JP4382910B2 - ４，４′−ジケト−カロテノイドの製造法 - Google Patents
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Description
【０００１】
本発明は、環状ジエノールエーテルとの酸−触媒縮合反応を用いるアセタル化ポリエンジアルデヒドから、対称型の、末端に環置換されたポリエン、特にカンタキサンチン、アスタキサンチン等のタイプのカロチノイド及び相当する２，２′−ジノル−カルテノイド（一般に４，４′−ジケト−カルテノイドと称される）を得る新規製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アセタールへのα，β−不飽和型エーテル（アルデヒドエノールエーテル）のルイス酸−触媒付加は、古くから知られており、Muller-CunradiとPierohの仕事（米国特許番号2,165,962参照）まで遡ることができる。HoaglinとHirsch〔J.A.C.S. 71, 3468以下参照(1949)〕は上記反応を更に研究し応用可能範囲を広げ、また１９５０年代にはIslerらが、β−カロテン、クロセチンジアルデヒド、リコペン及びβ−アポカロテノイドについて研究を行い応用範囲を広げた〔Helv. Chim. Acta 39, 249以下参照、及び463以下参照（1956）、同．42, 854以下参照（1959）並びに米国特許番号2,827,481と2,827,482〕。その後、Mukaiyama〔Angew. Chem. 89, 858以下参照（1977）とOrg. Reactions 28, 203以下参照（1982）〕は、上記反応を容易に入手できるトリメチルシルエノールエーテルを用いて反応を拡大した。
【０００３】
脂肪族と脂環式のケトンのエノールエーテルの場合も、アルキルエノールエーテルだけでなくシリルエノールエーテルもアセタールと反応してβ−アルコキシ−ケトンを生じるか、あるいはアルコールの開裂により対応する脱離生成物が生じる〔Chem. Lett. 1974, 16からJ.A.C.S. 102, 3248以下参照（1980）、Chem. Lett. 1987, 1051以下参照、並びに同. 1975, 569以下参照〕。
【０００４】
α，β−不飽和アセタールと１−アルコキシ−１，３−ジエン（ジエノールエーテル）の最初のルイス酸触媒縮合は、NazarovとKrasnaya〔J. Gen. Chem. USSR28, 2477以下参照（1958）〕並びにMakin〔Pure & Appl. Chem. 47, 173以下参照（1976）、J, Gen. Chem. USSR 31, 3096以下参照（1962）と32, 3112以下参照（1962）〕により報告された。ここで、ジエノールエーテルへのアセタールの結合は観察された範囲ではγ−位置だけで起こり、鎖状のα，β−不飽和アセタールを形成するが、これが初めのアセタールと競合しながら別のジエノールエーテルと反応して更に長い鎖状α，β−不飽和アセタールなどを形成する。〔テロマー形成；Chemlaら、Bull. Soc. Chim. Fr. 130, 200以下参照（1993）も見よ〕。このため、このような縮合は合成目的、特にアポカロテナール類の合成には活用できないことが知られている〔Islerら、Org. Chem. 4, 115以下参照（1963）〕。
【０００５】
MukaiyamaらがChem. Lett. 1975, 319以下参照、に開示したように、１−アルコキシ−１，３−ジエンだけでなくトリメチルシリルオキシジエン〔ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＯＳｉ（ＣＨ3)3型〕もα，β−不飽和アセタールとルイス酸触媒存在下に縮合できる。このカップリングにおいて、攻撃はジエン系の末端（γ）炭素にのみ起こるように見える〔“γ−結合”；Mukaiyamaら、Bull. Chem. Soc. Japan 50, 1161以下参照（1997）と日本特許公報（公開）番号36,645/1977/Chem. Abs. 87, 201825t, (1977)〕。α，β−不飽和アセタールが生ずる１−アルコキシ−１，３−ジエンとの反応に対し、トリメチルシリルオキシジエンとアセタールの反応では、それ以上ジエンとは反応しない（テロマー形成なし）アルデヒドが形成される。それにより、少量のみの触媒として、臭化亜鉛やその他多くのルイス酸〔Fleming（ら）、Tetr. Lett. 1979, 3209以下参照とChimia 34, 265以下参照（1980）並びにBrownbridge, Synth. 1983, 85以下参照〕が必要である。この方法を用いて、MuraiyamaらはビタミンＡを合成でき〔公開番号36, 645/1977, Chem. Lett. 1975, 1201以下参照とBull. Chem. Soc. Japan 51, 2077以下参照（1978）〕、またRhone-Ppulencの従業員らはカロテノイドからビタミンＡの新しい経路を開発した（DOS2,701,489とA.E.C.Societe deChimie Organique et Biologique No.7824350）。
【０００６】
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｏアルキル1）−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｏアルキル1）（Ｏ アルキル2）型の所望の一次生成物の収量を上げることができ、かつテロマー形成を抑制できれば、NazaarovとKrasnaya、又はMakin、あるいはChemlaらの仕事に基づく、ジエノールとα，β−不飽和アセタールの前記ルイス酸−触媒縮合は、アポカロテナールに至る非常に価値ある経路となるだろう。
【０００７】
すなわち、アセタール基Ｃ（Ｏアルキル1）（Ｏアルキル2）の加水分解とアルキル1ＯＨの脱離〔ヨーロッパ特許公開（EP）番号0816334A1〕による、この一次生成から、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＯ型の所望のポリエンアルデヒドを得ることができる。
【０００８】
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ（Ｏアルキル／トリメチルシリル）−ＣＨ2−アルキル型のケトンジエノールエーテルと、アルデヒド、アセタール、オルトエステルやその他の求電子体が反応して、Ｅ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−ＣＨ２−アルキル型（Ｅは求電子性基質を表す）のα，β−不飽和ケトンを生ずる例がいくつか知られている〔Tetr. Lett. 22, 705以下参照と2833以下参照（1981）、同27, 2703以下参照（1986）、同29, 685以下参照（1988）並びにChem Ber. 123, 1571以下参照（1990）〕。この反応は、その反応性が原因ではなく、前記ケトンジエノールエーテルへの到達が困難であることから、とりわけ位置選択性の問題により、チ様が若干制限されると考えられ、その製造〔…ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ−アルキル／トリメチルシリル）＝ＣＨ−アルキル型の望ましくない位置異性体の形成〕においては注意が必要である。
【０００９】
前記ジエノールエーテル縮合に基づいて、最近、A. Ruttimannは、触媒条件下、すなわちルイス酸触媒を利用しＣ−Ｃ結合を生じさせる、新しい経済的なアポカロテナールとビス−アポカロテナールの合成方法を開発した（EP 0 816 224A1）。更に、この方法ではリン又はイオウを含む試薬を必要としない。
【００１０】
カンタキサンチン、アスタキサンチン、相当する２，２′−ジノル−カロテノイドと、２個の末端環を有する構造的に近似の対称型カロテノイド（４，４′−ジケト−カロテノイド）の新規合成法が、今や発見された。この新規合成も同様に触媒ジエノールエーテル縮合に基づき、またリンやイオウを含有する試薬の使用を避けているが、環状化合物の非常に洗練され、かつ驚くべき様式で、末端環の主特徴だけでなく縮合に必要なジエノールエーテル基を用いている。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、可能な限り前記従来技術の問題点を避け、この目的に用いられているWittig, Horner又はJulia反応を代えて、ポリエンジアセタールから出発する前記対称型カロテノイドを製造することである。この目的は、本発明に従い、所望の対称型の末端環置換完全共役ポリエンを得るために、適当な触媒、すなわちルイス酸又はブレンステッド酸存在下にポリエンジアセタールと環状ジエノールエーテルを反応させ、得られた縮合生成物を加水分解し、２つの環に結合した主共役炭素鎖の両端にあるアルコールの塩基−又は酸−誘導脱離させることにより達成される。環状ジエノールとポリエンジアセタールの反応が新規であることに加え、驚くべき事に、反応は、ジエノールエーテルのγ−位置にあるアセタールだけに限定して起こる。加水分解に続くアルカノールの塩基−又は酸−誘導脱離により、当分野で通常用いる方法とは対照的にリン又はイオウ含有試薬を必要せずに、２つの共役Ｃ−Ｃ二重結合が形成される。
【００１２】
したがって、本発明は、一般式（Ｉ）：
【００１３】
【化９】
【００１４】
（式中、
Ｒ1は、水素又はヒドロキシを表し、
ｍは、０又は１を表し、そして
ｎは、０、１又は２を表す）で示される、対称型の、末端に環−置換されたポリエンを製造する方法であって、
一般式（II）：
【００１５】
【化１０】
【００１６】
（式中、
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキルを表し、そして
ｎは、上記と同義である）で示されるポリエンジ（Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタール）を、一般式（III）：
【００１７】
【化１１】
【００１８】
（式中、
Ｒ3は、水素を表し、そして
Ｒ4は、Ｃ1-4アルコキシを表すか、又は
Ｒ3とＲ4は、一緒になって、場合により置換されたメチレンジオキシ基−Ｏ−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−（ここで、Ｒ5及びＲ6は、互いに独立して、水素、Ｃ1-4−アルキル又はフェニルを表す）を表し、そして
ｍは、上記と同義である）で示される環状ジエノールエーテルと、ルイス酸又はブレンステッド酸の存在下に反応させ、反応生成物を酸性条件下に加水分解し、このようにして得た一般式（IV）：
【００１９】
【化１２】
【００２０】
（式中、
Ｒ1は、式（III）のＲ3及びＲ4が水素又はＣ1-4アルコキシを表すか、又はＲ3とＲ4が、一緒になって、場合により置換されたメチレンジオキシ基を表すかに従い、水素又はヒドロキシを表し、そして
Ｒ2、ｍ及びｎは、上記と同義である）で示される化合物から、アルカノールＲ2ＯＨを、塩基性又は酸性条件下に開裂させる方法に関する。
【００２１】
好ましくは、本発明はＲ2がメチルを表し、Ｒ3が水素を表し、そしてＲ4がイソブトキシを表すか、又はＲ3とＲ4が、一緒になってメチレンジオキシ基を表し、そしてｎが１を表す上記方法に関する。
【００２２】
本発明の範囲において、“Ｃ1-4−アルキル”又は“Ｃ1-6−アルキル”という用語は、例えばメチル、エチル、イソブチルとヘキシルのような直鎖基及び分岐基を含む。これは、アルコキシ基“Ｃ1-4アルコキシ”のアルキル部分についても適用される。
【００２３】
式（III）の環状ジエノールエーテルの場合において、置換シクロペンテン（ｍは、０を表し、それにより式（III）は、特に式（IIIａ）：
を表し）
【００２４】
【化１３】
【００２５】
を表し）又は、置換シクロヘキサン（ｍは、１を表し、それにより、この場合の式（III）は、特に式（IIIｂ）：
【００２６】
【化１４】
【００２７】
を表す）を考慮する。
【００２８】
この意味において、式（Ｉ）及び（IV）の化合物が有する相当する末端の環状基（環）は、下記式：
【００２９】
【化１５】
【００３０】
（式中の＊は、それぞれの結合位置を意味する）のいずれかの基であると理解される。
【００３１】
本発明の範囲に開示されたポリエン及び環状ジエノールエーテルの式は、否定の記載ない限り、それぞれの異性体、すなわち光学的に活性であり、シス／トランス又はＥ／Ｚ異性体、並びにその混合物を含む。Ｅ／Ｚ異性に関して、そのとき、一般的には、本発明の工程の、式（II）のポリエンジ（Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタール）及び式（Ｉ）の生成物の（すべての−Ｅ）異性体が好ましい。
【００３２】
本発明の方法の第一工程、すなわち酸性条件下のポリエンジ（Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタール）と環状ジエノールエーテルの反応において、環状ジエノールエーテルのγ−位置への前者の化合物の独占的攻撃が起こる。Ｒ3が水素を表し、Ｒ4がＣ1-4−アルコキシを表す式（III）の環状ジエノールエーテルを用いると、第一工程の中間生成物として、一般式（Ｖ）化合物が生成する。
【００３３】
【化１６】
【００３４】
別の場合、すなわちＲ3とＲ4が、一緒になって、置換メチレンジオキシ基を表す式（III）の環状ジエノールエーテルを用いると、第一工程の中間生成物として、式（VI）の化合物が生成する。
【００３５】
【化１７】
【００３６】
この第一工程は、式（II）のポリエンジ（Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタール）及び式（III）の環状ジエノールエーテルを有機溶媒中、約−５０℃〜約＋６０℃の範囲の温度（例えば約−２５℃〜約＋６０℃）で、好ましくは約−３０℃〜室温（例えば約０℃〜約室温）の範囲で、ルイス酸又はブレンステッド酸存在下に反応させることで好都合に実施される。適切な有機溶媒は、一般には極性又は非極性の非プロトン性溶媒である。このような溶媒は、例えば、低級ハロゲン化脂肪族炭化水素、例えば塩化メチレン及びクロロホルム；低級脂肪族及び環状エーテル、例えばジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル及びテトラヒドロフラン；低級脂肪族ニトリル、例えばアセトニトリル；低級脂肪族エステル、例えば酢酸エチル；並びに芳香族炭化水素、例えばトルエンである。好ましい溶媒はアセトニトリルであり、場合によっては別の前記溶媒、特に酢酸エチル又は塩化メチレンとの組み合わせである。アセトニトリルを酢酸エチル又は塩化メチレンと混合する場合、酢酸エチル又は塩化メチレンに対するアセトニトリルの容積比は、好ましくは約１：１〜約４：１、特に約４：１である。利用可能なルイス酸の例は、塩化亜鉛、塩化亜鉛ジエーテルエステル、臭化亜鉛、ジ（トリフルオロメタンスルホン酸エステル）亜鉛、四塩化チタン、四塩化錫、三フッ化硼素エーテラート並びに塩化鉄（III）である；利用可能なブレンステッド酸の例は、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸並びにトリフルオロ酢酸である。一般には、ルイス酸、特に亜鉛塩、三フッ化硼素エートラートと塩化鉄（III）が好ましい。一般に触媒は、触媒量（量論量以下）で使用され、使用するポリエンジ（Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタール）量の約０．５〜約３０mol％の量で適宜使用され、mol％は、好ましくは約５％〜１０％の間である。更に、ポリエンジ（Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタール）当量当たり約２．１〜約４当量、好ましくは、２．２〜２．６当量の環状ジエノールを適宜使用する。更に、反応は正規圧で適宜実施され、一般に圧が重要になることはない。
【００３７】
しばしば、式（Ｖ）又は式（VI）の中間体が、通常多様な類似中間体と共に生成し、これは反応混合物を、例えば−１０℃〜−２０℃で冷却した後に濾過することで単離できる。続いて、この中間体を式（IV）の化合物へ水性酸で加水分解する。
【００３８】
単離と続く加水分解を行わない場合、反応混合物中で直接加水分解することができる。そのようにすると、酸、好ましくはやや希釈された酢酸、例えば酢酸：水の容積比が、約９：１のものを反応混合物に加え、その後混合物を一定時間、例えば約３０分〜約２時間、約０℃〜約５０℃の範囲の都合のよい温度で攪拌する。
【００３９】
酢酸を加える場合、使用するポリエンジ（Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタール）の量に基づいて、約１〜２mol％のような触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を特に使用し、加水分解をいくらか促進することができる。式（Ｖ）又は（VI）の中間生成物を個別に加水分解するよりも、反応混合物中で直接加水分解することが好ましい。
【００４０】
式（IV）の生成物は、反応混合物から単離することができ、所望ならばそれ自体の方法で精製することができる。典型的には、混合物を水に混ぜ、全体を水−不混和性有機溶媒、例えば低級アルカン、ジアルキルエーテル又は脂肪族エステル、例えばそれぞれヘキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル又は酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び／又は重炭酸ナトリウム液及び／又は飽和塩化ナトリウム液で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。こうして単離され、少なくともある程度洗浄された粗生成物は、所望ならば例えばヘキサンや酢酸エチル、トルエン又はその混合物のような溶出液を用いるカラムクロマトグラフィー、又は例えばメタノール又はエタノールのようなアルコールから（再）結晶させ、更に精製することができる。
【００４１】
最終工程、すなわち式（IV）の化合物からのアルカノールＲ2ＯＨの開裂に関し、対応するα，β−不飽和アルデヒドの形成を伴うβ−アルコキシアルデヒド又はδ−アルコキシ−α，β−不飽和アルデヒドからのアルカノール脱離が、専門文献で知られており、そして各種条件下で実施することができる。例えば、公知の塩基−誘導脱離において、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エンは、使用するアルデヒド量に対して約２〜４当量で塩基として非常によく利用されている。このような条件は、カロテノイド〔特に、Bull. Chem. Soc, Japan 50, 1161以下参照（1977）、同51, 2077以下参照（1978）、Chem. Lett. 1975, 1201以下参照とドイツ特許番号（German Offenlegunsschrift）2,701,489を参照〕及びビタミンＡ（特にChem. Lett. 1975, 1201以下参照）の既知の生産に利用されている。酸−誘導アルカノール開裂の例としては、酸触媒としてｐ−トルエンスルホン酸又は８５％硫酸を用いた、Bull. Chem. Soc. Japan 50, 1161以下参照（1977）及びJ. Gen. Cehm. USSR 30, 3875以下参照（1960）がここでも参照される。酢酸ナトリウム／酢酸緩衝系〔Helv. Chem. Acta. 39, 249以下参照及び463以下参照（1956）並びに米国特許番号2,827,481と2,827,482〕は、特にカロテノイド製造で、この開裂のために利用されている。また、対応するアルコキシケトンの場合（β−アルコキシケトン又はδ−アルコキシ−α，β−不飽和ケトン）、アルカノールの開裂は通常非常に良好に進行する；この点に関して、Syntehsis 1986, 1004以下参照又はJ. Org. Chem. 49, 3604以下参照（1984）を見よ。この点及びその他の関連文献を考慮することにより、当業者は容易に本発明による工程の最終工程を成功裏に実施するための反応条件を見いだすであろう。
【００４２】
