hidróxido de sodio.
La cantidad de la base que va a usarse en la reacción de hidrólisis puede ser cualquier cantidad suficiente para la reacción, y es preferiblemente de 1,0 a 100 mol en relación con 1 mol del éster de formiato (formiato de 2,6-dimetil-6-heptenilo) desde el punto de vista del avance satisfactorio de la reacción de hidrólisis.
Cuando el 3,7-dimetil-7-octenol (6) obtenido a través de la reacción de adición y la reacción de hidrólisis tiene una pureza suficiente, el producto bruto puede usarse sin purificación para producir un compuesto de carboxilato de 3,7-dimetil-7-octenilo, o puede purificarse mediante un método seleccionado de manera apropiada a partir de métodos de purificación comúnmente usados en las síntesis orgánicas, tales como destilación y diversos tipos de cromatografía. La destilación es particularmente preferida desde el punto de vista de la rentabilidad industrial.
A continuación, se describirá una etapa de esterificar el 3,7-dimetil-7-octenol para obtener un compuesto de carboxilato de 3,7-dimetil-7-octenilo en el método para producir un compuesto de carboxilato de 3,7-dimetil-7-octenilo.
Figure imgf000007_0001
En el compuesto de carboxilato de 3,7-dimetil-7-octenilo de fórmula general (7), R indica un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado monovalente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
Los ejemplos del grupo hidrocarbonado monovalente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono incluye un grupo alquilo lineal tal como un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo n-butilo, un grupo n-pentilo y un grupo nhexilo; un grupo alquilo ramificado tal como un grupo isopropilo, un grupo isobutilo, un grupo isopentilo, un grupo isohexilo, un grupo sec-butilo y un grupo terc-butilo; un grupo alquilo cíclico tal como un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, un grupo 2-metilciclopentilo y grupo ciclopentilmetilo; un grupo alquenilo lineal, ramificado o cíclico tal como un grupo vinilo, un grupo alilo, un grupo 1-propenilo, un grupo isopropenilo, un grupo 1-metiM-propenilo, un grupo 2-metil-1-propenilo, un grupo isopentenilo y un grupo ciclohexenilo; y grupo arilo tal como un grupo fenilo. La esterificación puede llevarse a cabo mediante una reacción o método de esterificación conocidos tal como una reacción con un agente de acilación, una reacción con un ácido carboxílico, transesterificación, y un método en el que 3,7-dimetil-7-octenol (6) se convierte en un agente de alquilación y luego el agente de alquilación se hace reaccionar con un ácido carboxílico.
En cuanto a la reacción con un agente de acilación, 3,7-dimetil-7-octenol (6) puede hacerse reaccionar con un agente de acilación y una base secuencial o simultáneamente en un único disolvente o una mezcla de dos o más disolventes.
Los ejemplos del agente de acilación preferiblemente incluyen un haluro de acilo tal como cloruro de acilo y bromuro de acilo; un anhídrido de ácido carboxílico; un anhídrido de ácido carboxílico mixto tal como un anhídrido carboxílicotrifluoroacético, un anhídrido carboxílico-metanosulfónico, un anhídrido carboxílico-trifluorometanosulfónico, un anhídrido carboxílico-bencenosulfónico y un anhídrido carboxílico-p-toluenosulfónico; y carboxilato de p-nitrofenilo. Los ejemplos del agente de acilación incluyen cloruro de propionilo, cloruro de crotonoílo, cloruro de benzoílo y anhídrido propiónico.
La cantidad del agente de acilación es preferiblemente de 1 a 500 mol, más preferiblemente de 1 a 50 mol, e incluso más preferiblemente de 1 a 5 mol en relación con 1 mol de 3,7-dimetil-7-octenol (6).
Los ejemplos de la base que va a usarse en la reacción con un agente de acilación preferiblemente incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, piridina, 2-etilpiridina y 4-dimetilaminopiridina. La cantidad de la base es de 1 a 500 mol en relación con 1 mol de 3,7-dimetil-7-octenol (6).
Los ejemplos del disolvente que va a usarse en la reacción con un agente de acilación incluyen las bases anteriores que van a usarse como disolventes; disolventes clorados tales como cloruro de metileno, cloroformo y tricloroetileno; hidrocarburos tales como hexano, heptano, benceno, tolueno, xileno y cumeno; éteres tales como dietil éter, dibutil éter, dietilenglicol dietil éter, dietilenglicol dimetil éter, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano; nitrilos tales como acetonitrilo; cetonas tales como acetona y 2-butanona; ésteres tales como acetato de etilo y acetato de n-butilo; y disolventes polares apróticos tales como N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido y triamida hexametilfosfórica. El disolvente puede usarse de manera individual o como una mezcla de dos o más disolventes seleccionados de los disolventes anteriores.
