JP6249938B2

JP6249938B2 - ４−アルキル−３−メチレンブチル＝カルボキシレートの製造方法

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Publication number: JP6249938B2
Application number: JP2014262614A
Authority: JP
Inventors: 金生　剛; 剛金生; 尚樹石橋; 祐輔長江
Original assignee: Shin Etsu Chemical Co Ltd
Current assignee: Shin Etsu Chemical Co Ltd
Priority date: 2014-12-25
Filing date: 2014-12-25
Publication date: 2017-12-20
Anticipated expiration: 2034-12-25
Also published as: CN105732372A; CN105732372B; JP2016121107A; US9499468B2; EP3037405A1; ES2760258T3; US20160185707A1; EP3037405B1

Description

本発明は、昆虫のフェロモン及びその関連の物質等の生物活性物質として、または有機合成化学における合成中間体として有用な４−アルキル−３−メチレンブチル＝カルボキシレートの製造方法に関する。例えば、Ｑｕａｄｒａｓｐｉｄｉｔｕｓｐｅｒｎｉｃｉｏｓｕｓ（Ｃｏｍｓｔｏｃｋ）（一般名：ＳａｎＪｏｓｅＳｃａｌｅ、ナシマルカイガラムシ）の性フェロモンの主成分（Ｍａｊｏｒｃｏｍｐｏｎｅｎｔ）等である７−メチル−３−メチレン−７−オクテニル＝プロピオネートの製造方法に関する。

昆虫の性フェロモンは、通常雌個体が雄個体を誘引する機能をもつ生物活性物質であり、少量で高い誘引活性を示す。性フェロモンは、発生予察や地理的な拡散（特定地域への侵入）の確認の手段として、また、害虫防除の手段として広く利用されている。害虫防除の手段としては、大量誘殺法（Ｍａｓｓｔｒａｐｐｉｎｇ）、誘引殺虫法（Ｌｕｒｅ＆ｋｉｌｌまたはＡｔｔｒａｃｔ＆ｋｉｌｌ）、誘引感染法（Ｌｕｒｅ＆ｉｎｆｅｃｔまたはＡｔｔｒａｃｔ＆ｉｎｆｅｃｔ）や交信撹乱法（Ｍａｔｉｎｇｄｉｓｒｕｐｔｉｏｎ）と呼ばれる防除法が広く実用に供されている。性フェロモンの利用にあたっては必要量のフェロモン原体を経済的に製造することが、基礎研究のために、更には、応用のために必要とされる。

Ｑｕａｄｒａｓｐｉｄｉｔｕｓｐｅｒｎｉｃｉｏｓｕｓ（一般名：ＳａｎＪｏｓｅＳｃａｌｅ、ナシマルカイガラムシ、以下、「ＳＪＳ」と略する。）は、世界の広い地域に分布し、果樹（ｆｒｕｉｔｔｒｅｅｓ）や鑑賞用樹木（ｏｒｎａｍｅｎｔａｌｔｒｅｅｓ）、特に落葉性果樹（ｄｅｃｉｄｕｏｕｓｆｒｕｉｔｔｒｅｅｓ）に被害を与え、経済的に非常に重要な害虫である。ＳＪＳの性フェロモンは、７−メチル−３−メチレン−７−オクテニル＝プロピオネート、（Ｚ）−３，７−ジメチル−２，７−オクタジエニル＝プロピオネート、（Ｅ）−３，７−ジメチル−２，７−オクタジエニル＝プロピオネートの３化合物が有効成分であるとＧｉｅｓｅｌら（非特許文献１）によって同定された。

これらのＳＪＳの性フェロモンは、互いに異性体の関係にあり、基礎的な生物学的研究や農学的研究のためにはそれぞれの化合物の選択的な製造方法が望まれている。また、応用や実用に供する目的には十分量のフェロモン原体の供給が可能な効率的な製造方法が強く望まれている。
ＳＪＳの性フェロモンのうち、主成分である７−メチル−３−メチレン−７−オクテニル＝プロピオネートの合成例としては、下記（ａ）から（ｆ）が挙げられる。
（ａ）Ａｎｄｅｒｓｏｎら（非特許文献２）の有機銅試薬（Ｏｒｇａｎｏｃｕｐｒａｔｅｒｅａｇｅｎｔ）のアルキンへの付加を鍵反応とする合成、
（ｂ）Ｗｅｉｌｅｒら（非特許文献３）によるβ−ケトエステル化合物、７−メチル−３−オキソ−７−オクテノエートから一炭素増炭工程を含む合成、
（ｃ）Ｗｅｅｄｅｎら（非特許文献４）によるα，β−不飽和エステル（α，β−ｕｎｓａｔｕｒａｔｅｄｅｓｔｅｒ）のβ，γ−不飽和エステルへの光化学的二重結合の位置の異性化を鍵反応とした合成、
（ｄ）Ｚｈａｎｇら（非特許文献５）による三置換二重結合の異性化を伴う塩素化で得られるアリル＝クロリド（Ａｌｌｙｌｉｃｃｈｌｏｒｉｄｅ）の還元によるｅｘｏ−メチレン形成を鍵反応とした合成、
（ｅ）Ａｎｄｅｒｓｏｎら（非特許文献２）及びＣｈｏｎｇら（非特許文献６）による３−メチル−３−ブテン−１−オ−ルのジアニオン（ｄｉａｎｉｏｎ）のアルキル化による合成、
（ｆ）Ｖｅｓｅｌｏｖｓｋｉｉら（非特許文献７）によるアリル＝クロリド混合物を経る非選択的合成