更に、アルカノールＲ2ＯＨ（式（IV）の化合物当量あたり２当量）の開裂は、式（IV）の化合物１当量に対し数当量の塩基を用いても実施することができる。すなわち、この場合の最終工程は、式（IV）の化合物を適当な有機溶媒に溶解し、塩基存在下にアルカノールＲ2ＯＨを開裂し、式（Ｉ）の相当するポリエンに転換することで適宜実施できる。一般には、適切な有機溶媒は、例えばエタノールやイソプロパノールのようなアルコール及びアルコール混合物；又はトルエンのような芳香族炭化水素、のようなプロトン性又は非プロトン性溶媒、又はその混合物である。塩基は、無機又は有機であることができ、一般には強塩基、特にナトリウムエチラートのような強塩基であるアルカリ金属アルコラートが適切である。上記の如く、式（IV）の化合物の１当量当たり少なくとも塩基２当量、好ましくは約２．５〜約８当量が適宜利用される。
【００４３】
それにより、アルカリ金属アルコレートを塩基として用いる場合、ナトリウムアルコキシドのアルカノール液を事前に調製しておくか、又は該液を金属ナトリウムとアルカノールより新たに調製する。ナトリウムアルコキシドのアルカノール液と、（同一）アルカノール中の、前記同様に事前に調製しておいた、式（IV）の化合物の（同一）アルカノール液又は懸濁液の合わせは、場合による順序で行うことができる。次いで、この反応混合物を、約６０℃〜約１４０℃の温度範囲が適切であり、好ましくは約８０℃〜約１００℃の温度範囲で加熱しながら攪拌する。溶媒の沸点に従い、反応は正規圧又はやや過剰圧（所望の温度に到達するため）下で適宜実施するが、一般には圧力は重要ではない。上記条件下、開裂反応は、通常数時間後、詳細には約５時間〜１０時間後に終了する。
【００４４】
酸−誘導のアルカノール開裂において、一般に適切な酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、沃素水素酸、硫酸及び過塩素酸のような強鉱酸、例えばメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸である。鉱酸は水性であり、酸によって約１０％〜約５０％の濃度を有することができる。塩酸（特に、約１０％〜３７％）、臭化水素酸（特に、約２５％〜３０％）又は沃化水素酸（例えば４７％）が最も好適である。この場合、触媒量のみ、すなわち式（IV）の化合物１当量に対して最大１当量まで、好ましくは０．１〜１当量が必要である。また、酸−誘導アルカノール開裂は、式（IV）の化合物の良好な溶解性を有する溶媒（いわゆる均質開裂）、又はそうでない場合の溶媒、すなわち上記に対し式（IV）の化合物が懸濁する溶媒（不均質開裂）中で実施される。しかし両方の場合に、酸触媒が完全に溶解する必要はない。均質開裂に好適な溶媒は、特にハロゲン化脂肪族炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム及び１，２−ジクロロエタン、並びに、芳香族炭化水素、例えばベンゼンやトルエンである。不均質開裂に好適な溶媒（分散媒体）は、低級脂肪族ニトリル、ケトンとカルボン酸で、例えばアセトニトリル、アセトン及びそれぞれ酢酸であり、好ましくはアセトニトリル及びアセトンである。両方の場合に、アルカノール開裂は、約−２０℃〜約＋５０℃の温度範囲、好ましくは約０℃〜室温の範囲で適宜実施される。各反応の反応時間は、それぞれの反応温度に依存しており、数時間であることができ、通常開裂反応は、遅くとも５時間後に終了する。
【００４５】
このような酸誘導アルカノール開裂は、塩基−誘導アルカノール開裂よりも、アスタキサンチン、すなわちＲ1がヒドロキシを表し、ｍ及びｎが、両方１を表す式（Ｉ）の化合物の製造に適している。
【００４６】
それぞれの加水分解及びアルカノール開裂に対する別の方法として、これらの二つの工程は、やや強酸、特に例えば水性塩酸のような鉱酸を利用し、式（IV）の化合物を単離せずに、合わせた工程で実施することもできる。
【００４７】
最終工程の選択された方法にかかわらず、生成物は反応混合物から、それ自体公知の方法、通常は反応混合物を適宜室温又は０℃まで冷却し、場合によっては水を加え濾過することで単離できる。生成物は、単離後、例えば水及び／又は水性アルコールで洗浄でき、最後に所望により減圧下に乾燥できる。必要であれば、カラムクロマトグラフィーや再結晶化などの方法を用いて、更に純度の高い生成物を得ることができる。生成物中に存在するＺ−異性体の対応するＥ−異性体への異性化が望まれる場合には、それぞれの中間工程は、単離及び精製工程に含まれることができる；これは、アルコール又は水性アルコール、例えば水性イソプロパノールの添加、冷却直後に混合物を約８０℃〜約１００℃の温度範囲での混合物の加熱、更に再度の混合物の冷却、濾過、固体乾燥することを含む。例えば、ヘプタンのような飽和低級炭化水素もまた、可能な溶媒として考慮される。一般に、Ｅ−異性体は、対応するＺ−異性体に比べて低溶解性であり、そのため高い収率で沈殿することが多い。更に、一般的には上記のように、式（Ｉ）の生成物の（すべてのＥ）異性体が好ましい。
【００４８】
本発明による工程において、上記に規定されるＲ2は、好ましくはメチルを表し、Ｒ3は、好ましくは水素を表し、そしてＲ4は、好ましくはイソブチルオキシを表すか、又はＲ3とＲ4は、一緒になってメチレンジオキシ基（Ｒ5＝Ｒ6＝水素）を表すかいずれかであり、そしてｎは、好ましくは１を表している。
【００４９】
本発明の工程の化合物のいくつかは、公知であるが、他のものは、それ自体公知である方法により、ある程度公知である前駆体より製造することができる。
【００５０】
したがって、例えば、式（II）の新規ポリエンジ（Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタール）は、公知一般方法を用いて、式（VII）：
【００５１】
【化１８】
【００５２】
の対応するポリエンジアルデヒドを、それぞれのトリアルキルオルトギ酸エステル、特に、例えばＯ，Ｏ−ジメチルアセタールの場合のメタノールのように対応するＣ1-6−アルカノール中に、触媒量の有機酸又はルイス酸、例えばそれぞれｐ−トルエンスルホン酸又は塩化亜鉛存在下に反応させることで極めて容易に調製できる〔例えば、Organikum、Organish-chemisches Grundpraktikum、第６版、p.377以下参照（1963）を見よ〕。この反応はある程度懸濁液中で起こり、すなわちそれぞれのポリエンジアルデヒドをアルカノール又はアルカノール／塩化メチレン混合物に懸濁し、次いで適宜該懸濁液に約４mol当量のトリアルキルオルトギ酸エステルを加え、更に少量の酸触媒、例えばｐ−トルエン−スルホン酸を加えることで起こる。そのようにすることで、ジアルデヒドはゆっくりと溶解し、同時に形成される式（II）のポリエンジ（Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタール）はゆっくりと結晶化し析出する。この反応は、約０℃〜約４０℃の温度範囲で適宜実施され、一般的には３０分から約４時間行われる。公知のアセタール化法を例示する更なる資料としては、ヨーロッパ特許公開番号２５２３８９と３９１０３３並びにJ. Mol. Car. 79, 117以下参照（1993）が参照される。
【００５３】
式（VII）のポリエンジアルデヒドもまた公知、特にカロテノイドに関する専門文献より公知であり、そして新規の場合にはそれ自体公知の方法により製造できる。すなわち、この文献からは、例えば各種鎖長のジアルデヒドを生成する２，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン−１，８−ジアール（“Ｃ10-ジアール”と呼ばれる）とＣ5-又はＣ10-ウイティッヒアルデヒドとの２回反応を知ることができる。テキストブック“Carotenoids”(O. Isler, published by Birkhauser Basel and Stuttgart, 1971), 特にVI章及びXII章、特にその中の第III及びVII章に公知ジアルデヒドの製造及び存在に関する有益な情報が多数ある。
【００５４】
式（III）の環状ジエノールエーテルは、新規であり、また本発明の別の特徴を表す。
【００５５】
Ｒ3が水素を表し、Ｒ4がＣ1-4−アルコキシを表し、ｍが０を表す環状ジエノールエーテルは、公知の２−メチル−１，３−シクロペンタンジオンから出発し下記反応スキーム１に従い製造することができる：
【００５６】
【化１９】
【００５７】
Ｒ4がメトキシ又はイソブチルを表す式（Ｘ）の化合物は公知であり、そして市販されている式（VIII）の２−メチル−１，３−シクロペンタンジオン／１−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンテン−３−オンから、Rosenbergerらの方法に〔J. Org. Chem 47, 2134以下参照（1982）〕従い、まずメタノール又はイソブタノールを用いた酸触媒エーテル化を行い、対応する式（IX）の相当する化合物を得、続いて例えば−７０℃のような低温において沃化メチル及びリチウムジイソプロピルアミンを用いた二重メチル化を行うことで製造できる。ｐ−トルエンスルホン酸／トルエンは、工程VIII→IXの酸触媒／溶媒の組み合わせとして特に好適であり、そしてテトラヒドロフランは、第二工程の溶媒として好ましい。Ｒ4がメトキシ又はイソブトキシ以外のＣ1-4−アルコキシ基を表す、式（Ｘ）の残りの化合物は、同様な方法により製造できる。
【００５８】
Petersonのオレフィン化〔J. Org. Chem. 33, 780以下参照（1968）〕に従い、続いて式（Ｘ）のケトエノールエーテルをトリメチルシリルメチルリチウム（それ自体はペンタン中、塩化トリメチルシリルメチルと金属リチウムから適切に生成される）とペンタン中で反応させ、続いて水を加えて結晶状の式（XI）の化合物を得る。続いて、この化合物は、塩基としての水素化カリウムと、溶媒としてテトラヒドロフラン中で、室温までの温度、例えば約０℃〜約１５℃の温度範囲で、式（IIIａ）の所望の環状ジエノールエーテルに直接に変換することができる。このようにして、工程Ｘ→XIで溶媒として利用するペンタンは、約６２℃の沸点にに達するまで（テトラヒドロフランの沸点６６℃）最終工程XI→IIIａの溶媒（テトラヒドロフラン）で蒸留的に置き換える。中間体として生成される式（XI）の化合物を単離する必要はない；溶媒の交換及び熱処理により、この化合物は、式（III）の所望の環状ジエノールエーテル及びトリメチルシラノールのリチウム塩に分解する。
【００５９】
水を加えた後、このように得られたジエノールエーテルは、適宜好適な溶媒、特に例えばペンタン又はヘキサンのような低級アルカン、又は例えばジエチルエーテルのような脂肪族エーテルで抽出され、次いで高真空下での蒸留により製造される。
【００６０】
Ｒ3が水素を表し、Ｒ4がＣ1-4−アルコキシを、そしてｍが１を表す式（III）の環状ジエノールエーテルは下記反応スキーム２に従い製造することができる。
【００６１】
【化２０】
【００６２】
Ｒ4がメトキシ、エトキシ、又はイソブトキシを表す式（XIII）の化合物は、公知であり〔それぞれTetr. Lett. 37, 1015以下参照（1996）及びEP31875〕、Rosenbergerの方法〔J. Org. Chem. 47, 2130 (1982)〕（Robinosonの環状化により）に従い、メチルイソブチルエステル及びエチルビニルケトンから出発し、次いで得られた式（XII）の１−ヒドロキシ−シクロヘキサン−３−オンと対応するアルカノールを酸触媒エーテル化により式（XIII）の対応する化合物を得ることで製造することができる。メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸は、最終工程XII→XIIIの酸触媒として特に好適であり、また例えばヘキサンのような低級アルカン、又は例えばベンゼン若しくはトルエンのような芳香族炭化水素は、溶媒として特に好適である。Ｒ4がメトキシ、エトキシ又はイソブトキシ以外のＣ1-4−アルコキシ基を表す式（XIII）の残りの化合物は、同様にして製造できる。
【００６３】
式（IIIｂ）の所望の環状ジエノールエーテルへの第三及び最終工程は、対応する５−環状化合物の製造のための工程Ｘ→XI及び工程XI→IIIａと類似に実施できる〔Petersonのオレフィン化、J. Org. Chem. 33, 780以下参照（1980）に従う〕。式（XIV）の化合物は結晶化により単離及び精製が可能であるが、しかし、極めて不安定であり、特に純結晶では極めて不安定である；結晶は空気中では容易に式（XV）：
【００６４】
【化２１】
【００６５】
の化合物に転位する。したがって、結晶化し乾燥後の式（XIV）の化合物は、高真空下に例えばアルゴンのような不活性ガスで処理しながら、適切に乾燥した後、可能な限り速やかに次の（最終）工程で利用しなければならない。この最終工程は、塩基としての水素化カリウム存在下、溶媒としてのテトラヒドラフラン中、約０℃〜約１５℃の温度範囲で適宜実施される。
【００６６】
このようにして得たジエノールエーテルに水を加えた後、適切な溶媒、特に例えばペンタン又はヘキサンのような低級アルカン、又は例えばジエチルエーテルのような低級脂肪族エーテルで適宜抽出し、続いて高真空下に蒸留し精製する。
【００６７】
この式（IIｂ）の環状ジエノールエーテルの製造は、ペンタン中、約０℃〜約−１０℃の温度で式（XIII）の化合物を、トリメチルシリルリチウムと反応させ、その後テトラヒドロフランの沸点に達するまでペンタンをテトラヒドロフランで交換することで効果的に実施される；この方法は、すなわち１−ポット法である。上記の式（IIIａ）の環状エノールエーテルの製造で記したように、得られた式（XIV）の中間体は、それにより所望の式（IIIｂ）の環状エノールエーテル及びトリメチルシラノールのリチウム塩に分解する。しかし、強塩基性条件下では、得られた環状エノールエーテルが、式（XVI）：
【００６８】
【化２２】
【００６９】
の対応するシクロヘキサジエンになる部分的異性化が起こることがあるため、テトラヒドロフランの長過ぎる加熱は、避けるべきである。
【００７０】
最後に、Ｒ3とＲ4が、一緒になって、場合により置換メチレンジオキシ基−Ｏ−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−を表す式（III）の環状ジエノールエーテルは、公知の１，５−ジヒドロキシ−２，４，４−トリメチル−シクロペンタ−１−エン−３−オン、又はそれぞれ１，６−ジヒドロキシ−２，４，４−トリメチル−シクロヘキサ−１−エン−３−オンから出発する下記反応スキーム３に従い製造できる：
【００７１】
【化２３】
【００７２】
式（XVII）の化合物は、それ自体公知である方法によりケトンＲ5ＣＯＲ6 、又はそのジメチルアセタールでアセタール化し、式（VIII）の対応する化合物を生成させる〔Helv. Chim. Acta 64, 2436以下参照（1981）とEP0 085 158 A2を見よ〕。ケトン又はジメチルアセタールとして、アセトン又はそのジメチルアセタールを使用する場合、Ｒ5及びＲ6が両方メチルを表し、ｍが０又は１を表す式（XVIII）の、このようにして得られる化合物は、公知である。しかし、ホルムアルデヒド又はホルムアルデヒドジメチルアセタールがアセタール化試薬として好ましく使用され、次いでＲ5及びＲ6が、両方水素を表す式（XVIII）の化合物が高収量に得られる。次の２工程、XVIII→XIX及びXIＸ→IIIｃは、反応スキーム１又はそれぞれ２の工程Ｘ→XI及びXI→IIIａ又はXIII→XIV及びXIV→IIIｂと類似に実施することができる。この工程の好適な生成物は、４，６，６−トリメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−メチリデン−１，３−ベンゾジオキソール、すなわちＲ5及びＲ6が両方水素を表し、ｍが１を表す式（IIIｃ）の化合物である。
【００７３】
式（III）の環状ジエノールエーテルだけでなく、式（IV）、（Ｖ）及び（VI）の中間体もまた新規化合物であり、同様に本発明の別の特徴である。
【００７４】
本発明の工程の最終生成物、すなわち一般式（Ｉ）の対称型の、末端に環置換されたポリエンは、カロテノイド類の大分類に属し、例えば食材、卵黄、家禽の外皮（特に皮膚、足や嘴）及び／又は皮下脂肪、肉、及び／又は魚及び甲殻類の外皮（特に皮膚や鱗や殻）用の着色料又は色素のような形で使用できる。例えば、アスタキサンチンはサケの色付け用色素として最も適切である。この使用は、それ自体公知である方法、例えば欧州特許出願No.６３０，５７８記載の方法に従い実施することができる。
【００７５】
【実施例】
以下実施例に基づいて、本発明が説明される。
【００７６】
Ａ．ポリエンジ（Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタール）（式IIの化合物）の調製
【００７７】
実施例１
８，８′−ジアポカロテナルジメチルアセタール（クロセチンジアルデヒドジメチルアセタール）
クロセチンジアルデヒド（ＨＰＬＣによる純度９０％以上）１５ｇ（５０．１mmol）とトリメチルオルトギ酸エステル３０ｇ（１４１mmol）を、５０mlの塩化メチレンと４０mlのメタノールの入った、マグネティックスターラーを具備する５００mlの丸底フラスコ中で懸濁しながらアルゴンガスを通気した。前記懸濁液に６０mgのｐ−トルエンスルホン酸一水和物を、室温で攪拌しながら加えた。結晶は、約２〜３分以内に溶解し、更に５分後には黄色の沈殿が形成された。約４０分間攪拌した後、２５０mlのメタノールを滴下し、更に０．３mlのトリエチルアミンを加えた。次いで、約５０mlの溶媒、すなわち塩化メチレンを減圧（３５０〜４００mbar／３５〜４９kPa）下、３０℃で３０分間蒸留して除いた。更に、残渣を氷浴中で０℃まで冷却、濾過し、−１０℃でメタノール洗浄し高真空下、室温で乾燥した。この操作により、黄橙色の結晶として１７．８％のクロセチンジアルデヒドジメチルアセタールを得た。５０mlの加温した塩化メチレン及びそれにメタノール２６０mlを攪拌しながら滴下し、続いて０℃に冷却して再結晶し、濾過し、１０℃でメタノール洗浄し、室温高真空下で乾燥した後、融点１３８℃、ＨＰＬＣ検定による含有率９９％以上：ＵＶ（ヘキサン／２％塩化メチレン）；４５６nm（logE＝４．６３）、４２３nm（logE＝５．０２）、３９５nm（logE＝４．９０）、３７８nm（logE＝４．６３）：1H-NMR (C6D6, 400MHz): 1.8s (s, 6H), 1.87 (s, 6H), 3.18 (2, 12H), 4.59 (s, 2H), 6.25-6.7 (m, 10H, オレフィン性H）；である黄橙色の結晶として１７．０２ｇ（収率８７％）のクロセチンジアルデヒドジメチルアセタールを得た。
元素分析：
理論値： Ｃ ７４．１９％ Ｈ ９．３４％
実測値： Ｃ ７４．１％ Ｈ ９．３２％
【００７８】
実施例２
８，８′−ジアポカロテナールジメチルアセタール（クロセチンジアルデヒドジエチルアセタール）
クロセチンジアルデヒド（ＨＰＬＣによる純度９０％以上）１０ｇを、マグネティックスターラーを具備する２５０mlの丸底フラスコ中で、３０mlの塩化メチレンと７０mlのエタノール中で室温で懸濁し、アルゴンガスを通気した。前記懸濁液に２２ｇ（１４０mmol）のトリエチルオルトギ酸エステルと５０mgのｐ−トルエンスルホン酸一水和物を、室温で攪拌しながら加えた。結晶は、約１０〜１５分以内に溶解し、深緑色の液を形成した。室温で更に１５分間攪拌した後、混合物を０．５mlのトリエチルアミンで中和し、次いで塩化メチレンを減圧下に除いた（２００〜１２０mbar／２０〜１２kPa）。それにより、橙色結晶が分離した。次に、更に３０mlのエタノールを加え、混合物を０℃まで冷却、結晶を濾過して除き、−１０℃でメタノール洗浄した。室温、高真空下の乾燥により、融点１２８〜１２９℃の、橙色の微細粉末として１１．２３ｇのクロセチンジアルデヒドジエチルアセタールを得た。０℃での塩化メチレン／エタノールからの再結晶により、ＨＰＬＣによる含有率９７．５％：ＵＶ（シクロヘキサン／３％塩化メチレン）；４６２nm（logE＝５．１１）、４３４nm（logE＝５．１０）、４１１nm（logE＝４．８８）；マススペクトル：４４４（Ｍ+、８０）：1H-NMR (C6D6, 400MHz): 1.26 (t, J=7Hz, 6H), 1.94と2.04 (2s,それぞれ3H), 3.50と3.70 (2m, それぞれ2H), 4.90 (s, 1H), 6.4-6.8 (5オレフィン性H）；である微細な黄橙色の結晶として１０．４ｇ（収率６８％）のクロセチンジアルデヒドジエチルアセタールを得た。