La cantidad del disolvente es preferiblemente de 10 a 1.000.000 ml en relación con 1 mol de 3,7-dimetil-7-octenol (6).
La reacción que usa un agente de acilación tal como un anhídrido de ácido carboxílico, un anhídrido de ácido carboxílico y carboxilato de p-nitrofenilo también puede llevarse a cabo en presencia de un catalizador ácido en vez de la base.
Los ejemplos del catalizador ácido incluyen preferiblemente un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido nítrico; un ácido orgánico tal como ácido oxálico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico; y un ácido de Lewis tal como tricloruro de aluminio, etóxido de aluminio, isopropóxido de aluminio, óxido de aluminio, trifluoruro de boro, tricloruro de boro, tribromuro de boro, cloruro de magnesio, bromuro de magnesio, yoduro de magnesio, cloruro de zinc, bromuro de zinc, yoduro de zinc, tetracloruro de estaño, tetrabromuro de estaño, dicloruro de dibutilestaño, dimetóxido de dibutilestaño, óxido de dibutilestaño, tetracloruro de titanio, tetrabromuro de titanio, metóxido de titanio (IV), etóxido de titanio (IV), isopropóxido de titanio (IV) y óxido de titanio (IV).
La cantidad del catalizador ácido que va a usarse en la reacción con un agente de acilación tal como un anhídrido de ácido carboxílico, un anhídrido de ácido carboxílico mixto y carboxilato de p-nitrofenilo es preferiblemente de 0,0001 a 100 mol en relación con 1 mol de 3,7-dimetil-7-octenol (6).
La temperatura de reacción en la reacción con un agente de acilación puede seleccionarse de manera apropiada dependiendo del tipo del agente de acilación y las condiciones de reacción, y es normalmente de manera preferible de desde -50°C hasta el punto de ebullición de un disolvente y más preferiblemente desde -20°C hasta temperatura ambiente (es decir, de 5°C a 35°C, lo mismo se aplica a continuación en el presente documento).
El tiempo de reacción en la reacción con un agente de acilación es normalmente de manera preferible de desde 5 minutos hasta 240 horas.
En cuanto a la reacción con un ácido carboxílico, es una reacción de deshidratación de 3,7-dimetil-7-octenol (6) con el ácido carboxílico, y se lleva normalmente en presencia de un catalizador ácido.
Cuando se hace reaccionar 3,7-dimetil-7-octenol (6) con un ácido carboxílico, el ácido carboxílico se expresa como la fórmula general (8).
Figure imgf000009_0001
En el ácido carboxílico de fórmula general (8), R ya se explicó anteriormente.
Los ejemplos del ácido carboxílico incluyen un ácido carboxílico saturado lineal tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido butírico, ácido valérico y ácido caproico; un ácido carboxílico saturado ramificado tal como ácido isobutírico, ácido isovalérico, ácido 4-metilpentanoico, ácido 2-metilbutanoico y ácido piválico; un ácido carboxílico insaturado lineal tal como ácido acrílico, ácido crotónico y ácido 3-butenoico; un ácido carboxílico insaturado ramificado tal como ácido metacrílico, ácido senecioico, ácido tíglico, ácido angélico, ácido 3-metil-4-pentenoico y ácido 4-metil-4-pentenoico; y un ácido carboxílico aromático tal como ácido benzoico.
La cantidad del ácido carboxílico es preferiblemente de 1 a 500 mol, más preferiblemente de 1 a 50 mol, e incluso más preferiblemente de 1 a 5 mol en relación con 1 mol de 3,7-dimetil-7-octenol (6).
Cuando se hace reaccionar 3,7-dimetil-7-octenol (6) con el ácido carboxílico (8), puede usarse preferiblemente un catalizador ácido. Los ejemplos del catalizador ácido incluyen un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido nítrico; un ácido orgánico tal como ácido oxálico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico; y un ácido de Lewis tal como tricloruro de aluminio, etóxido de aluminio, isopropóxido de aluminio, óxido de aluminio, trifluoruro de boro, tricloruro de boro, tribromuro de boro, cloruro de magnesio, bromuro de magnesio, yoduro de magnesio, cloruro de zinc, bromuro de zinc, yoduro de zinc, tetracloruro de estaño, tetrabromuro de estaño, dicloruro de dibutilestaño, dimetóxido de dibutilestaño, óxido de dibutilestaño, tetracloruro de titanio, tetrabromuro de titanio, metóxido de titanio (IV), etóxido de titanio (IV), isopropóxido de titanio (IV) y óxido de titanio (IV). El catalizador ácido se usa de manera individual o como una mezcla de dos o más.
La cantidad del catalizador ácido es preferiblemente de 0,0001 a 100 mol, más preferiblemente de 0,001 a 1 mol, e incluso más preferiblemente de 0,01 a 0,05 mol en relación con 1 mol de 3,7-dimetil-7-octenol (6).