ＧｉｅｓｅｌｍａｎｎらＪ．Ｃｈｅｍ．Ｅｃｏｌ．，５，８９１（１９７９）ＡｎｄｅｒｓｏｎらＪ．Ｃｈｅｍ．Ｅｃｏｌ．，５，９１９（１９７９）ＷｅｉｌｅｒらＣａｎ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．，７１，１９５５（１９９３）ＷｅｅｄｅｎらＴｅｔ．Ｌｅｔｔ．，２７，５５５５（１９８６）ＺｈａｎｇらＣｈｉｎｅｓｅＣｈｅｍｉｃａｌＬｅｔｔｅｒｓ，２，６１１（１９９１）、化学通報、４０、（１９９４）ＣｈｏｎｇらＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，６６，８２４８（２００１）ＶｅｓｅｌｏｖｓｋｉｉらＩｚｖｅｓｔｉｙａＡｋａｄｅｍｉｉＮａｕｋＳＳＳＲ，ＳｅｒｉｙａＫｈｉｍｉｃｈｅｓｋａｙａ，３，５１３（１９９０）

しかし、７−メチル−３−メチレン−７−オクテニル＝プロピオネートを選択的に収率よく工業的に実施するためには、これらの合成方法では多くの困難を伴う。例えば、ｎ−ブチルリチウムやメチルリチウム等の有機リチウム試薬［合成（ｂ），（ｅ）］、水素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ，Ｌｉｔｈｉｕｍａｌｕｍｉｎｕｍｈｙｄｒｉｄｅ）［合成（ａ），（ｂ），（ｄ）］、化学量論量（Ｓｔｏｉｃｈｉｏｍｅｔｒｉｃａｍｏｕｎｔ）の有機銅試薬［合成（ａ）］、Ｔｅｂｂｅ試薬（Ｔｅｂｂｅｒｅａｇｅｎｔ）［合成（ｂ）］、塩化スルフリル［合成（ｆ）］等の、高価であったり、工業的には取り扱いが困難であったりする試薬を使用している点が挙げられる。また、二重結合の異性化を意図的に行う合成経路では、光化学的異性化［合成（ｃ）］であっても、アリル＝クロリドを経由する異性化［合成（ｄ）］であっても、比較的高い選択性での異性化が実現されたとしても少量の望まない異性体の副生とその除去が問題となる。合成中間体で意図しない異性体混合物が生じる合成［合成（ｆ）］でも、同様に目的物とその異性体の分離の困難さとともに収率の低下の原因となるため大きな問題である。また、これらの合成（ａ）〜（ｆ）では中間体や目的物の単離や精製の際に各種クロマトグラフィ−を用いている点も工業的には実施が難しい。このように、これまでの合成例では、十分量の原体を経済的に、工業的に製造するのは非常に困難と考えられた。

本発明は上記事情に鑑みなされたもので、例えば、生物学的研究、農学的研究や実際の応用や利用等に必要なＳＪＳの性フェロモンの主成分である７−メチル−３−メチレン−７−オクテニル＝プロピオネート等の４−アルキル−３−メチレンブチル＝カルボキシレートの充分量を供給するために、簡便で選択的で効率の良い製造方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、鋭意検討を重ねた結果、工業的に容易に実現可能な試薬や条件を選択することにより、高い選択性で４−アルキル−３−メチレンブチル＝カルボキシレート化合物が合成できることを見出し、本発明を完成させたものである。
本発明の一つの態様では、下記一般式（６）で表される４−ハロ−２−ハロメチル−１−ブテン化合物をジアシロキシ化して下記一般式（３）で表される３−アシロキシメチル−３−ブテニル＝カルボキシレート化合物を得るジアシロキシ化工程と、前記３−アシロキシメチル−３−ブテニル＝カルボキシレート化合物（３）を下記一般式（４）で表される有機金属試薬とカップリング反応させることにより下記式（５）で表される４−アルキル−３−メチレンブチル＝カルボキシレート化合物を得るカップリング工程とを少なくとも含む４−アルキル−３−メチレンブチル＝カルボキシレート化合物の製造方法が提供される。
一般式中、Ｘ^１およびＸ^２は同じでも異なってもよいハロゲン原子であり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は同じでも異なってもよい炭素数１から１０の不飽和結合を含んでもよい炭化水素基であり、ＭはＬｉ、ＭｇＱ、ＺｎＱ、Ｃｕ、ＣｕＱおよびＣｕＬｉＱ（Ｑはハロゲン原子またはＲ ^２を表す。）からなる群から選ばれるカチオン部を表す。）

本発明によれば、有用な中間体３−アシロキシメチル−３−ブテニル＝カルボキシレート化合物を経て、７−メチル−３−メチレン−７−オクテニル＝プロピオネート等の４−アルキル−３−メチレンブチル＝カルボキシレート化合物を選択的、かつ効率的に合成することができる。