元素分析：
理論値： Ｃ７５．６３％ Ｈ ９．９７％
実測値： Ｃ７５．４４％ Ｈ ９．８６％
【００７９】
Ｂ．環状ジエノールエーテル類（式IIIの化合物類）の調製
【００８０】
実施例３
１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−３−エキソメチレン−シクロペンテン（Ｒ3が水素を表し、Ｒ4がイソブトキシを表し、ｍが０を表す式III）
（ｉ）１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−シクロペンテン−３−オンの調製
リチウムジイソプロピルアミンのテトラヒドロフラン液（“ＬＤＡ液”）を調製するために、１１７ml（８３０mmol）のジイソプロピルアミンを、１．６Mのブチルリチウムのヘキサン液４７０mlとテトラヒドロフラン３９０mlの混合物に、アルゴン下で、３０分以内に滴下により加え、温度を、ゆっくりと−１５℃になるにまかせた。
【００８１】
上記ＬＤＡ液４３０ml（約３３０mmol）を、機械式スターラー、温度計、５００mlの滴下ロートとアルゴン導入装置を具備した１．５ｌのスルホン化フラスコ中で、−７０℃に置いた。これに、５５ｇ（３２７mmol）の１−イソブトキシ−２−メチル−シクロペンテン−３−オンを滴下により加えた。それから反応混合物を−７０℃で２０分間攪拌し、続いて２０．３ml（４６．３ｇ、３２６mmol）の沃化メチルでゆっくり処理し、室温になるまで放置した。室温、１５分間攪拌した後、混合物を再度−７０℃まで冷却し、更に３００ml（２３０mmol）の上記ＬＤＡ液を滴下し、次いで１４．１ml（３２．１ｇ、２２６mmol）の沃化メチルを加えた。混合物を室温になるまで再度放置し、この操作を１２８ml（９８mmol）のＬＤＡ液及び６．１ml（１４ｇ、１００ml）の沃化メチル、８６ml（６６mmol）のＬＤＡ液及び４．０ml（９ｇ、６５mmol）の沃化メチル、並びに４２ml（３２mmol）のＬＤＡ液及び２．０ml（４．５ｇ、３２ml）の沃化メチルを用い３回繰り返した。その後、反応混合物を室温で１時間攪拌した。
【００８２】
処理のために、まず前記反応混合物に１００mlの水を、次いで５００mlのジエチルエーテルを滴下し、水相を分離し、有機相を約５００mlの飽和塩化ナトリウム液で洗浄した。次いで有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、３５℃、減圧下に濃縮した。この操作により無色油状物として６５ｇの粗１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−シクロペンテン−３−オンを得た。
【００８３】
このメチル化反応を、４９ｇ（２９１mmol）の１−イソブトキシ−２−メチル−シクロペンテン−３−オンより出発し、全体として同様の方法を再度繰り返した。これにより更に４９ｇの粗１−イソブトキシ−２，４，４，−トリメチル−シクロペンテン−３−オンを得た。
【００８４】
これら２バッチの粗生成物（合計１１４ｇ）を短いVigreuxカラム上で蒸留し〔沸点、約８３℃／０．４mbar（４０MPa）〕精製した。これによりガラス形状の部分的に固化した生成物８５ｇを得た。この生成物を５００mlのペンタンに溶解し、ディープリーザー（−２５℃）内でこの溶液から結晶させた。濾過後、結晶を室温、真空下（１４mmHg）に乾燥し、融点６３℃の、雪白色の小板として７９．６ｇ（収率６６％）の１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−シクロペンテン−３−オンを得た。ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によれば所望の生成物の含有量は１００％であった。
【００８５】
（ii）１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−３−エキソメチレン−シクロペンテンの調製
約０．８Mのトリメチルシリルメチルリチウム（約１４０mmol）のペンタン液１７０ml〔１４０mlのペンタン中で、リチウム粉末３．３ｇ（０．４８mmol）と２４．７ｇ（０．２mmol）のクロロメチルトリメチルシランを一緒に４０℃（環流温度）、約１６時間加熱し、アルゴン下、吸引濾過により濾過し、２０mlのペンタンで濯いで調製した；滴定によれば各ケースの収率は約８０−８５％：J. Organomet. Chem 9, 165-168 (1967)を見よ〕を、機械式スターラー、温度計、滴下ロートとアルゴン導入装置を具備した５００mlの４ネック型スルホン化フラスコに入れる。これに、１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−シクロペンテン−３−オン（ＧＣによる純度９６％）２３ｇ（１１２mmol）を含む５０mlのテトラヒドロフラン液を−２０℃で滴下した。次いで、混合物を室温まで暖め、Vigreuxカラムにかけ、溶媒（ペンタン）を蒸留して除き、ヘッド温度が６２℃に達するまで、テトラヒドロフランを連続して加えた（最終量３００ml）。次いで、混合物を０℃まで冷却し、１５０mlの水を滴下して処理した。ペンタンで抽出し、飽和炭酸ナトリウム液と塩化ナトリウム液で有機相を洗浄した後、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下、３５℃で濃縮した。短いVigreuxカラム上の蒸留〔沸点、４９〜５５℃／０．４０〜０．４５mbar（４０〜４５Pa）〕より、ＧＣによる含有量９９．４％、1H-NMR (250MHz, d6-DMSO): 特に4.37 (d, J〜3Hz, 2H, オレフィン性H), 3.65 (d, J〜7H, 2H, -O-CH2-CH)；ＩＲ（フィルム）；１６５９，１６１９cm-1；マススペクトル：１９４（Ｍ＋、６５％）の無色の油状物として１７．２４ｇ（収率７８％）の１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−３−エキソメチレン−シクロペンテンを得た。
元素分析：
理論値： Ｃ ８０．３５％ Ｈ １１．４１％
実測値： Ｃ ８０．４７％ Ｈ １１．３２％
【００８６】
実施例４
１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−３−エキソメチレン−シクロヘキセン（Ｒ3が水素を表し、Ｒ4がイソブトキシを表し、ｍが１を表す式III；２段階工程）
（ｉ）１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−３−ヒドロキシ−３−トリメチルシリルメチルシクロヘキセンの調製
０．８Mのトリメチルシリルメチルリチウム（約３６０mmol／１．３当量）のペンタン液４５０ml〔リチウム粉末７．１ｇ（１mmol）、５１ｇ（０．４１mmol）のクロロメチルトリメチルシランと３５０mlのペンタンを実施例３（ii）／J. Organomet. Chem 9, 165-168 (1967)記載の方法と同様にして調製した〕を、機械式スターラー、温度計、滴下ロートとアルゴン導入装置を具備した７５０ml、４ネック型スルホン化フラスコに加えた。この液に６０ｇ（０．２７８mol）の１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−シクロヘキセン−３−オン（ＧＣによる純度９．７５％）を約−２０℃で、約１時間かけて滴下し、やや発熱性の反応を起こした。滴下終了後、混合物を氷浴中、０℃で１時間、ＧＣにより遊離体がないことが確認されるまで攪拌した。
【００８７】
次いで、１００mlの水をゆっくりと滴下ロートを通して加えた。その後、水相を分離し、それぞれ５０ml、合計１００mlのペンタンで２回抽出を行った。１つに合わせた有機相を１００mlの飽和塩化ナトリウム液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に乾燥した。５０℃で約１時間の攪拌の間に、１２５mlのペンタンから結晶化が起こり、吸引濾過後約１８時間室温、高真空下に乾燥し、融点約５０℃；1H-NMR (250MHz, CDCl3): 特に0.12 (s, 9H, Si(CH3)3, 1.80 (t, J=7Hz, 2-CH2), 1.86 (s, 2H, -CH2-Si), 2.47 (t, J=7Hz, 3-CH2)の白色結晶として、７５ｇの１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−３−ヒドロキシ−３−トリメチルシリルメチル−シクロヘキセンを得た。
【００８８】
この生成物は極めて不安定であり、式XVの油状化合物に容易に転換するため、直ちに次の段階に使用しなければならない（一般記述の相当箇所を見よ）。
【００８９】
（ii）１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−３−エキソメチレン−シクロヘキセンの調製
油６０mlの水素化カリウムの懸濁体（約２０重量％／容積、約１２ｇ／０．３molのＫＨを含む）を機械式スターラー、温度計、滴下ロートとアルゴン導入装置を具備した７５０mlの４ネック型スルホン化フラスコ内に入れた。水素化カリウムは３回、それぞれ２５ml、合計７５mlのペンタンで洗い、洗う度に溶媒をデカントし、それに２００mlのテトラヒドロフランを加えた。混合物を氷浴で５℃まで冷却した後、前記の１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−３−ヒドロキシ−３−トリメチルシリルメチル−シクロヘキセンを７５ｇ（０．２５mol）含む５０mlのテトラヒドロフラン液を約１時間かけて、最大温度１０℃で滴下により加えた。次いで、混合物を１５〜２０℃／１時間及び室温／１時間で攪拌した（ＧＣ管理；約９６％生成物で、もはや遊離体はない）。
【００９０】
処理のために、混合物を０℃まで冷却し、２００mlの水を注意深く滴下により加えた。２つの相が分離し、水相を３回、各１００ml、合計３００mlのペンタンで抽出した。合わせた有機相を１００mlの飽和塩化ナトリウム液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。分離した残渣を再度２５０mlのペンタンに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。この操作により黄色の液体として、５８ｇの粗１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−３−エキソメチレン−シクロヘキセンを得た。小型の１０cm Vigreuxカラム上、０．１mbarで蒸留し、沸点約５５〜５６℃で、ＧＣによる純度９５％の所望の生成物を含む無色の油状物として、５１．２ｇ（収率９３％）の１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−３−エキソメチレン−シクロヘキセンを得た。1H-NMR (C6D6, 250MHz): 0.89 (d, J=7Jz, 2xCH3), 1.12 (s, 2xCH3), 1.42 (t, J=7Hz, 2-CH2), 1.80〔７重線, J=7,-CH-(CH3)2〕, 2.03 (t, J〜2Hz, 5-CH3), 2.08 (bt, J〜7Hz, 3-CH2), 3.28 (d, J=7Hz, O-CH2), 4.97 (d, J=10Hz, =CH2)；ＩＲ（フィルム）：１６４３，１１１８cm-1。
元素分析：
理論値： Ｃ ８０．７１％ Ｈ １１．６１％
実測値： Ｃ ８０．６４％ Ｈ １２．０１％
【００９１】
実施例５
１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−３−エキソメチレン−シクロヘキセン（１工程）
０．７６Mのトリメチルシリルメチルリチウム（約０．３mol）／１．２当量）ののペンタン液４００ml〔リチウム粉末８．５ｇ（１．２mmol）、５０ｇ（０．４mmol）のクロロメチルトリメチルシランと３００mlのペンタンを実施例３（ii）／J. Organomet. Chem 9, 165-168 (1967)記載の方法と同様にして調製した〕を、機械式スターラー、温度計、滴下ロート、蒸留ヘッドピースを有する２０cm Vigreuxカラムとアルゴン導入装置を具備した７５０mlの４ネック型スルホン化フラスコに加えた。この液に、５３ｇ（０．２５mol）の１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−シクロヘキセン−３−オン（ＧＣによる純度９７．５％）の入ったテトラヒドロフラン１００mlを３０分以内に、約−２０℃で滴下により加え、やや発熱性の反応を起こした。ついで、混合物を０℃で１時間攪拌し、Vigreuxカラムを通し約３００mlのペンタンを連続留去し、２００mlのテトラヒドロフランを加えたた後、沸点が約６０℃になるまで蒸留を続けた（ＧＣ管理：所望の生成物の約９０％；もはや遊離体も中間体も存在しない）。
【００９２】
次に、混合物を＋５℃まで冷却し、２００mlの水を連続して滴下により加え、更に混合物を前記実施例〔実施例４（ii）〕と同様に処理した。それにより０．１５mbar（１５Pa）の高真空下、１０cm Vigreuxカラムで蒸留された褐色の油状物として粗１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−３−エキソメチレン−シクロヘキセンを５５ｇ得た。５８〜６０℃の沸点において、淡黄色の液体として１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−３−エキソメチレン−シクロヘキセンを３９ｇ（収率７１％）を得た。ＧＣによる含有量は９４％；分光データは実施例４（ii）に一致。
【００９３】
実施例６
２，２，４，６，６−ペンタメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−メチリデン−１，３−ベンゾジオキソール（Ｒ3とＲ4が、一緒になってイソプロピリデンジオキシを表し、ｍが１を表す式III）
（ｉ）２，２，４，６，６−ペンタメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−トリメチルシリルメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−オールの調製約０．８Mのトリメチルシリルメチルリチウム（約０．４mol）／２．０当量）のペンタン液約５００ml〔リチウム粉末５．２ｇ（０．７５mmol）、６２．５ｇ（０．５１mmol）のクロロメチルトリメチルシランと２５０mlのペンタンを実施例３（II）／J. Organomet. Chem 9, 165-168 (1967)〕記載の方法と同様にして調製した〕を、機械式スターラー、温度計、滴下ロートとアルゴン導入装置を具備した１．５リットルの４ネック型スルホン化フラスコに加えた。この液に、４２ｇ（０．２mol）の２，２，４，６，６−ペンタメチル−５，６，７、７ａ−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−オン（ＧＣによる純度９７．５％）の入ったテトラヒドロフラン１４０mlを３０分以内に、約−２０℃で滴下し加えた。その後、反応混合物をゆっくり２０℃まで暖め、続いて室温まで暖め、その温度で３０分間攪拌した。反応終了後、混合物を再度０℃まで冷却し、２００mlの水をゆっくりと滴下により加えた。水相を分離し、各１００ml、２回、合計２００mlのヘキサンで抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム液１００mlと飽和塩化ナトリウム液１００mlで洗浄、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、４０℃・３０mbar（３kPa）で濃縮した。これにより無色の湿潤結晶として５９．６ｇの粗２，２，４，６，６−ペンタメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−トリメチルシリルメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−オ−ルを得た。２５０mlのペンタンからの再結晶（熱溶解後、約−２０℃に冷却）により、融点９５℃の白色結晶として純粋生成物４９．３ｇを得た。更に融点９５℃の結晶生成物３．７ｇを母液より得ることができ、最終的には５３．０ｇ（収率８９％）の２，２，４，６，６−ペンタメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−トリメチルシリルメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−オールを得た。1H-NMR (CDCl3, 250MHz): 特に0.06 (s, 9H, Si(CH3)3, 0.98 (s, 6H, C(6)-(CH3)2), 1.40と1.42 (2s, 6H, C(2)-(CH3)2), 4.43 (三重線様, J〜8Hz, CH-O)；マススペクトル：２８１（Ｍ-−ＯＨ、５％）２４２（Ｍ+−イソブチレン、１００％）。
元素分析：
理論値： Ｃ６４．３８％ Ｈ １０．１３％
実測値： Ｃ６４．１０％ Ｈ ９．９５％
【００９４】
（ii）２，２，４，６，６−ペンタメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−トリメチルシリルメチリデン−１，３−ベンゾジオキソールの調製
油中の水素化ナトリウムの２０％懸濁物２３ml（約３．７ｇ／９２mmolＫＨを含む）を機械式スターラーとアルゴン泡カウンターが装着された滴下ロートを具備した５００mlの丸底フラスコにピペットで加え、各１０mlのヘキサンで３回すすいだ。次に、これに１２０mlのテトラヒドロフランを加え、更に２５．０ｇ（８３mmol）の２，２，４，６，６−ペンタメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−トリメチルシリルメチル−１，３−ベンゾジオキソールの入った２２０mlのテトラヒドロフランを室温で、滴下により加え、混合物を室温で３０分間攪拌した（ＧＣ管理：もはや遊離体は存在しない）。次に、混合物を０℃に冷却し、５０mlの水をゆっくりと滴下により加えた。（ｉ）と同様に操作し、黄色油状物として２９．７ｇの粗２，２，４，６，６−ペンタメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−メチリデン−１，３−ベンゾジオキソールを得た。非常に短いVigreuxカラムによる蒸留より、無色の油状物として沸点５０℃／０．０２mbar（２Pa）の純生成物１５．６ｇ（収率９０％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 250MHz): 特に1.12と1.23 (2s, いずれも3H, C(6)-(CH3)2, 1.50と1.53 (2s, いずれも3H, C(2)(CH3)2), 1.73 (s, 3H, C(4)-CH3), 1.50と1.53 (2s, いずれも3H, C(2)(CH3)2), 1.73 (s, 3H, C(4)-CH3), 4.55 (m, 1H, CH-O-), 4.79 (d, J=6Hz, =CH2)；ＩＲ（フィルム）：１６９３，１１１２cm-1；マススペクトル：２０８（Ｍ+、４０）、１０７（１００）；
元素分析
理論値 Ｃ ７４．９６％ Ｈ ９．６８％
実測値 Ｃ ７４．７０％ Ｈ ９．４２％
【００９５】
実施例７
（ｉ）４，６，６−トリメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−メチリデン−１，３−ベンゾジオキソール（Ｒ3とＲ4が、一緒にメチレンジオキシを表し、ｍが１を表す式III）の調製
（ｉ，ａ）４，６，６−トリメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−オン（ホルムアルデヒドジメチルアセタールを用いた）の調製