Los ejemplos y la cantidad del disolvente que va a usarse en la reacción de 3,7-dimetil-7-octenol (6) con el ácido carboxílico (8) son los mismos que los de la reacción con el agente de acilación.
La temperatura de reacción de 3,7-dimetil-7-octenol (6) con el ácido carboxílico (8) puede seleccionarse de manera apropiada dependiendo de las condiciones de reacción, y es normalmente de manera preferible de desde -50°C hasta el punto de ebullición de un disolvente y más preferiblemente desde temperatura ambiente hasta el punto de ebullición de un disolvente. Un disolvente que contiene un hidrocarburo tal como hexano, heptano, benceno, tolueno, xileno y cumeno puede usarse para permitir que avance la reacción mientras que se retira el agua generada del sistema mediante azeotropía. En este caso, el agua puede eliminarse por destilación con reflujo en el punto de ebullición del disolvente a presión normal. Alternativamente, el agua puede eliminarse por destilación a una temperatura menor que el punto de ebullición a presión reducida.
El tiempo de reacción en la reacción con el ácido carboxílico es normalmente y preferiblemente de 5 minutos a 240 horas.
En cuanto a la transesterificación, se lleva a cabo haciendo reaccionar haciendo reaccionar 3,7-dimetil-7-octenol (6) con un carboxilato de alquilo en presencia de un catalizador, y retirando el alcohol generado.
El carboxilato de alquilo es preferiblemente un éster alquílico primario de un ácido carboxílico, y es de manera particularmente preferible un carboxilato de metilo, un carboxilato de etilo y un carboxilato de n-propilo desde el punto de vista de, por ejemplo, el precio y la facilidad del avance de la reacción. Los ejemplos del ácido carboxílico incluyen los mismos compuestos que los del ácido carboxílico (8) en la reacción de esterificación con un ácido carboxílico.
La cantidad del carboxilato de alquilo es preferiblemente de 1 a 500 mol, más preferiblemente de 1 a 50 mol, e incluso más preferiblemente de 1 a 5 mol en relación con 1 mol de 3,7-dimetil-7-octenol (6).
Los ejemplos del catalizador que va a usarse en la transesterificación incluyen un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido nítrico; un ácido orgánico tal como ácido oxálico, ácido trifluoroacético, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico y ácido p-toluenosulfónico; una base tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, t-butóxido de potasio y 4-dimetilaminopiridina; una sal tal como cianuro de sodio, cianuro de potasio, acetato de sodio, acetato de potasio, acetato de calcio, acetato de estaño, acetato de aluminio, acetoacetato de aluminio y alúmina; y un ácido de Lewis tal como tricloruro de aluminio, etóxido de aluminio, isopropóxido de aluminio, óxido de aluminio, trifluoruro de boro, tricloruro de boro, tribromuro de boro, cloruro de magnesio, bromuro de magnesio, yoduro de magnesio, cloruro de zinc, bromuro de zinc, yoduro de zinc, tetracloruro de estaño, tetrabromuro de estaño, dicloruro de dibutilestaño, dimetóxido de dibutilestaño, óxido de dibutilestaño, tetracloruro de titanio, tetrabromuro de titanio, metóxido de titanio (IV), etóxido de titanio (IV), isopropóxido de titanio (IV) y óxido de titanio (IV). El catalizador se usa de manera individual o como una mezcla de dos o más.
La cantidad del catalizador es preferiblemente de 0,0001 a 100 mol, más preferiblemente de 0,001 a 1 mol, e incluso más preferiblemente de 0,01 a 0,05 mol en relación con 1 mol de 3,7-dimetil-7-octenol (6).
La transesterificación puede llevarse a cabo sin un disolvente (el carboxilato de alquilo por sí mismo, que es un reactivo de reacción, también puede usarse como disolvente). Es preferible la reacción libre de disolvente ya que elimina la necesidad de operaciones adicionales tales como la concentración y la recuperación del disolvente. Puede usarse un disolvente de manera complementaria.
Los ejemplos del disolvente que va a usarse en la transesterificación incluyen hidrocarburos tales como hexano, heptano, benceno, tolueno, xileno y cumeno; y éteres tales como dietil éter, dibutil éter, dietil éter de dietilenglicol, dimetil éter de dietilenglicol, tetrahidrofurano y 1,4-dioxano. El disolvente se usa de manera individual o como una mezcla de dos o más.
La cantidad del disolvente es preferiblemente de 10 a 1.000.000 ml en relación con 1 mol de 3,7-dimetil-7-octenol (6).