以下、本発明の実施の形態を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
なお、本明細書中の中間体、試薬や目的物の化学式において、構造上、置換位置の異なる異性体や、エナンチオ異性体（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒ）あるいはジアステレオ異性体（Ｄｉａｓｔｅｒｅｏｍｅｒ）等の立体異性体が存在し得るものがあるが、特に記載がない限り、いずれの場合も各化学式はこれらの異性体のすべてを表すものとする。また、これらの異性体は、単独で用いてもよいし、混合物として用いてもよい。

本発明者らは、４−アルキル−３−メチレンブチル＝カルボキシレート化合物の合成経路を次の様に考察した。目的の４−アルキル−３−メチレンブチル＝カルボキシレート化合物の一つであるＳＪＳの性フェロモンの主成分である７−メチル−３−メチレン−７−オクテニル＝プロピオネート（Ａ）を例として説明する。目的物（Ａ）の炭素数１０の炭素骨格（Ｃａｒｂｏｎｆｒａｍｅｗｏｒｋ）の構築のためには、原料の入手しやすさや価格を考慮して、下記の式中の炭素数５の二つの合成単位（Ｂｕｉｌｄｉｎｇｂｌｏｃｋｓ）を用いた結合形成、すなわち、求核試薬（ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃｒｅａｇｅｎｔ，ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｅ）である有機金属試薬（Ｂ）と脱離基（Ｌｅａｖｉｎｇｇｏｕｐ）Ｙと目的物に存在する官能基プロピオニルオキシ基を有する炭素数５の求電子試薬（ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｉｌｉｃｒｅａｇｅｎｔ，ｅｌｅｃｔｒｏｐｈｉｌｅ）（Ｃ）との脱離基Ｙが脱離するカップリング反応（ｃｏｕｐｌｉｎｇｒｅａｃｔｉｏｎ）で合成することができれば、直截的（ｓｔｒａｉｇｈｔｆｏｒｗａｒｄ）で効率的な合成が短工程で可能と考えられる。
求電子試薬（Ｃ）は、既知の１−（２−ハロエチル）シクロプロパノ−ル化合物（Ｄ）から、(1)水酸基のスルホニル化と、(2)得られたシクロプロピル＝スルホネートのシクロプロピル−アリル転位を伴うハロゲン化反応と、(3)ハロゲン基Ｘのプロピオネートへのプロピオニルオキシ化反応を、適切な順番で組み合わせて実施することで調製可能と考えられる。
下記式中、白抜き矢印は逆合成解析（Ｒｅｔｒｏｓｙｎｔｈｅｔｉｃａｎａｌｙｓｉｓ）におけるトランスフォ−ム、Ｌは脱離基、Ｍはカチオン部を表す。化合物（Ｃ）に付けた小数字は炭素の位置番号を表す。

この逆合成解析の求核試薬（Ｂ）と求電子試薬（Ｃ）のカップリング反応の際の選択性を実現することが重要である。求電子試薬（Ｃ）中の求核試薬（Ｂ）と炭素−炭素結合の形成（Ｃａｒｂｏｎ−Ｃａｒｂｏｎｂｏｎｄｆｏｒｍａｔｉｏｎ）が起こる可能性のある反応点としては、１位、１’位、４位の炭素が考えられる。下記に、求電子試薬（Ｃ）において、１’位の炭素がカップリング反応する反応スキーム（ｉ）、４位の炭素がカップリング反応する反応スキーム（ｉｉ）、１位の炭素がカップリング反応する反応スキーム（ｉｉｉ）、プロピオニルオキシ基のカルボニル基に付加反応する反応スキーム（ｉｖ）を示す。

反応スキーム（ｉ）では、１’位の炭素に求核攻撃（ｎｕｃｌｅｏｐｈｉｌｉｃａｔｔａｃｋ）が起こり、Ｓ_Ｎ２反応（二分子求核置換反応）が起こりＬの脱離により目的物（Ａ）を与える。反応スキーム（ｉｉ）では、４位の炭素に求核攻撃が起こり、Ｓ_Ｎ２’反応と称されるアリル転位（ａｌｌｙｌｉｃｒｅａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔ）を伴う形式での置換反応が起こり、この場合もＬの脱離により同一の目的物（Ａ）を与えることが期待される。
一方、反応スキーム（ｉｉｉ）では、１位の炭素に求核攻撃が起こり、プロピオニルオキシ基が脱離により目的物（Ａ）とは異なる生成物となると考えられる。また、反応スキーム（ｉｖ）では、プロピオニルオキシ基のカルボニル基への付加反応が進行し、目的物（Ａ）とは異なる生成物となると考えられる。また、脱離基Ｌがアシルオキシ基である場合のアシルオキシ基のカルボニル基も同様に目的物（Ａ）とは異なる生成物となると考えられる。

以上から、求電子試薬（Ｃ）中の１’位の炭素または４位の炭素に求核攻撃が起こり脱離基Ｌが脱離するカップリング反応を、１位でのカップリング反応やカルボニル基への付加反応に対し、優先して進行する選択性を実現すればよいことになる。この合成戦略では、化合物（Ｃ）で１’位の脱離基Ｌと１位のプロピオニルオキシ基と二重結合との置換位置関係が異なる、すなわち、脱離基Ｌはアリル（ａｌｌｙｌｉｃ）位にあり、プロピオニルオキシ基はホモアリル（ｈｏｍｏａｌｌｙｌｉｃ）位にあるため、脱離基Ｌの種類や反応条件の選択により、目的の選択性は実現可能であろうと考えられる。