２，６，６−トリメチル−４，５−ジヒドロキシ−シクロヘキサ−５−エン−１−オン８５ｇ（０．５mol）を含む７０mlの酢酸エチルとホルムアルデヒドジメチルアセタール２１０ml（２．４mol）を２リットルの丸底フラスコに入れ、Amberlyst15（Ｈ+型）を５ｇ加えた。次に、コンデンサー付きソックスレー（５００ml；分子篩３オングストローム充填）を丸底フラスコに装着した。合計１０時間還流後、混合物を濾過して触媒を除き、３５℃／６２mbar（６．２kPa）で濃縮した。１０cmの充填カラムで蒸留し、沸点７８〜８４℃／０．３〜０．１５mbar（３０〜１５Pa）の、冷却により固化する油状物７７．５ｇ（収率８５％）を得た。この生成物５ｇの２０mlのペンタン液を−２０℃までに置き再結晶した。濾過後、室温、高真空下に乾燥して、融点５５．５〜５７℃の白色結晶として４，６，６−トリメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−オン４．５０ｇを得た：ＩＲ（cm-1）：１６９０，１６３９；マススペクトル：１８２（Ｍ+、３０）、１２６（１００）；1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 1.16, 1.21 (2s, いずれも3H), 1.73 (s, 3H), 1.91 (t, J=19Hz, 1H), 2.27 (q, J1=19Hz, J2=9Hz, 1H), 4.6 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.61 (s, 1H)。
元素分析
理論値 Ｃ ６５．９２％ Ｈ ７．７４％
実測値 Ｃ ６５．８３％ Ｈ ７．７９％
【００９６】
（ｉ，ｂ）４，６，６−トリメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−オン（パラホルムアルデヒドを用いた）の調製
２，６，６−トリメチル−４，５−ジヒドロキシ−シクロヘキサ−５−エン−１−オン１０．０ｇ（５８mmol）を含む１００mlの酢酸エチルと、パラホルムアルデヒド３．５ｇ（１１６mmol）を２５０mlの丸底フラスコに入れ、Amberlyst15（Ｈ+型）を５００mg加えた。次いで、形成された水を、３０cmのVigreuxカラム上で酢酸エチルとの連続共沸蒸留（回収率１０：１）により除いた。２１／２時間後、このフラスコに酢酸エチル５０mlを加えた。更に１時間後、薄層クロマトグラフィーによる管理に従い反応を停止した。処理のために、反応液を濾過し、減圧下に濃縮した。０．３mbar（３０Pa）の高真空下、１００℃の槽温度で短路蒸留を行い、冷却により固化する油状物状の蒸留物９．８ｇ（収率９３％）を得た。生成物は（ｉ，ａ）記載の生成物と一致した。
【００９７】
（ii）４，６，６−トリメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−トリメチルシリルメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−オールの調製
２４．７ml（２０．６ｇ、０１７mol）のクロロメチルトリメチルシランを、２．９２ｇ（０．４２mol）のリチウム粉を含む１５０mlのペンタン（実施例３記載の方法に従う）と反応させた。得られたトリメチルシリルメチルリチウム（約０．１４mol）のペンタン液をアルゴン導入下に５００mlフラスコに入れた。この液に２０ｇ（０．１１mol）の４，６，６−トリメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−オンを含むテトラヒドロフラン液２５mlを−２０℃、約２０分以内に加えた。更に２０分後、混合物をゆっくりと室温まで暖め、次に０℃まで冷却した。その後、この液に９０mlの水を滴下により加えた。続いて、水を水分離器に分離し、各１００mlのペンタンで２回抽出した。ペンタン相を重炭酸ナトリウム液と塩化ナトリウム液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。次に、この粗生成物（３１．９ｇ）を６０mlのペンタン中で結晶化し、−２５℃に冷却した。得られた白色の結晶を濾過して除き、−２０℃の少量のペンタンで洗浄し、高真空下に室温で乾燥した。これにより、融点６３〜６４．５℃の白色結晶として、４，６，６−トリメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−トリメチルシリルメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−オール３０．５ｇを得た：ＩＲ（ヌジョール、cm-1）：３５１０（ＯＨ）；マススペクトル：２５３（Ｍ+−ＯＨ、５）、２１４（Ｍ−Ｃ4Ｈ8）；1H-NMR (C6C6, 400MHz): 特に、0.27 (s, 9H), 4.9 (s, 1H), 5.19 (s, 1H)
元素分析
理論値 Ｃ ６２．１８％ Ｈ ９．６９％
実測値 Ｃ ６２．０７％ Ｈ ９．５１％
【００９８】
（iii）４，６，６−トリメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−メチリデン−１，３−ベンゾジオキソールの調製
２３ml（約１当量）の水素化カリウム（油中２０％）を、マグネティックスターラー、滴下ロートとアルゴン導入装置を具備した７５０mlの４ネック型スルホン化フラスコに入れ、ヘキサンで３回洗浄し、１２０mlのテトラヒドロフランを加えた。この液に、３０．４ｇ（０．１１mol）の４，６，６−トリメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−トリメチルシリルメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−オールを含むテトラヒドロフラン液２００mlを０℃で滴下により加えた。続いて、この懸濁液を２０〜３０℃で２時間攪拌した。次に、この液を再び０℃まで冷却し、２００mlの水を注意深く滴下により加えた。続いて、各１００mlのヘキサンを用いて、３回抽出を行い、飽和塩化ナトリウム液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上での乾燥し、減圧下で溶媒を除去して、１８．７ｇの黄色油状物を得、更に減圧下に短路蒸留に付した。７７〜８５℃／０．７５mbar（７．５kPa）で、無色油状物として、４，６，６−トリメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−メチリデン−１，３−ベンゾジオキソール１５．６ｇ（７４％収率）を得た。所望の生成物の含有量はＧＣによれば９６％であった（面積％）。ＩＲ（フィルム、cm-1）：１６９７，１６００；マススペクトル：１８０（Ｍ+、５０）、１０７（１００）；1H-NMR (C6C6, 400MHz): 特に、0.83と0.95 (2s, 各2H), 1.78 (bs, 3H), 3.9 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.91 (Ss1H)。
元素分析
理論値 Ｃ ７３．３０％ Ｈ ８．９５％
実測値 Ｃ ７３．０８％ Ｈ ９．２１％
【００９９】
実施例８
４，６，６−トリメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−メチリデン−１，３−ベンゾジオキソール（“全工程”）
８．７ｇ（１．２５mol）のリチウム粉末と、７４ml（６１．６ｇ、０．５mol）のクロロメチルトリメチルシランを４５０mlのペンタンに加え調製したトリメチルシリルメチルリチウム（約０．４３mol）液を、マグネティックスターラー、滴下ロート、コンデンサとアルゴン導入装置を具備した７５０mlの４ネック型スルホン化フラスコに加えた。次に、この液に、６０ｇ（０．３３mol）の４，６，６−トリメチル−５，６，７、７ａ−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−オンを７５mlのテトラヒドロフランに加えた液を３０分以内、約−２０℃で滴下により加えた。次いで、混合物をゆっくり室温まで暖め、続いてペンタンをVigreuxカラム上、沸点６２℃まで蒸留し除いた。蒸留されたペンタンは連続的に５００mlのテトラヒドロフランで置換した。最後に、混合物を１２時間ＧＣで調整しながら、加熱還流した。続いて、混合物を０℃まで冷却し、２００mlの水を滴下により加え、相を分離し、水相を各１００mlのペンタンを用い、３回抽出した。全有機相を１５０mlの飽和重炭酸ナトリウム液と飽和塩化ナトリウム液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。これにより黄色油状物６７．５ｇを得、更に１０cmの充填カラムで蒸留した。３８℃／０．０４mbar（４Pa）の沸点で、無色油状物として４９．０ｇ（収率８２％）の４，６，６−トリメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−メチリデン−１，３−ベンゾジオキソールを得た。生成物の分析データは実施例７の生成物の分析データと一致。
【０１００】
Ｃ．対称型、末端環置換ポリエン（式Ｉの化合物）の調製
【０１０１】
実施例９
２，２′−ジノル−カンタキサンチン（式中のＲ1が水素を意味し、ｍが０を意味し、ｎが１を意味する式Ｉ；工程II＋III→〔IV〕→Ｉ）
３．４ｇ（８．６mmol）のクロセチンジアルデヒドジメチルアセタールと５．１ｇ（２５mmol）の１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−３−エキソメチレン−シクロペンテン（ＧＣにより純度９８％）を含む６０mlのアセトニトリルをマグネティクスターラーを具備した１００mlの丸底フラスコに入れ、４００mg（１．８mmol、２０mol％）の無水臭化亜鉛を加え、この反応混合物を１６時間、５０℃で攪拌した。反応期間後、トルエンと酢酸エチル９：１の混合物を溶出液とする薄層クロマトグラフィーを行い、分析した結果、クロセチンジアルデヒドジメチルアセチル（Ｒｆ＝約０．６）だけでなく、式IVの反応生成物（Ｒｆ＝約０．３）も存在することが示された。
【０１０２】
次に、酢酸エチル３０mlを得られた暗色液に加え、この混合物を０℃まで冷却し、加水分解のために、酢酸と水９：１の混合物を５ml加えた。この混合物を室温で更に１時間攪拌した。
【０１０３】
処理のために、混合物を約３００mlの酢酸エチルで希釈し、全部を水、飽和重炭酸ナトリウム液、飽和塩化ナトリウム液各約１００mlで連続して洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、３５℃で、減圧下に濃縮した。粘稠な赤色油状物として６．８ｇの粗８，８′−ジメトキシ−７，８，７′，８′−テトラヒドロ−２，２′−ジノル−カンタキサンチンを得た（特に、Ｒ2がメチルを意味する式IVの化合物）。
【０１０４】
この油状物を５０mlのエタノールに溶解し、この液を１．６molのナトリウムエチラートのエタノール液（ＮａＯＣ2Ｈ5を９mmol含む）５．７mlで処理した。反応混合物を８０℃で２時間攪拌し、その後０℃まで冷却した。分離した暗色の結晶を吸引下濾過して除き、高真空下、室温で乾燥し、暗紫色の結晶として３．７ｇの粗２、２′−ジノル−カンタキサンチンを得た。この結晶を７５mlのイソプロパノール中にとり、混合物を還流温度に、１６時間加熱した。引き続き、減圧下、塩化メチレン／イソプロパノール（１：１）より、塩化メチレンの大部分を減圧下に除去して再結晶した。濾過後、洗浄し、高真空下、室温で乾燥して融点２２３〜２２４℃；ＵＶ（シクロヘキサン／２％塩化メチレン）：５２７nm（LogE＝５．０２）、４９４nm（LogE＝５．１３）、４６８nm（logE＝５．０２）、３１９nm（logE＝４．４５）；1H-NMR (400MHz, CDCl3); 特に1.33 (s, 3XCH3), 1.90, 2.00, 2.03 (3S, SxCH3), 2.35 (s, 3-CH2)；ＩＲ（ＫＢｒ）：１６８５cm-1の暗紫色の結晶として、２５ｇ（式IIのジアセタール換算で収率５４％）の２，２′−ジノル−カンタキサンチンを得た。
マススペクトル：５３６（Ｍ+、１００％）
【０１０５】
実施例１０
中間体８，８′−ジメトキシ−７，８，７′，８′−テトラヒドロ−２，２′−ジノル−カンタキサンチン（Ｒ1が水素を表し、Ｒ2がメチルを表し、ｍが０を表し、ｎが１を表す式IV）の調製と単離
１．１８ｇ（３mmol）のクロセチンジアルデヒドジメチルアセタール、１．７６ｇ（９mmol）の１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−３−エキソメチレン−シクロペンテンと１３５mg（０．６mmol、２０mol％）の無水臭化亜鉛の２５mlアセトニトリル混合物を、マグネティックスターラーを具備した５０mlの丸底フラスコ中に１８時間、４０℃で混合し、続いて６時間、５０℃で混合し、その間実施例９記載の薄層クロマトグラフィーによる管理を行った。次に、混合物を０℃まで冷却して酢酸と水、９：１の混合物を２ml加え、更に酢酸エチルを１０ml加えた。この混合物を０℃で２時間攪拌した後、通常（実施例９記載）のように処理し、９：１のトルエン／酢酸エチルによる１５０ｇのシリカゲルのカラムクロマトグラフィー並びに５０℃でのエタノールからの温浸を行った。これにより融点１６３〜１６４℃；1H-NMR (CDCl3, 400MHz); 特に1.18, 1.21 (2s, 12H, C(1)-(CH3)2, C(1′)-(CH3)2), 2.29 (s, 4H, C(3)H2, C(3′)H2), 2.45 (dxd, J1=14Hz, J2=5Hz, 2H, C(7)H, C(7′)H), 2.69 (dxd, J1=14Hz, J2=7Hz, 2H, C(7)H, C(7′)H), 3.13 (s, 6H, 2xOCH3), 3.75 (dxd, J1=7Hz, J2=5Hz, C(8)H, C(8′)H), 6.05-6.7 (m, 約10H,オレフィン性水素）の赤色結晶として、２３０mg（収率約１３％）の８，８′−ジメトキシ−７，８，７′，８′−テトラヒドロ−２，２′−ジノル−カンタキサンチンを得た
マススペクトル：６００．５（Ｍ+、２５％）
【０１０６】
実施例１１
カンタキサンチン（Ｒ1が水素を表し、ｍとｎが１を表す式Ｉ）
（ｉ）３，４，３′，４′−テトラデヒドロ−７，８，７′，８′−テトラヒドロ−４，４′−ジイソブトキシ−８，８′−ジメトキシ−β，β′−カロテン（式中のＲ2がメチルを表し、Ｒ4がイソブトキシを表し、ｍとｎが共に１を表す式Ｖ）の調製
１．７ｇ（４．３mmol）のクロセチンアルデヒドジメチルアセタールを、マグネティックスターラー、温度計、塩化カルシウムチューブを具備した５０mlの２ネック型フラスコ中の２０mlのアセトニトリルと５mlの酢酸エチルに懸濁した。２．７ｇ（１２．３mmol）の１−イソブトキシ−２，４，４′−トリメチル−３−エキソメチレン−シクロヘキセンと１２０mg（２０mol％）の無水臭化亜鉛を０〜５℃で加えた。短時間後、氷浴を除き、橙色の懸濁液を室温で約２０時間攪拌した。生じたレモン−イエローの懸濁液に０．５mlのトリエチルアミンを加え、この混合物を０℃に冷却し、１時間後に吸引濾過した。高真空下、室温で乾燥し、融点、１５５〜１６６℃の淡黄色粉末として表題の化合物２．６ｇ（収率約８２％）を得た。
【０１０７】
分析データのために、生成物を各３０分、２５mlのアセトン中で２回還流した後、−１０℃まで冷却し、吸引下に濾過した。高真空下、室温で乾燥した後、融点１６６〜１７３℃の淡黄色粉末として３，４，３′，４′−テトラデヒドロ−７，８，７′，８′−テトラヒドロ−４，４′−ジイソブトキシ−８，８′−ジメトキシ−β，β′−カロテン１．４ｇを得た。ＵＶ（シクロヘキサン／２％クロロホルム）：４３０nm（LogE＝５．１６）、４０４nm（LogE＝５．１５）、３８２nm（logE＝４．９３）、３６５nm（logE＝４．６０；1H-NMR (CDCl3, 400MHz); 特に0.89 (d, J=7Hz, 12H, 2xCH(CH3)2), 1.20 (s, 6H, C(1)-CH3, C(1′)-CH3), 1.23 (s, 6H, C(1′)-CH3, C(1′)-CH3), 3.09 (s, 6H, 2xCH3), 3.33 (d, J=7Hz, 4H, 2xO-CH2-), 4.59 (t, J-5Hz, 2H, 2xC(3)H)；ＩＲ（ＫＢｒ）：Ｃ＝Ｏ無し、１６５０，１０８９cm-1（Ｃ−Ｏ−Ｃ）；マススペクトル：７４０（Ｍ+、＜１％）、５３３４，（１５％）、３２６．１（１００％）。
【０１０８】
（ii）７，８，７′，８′−テトラヒドロ−８，８′−ジメトキシ−カンタキサンチン（Ｒ1が水素を表し、Ｒ2がメチルを表し、ｍとｎが共に１を表す式IV）の調製
１．００ｇ（１．３５mmol）の３，４，３′，４′−テトラデヒドロ−７，８，７′，８′−テトラヒドロ−４，４′−ジイソブトキシ−８，８′−ジメトキシ−β，β′−カロテン（融点１６６〜１７３℃）を、マグネティックスターラー、温度計、アルゴン導入装置を具備した５０mlの２ネック型フラスコ中の１０mlのメタノールに懸濁し、５０％酢酸水溶液で処理し、次いで３０mgのｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加えた。この混合物を３５〜４０℃で３時間攪拌した。次いで、これに２mlの水を加え、混合物を０℃に冷却し、濾過した。減圧下乾燥後、融点１８３〜１８９℃の黄橙色粉末として表題の化合物８００mg（収率約９４％）を得た。
【０１０９】
分析データのために、得られた生成物７５０ｇを、塩化メチレンとジエチルエーテルの９：１の混合物によるシリカゲル（０．０４〜０．０６３mm）より精製した。精製分画を濃縮し、残渣を１０mlのメタノール上、還流温度で２時間温浸した。冷却、濾過、室温高真空下の乾燥後、融点２００〜２０３℃の淡黄色粉末として、純粋な７，８，７′，８′−テトラヒドロ−８，８′−ジメトキシ−カンタキサンチン３７０mgを得た；ＨＰＬＣによる含有量：９６．５％（面積％）；ＵＶ（シクロヘキサン／３％クロロホルム）：４２９nm（LogE＝５．１４）、４０３nm（LogE＝５．１３）、３８２nm（logE＝４．９０）、３６５nm（logE＝４．５９）；1H-NMR (CDCl3, 400MHz); 特に1.14 (s=6H, C(1)-CH3, C(1′)-CH3), 1.19 (s, 6H, C(1)-CH3, C(1′)-CH3), 2.40 (dxd, J1=14Hz, J2=4Hz, 2H, C(7)-H, C(7′)-H), 2.65 (dxd, J1=14Hz, J2=7Hz, 2Hc(7)H, C(7′)H), 2.50 (t, J〜7Hz, 4H, C(3)H2, C(3′)H2), 3,11 (s, &H, 2xOCH3), 3.70 (dxd, J1=14Hz, J2=7Hz, 2H, 2xCH-OCH3), 6.0-6.7 (m, 10H, オレフィン性水素）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１６６０cm-1（Ｃ＝Ｏ）；マススペクトル：６２８．５（Ｍ+、２０）、４７７．３（１００）。
元素分析
理論値： Ｃ ７９．６２％ Ｈ ９．６３％ （０．２６％Ｈ2Ｏ含）
実測値： Ｃ ７９．４３％ Ｈ ９．６３％ （０．２６％Ｈ2Ｏ含）
【０１１０】
実施例１２
カンタキサンチン（Ｒ1が水素を表し、ｍとｎが共に１を表す式Ｉ（全工程）
３，４，３′，４′−テトラデヒドロ−７，８，７′，８′−テトラヒドロ−４，４′−ジイソブトキシ−８，８′−ジメトキシ−β，β′−カロテン（Ｒ2がメチルを表し、Ｒ4がイソブトキシを表し、ｍとｎが共に１を表す式Ｖ）の調製２５mlの塩化メチレンと２５mlの酢酸エチルの混合物に、無水塩化鉄（III）６０mg（０．４mmol、５mol％）と１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−３−エキソメチレン−１−シクロヘキセン５滴加えたものを、マグネティックスータラー、温度計、アルゴン導入装置を具備した１００mlの２ネック型丸底フラスコ中に入れ、この混合物を室温、２時間攪拌した。次いで、混合物を−２０℃に冷却し、３．０ｇ（７．５mmol）のクロセチンジアルデヒドジメチルアセタール（ＨＰＬＣ：純度９９％以上）と４．０ｇ（１９mmol、２．６当量）の１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−３−エキソメチレン−１−シクロヘキセンを連続して加えた。混合物を−２０℃〜−１５℃で２時間攪拌し、更に−１０℃〜−５℃で２時間攪拌した。更に１．０ｇ（４．６mmol）の１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−３−エキソメチレン−１−シクロヘキセンを加え、混合物を−１０℃〜−５℃で更に２時間攪拌した。次に、混合物を０．５mlのトリエチルアミンで中和し、２０mlのメタノールを加え、そして塩化メチレンを減圧下（３５０mbar／３５kPa）に、２０〜３０℃で除去した。次に、得られた橙色の結晶を−５℃で２時間冷却した。吸引濾過後、洗浄（メタノール、０℃）し、高真空下、室温で１８時間乾燥し、橙色の結晶として５．３ｇ（収率約９５％）の３，４，３′，４′−テトラデヒドロ−７，８，７′，８′−テトラヒドロ−４，４′−ジイソブトキシ−８，８′−ジメトキシ−β，β′−カロテンを得、直ちに次の反応（ii）に使用した。