La temperatura de reacción en la transesterificación puede seleccionarse de manera apropiada dependiendo del tipo de carboxilato de alquilo o las condiciones de reacción. La transesterificación se lleva a cabo normalmente con calentamiento. La reacción se lleva a cabo a alrededor del punto de ebullición de un alcohol inferior que tiene de 1 a 3 átomos de carbono que se genera durante la transesterificación, mientras que el alcohol inferior generado se elimina por destilación, para obtener buenos resultados. El alcohol inferior tiene un punto de ebullición bajo, y los ejemplos del mismo incluyen metanol, etanol y 1-propanol. El alcohol puede separarse por destilación a presión reducida a una temperatura menor que el punto de ebullición.
El tiempo de reacción en la transesterificación es normalmente de manera preferible de 5 minutos a 240 horas. En cuanto al método de esterificación en el que el 3,7-dimetil-7-octenol (6) se convierte en un agente de alquilación y luego el agente de alquilación se hace reaccionar con un ácido carboxílico, 3,7-dimetil-7-octenol (6) se convierte en, por ejemplo, un haluro correspondiente (cloruro, bromuro, yoduro) o un sulfonato (por ejemplo, metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato), y luego se hace reaccionar con un ácido carboxílico normalmente en un disolvente en presencia de una base.
Los ejemplos del ácido carboxílico incluyen los del ácido carboxílico (8) que va a usarse para la reacción de esterificación anterior con un ácido carboxílico.
La cantidad del ácido carboxílico es preferiblemente de 1 a 500 mol, más preferiblemente de 1 a 50 mol, e incluso más preferiblemente de 1 a 5 mol en relación con 1 mol de 3,7-dimetil-7-octenol (6).
Los ejemplos y la cantidad del disolvente, los ejemplos y la cantidad de la base, el tiempo de reacción, y la temperatura de reacción con respecto al método de esterificación en el que el 3,7-dimetil-7-octenol (6) se convierte en un agente de alquilación y luego el agente de alquilación se hace reaccionar con un ácido carboxílico, son los mismos que los descritos en la reacción de esterificación de 3,7-dimetil-7-octenol con un agente de acilación.
En lugar del ácido carboxílico que va a usarse en la reacción normalmente en un disolvente en presencia de una base, puede usarse una sal de carboxilato tal como carboxilato de sodio, carboxilato de litio, carboxilato de potasio y carboxilato de amonio. La cantidad de la sal de carboxilato es la misma que la cantidad del ácido carboxílico que va a usarse en la reacción de esterificación con un ácido carboxílico.
El carboxilato de 3,7-dimetil-7-octenilo obtenido en la esterificación puede purificarse mediante un método seleccionado de manera apropiada de los métodos de purificación usados comúnmente en las síntesis orgánicas, tales como destilación y diversos tipos de cromatografía. Se prefiere la destilación desde el punto de vista de la rentabilidad industrial.
Tal como se describió anteriormente, se proporcionan un método simple para producir de manera selectiva y eficaz 3,7-dimetil-7-octenol y un método para producir un compuesto de carboxilato de 3,7-dimetil-7-octenilo.
Ejemplos
A continuación, la invención se describirá con mayor detalle con referencia a los ejemplos. No debe interpretarse que la invención esté limitada a o por ellos.
Las purezas de los materiales, productos y productos intermedios se determinan mediante análisis cromatográfico de gases (CG) y se expresan con el “% de cG”. Las condiciones de CG son las siguientes:
CG: Simadzu CG-14A;
Columna: 5% de Ph-Me silicona, 0,25 mm ^ x 25 m;
Gas portador: He;
Detector: FID.
Los rendimientos se expresan mediante rendimientos de conversión según la siguiente ecuación teniendo en cuenta las purezas (% de CG) de los materiales y productos.
Rendimiento de conversión (%) = [(peso del producto obtenido mediante reacción x % de CG)/peso molecular del producto]/[(peso del material de partida en la reacción x % de CG)/peso molecular del material de partida] x 100 Se preparó la muestra de compuesto para las mediciones del espectro mediante purificación de un producto bruto, según fuera necesario.
Ejemplo 1: producción n.° 1 de cloruro de 2,6-dimetil-6-heptenilo (fórmula (4) que contiene Cl como Y)
Figure imgf000011_0001
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se preparó una disolución de un reactivo de Grignard: cloruro de 3-metil-3-butenilmagnesio en tetrahidrofurano a partir de 441 g de cloruro de 3-metil-3-butenilo (1) (99,6% de CG), 600 ml de tetrahidrofurano y 102 g de magnesio. Se añadió gota a gota la disolución de reactivo de Grignard, mientras se agitaba bajo una atmósfera de nitrógeno, a una mezcla enfriada con hielo de 500 g de 1-bromo-3-cloro-2-metilpropano (99,9% de CG), 5,85 g de yoduro de cobre (I), 11,8 g de fosfito de trietilo y 350 ml de tetrahidrofurano a lo largo de 3 horas, mientras se mantenía la temperatura a 20°C o menos. Se agitó la mezcla de reacción durante 40 minutos, mientras se enfriaba con hielo, y luego se añadió a la misma disolución acuosa saturada de cloruro de amonio para parar la reacción. Se sometió la fase orgánica separada a un tratamiento común que incluía lavado, secado y concentración para obtener un producto bruto. Se destiló el producto bruto a presión reducida para obtener 419 g del compuesto objetivo: cloruro de 2,6-dimetil-6-heptenilo (fórmula (4) que contiene Cl como Y) (hasta el 99,0% de CG, rendimiento de conversión que incluye el destilado inicial con baja pureza: 90%).