以上の考察を元に検討を重ねた結果、目的の高い選択性をもった効率の良い合成が実現されたので、以下に本発明の実施の形態を詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

本発明の出発原料である４−ハロ−２−ハロメチル−１−ブテン化合物（６）は、下記反応式に示すように、１−（２−ハロエチル）シクロプロパノ−ルを文献（Ｋｕｌｉｎｋｏｖｉｃｈｅｔ．ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００５，１７１３）に従い、スルホニル化して得られる１−（２−ハロエチル）シクロプロピル＝スルホネート化合物（１）をシクロプロピル−アリル転位を伴うハロゲン化することにより得られる。

Ｘ^１およびＸ^２は、同じでも異なってもよいハロゲン原子であり、好ましくは塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子である。
Ｚは、不飽和結合を含んでもよい炭素数１から１０の炭化水素基、好ましくは、不飽和結合を含んでもよい炭素数１から１０のアルキル基または炭素数６から１０のアリール基である。炭素数１から１０のアルキル基としては、鎖状、分岐状または環状の炭化水素基であり、好ましくはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基等の直鎖状飽和アルキル基が挙げられる。炭素数６から１０のアリール基としては、フェニル基、トリル基、キシリル基、ナフチル基等が挙げられる。Ｚの特に好ましい例としては、メチル基、ｎ−ブチル基、フェニル基、ｐ−トリル基が挙げられる。

次に、４−ハロ−２−ハロメチル−１−ブテン化合物（６）をジアシロキシ化して３−アシロキシメチル−３−ブテニル＝カルボキシレート化合物（３）に変換するジアシロキシ化反応工程について説明する。

Ｒ^１は、合成の最終目的物の構造に対応する基を選択すればよい。また、Ｒ^１およびＲ^３は同じでも異なってもよいが、同じものを選択すると反応系や生成物が複雑にならない点で好ましい。
Ｒ^１およびＲ^３は、同じでも異なってもよい炭素数１から１０の不飽和結合を含んでもよい鎖状、分岐状または環状の炭化水素基である。Ｒ^１は合成の最終目的物の構造に対応する基を選択すればよい。Ｒ^１としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニル基、ｎ−デシル基、ビニル基、１−プロぺニル基、アリル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、５−ヘキセニル基、１−ヘプテニル基、９−デセニル基、１，３−ブタンジエニル基、１，３−ペンタジエニル基、１，５−ヘキサジエニル基、エチニル基等の直鎖状炭化水素基、イソプロピル基、２−エチルプロピル基、ｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−アミル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル基、１−プロピルブチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、１−メチルペンチル基、１−エチルペンチル基、イソプロペニル基、１−メチル−１−プロぺニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−メチル−１−ブテニル基、１，１−ジメチル−３−ブテニル基、１−エチル−１−ペンテニル基、２，６−ジメチル−５−ヘプテニル基、２，６−ジメチル−１，５−ヘプタジエニル基、２，６−ジメチル−１，６−ヘプタジエニル基、６−メチル−２−メチレン−５−ヘプテニル基、６−メチル−２−メチレン−６−ヘプテニル基、４−メチル−１−ペンテニル−３−ペンテニル基、１−イソプロピリデン−４−メチル−３−ペンテニル基等の分岐状炭化水素基、シクロプロピル基、２−メチルシクロプロピル基、２，２，３，３−テトラメチルシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロペンチルメチル基、２−シクロペンチルエチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、ジシクロヘキシルメチル基、２−シクロヘキシルエチル基、３−シクロヘキシルプロピル基、４−シクロヘキシルブチル基、１−メチルシクロヘキシル基、２−メチルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基、シクロヘプチル基、ノルボルニル基、ノルボルニルメチル基、イソボルニル基、メンチル基、フェンキル基、アダマンチル基、１−シクロペンテニル基、２−シクロペンテニル基、１−シクロヘキセニル基、１−メチル−２−シクロヘキセニル基、２−メチル−２，５−ジシクロヘキサジエニル基、フェニル基、ベンジル基、１−フェニルシクロプロピル基、２−フェニルシクロプロピル基、１−フェニルシクロペンチル基、１−フェニルエチル基、２−フェニルエチル基、１−メチル−２−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基、３−フェニルプロピル基、４−フェニルブチル基、１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル基、２−フェニルエテニル基、３−フェニル−２−プロペニル基、１−メチル−３−フェニルエテニル基、ｐ−トリル基、ｍ−トリル基、ｏ−トリル基、４−エチルフェニル基、４−プロピルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、４−ブチルフェニル基、４−ｔ−ブチルフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基等の環状炭化水素基等が挙げられる。