【０１１１】
（ii）７，８，７′，８′−テトラヒドロ−８，８′−ジメトキシ−カンタキサンチン（Ｒ1が水素を表し、Ｒ2がメチルを表し、ｍとｎが共に１を表す式IV）の調製
５．２ｇ（約７mmol）の３，４，３′，４′−テトラデヒドロ−７，８，７′，８′−テトラヒドロ−４，４′−ジイソブトキシ−８，８′−ジメトキシ−β，β′−カロテンを、マグネティックスターラーとアルゴン導入装置を具備した１００mlの２ネック型フラスコ中の３５mlのメタノールに懸濁した。この懸濁液に５０％酢酸水溶液とｐ−トルエンスルホン酸一水和物を小スパチュラ１匙加え加え、混合物を４０〜４５℃で３．５時間攪拌した。混合物を３℃に冷却した後、１５mlの水を加え、３０分後に混合物をＰ３フリットを用いて吸引濾過し、−２０℃で１０mlメタノールにより洗浄した。生成物を室温、高真空下で乾燥した後、融点１６９〜１７９℃の橙色の結晶として４ｇの表題化合物を得た。この結晶を３０mlの塩化メチレンに溶解し、減圧下に２０mlのメタノールと置換し再結晶した〔（ｉ）記載の如く〕。融点１８８〜２０１℃の橙色結晶として、７，８，７′，８′−テトラヒドロ−８，８′−ジメトキシ−カンタキサンチン３．０ｇ（収率６８％）を得た〔異性体混合物；分光データ：実施例１１（ii）を見よ〕。これら化合物は直ちに次の反応（iii）に使用した。
【０１１２】
（iii）カンタキサンチンの調製
２．８ｇ（４．５mmol）の７，８，７′，８′−テトラヒドロ−８，８′−ジメトキシ−カンタキサンチンを、マグネティックスターラー、温度計、アルゴン導入装置を具備した５０mlの２ネック型フラスコ中の３０mlのメチレン中に溶解した。次に、混合物を−１５℃まで冷却し、４８％臭化水素酸を攪拌しながら加えた。開裂終了後（約１１／４時間後；ＨＰＬＣ管理）、１０ml（約１０mmol）の１N水酸化ナトリウム液を一時に加え、混合物を０℃で１５分間攪拌した。次に、水相を単離し、各１０mlの塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機相を１５mlの飽和重炭酸ナトリウム液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、約２０mlまで濃縮した。次に、これを２０ｇのシリカゲル充填物で濾過し、塩化メチレン／ジエチルエーテル（９：１）で逆洗浄した。次に濾過した生成物を約１００mbar（１０kPa）の減圧下で濃縮し、同時に２０mlのヘプタンと交換した。
異性化前のＥ／Ｚ比は：（全−Ｅ：７７％、９Ｚ＋１３Ｚ：１３％）。
【０１１３】
異性化させるため、混合物を約１００℃で７時間煮沸還流してから、室温まで冷却して濾過した。７０℃高真空下４時間乾燥の後、ＨＰＬＣ含有量（面積％）９０．５％（全−Ｅ）の紫色の結晶として粗カンタキサンチンを２．３ｇ（収率約８２％）を得た。再結晶するため、この粗生成物を３０mlの塩化メチレンに溶解し、約１００mbar（１０kPa）で１５mlのアセトンと交換した。−２５℃に冷却後、結晶を濾過して取り出し、０℃でアセトンで洗浄、７０℃、高真空下で４時間乾燥した。これにより融点、２０７〜２０８℃の深紫色の結晶としてカンタキサンチン２．０ｇを得た（収率７６％）；ＨＰＬＣ含有量（面積％）：
（全Ｅ）−カンタキサンチン：９５．７％
（９Ｚ＋１３Ｚ）−カンタキサンチン：１．６％
８′−アポカンタキサンチナール：２．１％
ＵＶ（シクロヘキサン／３％ＣＨＣｌ3）：４７０nm（LogE＝５．０９）：ＩＲ（ＫＢｒ）：１６５７cm-1；マススペクトル：５６４（Ｍ+、２２）；1H-NMR (400MHz, CDCl3); 1.20 (s, 12H), 1.85 (t, J〜8Hz, 4H), 1.87 (s, 6H), 1.99と2.00 (2s, 12H), 2.50 (t, J〜7Hz, 4H), 6.2-6.7 (dIV. m, 14H)。
【０１１４】
実施例１３
中間体８，８′−ジメトキシ−７，８，７′，８′−テトラヒドロ−３，３′−ジヒドロキシ−４，４′−ジケト−β，β′−カロテン（Ｒ1がヒドロキシを表し、Ｒ2がエチルを表し、ｍとｎが共に１を表す式IV）の調製
５８２mg（１．５mmol）のクロセチンジアルデヒドジメチルアセタール（ＨＰＬＣ：純度９７％以上）と２，２，４，６，６−ペンタメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−メチリデン−１，３−ベンゾジオキソールを、マグネティックスターラーとアルゴン導入装置を具備した２５mlの丸底フラスコの中の８mlのアセトニトリルに加えた。無水塩化亜鉛を２５mg（０．２mmol）加えた後、反応液を室温で１６時間、薄層クロマトグラフィーで管理しながら攪拌した。次いで、暗赤色の液を濃縮し、溶媒として塩化メチレン／ジエチルエーテル（９：１）による５０ｇのシリカゲルクロマトグラフィーに付した。橙色結晶３３１mg（３３％収量）を得た。分光データのための更なる精製のために、温メタノールで温浸し、−２０℃に冷却し、濾過し、高真空下に乾燥した。１９０mgの８，８′−ジメトキシ−７，８，７′，８′−テトラヒドロ−３，３′−ジヒドロキシ−４，４′−ジケト−β，β′−カロテンを淡黄色結晶として得た。融点１７１℃；ＨＰＬＣ含有量９９．５％（純度）；ＵＶ（シクロヘキサン／３％ＣＨＣｌ3）：４２９nm（LogE＝５．１２）、４０３nm（LogE＝５．１１）、３８２nm（logE＝４．９０）；ＩＲ（KBr）：１６５７cm-1；1H-NMR (CDCl3, 400MHz）：特に1.17, 1.23, 1.24, 1.28 (4s, 12H), 3.09, 3.10(2s, 2xOCH3) 約3,7 (m, 4H), 4.3 (m, 2H), 6.1-6.7 (10オレフィン性H)
元素分析：
理論値 Ｃ ７６．３３％ Ｈ ９．１５％
実測値 Ｃ ７６．１３％ Ｈ ９．１８％
【０１１５】
実施例１４
３，３′−ジヒドロキシ−４，４′−ジケト−β，β′−カロテン、すなわちアスタキサンチン（Ｒ1がヒドロキシを表し、ｍとｎが共に１を表す式Ｉ：“全工程”II＋III→Ｉ）の調製
５８０mg（１．５mmol）のクロセチンジアルデヒドジメチルアセタール（ＨＰＬＣ：純度９７％以上）と９４０mgの２，２，４，６，６−ペンタメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−メチリデン１，３−ベンゾジオキソールを、マグネティックスターラーとアルゴン導入装置を具備した２５mlの丸底フラスコの中の８mlのアセトニトリルに加えた。無水塩化亜鉛を５０mg（０．４mmol）加えた後、反応液を室温で２１／２時間、薄層クロマトグラフィーで管理しながら攪拌した。暗色の懸濁液を−２０℃に冷却し、３７％の塩酸液を５滴加えた。５分後、混合物を０℃まで暖め、同温度で更に１５分間攪拌した。続いて、反応液を１００mlの水にそそぎ込み、各５０mlの塩化メチレンで２回抽出した。このようにして得られた暗赤色の油状の粗生成物を７０ｇの塩化メチレン／ジエチルエーテル（５：１）によるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。この方法で、暗赤色の結晶として３５８mg（収率４０％）のアスタキサンチンを得た（薄層クロマトグラフィーにより単一）。分光学データを得るために、３２０mgのを温メタノール中で温浸し、冷却濾別し、高真空下に乾燥した。沸点２１２〜２１８℃の輝暗紫色の結晶として１９８mgのアスタキサンチンを得た：ＩＲ（ＫＢｒ）：１６５７、１６１０cm-1；マススペクトル：５９６．５（Ｍ+、４０）；1H-NMR (CDCl3, 400MHz,); 1.29, 1.32 (2s, 2x6H), 1.84 (t, J=12Hz, 2H), 1.94 (s, 2x3H), 2.00, 2.03 (2s, 2x6H), 2.16 (q, J=6Hz, 2H), 3.68 (d, J〜1-2Hz, 2H), 4.8 (m, 2H), 6.2-6.7 (14オレフィン性水素）。
【０１１６】
実施例１５
８，８′−ジエトキシ−７，８，７′，８′−テトラヒドロ−３，３′−ジヒドロキシ−４，４′−ジケト−β，β′−カロテン（Ｒ1がヒドロキシを表し、Ｒ2がエチルを表し、ｍとｎが共に１を表す式IV）の調製
２０mlの塩化メチレンを機械式スターラーとアルゴン導入装置を具備した５０mlの丸底フラスコに入れ、約４０mg（４滴；０．４mmol）のアセトンジメチルアセタールと約２５mg（２滴；０．２mmol、８mol％）の三フッ化硼素ジメチルエテラートを加えた。この液を室温で１時間攪拌（溶媒から残留水を除くため）した後、−２５℃まで冷却し、これに溶媒なしで連続して１．１１ｇ（２．５mmol）のクロセチンジアルデヒドジメチルアセタールと１．３０ｇ（７、２mmol）の４，６，６−トリメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−メチリデン−１，３−ベンゾジオキソールを加え、混合物をＨＰＬＣで管理の下に、−２０〜−２５℃で攪拌した。
【０１１７】
加水分解するために、９０％酢酸液４mlを−２０℃で加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。次に、液を水にそそぎ込み、各１００mlのヘキサンで２回抽出し、飽和重炭酸ナトリウムと飽和塩化ナトリウム液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過して濃縮した。これにより、２，８ｇの赤色油状物を得、これを塩化メチレン／ジエチルエーテル（９：１）とシリカゲル（０．０４〜０．６３mm）１００ｇによるクロマトグラフに付した。こうしてＨＰＬＣ含有量；９８．１％（面積％）の赤色油状物として８，８′−ジエトキシ−７，８，７′，８′−テトラヒドロ−３，３′−ジヒドロキシ−４，４′−ジケト−β，β′−カロテン１．００ｇ（収率５８％）を得た。分光学データのために、この生成物を１５mlの温メタノール中で温浸し、−２０℃に冷却、濾別し、高真空下に乾燥した。融点１４０〜１５０℃；ＨＰＬＣ含有量９８．８％（面積％）の橙色結晶、６２０mgを得た。
【０１１８】
ＵＶ（シクロヘキサン／３％ＣＨＣｌ3）：４２９nm（LogE＝５．１４）、４０３nm（LogE＝５．１３）、３８２nm（logE＝４．９１）；ＩＲ（ヌジョール）：１６６４cm-1；１６０７cm-1；マススペクトル（Ｍ+，５）、５２１．４（３０）；1H-NMR (CDCl3, 400MHz; ジアアステレオマー混合物）；特に2.3 (dxd, J1=14Hz, J2=3Hz, 1H), 2.45 (dxd, J1=14Hz, J2=4.5Hz, 1H), 2.6 (dxd, J1=14Hz, J2=7.5Hz, 1H), 2.7 (dxd, J1=14Hz, J2=8.5Hz, 1H), 3.1と3.35 (2m, 4H, 2xOCH2), 3.65 (2d, J〜6Hz, 2xOH), 3.8 (m, 2H, CH-OC2H5), 4.3, (m, 2H, CH-OH), 6.1-6.7 (dIV. m, 10オレフィン性水素）
元素分析（結晶中に２０モル％メタノール）：
理論値 Ｃ ７６．３４％ Ｈ ９．３６％
実測値 Ｃ ７５．９２％ Ｈ ９．０２％
【０１１９】
実施例１６
３，３′−ジヒドロキシ−４，４′−ジケト−β，β′−カロテン、すなわちアスタキサンチン（Ｒ1がヒドロキシを表し、ｍとｎが共に１を表す式Ｉ：“全工程”）の調製
６０mlの塩化メチレンを機械式スターラー、温度計、アルゴン導入装置を具備した１００mlの４ネック型スルホン化フラスコに加え、約５５mg（６滴、０．５mmol）のアセトンジメチルアセタールと約２５mg（２滴、０．２mmol，２mol％）の三フッ化硼素ジエチルエテラートを加えた。この液を室温に約１６時間おいて（残留水を除くため）から、−２５℃に冷却し、これに３．３３ｇ（７．３mmol）のクロセチンジアルデヒドジメチルアセタール（ＨＰＬＣ：純度９７．５％以上）と３８０mg（２１mmol，２９当量）の４，６，６−トリメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−メチリデン−１，３−ベンゾジオキソールを一度に溶媒なしで加えた。次に、混合物を−２０℃〜−１５℃で、ＨＰＬＣで管理しながら、攪拌した。これに水性４８％の塩酸を０．７ml（約１ｇ、６mmol）を−２０℃で加え、この温度で３０分間攪拌した。
【０１２０】
中和するために、１０ml（１０mmol）の１Nの水酸化ナトリウム液を混合物に一時に加えた。続いて、混合物を氷浴中で、０℃で、４５分間攪拌し、１mlの酢酸で酸性とした。次に、反応液を塩化メチレンで抽出し、水で２回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。暗赤色の固体残査５．８４ｇを得、これを６０mlのヘプタンに懸濁した。懸濁液を１００℃で３時間還流し、ゆっくりと室温まで冷却して濾過した。得られた結晶をヘプタンで洗浄した。この結晶を室温、高真空下で乾燥させた後、赤褐色粉末４．１０ｇを得た。塩化メチレン（６０ml又は３５ml）中に溶解し、減圧下にアセトン（４０ml又は３０ml）で連続置換により再結晶した。冷却（−２０℃）及び冷却（−２０℃）アセトンで洗浄し、５５℃、高真空下に１時間乾燥した後、融点２１９℃；ＨＰＬＣ：９７％（面積％）の紫色の輝く結晶としてアスタキサンチン２．２０ｇ（用いたクロセチンジメチルアセタールを基にした収率４５％）を得た。
【０１２１】
分析データのために、再結晶を更に２回繰り返した。金属光沢を持つ結晶としてアンタキサンチンを得た。
融点２１９℃；ＨＰＬＣ：９７％（面積％）；ＨＰＬＣ（標準物質との重量％比較）
（全Ｅ）−アスタキサンチン：９４％
（９Ｚ＋１３Ｚ）−アスタキサンチン：０．３％
モノ−エトキシメトキシ−アスタキサンチン：１．６％
８′−アポアスタキサンチナール：１．６％
３，３′−ジヒドロキシ−２，３−ジデヒドロ−４、４′−β，β′−カロテン（“ハルバスタチン”）：０．１％
塩化メチレン：２％
ＵＶ（シクロヘキサン／３％ＣＨＣｌ3）：４７６nm（LogE＝５．１０）
元素分析（結晶中２％塩化メチレンとして補正）
理論値： Ｃ７８．９５％ Ｈ ８．６５％
実測値： Ｃ７８．７９％ Ｈ ８．５２％
【０１２２】
実施例１７
中間体４，８，４′，８′−テトラメトキシ−７，８，７′，８′−テトラヒドロ−３，４，３′，４′−ビス（Ｏ−メチレン）−β，β′−カロテン（Ｒ2がメチルを表し、Ｒ5とＲ6が共に水素を表し、ｍとｎが共に１を表す式VI）の調製と単離
（ａ）アセトニトリルを溶媒とする、塩化亜鉛による触媒
５８０mg（１．５mmol）のクロセチンジアルデヒドジメチルアセタール（ＨＰＬＣ：純度＞９７％）と８１５mg（４．５mmol）の４，６，６−トリメチル−５，６，７，ａ−テトラヒドロ−５−メチリデン−１，３−ベンゾジオキソールを、マグネティックスターラーとアルゴン導入装置を具備した２５mlの丸底フラスコ中のアセトン１０mlに加え、この混合物を０℃で約２０mg（１０mol％）の無水塩化亜鉛で処理した。得られた橙色の懸濁液を−５℃で４日間攪拌し、その後室温で５日間攪拌し淡黄色の懸濁液を得た。次にこの懸濁液を−１０℃まで冷却、吸引濾過し、−２０℃で８mlのアセトニトリルで洗浄した。精製のために、黄色結晶を１０mlの温メタノール中で温浸し、−１０℃に冷却、濾過し、室温、高真空下に乾燥した。橙色粉末として６９０mg（収率６２％）の４，８，４′，８′−テトラメトキシ−７，８，７′，８′−テトラヒドロ−３，４，３′，４′−ビス（Ｏ−メチレン）−β，β′−カロテンを得た。
【０１２３】
分析データ用に、サンプルを同様にして再度アセトンから温浸した。これにより融点１７０．５℃の淡橙色結晶を得た。ＵＶ（クロロヘキサン／３％ＣＨＣｌ3）：４２９nm（logE＝５．１４）、４０３nm（logE＝５．１２）、３８２nm（logE＝４．９１）；ＩＲ（cm-1）：Ｃ＝Ｏ結合なし；マススペクトル：７４８．５（Ｍ+、５）、５３７．３（５０）、１７９（１００）；1H-NMR (d6-DMSO, 400MHz; ジアステレオマー混合体）；特に、3.05, 3.17 (2s, OCH3), 3.60, 3.70 (2m, C(3)-H) 4.98と5.07 (2m, CH2O), 6.10-6.70 (dIV. m, オレフィン性水素）
元素分析（０．４％Ｈ2Ｏを有するとして）：
理論値： Ｃ ７４．１６％ Ｈ ８．６６％
実測値： Ｃ ７４．０７％ Ｈ ８．９６％
【０１２４】
（ｂ）アセトニトリルを溶媒とするジ（トリフルオロスルホン酸エステル）亜鉛による触媒反応
アセトンジメチルアセタール７２mg（約８滴）に続き、４３mg（０．１２mmol、１．２mol％）のトリフレート亜鉛を４０mlのアセトニトリルに加え、この混合物を約１６時間攪拌した。次いで、これに４．０１ｇ（１０mmol）のクロセチンジアルデヒドジメチルアセタール（ＨＰＬＣ：純度９７％以上）と４．６０ｇ（２５．６mmol）の４，６，６−トリメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−メチリデン−１，３−ベンゾジオキソールを０℃で加え、混合物を０℃で８時間及び室温で２４時間攪拌した。（ａ）記載の方法と同様にして、０．２mlのトリエチルアミンで中和した後、混合物を−２０℃まで冷却し、黄色の厚みのあるペーストを濾別し、室温、高真空下に乾燥した。橙色結晶として７．０６ｇ（収率９４％）の４，８，４′，８′−テトラメトキシ−７，８，７′，８′−テトラヒドロ−３，４，３′，４′−ビス（Ｏ−メチレン）−β，β′−カロテンを得た。
【０１２５】
（ｃ）塩化メチレンを溶媒とする塩化鉄（III）による触媒反応
１００mg（１mmol）のアセトンジメチルアセタールと７６mg（０．５mmol，４mol％）の無水塩化鉄（III）をマグネティックスターラーとアルゴン導入装置を具備した１５０mlの丸底フラスコ中に１６時間おいた。次いで、混合物を−３０℃まで冷却し、５．６ｇ（１４．０mmol）のクロセチンジアルデヒドジメチルアセタール（ＨＰＬＣ：純度９７％以上）を加え、続いて６．５ｇ（３６mmol）の４，６，６−トリメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−メチリデン−１，３−ベンゾジオキソールを一度に、溶媒なしで加えた。この混合物を−２０〜−３０℃で７時間、ＨＰＬＣ管理の下に攪拌した。触媒の中和のために、０．５mlのトリエチルアミンを加え、減圧下（１５０mbar＝１５kPa）に塩化メチレンをゆっくりと約９０mlのメタノールと置換し、混合物を−２０℃まで冷却し、得られた結晶を濾別し、冷（−２０℃）メタノールで洗浄、高真空下で約１６時間乾燥した。融点１６９〜１７２℃の淡橙色の結晶として９．９０ｇ（収率９４％）の４，８，４′，８′−テトラメトキシ−７，８，７′，８′−テトラヒドロ−３，４，３′，４′−ビス（Ｏ−メチレン）−β，β′−カロテンを得た。マススペクトル：７４８．５（Ｍ+、２）、５３７．３（１０）；1H-NMR (C6D6, 400MHz；ジアステレオマー混合物）：特に、2.40, 2.75 (2m, 4H), 3.12 (s, OCH3, 6H), 〜3.35 (2s, OCH3, 6H) 3.8 (m, 2H), 4.6 (m. 2H), 5.11と5.14 (2s, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.3-6.8 (m, 10オレフィン性水素）。
【０１２６】
（ｄ）塩化メチレンとアセトニトリルの混合体を溶媒とする三フッ化硼素ジエチルエテラートによる触媒反応