Cloruro de 2,6-dimetil-6-heptenilo (fórmula (4) que contiene Cl como Y)
Aceite amarillento
Punto de ebullición: 64°C/800 Pa
IR (D-ATR): v = 3074, 2966, 2935, 2860, 1650, 1458, 887 cm-1.
1H-NMR (500 MHz, CDCls): 8 = 1,01 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,15-1,27 (1H, m), 1,39-1,52 (3H, m), 1,71 (3H, s), 1,78-1,88 (1H, m), 2,01 (2H, de tipo t.a., J=~6 Hz), 3,41 (1H, dd, J=6,1, 10,7 Hz), 3,48 (1H, dd, J=5,3, 10,7 Hz), 4,67 (1H, de tipo s.a.), 4,71 (1H, de tipo s.a.) ppm.
13C-NMR (125 MHz, CDCls): 8= 17,75, 22,30, 24,75, 33,52, 35,43, 37,79, 51,14, 109,92, 145,68 ppm.
CG-EM (IE, 70 eV): 41,56 (pico base), 69, 81,95, 109, 124, 134, 145, 160 (M+).
Ejemplo 2: producción n.° 2 de cloruro de 2,6-dimetil-6-heptenilo (fórmula (4) que contiene Cl como Y)
Figure imgf000011_0002
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota una mezcla de 6,90 g de bromuro de 3-metil-3-butenilo (1) (98,3% de CG), 6,20 g de 1,2-dibromoetano (usado para la activación de magnesio) y 300 ml de tetrahidrofurano a una mezcla de 5,70 g de magnesio y 10 ml de tetrahidrofurano para preparar una disolución de un reactivo de Grignard: bromuro de 3-metil-3-butenilmagnesio en tetrahidrofurano. Se añadió gota a gota el reactivo de Grignard, mientras se agitaba bajo una atmósfera de nitrógeno, a una mezcla enfriada con hielo de 35,5 g de 1-bromo-3-cloro2-metilpropano, 240 mg de yoduro de cobre (I), 360 mg de fosfito de trietilo y 200 ml de tetrahidrofurano a lo largo de 30 minutos, mientras se mantenía la temperatura a 25°C o menos. Después de completarse la adición gota a gota, se calentó la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Luego se enfrió de nuevo la mezcla con hielo, y se añadió a la misma una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio para parar la reacción. Se sometió la fase orgánica separada a un tratamiento común que incluía lavado, secado y concentración para obtener 21,32 g del compuesto objetivo: cloruro de 2,6-dimetil-6-heptenilo (fórmula (4) que contiene Cl como y ) (hasta el 100% de CG, rendimiento de conversión que incluye el destilado inicial con baja pureza: 66%). El producto obtenido fue el mismo que el producto en el ejemplo 1.
Ejemplo 3: producción n.° 1 de 3,7-dimetil-7-octenol (6)
Figure imgf000012_0001
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se preparó una disolución de un reactivo de Grignard: cloruro de 2,6-dimetil-6-heptenilmagnesio en tetrahidrofurano a partir de 250 g de cloruro de 2,6-dimetil-6-heptenilo (fórmula (4) que contiene Cl como Y) (99,6% de CG), 800 ml de tetrahidrofurano y 37,8 g de magnesio. Se añadió gota a gota una mezcla (suspensión) de 60 g de paraformaldehído y 300 ml de tetrahidrofurano a lo largo de 4 horas a la disolución de reactivo de Grignard que se mantenía a reflujo y se agitaba bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de completarse la adición gota a gota, se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, luego se dejó reposar durante 14 horas, y se agitó y se sometió a reflujo de nuevo durante 30 minutos. Se enfrió la mezcla de reacción con hielo, y se añadió a la misma una cantidad suficiente de una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio para parar la reacción. Se sometió la fase orgánica separada a un tratamiento común mediante lavado, secado y concentración para obtener 237 g de un producto bruto del compuesto objetivo: 3,7-dimetil-7-octenol (6) (82,7% de CG, rendimiento: 81%). Se purificó una parte del producto bruto mediante cromatografía en columna de gel de sílice para obtener una muestra (99,9% de cG) para las mediciones del espectro.
3,7-Dimetil-7-octenol (6)
Aceite incoloro
Punto de ebullición: 71°C/533 Pa
IR (D-ATR): v = 3329 (a.), 3073, 2931,2872, 1650, 1456, 1365, 1057, 886 cm-1.