ジアシロキシ化反応工程は、４−ハロ−２−ハロメチル−１−ブテン化合物（６）を対応するＲ^１およびＲ^３を有するカルボン酸（Ｒ^１ＣＯＯＨおよびＲ^３ＣＯＯＨ）の塩類と溶媒中でかき混ぜることで行われる。なお、Ｒ^１およびＲ^３が同じであれば、１種類のカルボン酸の使用でよい。

ジアシロキシ化反応におけるカルボン酸塩としては、各種金属塩やオニウム塩が例示でき、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、テトラアルキルアンモニウム塩、テトラアルキルホスホニウム塩等が好ましく例示できる。
カルボン酸塩の使用量は、種々の条件を考慮して任意に決められるが、ジアシロキシ化反応では反応点が二つあるので、４−ハロ−２−ハロメチル−１−ブテン化合物（６）１モルに対して、好ましくは０．４から２００モル、より好ましくは２から４０モル、更に好ましくは２から２０モルである。なお、収率の点から２モル以上の使用が好ましい。

ジアシロキシ化反応に用いる好ましい溶媒としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、対応するＲ^１およびＲ^３を有するカルボン酸（Ｒ^１ＣＯＯＨおよびＲ^３ＣＯＯＨ）等のカルボン酸類、酢酸無水物、プロピオン酸無水物、対応するＲを有するカルボン酸の無水物（ＲＣＯ−Ｏ−ＣＯＲ）等のカルボン酸無水物類、メチル＝ホルメート、エチル＝ホルメート、メチル＝アセテート、エチル＝アセテート、対応するＲを有するカルボン酸のメチルエステル、エチルエステル、ｎ−プロピルエステル、ｎ−ブチルエステル等のエステル類、ジエチル＝エーテル、ジ−ｎ−ブチル＝エーテル、ｔ−ブチル＝メチル＝エーテル、シクロペンチル＝メチル＝エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン等の炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、１，１，２−トリクロロエタン等の塩素系溶剤類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ジメチル＝スルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルホスホリック＝トリアミド（ＨＭＰＡ）等の非プロトン性極性溶媒類が挙げられ、これらを単独または混合して用いる。溶媒の使用量は、４−ハロ−２−ハロメチル−１−ブテン化合物（６）１００部に対し、好ましくは０．１部から１，０００，０００部、より好ましくは１部から１００，０００部、更に好ましくは１０部から１０，０００部である。

ジアシロキシ化反応において、１−（２−ハロエチル）シクロプロピル＝スルホネート化合物（１）として、１−（２−クロロエチル）シクロプロピル＝スルホネート化合物や１−（２−ブロモエチル）シクロプロピル＝スルホネート化合物を基質とする場合、反応系中にヨウ化リチウム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化マグネシウム、ヨウ化カルシウム、ヨウ化アンモニウム、ヨウ化テトラアルキルアンモニウム、ヨウ化テトラアルキルホスホニウム等のヨウ化物塩類を１−（２−ハロエチル）シクロプロピル＝スルホネート化合物（１）１モルに対して、好ましくは０．０００１から５モル添加して、１−（２−ヨードエチル）シクロプロピル＝スルホネート化合物を系内で生じさせつつ（ｉｎｓｉｔｕ）反応を行ってもよいし、予め１−（２−ヨードエチル）シクロプロピル＝スルホネート化合物を調製してから反応させてもよい。

また、ジアシロキシ化反応において、硝酸銀等の銀塩を１−（２−ハロエチル）シクロプロピル＝スルホネート化合物（１）１モルに対して、好ましくは０．０００１から５モル共存させて、生じるハロゲン化物イオン（Ｈａｌｉｄｅｉｏｎ）を銀塩（ハロゲン化銀）として結晶化沈殿させて反応を加速してもよい。

ジアシロキシ化反応における反応温度は、好ましくは０℃から溶媒の沸点温度、より好ましくは２０から１００℃である。反応時間は、任意に設定できるが、ガスクロマトグラフィ−（ＧＣ）や薄層クロマトグラフィ−（ＴＬＣ）で反応の進行を追跡して最適化するとよいが、通常５分間から２４０時間が好ましい。

求核置換反応であるジアシロキシ化反応における副反応としてハロゲン化水素の脱離反応が競争的に起こり、副生成物として２−ハロメチル−１，３−ブタジエンや２−アシロキシメチル−１，３−ブタジエンが生成する場合がある。この脱離反応の割合は通常小さいが、この脱離反応の割合が小さくかつ目的の置換反応（エステル形成反応）の割合が大きくなるように種々の反応条件を選択することが好ましい。
上記のジアシロキシ化反応で得られた目的の３−アシロキシメチル−３−ブテニル＝カルボキシレート化合物（３）は、十分な純度を有している場合には、粗生成物のまま次の工程に用いてもよいが、蒸留や各種クロマトグラフィ−等の通常の有機合成における精製方法から適宜選択して精製してもよい。

以上に述べた求電子試薬である３−アシロキシメチル−３−ブテニル＝カルボキシレート化合物（３）の合成方法では、高収率でしばしば、ほぼ単一の生成物として目的の化合物（３）が得られ、二重結合の位置が異性化により移動した不純物である４−アシロキシ−３−メチル−２−ブテニル＝カルボキシレートや４−アシロキシ−３−メチル−３−ブテニル＝カルボキシレートはほとんど副生せず、この高い選択性の点で、従来技術、例えば、上記非特許文献７に記載のスルフリル＝クロリド（ＳＯ_２Ｃｌ_２）を用いたオレフィンのアリル位のハロゲン化による方法等に比べて優れる。