約４０mg（３滴、０．３mmol、４mol％）の三フッ化硼素ジエチルエテラートを含む５０mlの塩化メチレンと１０mlのアセトニトリルからなる混合物中の２．７２ｇ（６，８mmol）のクロセチンジアルデヒドジメチルアセタール（ＨＰＬＣ：純度９７％以上）と３．２８ｇ（１８．２mmol）の４，６，６−トリメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−メチリデン−１，３−ベンゾジオキソールを−３０℃、２時間の同様な反応は、トリエチルアミンによる中和及び結晶化〔（ｂ）記載の如く〕の後、融点１７５〜１７７℃の淡黄色結晶として４．７１ｇ（収率９２％）の４，８，４′，８′−テトラメトキシ−７，８，７′，８′−テトラヒドロ−３，４，３′，４′−ビス（Ｏ−メチレン）−β，β′−カロテンを得た。
【０１２７】
実施例１８
３，３′−ジヒドロキシ−４，４′−ジケト−β，β′−カロテン、すなわちアスタキサンチン（Ｒ1がヒドロキシを表し、ｍとｎが共に１を表す式Ｉ）の調製（ａ）塩化メチレン中での加水分解と開裂
４．９０ｇ（６．５５mmol）の４，８，４′，８′−テトラメトキシ−７，８，７′，８′−テトラヒドロ−３，４，３′，４′−ビス（Ｏ−メチレン）−β，β′−カロテンをマグネティックスターラーとアルゴン導入装置を具備した１００mlの丸底フラスコ中の６０mlの塩化メチレンに溶解した。この液を−２０℃まで冷却し、ＨＰＬＣ管理下に２ml、４８％臭化水素酸水処理を行った。−１５〜−２０℃に１１／２時間おいた後、混合物を２０mlの２N水酸化ナトリウム液で中和し、分離ロートに分離した。次に有機相を飽和重炭酸ナトリウム液で洗浄した後、半飽和塩化ナトリウム液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過し、約３５mlに濃縮した。この液をシリカゲル〔０．０４〜０．０６５mm；溶媒：塩化メチレン／ジエチルエーテル（３：１）〕を１５ｇ充填したパッドで濾過し、若干の減圧下で濃縮し、最終残液量が２０mlになるまでエタノールと連続置換して結晶化させた。得られた懸濁液を、小スパチラ１匙量のブチル化ヒドロキシトルエンで処理し、約１６時間還流して異性化した。次に、これを０℃まで冷却、吸引濾過して冷エタノールで洗浄した。これを高真空下、７０℃で乾燥させることにより暗赤色の結晶３．００ｇを得、５０mlの塩化メチレンに再溶解し、４０℃／４００mbar（４０kPa）でアセトンによる溶媒の連続置換を行い（最終液量約３０ml）、０℃に冷却し、濾過し、−２０℃でアセトン洗浄により再結晶した。室温、高真空下に１８時間乾燥して、融点２１９〜２２０℃の金属光沢のある結晶としてアスタキサンチン２．８０ｇ（収率６８％、補正後）を得た。
ＨＰＬＣ含有量（標準物質に対する重量％）：
（全Ｅ）−アスタキサンチン：９４％
（９Ｚ＋１３Ｚ）−アスタキサンチン：０．７％
８′−アポアスタキサンチナール：１．３％
モノメトキシメチル−アスタキサンチン：１．６％
３，３′−ジヒドロキシ−２，３−ジデヒドロ−４，４′−ジケト−β，β′−カロテン（“ハルバスタシン”）：０．３％
塩化メチレン：１％
ＵＶ（シクロヘキサン／３％ＣＨＣｌ3）：４７６nm（LogE＝５．１０）；マススペクトル：５９６（Ｍ+、１０）、１４７（１００）；1H-NMR (CDCl3, 400MHz,): 1.21と1.32 (2s, いずれも6H), 1.81 (t, J=12Hz, 2H), 1.95, 1.99と2.00 (3s, 3×6H), 2.16 (dxd, J1=12Hz, J2=6Hz, 2Hz), 3.68 (d, J〜2Hz, 2xOH), 4.32 (dxd, J1=12Hz, J2=6Hz, J3〜2Hz), 6.2-6.7 (dIV. m, 14オレフィン性水素）。
【０１２８】
（ｂ）アセトニトリル中での加水分解と開裂
４．９０ｇ（約６．５５mmol）の４，８，４′，８′−テトラメトキシ−７，８，７′，８′−テトラヒドロ−３，４，３′，４′−ビス（Ｏ−メチレン）−β，β′−カロテン（融点１６７〜１７４℃）を、マグネティックスターラーとアルゴン導入装置を具備した１００mlの丸底フラスコに、アルゴン下に入れた。−１５℃で攪拌しながら、黄色の懸濁液に２ml（３ｇ、２０mmol）の水性４８％臭化水素酸を加えると、液は直ちに暗色となった。１５分後、温度を０℃に上げ（氷浴）、懸濁液をＨＰＬＣ管理下に同温度で４時間攪拌した。続いて、２０ml（２０mmol）の１N水酸化ナトリウムにより混合物を塩基性とし、吸引濾過し、固体を大量の水で洗浄した。次いで、湿潤結晶を２５０mlの塩化メチレンに溶解し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下に約５０mlに濃縮した。この濃縮液を塩化メチレン／ジエチルエーテル（３：１）の溶媒混合物を用いたシリカゲル（０．０４〜０．０６５mm）パッドで濾過し、若干の減圧下で濃縮した。次に、これに６０mlのエタノールを連続的に加え、液を最終液量が１５〜２０mlになるまで濃縮した。異性化のため、得られた懸濁液を約２時間、還流下に煮沸し、室温に冷却後、濾過し、結晶を−２０℃のエタノール約１０mlで洗浄した。これを高真空下、８０℃で２時間乾燥し、暗紫色の結晶３．３０ｇを得、更に結晶を（ａ）記載と同様にして７０mlの塩化メチレンと４０mlアセトンから再結晶した。これにより、融点２２２℃の金属光沢のある暗紫色の結晶として３．１０ｇのアスタキサンチン（収率７４％）を得た。
ＨＰＬＣ含有量（標準物質に対する重量％）：
（全Ｅ）−アスタキサンチン：９１％
（９Ｚ＋１３Ｚ）−アスタキサンチン：０．３％
８′−アポアスタキサンチナール：１．７％
モノメトキシメチル−アスタキサンチン：１．９％
３，３′−ジヒドロキシ−２，３−ジデヒドロ−４，４′−ジケト−β，β′−カロテン（“ハルバスタシン”）：３．６％
塩化メチレン：１．４％
ＵＶ（シクロヘキサン／３％ＣＨＣｌ3）：４７７nm（LogE＝５．０７）；マススペクトルと1Ｈ−ＮＭＲは認証品のデータと一致。
【０１２９】
実施例１９
３，３′−ジヒドロキシ−４，４′−ジケト−β，β′−カロテン、すなわちアスタキサンチン（Ｒ1がヒドロキシを表し、ｍとｎが共に１を表す式Ｉ；“工程”II＋III→Ｉ）の調製
５０mlの塩化メチレンを機械式スターラー、温度計、アルゴン導入装置を具備した１００mlの４ネック型スルホン化フラスコに加え、約５５mg（６滴、０．５mmol）のアセトンジメチルアセタールと約４０mg（３mmol％）の無水塩化鉄（III）を加えた。この混合物を３５〜４０℃で約１６時間攪拌した。次に、これを−３０℃に冷却し、これに２．８０ｇ（７mmol）のクロセチンジアルデヒドジメチルアセタール（ＨＰＬＣ：純度９７％以上）と３．２８ｇ（１８．２mmol，２．６当量）の４，６，６−トリメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−メチリデン−１，３−ベンゾジオキソールを一度に溶媒なしで加えた。次いで、混合物を−３０℃〜−２５℃で４１／２時間：ＨＰＬＣのコントルールの下で攪拌した。次に、これに水性４８％の塩酸１ml（約１．５ｇ／９mmol）及び５０mlの塩化ｍ、エチレンを−２５℃で加え、混合物を−１５℃で更に１１／４時間攪拌した。
【０１３０】
中和のために、５ml（１０mmol）の２Nの水酸化ナトリウム液を混合物に一度に加え、混合物を５分間攪拌した。次いで、混合物を水にそそぎ込み、水を単離、有機相を飽和重炭酸ナトリウム液と半飽和塩化ナトリウム液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に約３０mlに濃縮した。この濃縮液を塩化メチレン／ジエチルエーテル（３：１）の溶媒混合物を用いたシリカゲル（０．０４−０．０６５mm）パッドで濾過し、若干の減圧下で濃縮し、最終液量が結晶化が起こる２０mlになるまでエタノールと連続置換し濃縮した。得られた懸濁液を、小スパチラ１匙量のブチル化ヒドロキシトルエンで処理し、約１６時間還流して異性化した。次に、これを室温まで冷却し、吸引濾過し、冷エタノールで洗浄した。結晶を実施例１８（ａ）と記載の如く塩化メチレン／アセトンより２回再結晶化し、２時間高真空下、７０℃で乾燥した。紫色の結晶３．６０ｇを得た。この方法で、融点２１９℃の暗紫色の金属光沢のある結晶としてアスタキサンチン３．００ｇ（使用したクロセチンジアルデヒドジメチルアセタールに対する収率６８％）を得た。
ＨＰＬＣ含有量（標準物質に対する重量％）：
（全Ｅ）−アスタキサンチン：９５％
（９Ｚ＋１３Ｚ）−アスタキサンチン：０．２％
モノメトキシメチル−アスタキサンチン：１％
８′−アポアスタキサンチナール：１％
３，３′−ジヒドロキシ−２，３−ジデヒドロ−４，４′−ジケト−β，β′−カロテン（“ハルブアスタシン”）：０．３％
塩化メチレン：１％
ＵＶ（シクロヘキサン／３％ＣＨＣｌ3）：４７６nm（LogE＝５．１０）；
マススペクトルと1Ｈ−ＮＭＲは認証品のデータに一致。
本発明は、環状ジエノールエーテルとの酸−触媒縮合反応を用いるアセタル化ポリエンジアルデヒドから、対称型の、末端に環置換されたポリエン、特にカンタキサンチン、アスタキサンチン等のタイプのカロチノイド及び相当する２，２′−ジノル−カルテノイド（一般に４，４′−ジケト−カルテノイドと称される）を得る新規製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アセタールへのα，β−不飽和型エーテル（アルデヒドエノールエーテル）のルイス酸−触媒付加は、古くから知られており、Muller-CunradiとPierohの仕事（米国特許番号2,165,962参照）まで遡ることができる。HoaglinとHirsch〔J.A.C.S. 71, 3468以下参照(1949)〕は上記反応を更に研究し応用可能範囲を広げ、また１９５０年代にはIslerらが、β−カロテン、クロセチンジアルデヒド、リコペン及びβ−アポカロテノイドについて研究を行い応用範囲を広げた〔Helv. Chim. Acta 39, 249以下参照、及び463以下参照（1956）、同．42, 854以下参照（1959）並びに米国特許番号2,827,481と2,827,482〕。その後、Mukaiyama〔Angew. Chem. 89, 858以下参照（1977）とOrg. Reactions 28, 203以下参照（1982）〕は、上記反応を容易に入手できるトリメチルシルエノールエーテルを用いて反応を拡大した。
【０００３】
脂肪族と脂環式のケトンのエノールエーテルの場合も、アルキルエノールエーテルだけでなくシリルエノールエーテルもアセタールと反応してβ−アルコキシ−ケトンを生じるか、あるいはアルコールの開裂により対応する脱離生成物が生じる〔Chem. Lett. 1974, 16からJ.A.C.S. 102, 3248以下参照（1980）、Chem. Lett. 1987, 1051以下参照、並びに同. 1975, 569以下参照〕。
【０００４】
α，β−不飽和アセタールと１−アルコキシ−１，３−ジエン（ジエノールエーテル）の最初のルイス酸触媒縮合は、NazarovとKrasnaya〔J. Gen. Chem. USSR28, 2477以下参照（1958）〕並びにMakin〔Pure & Appl. Chem. 47, 173以下参照（1976）、J, Gen. Chem. USSR 31, 3096以下参照（1962）と32, 3112以下参照（1962）〕により報告された。ここで、ジエノールエーテルへのアセタールの結合は観察された範囲ではγ−位置だけで起こり、鎖状のα，β−不飽和アセタールを形成するが、これが初めのアセタールと競合しながら別のジエノールエーテルと反応して更に長い鎖状α，β−不飽和アセタールなどを形成する。〔テロマー形成；Chemlaら、Bull. Soc. Chim. Fr. 130, 200以下参照（1993）も見よ〕。このため、このような縮合は合成目的、特にアポカロテナール類の合成には活用できないことが知られている〔Islerら、Org. Chem. 4, 115以下参照（1963）〕。
【０００５】
MukaiyamaらがChem. Lett. 1975, 319以下参照、に開示したように、１−アルコキシ−１，３−ジエンだけでなくトリメチルシリルオキシジエン〔ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＯＳｉ（ＣＨ3)3型〕もα，β−不飽和アセタールとルイス酸触媒存在下に縮合できる。このカップリングにおいて、攻撃はジエン系の末端（γ）炭素にのみ起こるように見える〔“γ−結合”；Mukaiyamaら、Bull. Chem. Soc. Japan 50, 1161以下参照（1997）と日本特許公報（公開）番号36,645/1977/Chem. Abs. 87, 201825t, (1977)〕。α，β−不飽和アセタールが生ずる１−アルコキシ−１，３−ジエンとの反応に対し、トリメチルシリルオキシジエンとアセタールの反応では、それ以上ジエンとは反応しない（テロマー形成なし）アルデヒドが形成される。それにより、少量のみの触媒として、臭化亜鉛やその他多くのルイス酸〔Fleming（ら）、Tetr. Lett. 1979, 3209以下参照とChimia 34, 265以下参照（1980）並びにBrownbridge, Synth. 1983, 85以下参照〕が必要である。この方法を用いて、MuraiyamaらはビタミンＡを合成でき〔公開番号36, 645/1977, Chem. Lett. 1975, 1201以下参照とBull. Chem. Soc. Japan 51, 2077以下参照（1978）〕、またRhone-Ppulencの従業員らはカロテノイドからビタミンＡの新しい経路を開発した（DOS2,701,489とA.E.C.Societe deChimie Organique et Biologique No.7824350）。
【０００６】
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｏアルキル1）−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｏアルキル1）（Ｏ アルキル2）型の所望の一次生成物の収量を上げることができ、かつテロマー形成を抑制できれば、NazaarovとKrasnaya、又はMakin、あるいはChemlaらの仕事に基づく、ジエノールとα，β−不飽和アセタールの前記ルイス酸−触媒縮合は、アポカロテナールに至る非常に価値ある経路となるだろう。
【０００７】
すなわち、アセタール基Ｃ（Ｏアルキル1）（Ｏアルキル2）の加水分解とアルキル1ＯＨの脱離〔ヨーロッパ特許公開（EP）番号0816334A1〕による、この一次生成から、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＯ型の所望のポリエンアルデヒドを得ることができる。
【０００８】
ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝Ｃ（Ｏアルキル／トリメチルシリル）−ＣＨ2−アルキル型のケトンジエノールエーテルと、アルデヒド、アセタール、オルトエステルやその他の求電子体が反応して、Ｅ−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ−ＣＨ２−アルキル型（Ｅは求電子性基質を表す）のα，β−不飽和ケトンを生ずる例がいくつか知られている〔Tetr. Lett. 22, 705以下参照と2833以下参照（1981）、同27, 2703以下参照（1986）、同29, 685以下参照（1988）並びにChem Ber. 123, 1571以下参照（1990）〕。この反応は、その反応性が原因ではなく、前記ケトンジエノールエーテルへの到達が困難であることから、とりわけ位置選択性の問題により、チ様が若干制限されると考えられ、その製造〔…ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｏ−アルキル／トリメチルシリル）＝ＣＨ−アルキル型の望ましくない位置異性体の形成〕においては注意が必要である。
【０００９】
前記ジエノールエーテル縮合に基づいて、最近、A. Ruttimannは、触媒条件下、すなわちルイス酸触媒を利用しＣ−Ｃ結合を生じさせる、新しい経済的なアポカロテナールとビス−アポカロテナールの合成方法を開発した（EP 0 816 224A1）。更に、この方法ではリン又はイオウを含む試薬を必要としない。
【００１０】
カンタキサンチン、アスタキサンチン、相当する２，２′−ジノル−カロテノイドと、２個の末端環を有する構造的に近似の対称型カロテノイド（４，４′−ジケト−カロテノイド）の新規合成法が、今や発見された。この新規合成も同様に触媒ジエノールエーテル縮合に基づき、またリンやイオウを含有する試薬の使用を避けているが、環状化合物の非常に洗練され、かつ驚くべき様式で、末端環の主特徴だけでなく縮合に必要なジエノールエーテル基を用いている。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、可能な限り前記従来技術の問題点を避け、この目的に用いられているWittig, Horner又はJulia反応を代えて、ポリエンジアセタールから出発する前記対称型カロテノイドを製造することである。この目的は、本発明に従い、所望の対称型の末端環置換完全共役ポリエンを得るために、適当な触媒、すなわちルイス酸又はブレンステッド酸存在下にポリエンジアセタールと環状ジエノールエーテルを反応させ、得られた縮合生成物を加水分解し、２つの環に結合した主共役炭素鎖の両端にあるアルコールの塩基−又は酸−誘導脱離させることにより達成される。環状ジエノールとポリエンジアセタールの反応が新規であることに加え、驚くべき事に、反応は、ジエノールエーテルのγ−位置にあるアセタールだけに限定して起こる。加水分解に続くアルカノールの塩基−又は酸−誘導脱離により、当分野で通常用いる方法とは対照的にリン又はイオウ含有試薬を必要せずに、２つの共役Ｃ−Ｃ二重結合が形成される。
【００１２】
したがって、本発明は、一般式（Ｉ）：
【００１３】
【化９】
（式中、
Ｒ1は、水素又はヒドロキシを表し、
ｍは、０又は１を表し、そして
ｎは、０、１又は２を表す）で示される、対称型の、末端に環−置換されたポリエンを製造する方法であって、
一般式（II）：
【００１５】
【化１０】
（式中、
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキルを表し、そして
ｎは、上記と同義である）で示されるポリエンジ（Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタール）を、一般式（III）：
【００１７】
【化１１】
（式中、
Ｒ3は、水素を表し、そして
Ｒ4は、Ｃ1-4アルコキシを表すか、又は
Ｒ3とＲ4は、一緒になって、場合により置換されたメチレンジオキシ基−Ｏ−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−（ここで、Ｒ5及びＲ6は、互いに独立して、水素、Ｃ1-4−アルキル又はフェニルを表す）を表し、そして
ｍは、上記と同義である）で示される環状ジエノールエーテルと、ルイス酸又はブレンステッド酸の存在下に反応させ、反応生成物を酸性条件下に加水分解し、このようにして得た一般式（IV）：
【００１９】
【化１２】
（式中、
Ｒ1は、式（III）のＲ3及びＲ4が水素又はＣ1-4アルコキシを表すか、又はＲ3とＲ4が、一緒になって、場合により置換されたメチレンジオキシ基を表すかに従い、水素又はヒドロキシを表し、そして
Ｒ2、ｍ及びｎは、上記と同義である）で示される化合物から、アルカノールＲ2ＯＨを、塩基性又は酸性条件下に開裂させる方法に関する。
【００２１】
好ましくは、本発明はＲ2がメチルを表し、Ｒ3が水素を表し、そしてＲ4がイソブトキシを表すか、又はＲ3とＲ4が、一緒になってメチレンジオキシ基を表し、そしてｎが１を表す上記方法に関する。
【００２２】
本発明の範囲において、“Ｃ1-4−アルキル”又は“Ｃ1-6−アルキル”という用語は、例えばメチル、エチル、イソブチルとヘキシルのような直鎖基及び分岐基を含む。これは、アルコキシ基“Ｃ1-4アルコキシ”のアルキル部分についても適用される。
【００２３】
式（III）の環状ジエノールエーテルの場合において、置換シクロペンテン（ｍは、０を表し、それにより式（III）は、特に式（IIIａ）：
を表し）
【００２４】
【化１３】
を表し）又は、置換シクロヘキサン（ｍは、１を表し、それにより、この場合の式（III）は、特に式（IIIｂ）：
【００２６】
【化１４】
を表す）を考慮する。