1H-NMR (500 MHz, CDCls): 8 = 0,88 (3H, d, J=6,7 Hz), 1,09-1,17 (1H, m), 1,25-1,34 (1H, m), 1,34-1,51 (3H, m), 1,64 (1H, s), 1,69 (3H, s), 1,98 (2H, de tipo t.a., J=~7 Hz), 3,61-3,71 (2H, m), 4,65 (1H, de tipo s.a.), 4,68 (1H, de tipo s.a.) ppm.
13C-NMR (125 MHz, CDCls): 8 = 19,55, 22,30, 24,83, 29,34, 36,63, 37,95, 39,86, 61,07, 109,64, 146,07 ppm.
CG-EM (IE, 70 eV): 41,55 (pico base), 67, 81, 95, 109, 123, 138, 156 (M+).
CG-EM (IC, isobutano): 83, 97, 139, 157 [(M 1)+, pico base].
Ejemplo 4: producción n.° 2 de 3,7-dimetil-7-octenol (6)
Figure imgf000012_0002
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se preparó una disolución de un reactivo de Grignard: cloruro de 2,6-dimetil-6-heptenilmagnesio en tetrahidrofurano a partir de 14,55 g de cloruro de 2,6-dimetil-6-heptenilo (fórmula (4) que contiene Cl como Y) (99,1% de CG), 55 ml de tetrahidrofurano y 2,20 g de magnesio. Se añadió gota a gota una mezcla (suspensión) de 3,6 g de paraformaldehído y 20 ml de tetrahidrofurano a lo largo de 15 minutos a la disolución de reactivo de Grignard que se estaba agitando y sometiendo a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno. Se sometió a reflujo la mezcla de reacción durante 1 hora, luego se enfrió hasta temperatura ambiente, y se dejó reposar durante 62 horas a temperatura ambiente. Se enfrió la mezcla de reacción con hielo, se sometió a una adición de una cantidad suficiente de una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio para parar la reacción, y se extrajo con dietil éter. La fase orgánica contenía 3,7-dimetil-7-octenol (6) como compuesto objetivo y formiato de 3,7-dimetil-7-octenilo a una razón de CG de 77,6:22,4. Se sometió la fase orgánica separada a una adición de una cantidad suficiente del 25% en peso de una disolución acuosa de hidróxido de sodio, y se sometió a reflujo con calentamiento y agitación durante 90 minutos para hidrolizar el formiato de 3,7-dimetil-7-octenilo contenido en el compuesto objetivo: 3,7-dimetil-7-octenol. Luego se sometió la fase orgánica separada a un tratamiento común que incluía lavado, secado y concentración, y luego se sometió a destilación a vacío para obtener 7,36 g del compuesto objetivo: 3,7-dimetil-7-octenol (6) (hasta el 88,3% de CG, rendimiento de conversión que incluye el destilado inicial con baja pureza: 52%). El compuesto objetivo obtenido era el mismo que el compuesto objetivo en el ejemplo 3.
Formiato de 3,7-dimetil-7-octenilo
Figure imgf000013_0001
CG-EM (IE, 70 eV): 41,55 (pico base), 67, 81, 95, 109, 123, 138, 184 (M+).
CG-EM (IC, isobutano): 83 (pico base), 97, 139, 111, 125, 139, 185 [(M+1)+].
Ejemplo 5: producción n.° 1 de propionato de 3,7-dimetil-7-octenilo (fórmula (7) que contiene C2H5 como R)
Figure imgf000013_0002
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadieron gota a gota 153 g de cloruro de propionilo a lo largo de 45 minutos a una mezcla de 236 g de 3,7-dimetil-7-octenol (6) (82,7% de CG), 275 g de piridina y 400 ml de tolueno, agitándose la mezcla. Se dejó reposar la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 2 días, y luego se agitó con enfriamiento con hielo. Se añadió a la misma disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio para parar la reacción. Se sometió la fase orgánica separada a un tratamiento común que incluía lavado, secado y concentración para obtener 353 g de un producto bruto de propionato de 3,7-dimetil-7-octenilo (68,0% de CG, rendimiento: 90%). Se destiló el producto bruto a presión reducida para obtener 289 g del compuesto objetivo: propionato de 3,7-dimetil-7-octenilo (fórmula (7) que contiene C2H5 como R) (hasta el 98,9% de CG, rendimiento de conversión que incluye el destilado inicial con baja pureza: 86%).
Propionato de 3,7-dimetil-7-octenilo (fórmula (7) que contiene C2H5 como R)
Aceite incoloro
Punto de ebullición: 109°C/800 Pa
IR (D-ATR): v = 3329 (a.), 3073, 2933, 1740, 1650, 1463, 1351, 1187, 1083, 886 cm-1.