以上の様にして合成した求電子試薬である３−アシロキシメチル−３−ブテニル＝カルボキシレート化合物（３）を求核試薬（４）とカップリング反応することにより、目的の４−アルキル−３−メチレンブチル＝カルボキシレート化合物（５）が得られる。

Ｒ^２は、Ｒ^１やＲ^３と同じでも異なってもよい炭素数１から１０の不飽和結合を含んでもよい鎖状、分岐状、または環状の炭化水素基であり、Ｒ^２は合成の最終目的物の構造に対応する基を選択すればよく、Ｒ^１やＲ^３と同様のものが例示できる。
なお、本明細書中では、Ｒ^２の置換基としての名称は、炭化水素の任意の水素原子を結合手に替えた一価の置換基に対する的確な名称がないので、アルカン（ａｌｋａｎｅ）の任意の水素原子を結合手に替えた一価の置換基に対する「アルキル（ａｌｋｙｌ）」基の名称を、便宜上炭化水素の任意の水素原子を結合手に替えた一価の置換基に対する名称として用いて、化合物（５）を４−アルキル−３−メチレンブチル＝カルボキシレートと呼んでいる。

このカップリング反応工程において条件を適切に選択することで、化合物（３）中のアリル位の脱離基Ｒ^３ＣＯＯ基とのカップリング反応を、化合物（３）中のホモアリル位のＲ^１ＣＯＯ基とのカップリング反応や、Ｒ^１ＣＯＯ基およびＲ^３ＣＯＯ基のカルボニル基への付加反応より、優先して進行させることができ、高収率で目的の４−アルキル−２−メチレンブチル＝カルボキシレート化合物（５）が得られる。

カップリング反応工程に用いられる求核試薬（４）としては、Ｉ族若しくはＩＩ族の金属元素または遷移金属元素を含む目的物の構造に対応するＲ^２を有する有機金属試薬が例示できる。
Ｉ族若しくはＩＩ族の金属元素を含む有機金属試薬として、反応性や選択性、調製のし易さ等の観点から、好ましくは、有機リチウム試薬、有機マグネシウム試薬（Ｇｒｉｇａｎｒｄ試薬）が挙げられる。
遷移金属元素を含む有機金属試薬は、有機リチウム試薬やＧｒｉｇｎａｒｄ試薬１モルに対して化学量論量（１モル）以上の遷移金属化合物を用いて金属交換（ｍｅｔａｌｅｘｃｈａｎｇｅ）反応により調製して用いてもよいし、有機リチウム試薬やＧｒｉｇｎａｒｄ試薬と遷移金属化合物触媒から系内で生成させて用いてもよい。遷移金属化合物としては、銅、鉄、ニッケル、パラジウム、亜鉛、銀等を含む遷移金属化合物が例示できるが、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、シアン化銅（Ｉ）、酸化銅（Ｉ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、ヨウ化銅（ＩＩ）、シアン化銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）、ジリチウム＝テトラクロロキュ−プレート（Ｌｉ_２ＣｕＣｌ_４）等の銅化合物が特に好ましい。これらの場合の遷移金属化合物の使用量は、触媒量（０．０００１から０．９９９モル）から化学量論量（１モル）、または過剰量（１を超え１００モル）であるが、触媒量の使用が特に好ましい。

求核試薬（４）中のカチオン部Ｍとして、具体的には、Ｌｉ、ＭｇＱ、ＺｎＱ、Ｃｕ、ＣｕＱ、ＣｕＬｉＱ（Ｑはハロゲン原子またはＲ^２を表す）が特に好ましい。
求核試薬（４）として用いられる有機金属化合物は、通常、対応するＲ^２を有するハロゲン化物から常法によって調製される。ハロゲン化物としては、クロリド、ブロミド、ヨージドが好ましい。

カップリング反応に用いる求核試薬（４）と求電子試薬（３）の使用量は、基質の種類や条件や反応の収率、中間体の価格等の経済性を考慮して任意に決められるが、求核試薬（４）を求電子試薬（３）１モルに対して、好ましくは０．２から１０モル、より好ましくは０．５から２モル、更に好ましくは０．８から１．５モルである。但し、目的物の生成後、更に求核試薬（４）が目的物である化合物（５）中のＲ^１ＣＯＯ基のカルボニル基への付加反応が進行する可能性があるので、この副反応が進行するような条件下の場合には１モルを大きく超える過剰な求核試薬の使用は避けることが好ましい。

カップリング反応に用いる溶媒としては、例えば、ジエチル＝エーテル、ジ−ｎ−ブチル＝エーテル、ｔ−ブチル＝メチル＝エーテル、シクロペンチル＝メチル＝エーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類が好ましく、これらにヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン等の炭化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、ジメチル＝スルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサメチルホスホリック＝トリアミド（ＨＭＰＡ）等の非プロトン性極性溶媒類を混合して用いることもできる。溶媒の使用量は、特に限定されないが、求電子試薬（３）１００部に対し、好ましくは０．１部から１，０００，０００部、より好ましくは１部から１００，０００部、更に好ましくは１０部から１０，０００部である。