【００２８】
この意味において、式（Ｉ）及び（IV）の化合物が有する相当する末端の環状基（環）は、下記式：
【００２９】
【化１５】
（式中の＊は、それぞれの結合位置を意味する）のいずれかの基であると理解される。
【００３１】
本発明の範囲に開示されたポリエン及び環状ジエノールエーテルの式は、否定の記載ない限り、それぞれの異性体、すなわち光学的に活性であり、シス／トランス又はＥ／Ｚ異性体、並びにその混合物を含む。Ｅ／Ｚ異性に関して、そのとき、一般的には、本発明の工程の、式（II）のポリエンジ（Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタール）及び式（Ｉ）の生成物の（すべての−Ｅ）異性体が好ましい。
【００３２】
本発明の方法の第一工程、すなわち酸性条件下のポリエンジ（Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタール）と環状ジエノールエーテルの反応において、環状ジエノールエーテルのγ−位置への前者の化合物の独占的攻撃が起こる。Ｒ3が水素を表し、Ｒ4がＣ1-4−アルコキシを表す式（III）の環状ジエノールエーテルを用いると、第一工程の中間生成物として、一般式（Ｖ）化合物が生成する。
【００３３】
【化１６】
別の場合、すなわちＲ3とＲ4が、一緒になって、置換メチレンジオキシ基を表す式（III）の環状ジエノールエーテルを用いると、第一工程の中間生成物として、式（VI）の化合物が生成する。
【００３５】
【化１７】
この第一工程は、式（II）のポリエンジ（Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタール）及び式（III）の環状ジエノールエーテルを有機溶媒中、約−５０℃〜約＋６０℃の範囲の温度（例えば約−２５℃〜約＋６０℃）で、好ましくは約−３０℃〜室温（例えば約０℃〜約室温）の範囲で、ルイス酸又はブレンステッド酸存在下に反応させることで好都合に実施される。適切な有機溶媒は、一般には極性又は非極性の非プロトン性溶媒である。このような溶媒は、例えば、低級ハロゲン化脂肪族炭化水素、例えば塩化メチレン及びクロロホルム；低級脂肪族及び環状エーテル、例えばジエチルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル及びテトラヒドロフラン；低級脂肪族ニトリル、例えばアセトニトリル；低級脂肪族エステル、例えば酢酸エチル；並びに芳香族炭化水素、例えばトルエンである。好ましい溶媒はアセトニトリルであり、場合によっては別の前記溶媒、特に酢酸エチル又は塩化メチレンとの組み合わせである。アセトニトリルを酢酸エチル又は塩化メチレンと混合する場合、酢酸エチル又は塩化メチレンに対するアセトニトリルの容積比は、好ましくは約１：１〜約４：１、特に約４：１である。利用可能なルイス酸の例は、塩化亜鉛、塩化亜鉛ジエーテルエステル、臭化亜鉛、ジ（トリフルオロメタンスルホン酸エステル）亜鉛、四塩化チタン、四塩化錫、三フッ化硼素エーテラート並びに塩化鉄（III）である；利用可能なブレンステッド酸の例は、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸並びにトリフルオロ酢酸である。一般には、ルイス酸、特に亜鉛塩、三フッ化硼素エートラートと塩化鉄（III）が好ましい。一般に触媒は、触媒量（量論量以下）で使用され、使用するポリエンジ（Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタール）量の約０．５〜約３０mol％の量で適宜使用され、mol％は、好ましくは約５％〜１０％の間である。更に、ポリエンジ（Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタール）当量当たり約２．１〜約４当量、好ましくは、２．２〜２．６当量の環状ジエノールを適宜使用する。更に、反応は正規圧で適宜実施され、一般に圧が重要になることはない。
【００３７】
しばしば、式（Ｖ）又は式（VI）の中間体が、通常多様な類似中間体と共に生成し、これは反応混合物を、例えば−１０℃〜−２０℃で冷却した後に濾過することで単離できる。続いて、この中間体を式（IV）の化合物へ水性酸で加水分解する。
【００３８】
単離と続く加水分解を行わない場合、反応混合物中で直接加水分解することができる。そのようにすると、酸、好ましくはやや希釈された酢酸、例えば酢酸：水の容積比が、約９：１のものを反応混合物に加え、その後混合物を一定時間、例えば約３０分〜約２時間、約０℃〜約５０℃の範囲の都合のよい温度で攪拌する。
【００３９】
酢酸を加える場合、使用するポリエンジ（Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタール）の量に基づいて、約１〜２mol％のような触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を特に使用し、加水分解をいくらか促進することができる。式（Ｖ）又は（VI）の中間生成物を個別に加水分解するよりも、反応混合物中で直接加水分解することが好ましい。
【００４０】
式（IV）の生成物は、反応混合物から単離することができ、所望ならばそれ自体の方法で精製することができる。典型的には、混合物を水に混ぜ、全体を水−不混和性有機溶媒、例えば低級アルカン、ジアルキルエーテル又は脂肪族エステル、例えばそれぞれヘキサン、ｔ−ブチルメチルエーテル又は酢酸エチルで抽出し、有機層を水及び／又は重炭酸ナトリウム液及び／又は飽和塩化ナトリウム液で洗浄し、乾燥させ、濃縮する。こうして単離され、少なくともある程度洗浄された粗生成物は、所望ならば例えばヘキサンや酢酸エチル、トルエン又はその混合物のような溶出液を用いるカラムクロマトグラフィー、又は例えばメタノール又はエタノールのようなアルコールから（再）結晶させ、更に精製することができる。
【００４１】
最終工程、すなわち式（IV）の化合物からのアルカノールＲ2ＯＨの開裂に関し、対応するα，β−不飽和アルデヒドの形成を伴うβ−アルコキシアルデヒド又はδ−アルコキシ−α，β−不飽和アルデヒドからのアルカノール脱離が、専門文献で知られており、そして各種条件下で実施することができる。例えば、公知の塩基−誘導脱離において、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エンは、使用するアルデヒド量に対して約２〜４当量で塩基として非常によく利用されている。このような条件は、カロテノイド〔特に、Bull. Chem. Soc, Japan 50, 1161以下参照（1977）、同51, 2077以下参照（1978）、Chem. Lett. 1975, 1201以下参照とドイツ特許番号（German Offenlegunsschrift）2,701,489を参照〕及びビタミンＡ（特にChem. Lett. 1975, 1201以下参照）の既知の生産に利用されている。酸−誘導アルカノール開裂の例としては、酸触媒としてｐ−トルエンスルホン酸又は８５％硫酸を用いた、Bull. Chem. Soc. Japan 50, 1161以下参照（1977）及びJ. Gen. Cehm. USSR 30, 3875以下参照（1960）がここでも参照される。酢酸ナトリウム／酢酸緩衝系〔Helv. Chem. Acta. 39, 249以下参照及び463以下参照（1956）並びに米国特許番号2,827,481と2,827,482〕は、特にカロテノイド製造で、この開裂のために利用されている。また、対応するアルコキシケトンの場合（β−アルコキシケトン又はδ−アルコキシ−α，β−不飽和ケトン）、アルカノールの開裂は通常非常に良好に進行する；この点に関して、Syntehsis 1986, 1004以下参照又はJ. Org. Chem. 49, 3604以下参照（1984）を見よ。この点及びその他の関連文献を考慮することにより、当業者は容易に本発明による工程の最終工程を成功裏に実施するための反応条件を見いだすであろう。
【００４２】
更に、アルカノールＲ2ＯＨ（式（IV）の化合物当量あたり２当量）の開裂は、式（IV）の化合物１当量に対し数当量の塩基を用いても実施することができる。すなわち、この場合の最終工程は、式（IV）の化合物を適当な有機溶媒に溶解し、塩基存在下にアルカノールＲ2ＯＨを開裂し、式（Ｉ）の相当するポリエンに転換することで適宜実施できる。一般には、適切な有機溶媒は、例えばエタノールやイソプロパノールのようなアルコール及びアルコール混合物；又はトルエンのような芳香族炭化水素、のようなプロトン性又は非プロトン性溶媒、又はその混合物である。塩基は、無機又は有機であることができ、一般には強塩基、特にナトリウムエチラートのような強塩基であるアルカリ金属アルコラートが適切である。上記の如く、式（IV）の化合物の１当量当たり少なくとも塩基２当量、好ましくは約２．５〜約８当量が適宜利用される。
【００４３】
それにより、アルカリ金属アルコレートを塩基として用いる場合、ナトリウムアルコキシドのアルカノール液を事前に調製しておくか、又は該液を金属ナトリウムとアルカノールより新たに調製する。ナトリウムアルコキシドのアルカノール液と、（同一）アルカノール中の、前記同様に事前に調製しておいた、式（IV）の化合物の（同一）アルカノール液又は懸濁液の合わせは、場合による順序で行うことができる。次いで、この反応混合物を、約６０℃〜約１４０℃の温度範囲が適切であり、好ましくは約８０℃〜約１００℃の温度範囲で加熱しながら攪拌する。溶媒の沸点に従い、反応は正規圧又はやや過剰圧（所望の温度に到達するため）下で適宜実施するが、一般には圧力は重要ではない。上記条件下、開裂反応は、通常数時間後、詳細には約５時間〜１０時間後に終了する。
【００４４】
酸−誘導のアルカノール開裂において、一般に適切な酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、沃素水素酸、硫酸及び過塩素酸のような強鉱酸、例えばメタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸のようなスルホン酸である。鉱酸は水性であり、酸によって約１０％〜約５０％の濃度を有することができる。塩酸（特に、約１０％〜３７％）、臭化水素酸（特に、約２５％〜３０％）又は沃化水素酸（例えば４７％）が最も好適である。この場合、触媒量のみ、すなわち式（IV）の化合物１当量に対して最大１当量まで、好ましくは０．１〜１当量が必要である。また、酸−誘導アルカノール開裂は、式（IV）の化合物の良好な溶解性を有する溶媒（いわゆる均質開裂）、又はそうでない場合の溶媒、すなわち上記に対し式（IV）の化合物が懸濁する溶媒（不均質開裂）中で実施される。しかし両方の場合に、酸触媒が完全に溶解する必要はない。均質開裂に好適な溶媒は、特にハロゲン化脂肪族炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム及び１，２−ジクロロエタン、並びに、芳香族炭化水素、例えばベンゼンやトルエンである。不均質開裂に好適な溶媒（分散媒体）は、低級脂肪族ニトリル、ケトンとカルボン酸で、例えばアセトニトリル、アセトン及びそれぞれ酢酸であり、好ましくはアセトニトリル及びアセトンである。両方の場合に、アルカノール開裂は、約−２０℃〜約＋５０℃の温度範囲、好ましくは約０℃〜室温の範囲で適宜実施される。各反応の反応時間は、それぞれの反応温度に依存しており、数時間であることができ、通常開裂反応は、遅くとも５時間後に終了する。
【００４５】
このような酸誘導アルカノール開裂は、塩基−誘導アルカノール開裂よりも、アスタキサンチン、すなわちＲ1がヒドロキシを表し、ｍ及びｎが、両方１を表す式（Ｉ）の化合物の製造に適している。
【００４６】
それぞれの加水分解及びアルカノール開裂に対する別の方法として、これらの二つの工程は、やや強酸、特に例えば水性塩酸のような鉱酸を利用し、式（IV）の化合物を単離せずに、合わせた工程で実施することもできる。
【００４７】
最終工程の選択された方法にかかわらず、生成物は反応混合物から、それ自体公知の方法、通常は反応混合物を適宜室温又は０℃まで冷却し、場合によっては水を加え濾過することで単離できる。生成物は、単離後、例えば水及び／又は水性アルコールで洗浄でき、最後に所望により減圧下に乾燥できる。必要であれば、カラムクロマトグラフィーや再結晶化などの方法を用いて、更に純度の高い生成物を得ることができる。生成物中に存在するＺ−異性体の対応するＥ−異性体への異性化が望まれる場合には、それぞれの中間工程は、単離及び精製工程に含まれることができる；これは、アルコール又は水性アルコール、例えば水性イソプロパノールの添加、冷却直後に混合物を約８０℃〜約１００℃の温度範囲での混合物の加熱、更に再度の混合物の冷却、濾過、固体乾燥することを含む。例えば、ヘプタンのような飽和低級炭化水素もまた、可能な溶媒として考慮される。一般に、Ｅ−異性体は、対応するＺ−異性体に比べて低溶解性であり、そのため高い収率で沈殿することが多い。更に、一般的には上記のように、式（Ｉ）の生成物の（すべてのＥ）異性体が好ましい。
【００４８】
本発明による工程において、上記に規定されるＲ2は、好ましくはメチルを表し、Ｒ3は、好ましくは水素を表し、そしてＲ4は、好ましくはイソブチルオキシを表すか、又はＲ3とＲ4は、一緒になってメチレンジオキシ基（Ｒ5＝Ｒ6＝水素）を表すかいずれかであり、そしてｎは、好ましくは１を表している。
【００４９】
本発明の工程の化合物のいくつかは、公知であるが、他のものは、それ自体公知である方法により、ある程度公知である前駆体より製造することができる。
【００５０】
したがって、例えば、式（II）の新規ポリエンジ（Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタール）は、公知一般方法を用いて、式（VII）：
【００５１】
【化１８】
の対応するポリエンジアルデヒドを、それぞれのトリアルキルオルトギ酸エステル、特に、例えばＯ，Ｏ−ジメチルアセタールの場合のメタノールのように対応するＣ1-6−アルカノール中に、触媒量の有機酸又はルイス酸、例えばそれぞれｐ−トルエンスルホン酸又は塩化亜鉛存在下に反応させることで極めて容易に調製できる〔例えば、Organikum、Organish-chemisches Grundpraktikum、第６版、p.377以下参照（1963）を見よ〕。この反応はある程度懸濁液中で起こり、すなわちそれぞれのポリエンジアルデヒドをアルカノール又はアルカノール／塩化メチレン混合物に懸濁し、次いで適宜該懸濁液に約４mol当量のトリアルキルオルトギ酸エステルを加え、更に少量の酸触媒、例えばｐ−トルエン−スルホン酸を加えることで起こる。そのようにすることで、ジアルデヒドはゆっくりと溶解し、同時に形成される式（II）のポリエンジ（Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタール）はゆっくりと結晶化し析出する。この反応は、約０℃〜約４０℃の温度範囲で適宜実施され、一般的には３０分から約４時間行われる。公知のアセタール化法を例示する更なる資料としては、ヨーロッパ特許公開番号２５２３８９と３９１０３３並びにJ. Mol. Car. 79, 117以下参照（1993）が参照される。
【００５３】
式（VII）のポリエンジアルデヒドもまた公知、特にカロテノイドに関する専門文献より公知であり、そして新規の場合にはそれ自体公知の方法により製造できる。すなわち、この文献からは、例えば各種鎖長のジアルデヒドを生成する２，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン−１，８−ジアール（“Ｃ10-ジアール”と呼ばれる）とＣ5-又はＣ10-ウイティッヒアルデヒドとの２回反応を知ることができる。テキストブック“Carotenoids”(O. Isler, published by Birkhauser Basel and Stuttgart, 1971), 特にVI章及びXII章、特にその中の第III及びVII章に公知ジアルデヒドの製造及び存在に関する有益な情報が多数ある。
【００５４】
式（III）の環状ジエノールエーテルは、新規であり、また本発明の別の特徴を表す。
【００５５】
Ｒ3が水素を表し、Ｒ4がＣ1-4−アルコキシを表し、ｍが０を表す環状ジエノールエーテルは、公知の２−メチル−１，３−シクロペンタンジオンから出発し下記反応スキーム１に従い製造することができる：
【００５６】
【化１９】
Ｒ4がメトキシ又はイソブチルを表す式（Ｘ）の化合物は公知であり、そして市販されている式（VIII）の２−メチル−１，３−シクロペンタンジオン／１−ヒドロキシ−２−メチル−シクロペンテン−３−オンから、Rosenbergerらの方法に〔J. Org. Chem 47, 2134以下参照（1982）〕従い、まずメタノール又はイソブタノールを用いた酸触媒エーテル化を行い、対応する式（IX）の相当する化合物を得、続いて例えば−７０℃のような低温において沃化メチル及びリチウムジイソプロピルアミンを用いた二重メチル化を行うことで製造できる。ｐ−トルエンスルホン酸／トルエンは、工程VIII→IXの酸触媒／溶媒の組み合わせとして特に好適であり、そしてテトラヒドロフランは、第二工程の溶媒として好ましい。Ｒ4がメトキシ又はイソブトキシ以外のＣ1-4−アルコキシ基を表す、式（Ｘ）の残りの化合物は、同様な方法により製造できる。
【００５８】
Petersonのオレフィン化〔J. Org. Chem. 33, 780以下参照（1968）〕に従い、続いて式（Ｘ）のケトエノールエーテルをトリメチルシリルメチルリチウム（それ自体はペンタン中、塩化トリメチルシリルメチルと金属リチウムから適切に生成される）とペンタン中で反応させ、続いて水を加えて結晶状の式（XI）の化合物を得る。続いて、この化合物は、塩基としての水素化カリウムと、溶媒としてテトラヒドロフラン中で、室温までの温度、例えば約０℃〜約１５℃の温度範囲で、式（IIIａ）の所望の環状ジエノールエーテルに直接に変換することができる。このようにして、工程Ｘ→XIで溶媒として利用するペンタンは、約６２℃の沸点にに達するまで（テトラヒドロフランの沸点６６℃）最終工程XI→IIIａの溶媒（テトラヒドロフラン）で蒸留的に置き換える。中間体として生成される式（XI）の化合物を単離する必要はない；溶媒の交換及び熱処理により、この化合物は、式（III）の所望の環状ジエノールエーテル及びトリメチルシラノールのリチウム塩に分解する。
【００５９】
水を加えた後、このように得られたジエノールエーテルは、適宜好適な溶媒、特に例えばペンタン又はヘキサンのような低級アルカン、又は例えばジエチルエーテルのような脂肪族エーテルで抽出され、次いで高真空下での蒸留により製造される。
【００６０】
Ｒ3が水素を表し、Ｒ4がＣ1-4−アルコキシを、そしてｍが１を表す式（III）の環状ジエノールエーテルは下記反応スキーム２に従い製造することができる。
【００６１】
【化２０】
Ｒ4がメトキシ、エトキシ、又はイソブトキシを表す式（XIII）の化合物は、公知であり〔それぞれTetr. Lett. 37, 1015以下参照（1996）及びEP31875〕、Rosenbergerの方法〔J. Org. Chem. 47, 2130 (1982)〕（Robinosonの環状化により）に従い、メチルイソブチルエステル及びエチルビニルケトンから出発し、次いで得られた式（XII）の１−ヒドロキシ−シクロヘキサン−３−オンと対応するアルカノールを酸触媒エーテル化により式（XIII）の対応する化合物を得ることで製造することができる。メタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸は、最終工程XII→XIIIの酸触媒として特に好適であり、また例えばヘキサンのような低級アルカン、又は例えばベンゼン若しくはトルエンのような芳香族炭化水素は、溶媒として特に好適である。Ｒ4がメトキシ、エトキシ又はイソブトキシ以外のＣ1-4−アルコキシ基を表す式（XIII）の残りの化合物は、同様にして製造できる。
【００６３】
式（IIIｂ）の所望の環状ジエノールエーテルへの第三及び最終工程は、対応する５−環状化合物の製造のための工程Ｘ→XI及び工程XI→IIIａと類似に実施できる〔Petersonのオレフィン化、J. Org. Chem. 33, 780以下参照（1980）に従う〕。式（XIV）の化合物は結晶化により単離及び精製が可能であるが、しかし、極めて不安定であり、特に純結晶では極めて不安定である；結晶は空気中では容易に式（XV）：