1H-NMR (500 MHz, CDCls): 8 = 0,90 (3H, d, J=6,7 Hz), 1,10-1,18 (1H, m), 1,23 (3H, t, J=7,5 Hz), 1,25-1,34 (1H, m), 1,35-1,50 (3H, m), 1,50-1,59 (1H, m), 1,61-1,69 (1H, m) 1,70 (3H, s), 1,97 (2H, de tipo t.a., J=~7 Hz), 2,30 (2H, q, J=7,5 Hz), 4,05-4,14 (2H, m), 4,65 (1H, de tipo s.a.), 4,68 (1H, de tipo s.a.) ppm.
13C-NMR (125 MHz, CDCls): 8 = 9,12, 19,46, 22,30, 24,80, 27,61,29,72, 35,48, 36,41,37,92, 62,82, 109,72, 145,95, 174,54 ppm.
CG-EM (IE, 70 eV): 41,57 (pico base), 69, 81,95, 109, 123, 138, 157.
CG-EM (IC, isobutano): 83, 139 (pico base), 213 [(M+1)+].
Ejemplo 6: producción n.° 2 de propionato de 3,7-dimetil-7-octenilo (Formación (7) que contiene C2H5 como R)
Figure imgf000013_0003
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota una mezcla de 10,40 g de anhídrido propiónico y 20 ml de dietil éter a lo largo de 5 minutos a una mezcla de 7,00 g de 3,7-dimetil-7-octenol (6) (88,3% de CG), 8,4 g de piridina, 60 ml de dietil éter y 10 mg de 4-dimetilaminopiridina, enfriándose con hielo y agitándose la última mezcla. Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 14 horas, y luego se vertió en una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio para parar la reacción. Se sometió la fase orgánica separada a un tratamiento común que incluía lavado, secado y concentración, y luego se sometió a destilación a vacío para obtener 7,69 g del compuesto objetivo: propionato de 3,7-dimetil-7-octenilo (fórmula (7) en la que R es C2H5) (del 86,4 al 98,9% de CG, rendimiento de conversión: 81%). El compuesto objetivo obtenido era el mismo que el compuesto objetivo en el ejemplo 5.
Ejemplo 7: producción de benzoato de 3,7-dimetil-7-octenilo (fórmula (7) que contenía fenilo como R)
Figure imgf000013_0004
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota una mezcla de 2,20 g de cloruro de benzoílo y 10 ml de dietil éter a lo largo de 5 minutos a una mezcla de 2,00 g de 3,7-dimetil-7-octenol (92,1% de CG) y 10 g de piridina, agitándose la última mezcla. Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante 30 minutos, y luego se vertió en agua para parar la reacción. Se sometió la fase orgánica separada a un tratamiento común que incluía lavado, secado y concentración, y luego se sometió a destilación a vacío para obtener 2,87 g del compuesto objetivo: benzoato de 3,7-dimetil-7-octenilo (fórmula (7) que contiene fenilo como R) (del 95,8 al 98,3% de CG, rendimiento de conversión: 90%).
Benzoato de 3,7-dimetil-7-octenilo (fórmula (7) que contiene fenilo como R)
Aceite incoloro
Punto de ebullición: 118°C/399 Pa
IR (D-ATR): v = 3072, 2959, 2932, 1792, 1721, 1452, 1274, 1111,886 cm-1.
1H-NMR (500 MHz, CDCls): 8 = 0,92 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,16-1,24 (1H, m), 1,34-1,54 (3H, m), 1,55-1,63 (1H, m), 1,63-1,70 (1H, m), 1,71 (3H, s), 1,78-1,85 (1H, m), 2,00 (2H, de tipo t.a., J=~7 Hz), 4,32-4,41 (2H, m), 4,67 (1H, de tipo s.a.), 4,70 (1H, de tipo s.a.), 7,44 (2H, de tipo t., J=8 Hz), 7,55 (1H, de tipo t., J=7,5 Hz), 8,04 (2H, de tipo d., J=7 Hz) ppm.
13C-NMR (125 MHz, CDCls): 8 = 19,54, 22,32, 24,82, 29,86, 35,54, 36,45, 37,92, 63,47, 109,75, 128,28, 129,48, 130,47, 132,76, 145,95, 166,64 ppm.
CG-EM (IE, 70 eV): 41,55, 77, 105 (pico base), 123, 138, 205.