カップリング反応に用いる触媒として、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム等のリチウム塩類を求電子試薬（３）１モルに対して、０．０００１から５モル共存させてもよい。

カップリング反応における反応温度は、好ましくは−７８℃から溶媒の沸点温度、より好ましくは−１０℃から１００℃である。反応時間は、任意に設定できるが、ガスクロマトグラフィ−（ＧＣ）や薄層クロマトグラフィ−（ＴＬＣ）で反応の進行を追跡して最適化するとよいが、通常５分間から２４０時間が好ましい。

上記のカップリング反応得られた目的の４−アルキル−２−メチレンブチル＝カルボキシレート化合物（５）は、蒸留や各種クロマトグラフィ−等の通常の有機合成における精製方法から適宜選択して精製してもよい。工業的経済性の観点から、特に蒸留が好ましい。

以上のようにして、応用や利用等に必要な十分量の原体を供給するために、簡便で、かつ効率的なＳＪＳの性フェロモン原体である７−メチル−３−メチレン−７−オクテニル＝プロピオネート等の４−アルキル−２−メチレンブチル＝カルボキシレート化合物（５）の製造方法が提供される。

以下、実施例を示して、本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
なお、原料、生成物、中間体の純度としてガスクロマトグラフィ−（ＧＣ）分析によって得られた値を用い％ＧＣと表記する。ＧＣ条件: ＧＣ：ＳｉｍａｚｄｕＧＣ−１４Ａ、Ｃｏｌｕｍｎ：５％Ｐｈ−Ｍｅｓｉｌｉｃｏｎｅ０．２５ｍｍφｘ２５ｍ、Ｃａｒｒｉｅｒｇａｓ：Ｈｅ、Ｄｅｔｅｃｔｏｒ: ＦＩＤ。
化合物のスペクトル測定のサンプルは、必要に応じて粗生成物を精製した。

＜一般式（３）で表される３−アシロキシメチル−３−ブテニル＝プロピオネートの合成＞
実施例１３−プロピオニルオキシメチル−３−ブテニル＝プロピオネート［一般式（３）において、Ｒ^３＝Ｒ^１＝ＣＨ_３ＣＨ_２の場合］の合成
下記式に示すように、１−（２−ブロモエチル）シクロプロピル＝メタンスルホネートから４−ブロモ−２−ブロモメチル−１−ブテンを合成し、３−プロピオニルオキシメチル−３−ブテニル＝プロピオネートを合成する。

窒素雰囲気下、マグネシウム２４．３ｇ、１，２−ジブロモエタン１８９ｇとジエチル＝エーテル７００ｍｌから調製した臭化マグネシウム−ジエチル＝エーテル溶液をかき混ぜ、加熱還流させながら、１−（２−ブロモエチル）シクロプロピル＝メタンスルホネート１２２ｇ（７５％ＧＣ）とトルエン２００ｍｌの混合物を滴下した。３時間かき混ぜながら還流させた。反応混合物を氷冷し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分離させた。有機層から通常の洗浄、乾燥、濃縮による後処理操作により、中間体粗４−ブロモ−２−ブロモメチル−１−ブテン９３．１５ｇ（７５％ＧＣ、目的物以外にトルエン１３％ＧＣを含む、収率８１％）を得た。
次いで、窒素雰囲気下、粗４−ブロモ−２−ブロモメチル−１−ブテン３０．０ｇ、プロピオン酸ナトリウム４０．０ｇ、ヨウ化ナトリウム５．００ｇとＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド１００ｍｌの混合物を室温で６３時間、次いで７０℃で６時間かき混ぜた。反応混合物を室温に冷却後、水にあけｎ−ヘキサンで抽出した。有機層から通常の洗浄、乾燥、濃縮による後処理操作により、粗３−プロピオニルオキシメチル−３−ブテニル＝プロピオネート２３．７２ｇ（７２％ＧＣ）を得た。この粗生成物を減圧蒸留して目的物３−プロピオニルオキシメチル−３−ブテニル＝プロピオネート１８．５２ｇ（８８％ＧＣ、目的物以外に副反応の臭化水素の脱離による２−メチレン−３−ブテニル＝プロピオネート１０％を含む、収率７７％）を得た。

３−プロピオニルオキシメチル−３−ブテニル＝プロピオネート
無色油状物（ｃｏｌｏｒｌｅｓｓｏｉｌ）
沸点７８−８１℃／３９９Ｐａ
ＩＲ（Ｄ−ＡＴＲ）：ν＝２９８２，２９４４，１７３９，１４６３，１３４９，１１７９、１０１９，９１０ｃｍ⁻¹。
¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），１．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．３４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，ｓ），４．９９（１Ｈ，ｓ−ｌｉｋｅ），５．１１（１Ｈ，ｓ）ｐｐｍ。
^1３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝９．０３（２Ｃ），２７．４９，２７．５１，３２．３８，６２．３１，６６．５８，１１４．７３，１４０．２２，１７３．９７，１７４．２８ｐｐｍ。
ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：４１，５７（ベースピーク），８４，１１１，１２８，１４０。
また、この実施例１で合成した粗３−プロピオニルオキシメチル−３−ブテニル＝プロピオネートのスペクトル解析の結果、上記の臭化水素の脱離による２−メチレン−３−ブテニル＝プロピオネートの副生は見られたが、２位のｅｘｏ−メチレンの内部オレフィンへの異性化、例えば、２−メチル−２−ブテン−１，４−ジイル＝ジプロピオネート等の生成は観察されなかった。この事実は、本発明の方法が高い選択性を実現していることの証左である。