Ejemplo 8: producción de crotonato de 3,7-dimetil-7-octenilo (fórmula (7) que contiene CH(CH)CH3 como R)
Figure imgf000014_0001
Bajo una atmósfera de nitrógeno, se añadió gota a gota una mezcla de 2,50 g de cloruro de crotonoílo y 20 ml de tolueno a lo largo de 5 minutos a una mezcla de 2,50 g de 3,7-dimetil-7-octenol (6) (92,1% de CG) y 12 g de piridina, agitándose la última mezcladora. Se agitó la mezcla de reacción resultante con enfriamiento con hielo durante 3 horas, y luego se vertió en agua para parar la reacción. Se sometió la fase orgánica separada a un tratamiento común que incluía lavado, secado y concentración, y luego se sometió a destilación a vacío para obtener 2,50 g de un compuesto objetivo: crotonato de 3,7-dimetil-7-octenilo (fórmula (7) que contiene CH(CH)CH3 como R) (94,5% de CG, la razón de isómero E con respecto a isómero Z es de 94:6, rendimiento de conversión: 76%).
Crotonato de 3,7-dimetil-7-octenilo (fórmula (7) que contiene CH(CH)CH3 como R) (la razón de isómero E con respecto a isómero Z es de 94:6)
Aceite amarillento
Punto de ebullición: 83°C/399 Pa
IR (D-ATR): v = 3074, 2933, 2872, 1723, 1660, 1650, 1445, 1312, 1294, 1265, 1182, 1103, 969, 886 cm-1.
1H-NMR (500 MHz, CDCh), espectro del isómero E principal: 8 = 0,91 (3H, d, J=6,8 Hz), 1,11-1,18 (1H, m), 1,27-1,35 (1H, m), 1,36-1,51 (3H, m), 1,51-1,61 (1H, m), 1,64-1,72 (1H, m), 1,70 (3H, s), 1,86 (3H, dd, J=1,7, 7,1 Hz), 1,98 (2H, de tipo t.a., J=~8 Hz), 4,11-4,19 (2H, m), 4,65 (1H, de tipo s.a.), 4,68 (1H, de tipo s.a.), 5,83 (1H, dq, J=15,5, 1,7 Hz), 6,95 (1H, dq, J=15,5, 6,9 Hz) ppm.
13C-NMR (125 MHz, CDCh), espectro del isómero E principal: 8 = 17,90, 19,46, 22,31, 24,80, 29,73, 35,51, 36,43, 37,93, 62,65, 109,71, 122,79, 144,33, 145,98, 166,61 ppm.
CG-EM (IE, 70 eV): 41, 55, 69 (pico base), 81, 95, 109, 123, 138, 224 (M+). Tanto el isómero E como el isómero Z presentaron sustancialmente el mismo espectro de masas en el que se observaron ligeras diferencias en cuanto a la intensidad de los fragmentos.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    Método para producir 3,7-dimetil-7-octenol de fórmula (6):
    Figure imgf000015_0001
    que comprende las etapas de:
    someter un reactivo nucleófilo de 3-metil-3-butenilo de fórmula general (2):
    Figure imgf000015_0002
    > en la que M indica Li, MgZ1, ZnZ1, Cu, CuZ1 o CuLiZ1, en la que Z1 indica un átomo de halógeno o un grupo 3-metil-3-butenilo, y
    un compuesto de 1,3-dihalo-2-metilpropano de fórmula general (3):
    Figure imgf000015_0003
    * en la que X1 y X2 son iguales o diferentes entre sí, y cada uno de X1 y X2 indica un átomo de halógeno,
    a una reacción de acoplamiento para obtener un compuesto de haluro de 2,6-dimetil-6-heptenilo de fórmula general (4):
    Figure imgf000015_0004
    en la que Y es X1 o X2 tal como se definieron anteriormente;
    convertir el compuesto de haluro de 2,6-dimetil-6-heptenilo en un compuesto de haluro de 2,6-dimetil-6-heptenilo de fórmula general (5):
    Figure imgf000015_0005
    en la que E indica Li o MgZ2, en la que Z2 es un átomo de halógeno; y
    someter el compuesto de haluro de 2,6-dimetil-6-heptenilo a una reacción de adición con al menos un reactivo electrófilo seleccionado del grupo que consiste en formaldehído, paraformaldehído y 1,3,5-trioxano, seguido por una reacción de hidrólisis para obtener el 3,7-dimetil-7-octenol de fórmula (6).
    Método para producir 3,7-dimetil-7-octenol según la reivindicación 1, que comprende además una etapa de convertir un compuesto de haluro de 3-metil-3-butenilo de fórmula general (1):
    Figure imgf000015_0006
    en la que W indica un átomo de halógeno, en el reactivo nucleófilo de 3-metil-3-butenilo de fórmula general (2).
    Método para producir un compuesto de carboxilato de 3,7-dimetil-7-octenilo de fórmula general (7):
    Figure imgf000015_0007
    en la que R indica un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado monovalente que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que comprende las etapas de:
    las etapas según la reivindicación 1 o reivindicación 2 para producir 3,7-dimetil-7-octenol; y
    una etapa de esterificar el 3,7-dimetil-7-octenol para obtener el compuesto de carboxilato de 3,7-dimetil-7-octenilo de fórmula general (7).
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