実施例２７−メチル−３−メチレン−７−オクテニル＝プロピオネート［一般式（５）において、Ｒ^２＝ＣＨ_２＝Ｃ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｒ^１＝ＣＨ_３ＣＨ_２の場合］の合成２
下記式に示すように、３−プロピオニルオキシメチル−３−ブテニル＝プロピオネートと３−メチル−３−ブテニルマグネシウム＝ブロミドを反応させて７−メチル−３−メチレン−７−オクテニル＝プロピオネートを得る。

窒素雰囲気下、３−メチル−３−ブテニル＝ブロミド２５．０ｇ（８３％ＧＣ）、１，２−ジブロモエタン（このものはマグネシウムの活性化に使用）２．５０ｇ、テトラヒドロフラン２００ｍｌの混合物をマグネシウム４．４０ｇとテトラヒドロフラン１０ｍｌの混合物に滴下してＧｒｉｇｎａｒｄ試薬３−メチル−３−ブテニルマグネシウム＝ブロミドを調製した。このＧｒｉｇｎａｒｄ試薬を、窒素雰囲気下かき混ぜながら、氷冷した実施例１で合成した粗３−プロピオニルオキシメチル−３−ブテニル＝プロピオネート１０．０ｇ（８８％ＧＣ）、ヨウ化銅（Ｉ）４０ｍｇ、亜リン酸トリエチル６０ｍｇとテトラヒドロフラン６０ｍｌの混合物中に２５℃以下を保ちながら１時間で滴下した。反応混合物を室温で１７時間かき混ぜた後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてジエチル＝エーテルで抽出した。分離した有機層から通常の洗浄、乾燥、濃縮による後処理操作により、粗７−メチル−３−メチレン−７−オクテニル＝プロピオネート１１．２１ｇを得た。この粗生成物を減圧蒸留して７−メチル−３−メチレン−７−オクテニル＝プロピオネート７．３６ｇ（９７％ＧＣ、収率８８％）を得た。

７−メチル−３−メチレン−７−オクテニル＝プロピオネート
無色油状物
ＩＲ（Ｄ−ＡＴＲ）：ν＝３０７5，２９８１，２９３８，１７３９，１６４５，１４６２，１３７５，１３４９，１１８２，１０８４，８８９ｃｍ⁻¹。
¹Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝１．１２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．５３−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．７１（３Ｈ，ｓ），１．９７−２．０６（４Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．３３（２Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝７Ｈｚ），４．１７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６７（１Ｈ，ｓ−ｌｉｋｅ），４．７０（１Ｈ，ｓ−ｌｉｋｅ），４．７７（１Ｈ，ｓ−ｌｉｋｅ），４．８１（１Ｈ，ｓ−ｌｉｋｅ）ｐｐｍ。
^1３Ｃ−ＮＭＲ（１２５ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ＝９．１０，２２．３２，２５．５１，２７．５６，３４．９５，３５．８６，３７．２９，６２．７３，１０９．９６，１１１．１８，１４５．４４，１４５．６０，１７４．４１ｐｐｍ。
ＧＣ−ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）：２９，４１，５７（ベースピーク），６８，７９，９３，１０７，１２１，１３６，２１０（Ｍ^＋）。

Claims

下記一般式（６）で表される４−ハロ−２−ハロメチル−１−ブテン化合物をジアシロキシ化して下記一般式（３）で表される３−アシロキシメチル−３−ブテニル＝カルボキシレート化合物を得るジアシロキシ化工程と、
前記３−アシロキシメチル−３−ブテニル＝カルボキシレート化合物（３）を下記一般式（４）で表される有機金属試薬とカップリング反応させることにより下記式（５）

（式中、Ｘ^１およびＸ^２は同じでも異なってもよいハロゲン原子であり、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は同じでも異なってもよい不飽和結合を含んでもよい炭素数１から１０の炭化水素基であり、ＭはＬｉ、ＭｇＱ、ＺｎＱ、Ｃｕ、ＣｕＱおよびＣｕＬｉＱ（Ｑはハロゲン原子またはＲ ^２を表す。）からなる群から選ばれるカチオン部を表す。）
で表される４−アルキル−３−メチレンブチル＝カルボキシレート化合物を得るカップリング工程と
を少なくとも含む４−アルキル−３−メチレンブチル＝カルボキシレート化合物の製造方法。
前記Ｒ^１および前記Ｒ^３がエチル基であり、前記Ｒ^２が３−メチル−３−ブテニル基であり、４−アルキル−３−メチレンブチル＝カルボキシレート化合物が下記式（５ａ）

で表される７−メチル−３−メチレン−７−オクテニル＝プロピオネートである請求項１に記載の４−アルキル−３−メチレンブチル＝カルボキシレート化合物の製造方法。