【００６４】
【化２１】
の化合物に転位する。したがって、結晶化し乾燥後の式（XIV）の化合物は、高真空下に例えばアルゴンのような不活性ガスで処理しながら、適切に乾燥した後、可能な限り速やかに次の（最終）工程で利用しなければならない。この最終工程は、塩基としての水素化カリウム存在下、溶媒としてのテトラヒドラフラン中、約０℃〜約１５℃の温度範囲で適宜実施される。
【００６６】
このようにして得たジエノールエーテルに水を加えた後、適切な溶媒、特に例えばペンタン又はヘキサンのような低級アルカン、又は例えばジエチルエーテルのような低級脂肪族エーテルで適宜抽出し、続いて高真空下に蒸留し精製する。
【００６７】
この式（IIｂ）の環状ジエノールエーテルの製造は、ペンタン中、約０℃〜約−１０℃の温度で式（XIII）の化合物を、トリメチルシリルリチウムと反応させ、その後テトラヒドロフランの沸点に達するまでペンタンをテトラヒドロフランで交換することで効果的に実施される；この方法は、すなわち１−ポット法である。上記の式（IIIａ）の環状エノールエーテルの製造で記したように、得られた式（XIV）の中間体は、それにより所望の式（IIIｂ）の環状エノールエーテル及びトリメチルシラノールのリチウム塩に分解する。しかし、強塩基性条件下では、得られた環状エノールエーテルが、式（XVI）：
【００６８】
【化２２】
の対応するシクロヘキサジエンになる部分的異性化が起こることがあるため、テトラヒドロフランの長過ぎる加熱は、避けるべきである。
【００７０】
最後に、Ｒ3とＲ4が、一緒になって、場合により置換メチレンジオキシ基−Ｏ−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−を表す式（III）の環状ジエノールエーテルは、公知の１，５−ジヒドロキシ−２，４，４−トリメチル−シクロペンタ−１−エン−３−オン、又はそれぞれ１，６−ジヒドロキシ−２，４，４−トリメチル−シクロヘキサ−１−エン−３−オンから出発する下記反応スキーム３に従い製造できる：
【００７１】
【化２３】
式（XVII）の化合物は、それ自体公知である方法によりケトンＲ5ＣＯＲ6 、又はそのジメチルアセタールでアセタール化し、式（VIII）の対応する化合物を生成させる〔Helv. Chim. Acta 64, 2436以下参照（1981）とEP0 085 158 A2を見よ〕。ケトン又はジメチルアセタールとして、アセトン又はそのジメチルアセタールを使用する場合、Ｒ5及びＲ6が両方メチルを表し、ｍが０又は１を表す式（XVIII）の、このようにして得られる化合物は、公知である。しかし、ホルムアルデヒド又はホルムアルデヒドジメチルアセタールがアセタール化試薬として好ましく使用され、次いでＲ5及びＲ6が、両方水素を表す式（XVIII）の化合物が高収量に得られる。次の２工程、XVIII→XIX及びXIＸ→IIIｃは、反応スキーム１又はそれぞれ２の工程Ｘ→XI及びXI→IIIａ又はXIII→XIV及びXIV→IIIｂと類似に実施することができる。この工程の好適な生成物は、４，６，６−トリメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−メチリデン−１，３−ベンゾジオキソール、すなわちＲ5及びＲ6が両方水素を表し、ｍが１を表す式（IIIｃ）の化合物である。
【００７３】
式（III）の環状ジエノールエーテルだけでなく、式（IV）、（Ｖ）及び（VI）の中間体もまた新規化合物であり、同様に本発明の別の特徴である。
【００７４】
本発明の工程の最終生成物、すなわち一般式（Ｉ）の対称型の、末端に環置換されたポリエンは、カロテノイド類の大分類に属し、例えば食材、卵黄、家禽の外皮（特に皮膚、足や嘴）及び／又は皮下脂肪、肉、及び／又は魚及び甲殻類の外皮（特に皮膚や鱗や殻）用の着色料又は色素のような形で使用できる。例えば、アスタキサンチンはサケの色付け用色素として最も適切である。この使用は、それ自体公知である方法、例えば欧州特許出願No.６３０，５７８記載の方法に従い実施することができる。
【００７５】
【実施例】
以下実施例に基づいて、本発明が説明される。
【００７６】
Ａ．ポリエンジ（Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタール）（式IIの化合物）の調製
【００７７】
実施例１
８，８′−ジアポカロテナルジメチルアセタール（クロセチンジアルデヒドジメチルアセタール）
クロセチンジアルデヒド（ＨＰＬＣによる純度９０％以上）１５ｇ（５０．１mmol）とトリメチルオルトギ酸エステル３０ｇ（１４１mmol）を、５０mlの塩化メチレンと４０mlのメタノールの入った、マグネティックスターラーを具備する５００mlの丸底フラスコ中で懸濁しながらアルゴンガスを通気した。前記懸濁液に６０mgのｐ−トルエンスルホン酸一水和物を、室温で攪拌しながら加えた。結晶は、約２〜３分以内に溶解し、更に５分後には黄色の沈殿が形成された。約４０分間攪拌した後、２５０mlのメタノールを滴下し、更に０．３mlのトリエチルアミンを加えた。次いで、約５０mlの溶媒、すなわち塩化メチレンを減圧（３５０〜４００mbar／３５〜４９kPa）下、３０℃で３０分間蒸留して除いた。更に、残渣を氷浴中で０℃まで冷却、濾過し、−１０℃でメタノール洗浄し高真空下、室温で乾燥した。この操作により、黄橙色の結晶として１７．８％のクロセチンジアルデヒドジメチルアセタールを得た。５０mlの加温した塩化メチレン及びそれにメタノール２６０mlを攪拌しながら滴下し、続いて０℃に冷却して再結晶し、濾過し、１０℃でメタノール洗浄し、室温高真空下で乾燥した後、融点１３８℃、ＨＰＬＣ検定による含有率９９％以上：ＵＶ（ヘキサン／２％塩化メチレン）；４５６nm（logE＝４．６３）、４２３nm（logE＝５．０２）、３９５nm（logE＝４．９０）、３７８nm（logE＝４．６３）：1H-NMR (C6D6, 400MHz): 1.8s (s, 6H), 1.87 (s, 6H), 3.18 (2, 12H), 4.59 (s, 2H), 6.25-6.7 (m, 10H, オレフィン性H）；である黄橙色の結晶として１７．０２ｇ（収率８７％）のクロセチンジアルデヒドジメチルアセタールを得た。
元素分析：
理論値： Ｃ ７４．１９％ Ｈ ９．３４％
実測値： Ｃ ７４．１％ Ｈ ９．３２％
【００７８】
実施例２
８，８′−ジアポカロテナールジメチルアセタール（クロセチンジアルデヒドジエチルアセタール）
クロセチンジアルデヒド（ＨＰＬＣによる純度９０％以上）１０ｇを、マグネティックスターラーを具備する２５０mlの丸底フラスコ中で、３０mlの塩化メチレンと７０mlのエタノール中で室温で懸濁し、アルゴンガスを通気した。前記懸濁液に２２ｇ（１４０mmol）のトリエチルオルトギ酸エステルと５０mgのｐ−トルエンスルホン酸一水和物を、室温で攪拌しながら加えた。結晶は、約１０〜１５分以内に溶解し、深緑色の液を形成した。室温で更に１５分間攪拌した後、混合物を０．５mlのトリエチルアミンで中和し、次いで塩化メチレンを減圧下に除いた（２００〜１２０mbar／２０〜１２kPa）。それにより、橙色結晶が分離した。次に、更に３０mlのエタノールを加え、混合物を０℃まで冷却、結晶を濾過して除き、−１０℃でメタノール洗浄した。室温、高真空下の乾燥により、融点１２８〜１２９℃の、橙色の微細粉末として１１．２３ｇのクロセチンジアルデヒドジエチルアセタールを得た。０℃での塩化メチレン／エタノールからの再結晶により、ＨＰＬＣによる含有率９７．５％：ＵＶ（シクロヘキサン／３％塩化メチレン）；４６２nm（logE＝５．１１）、４３４nm（logE＝５．１０）、４１１nm（logE＝４．８８）；マススペクトル：４４４（Ｍ+、８０）：1H-NMR (C6D6, 400MHz): 1.26 (t, J=7Hz, 6H), 1.94と2.04 (2s,それぞれ3H), 3.50と3.70 (2m, それぞれ2H), 4.90 (s, 1H), 6.4-6.8 (5オレフィン性H）；である微細な黄橙色の結晶として１０．４ｇ（収率６８％）のクロセチンジアルデヒドジエチルアセタールを得た。
元素分析：
理論値： Ｃ７５．６３％ Ｈ ９．９７％
実測値： Ｃ７５．４４％ Ｈ ９．８６％
【００７９】
Ｂ．環状ジエノールエーテル類（式IIIの化合物類）の調製
【００８０】
実施例３
１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−３−エキソメチレン−シクロペンテン（Ｒ3が水素を表し、Ｒ4がイソブトキシを表し、ｍが０を表す式III）
（ｉ）１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−シクロペンテン−３−オンの調製
リチウムジイソプロピルアミンのテトラヒドロフラン液（“ＬＤＡ液”）を調製するために、１１７ml（８３０mmol）のジイソプロピルアミンを、１．６Mのブチルリチウムのヘキサン液４７０mlとテトラヒドロフラン３９０mlの混合物に、アルゴン下で、３０分以内に滴下により加え、温度を、ゆっくりと−１５℃になるにまかせた。
【００８１】
上記ＬＤＡ液４３０ml（約３３０mmol）を、機械式スターラー、温度計、５００mlの滴下ロートとアルゴン導入装置を具備した１．５ｌのスルホン化フラスコ中で、−７０℃に置いた。これに、５５ｇ（３２７mmol）の１−イソブトキシ−２−メチル−シクロペンテン−３−オンを滴下により加えた。それから反応混合物を−７０℃で２０分間攪拌し、続いて２０．３ml（４６．３ｇ、３２６mmol）の沃化メチルでゆっくり処理し、室温になるまで放置した。室温、１５分間攪拌した後、混合物を再度−７０℃まで冷却し、更に３００ml（２３０mmol）の上記ＬＤＡ液を滴下し、次いで１４．１ml（３２．１ｇ、２２６mmol）の沃化メチルを加えた。混合物を室温になるまで再度放置し、この操作を１２８ml（９８mmol）のＬＤＡ液及び６．１ml（１４ｇ、１００ml）の沃化メチル、８６ml（６６mmol）のＬＤＡ液及び４．０ml（９ｇ、６５mmol）の沃化メチル、並びに４２ml（３２mmol）のＬＤＡ液及び２．０ml（４．５ｇ、３２ml）の沃化メチルを用い３回繰り返した。その後、反応混合物を室温で１時間攪拌した。
【００８２】
処理のために、まず前記反応混合物に１００mlの水を、次いで５００mlのジエチルエーテルを滴下し、水相を分離し、有機相を約５００mlの飽和塩化ナトリウム液で洗浄した。次いで有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、３５℃、減圧下に濃縮した。この操作により無色油状物として６５ｇの粗１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−シクロペンテン−３−オンを得た。
【００８３】
このメチル化反応を、４９ｇ（２９１mmol）の１−イソブトキシ−２−メチル−シクロペンテン−３−オンより出発し、全体として同様の方法を再度繰り返した。これにより更に４９ｇの粗１−イソブトキシ−２，４，４，−トリメチル−シクロペンテン−３−オンを得た。
【００８４】
これら２バッチの粗生成物（合計１１４ｇ）を短いVigreuxカラム上で蒸留し〔沸点、約８３℃／０．４mbar（４０MPa）〕精製した。これによりガラス形状の部分的に固化した生成物８５ｇを得た。この生成物を５００mlのペンタンに溶解し、ディープリーザー（−２５℃）内でこの溶液から結晶させた。濾過後、結晶を室温、真空下（１４mmHg）に乾燥し、融点６３℃の、雪白色の小板として７９．６ｇ（収率６６％）の１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−シクロペンテン−３−オンを得た。ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によれば所望の生成物の含有量は１００％であった。
【００８５】
（ii）１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−３−エキソメチレン−シクロペンテンの調製
約０．８Mのトリメチルシリルメチルリチウム（約１４０mmol）のペンタン液１７０ml〔１４０mlのペンタン中で、リチウム粉末３．３ｇ（０．４８mmol）と２４．７ｇ（０．２mmol）のクロロメチルトリメチルシランを一緒に４０℃（環流温度）、約１６時間加熱し、アルゴン下、吸引濾過により濾過し、２０mlのペンタンで濯いで調製した；滴定によれば各ケースの収率は約８０−８５％：J. Organomet. Chem 9, 165-168 (1967)を見よ〕を、機械式スターラー、温度計、滴下ロートとアルゴン導入装置を具備した５００mlの４ネック型スルホン化フラスコに入れる。これに、１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−シクロペンテン−３−オン（ＧＣによる純度９６％）２３ｇ（１１２mmol）を含む５０mlのテトラヒドロフラン液を−２０℃で滴下した。次いで、混合物を室温まで暖め、Vigreuxカラムにかけ、溶媒（ペンタン）を蒸留して除き、ヘッド温度が６２℃に達するまで、テトラヒドロフランを連続して加えた（最終量３００ml）。次いで、混合物を０℃まで冷却し、１５０mlの水を滴下して処理した。ペンタンで抽出し、飽和炭酸ナトリウム液と塩化ナトリウム液で有機相を洗浄した後、有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下、３５℃で濃縮した。短いVigreuxカラム上の蒸留〔沸点、４９〜５５℃／０．４０〜０．４５mbar（４０〜４５Pa）〕より、ＧＣによる含有量９９．４％、1H-NMR (250MHz, d6-DMSO): 特に4.37 (d, J〜3Hz, 2H, オレフィン性H), 3.65 (d, J〜7H, 2H, -O-CH2-CH)；ＩＲ（フィルム）；１６５９，１６１９cm-1；マススペクトル：１９４（Ｍ＋、６５％）の無色の油状物として１７．２４ｇ（収率７８％）の１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−３−エキソメチレン−シクロペンテンを得た。
元素分析：
理論値： Ｃ ８０．３５％ Ｈ １１．４１％
実測値： Ｃ ８０．４７％ Ｈ １１．３２％
【００８６】
実施例４
１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−３−エキソメチレン−シクロヘキセン（Ｒ3が水素を表し、Ｒ4がイソブトキシを表し、ｍが１を表す式III；２段階工程）
（ｉ）１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−３−ヒドロキシ−３−トリメチルシリルメチルシクロヘキセンの調製
０．８Mのトリメチルシリルメチルリチウム（約３６０mmol／１．３当量）のペンタン液４５０ml〔リチウム粉末７．１ｇ（１mmol）、５１ｇ（０．４１mmol）のクロロメチルトリメチルシランと３５０mlのペンタンを実施例３（ii）／J. Organomet. Chem 9, 165-168 (1967)記載の方法と同様にして調製した〕を、機械式スターラー、温度計、滴下ロートとアルゴン導入装置を具備した７５０ml、４ネック型スルホン化フラスコに加えた。この液に６０ｇ（０．２７８mol）の１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−シクロヘキセン−３−オン（ＧＣによる純度９．７５％）を約−２０℃で、約１時間かけて滴下し、やや発熱性の反応を起こした。滴下終了後、混合物を氷浴中、０℃で１時間、ＧＣにより遊離体がないことが確認されるまで攪拌した。
【００８７】
次いで、１００mlの水をゆっくりと滴下ロートを通して加えた。その後、水相を分離し、それぞれ５０ml、合計１００mlのペンタンで２回抽出を行った。１つに合わせた有機相を１００mlの飽和塩化ナトリウム液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に乾燥した。５０℃で約１時間の攪拌の間に、１２５mlのペンタンから結晶化が起こり、吸引濾過後約１８時間室温、高真空下に乾燥し、融点約５０℃；1H-NMR (250MHz, CDCl3): 特に0.12 (s, 9H, Si(CH3)3, 1.80 (t, J=7Hz, 2-CH2), 1.86 (s, 2H, -CH2-Si), 2.47 (t, J=7Hz, 3-CH2)の白色結晶として、７５ｇの１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−３−ヒドロキシ−３−トリメチルシリルメチル−シクロヘキセンを得た。
【００８８】
この生成物は極めて不安定であり、式XVの油状化合物に容易に転換するため、直ちに次の段階に使用しなければならない（一般記述の相当箇所を見よ）。
【００８９】
（ii）１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−３−エキソメチレン−シクロヘキセンの調製
油６０mlの水素化カリウムの懸濁体（約２０重量％／容積、約１２ｇ／０．３molのＫＨを含む）を機械式スターラー、温度計、滴下ロートとアルゴン導入装置を具備した７５０mlの４ネック型スルホン化フラスコ内に入れた。水素化カリウムは３回、それぞれ２５ml、合計７５mlのペンタンで洗い、洗う度に溶媒をデカントし、それに２００mlのテトラヒドロフランを加えた。混合物を氷浴で５℃まで冷却した後、前記の１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−３−ヒドロキシ−３−トリメチルシリルメチル−シクロヘキセンを７５ｇ（０．２５mol）含む５０mlのテトラヒドロフラン液を約１時間かけて、最大温度１０℃で滴下により加えた。次いで、混合物を１５〜２０℃／１時間及び室温／１時間で攪拌した（ＧＣ管理；約９６％生成物で、もはや遊離体はない）。
【００９０】
処理のために、混合物を０℃まで冷却し、２００mlの水を注意深く滴下により加えた。２つの相が分離し、水相を３回、各１００ml、合計３００mlのペンタンで抽出した。合わせた有機相を１００mlの飽和塩化ナトリウム液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。分離した残渣を再度２５０mlのペンタンに溶解し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。この操作により黄色の液体として、５８ｇの粗１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−３−エキソメチレン−シクロヘキセンを得た。小型の１０cm Vigreuxカラム上、０．１mbarで蒸留し、沸点約５５〜５６℃で、ＧＣによる純度９５％の所望の生成物を含む無色の油状物として、５１．２ｇ（収率９３％）の１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−３−エキソメチレン−シクロヘキセンを得た。1H-NMR (C6D6, 250MHz): 0.89 (d, J=7Jz, 2xCH3), 1.12 (s, 2xCH3), 1.42 (t, J=7Hz, 2-CH2), 1.80〔７重線, J=7,-CH-(CH3)2〕, 2.03 (t, J〜2Hz, 5-CH3), 2.08 (bt, J〜7Hz, 3-CH2), 3.28 (d, J=7Hz, O-CH2), 4.97 (d, J=10Hz, =CH2)；ＩＲ（フィルム）：１６４３，１１１８cm-1。
元素分析：
理論値： Ｃ ８０．７１％ Ｈ １１．６１％
実測値： Ｃ ８０．６４％ Ｈ １２．０１％
【００９１】
実施例５
１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−３−エキソメチレン−シクロヘキセン（１工程）
０．７６Mのトリメチルシリルメチルリチウム（約０．３mol）／１．２当量）ののペンタン液４００ml〔リチウム粉末８．５ｇ（１．２mmol）、５０ｇ（０．４mmol）のクロロメチルトリメチルシランと３００mlのペンタンを実施例３（ii）／J. Organomet. Chem 9, 165-168 (1967)記載の方法と同様にして調製した〕を、機械式スターラー、温度計、滴下ロート、蒸留ヘッドピースを有する２０cm Vigreuxカラムとアルゴン導入装置を具備した７５０mlの４ネック型スルホン化フラスコに加えた。この液に、５３ｇ（０．２５mol）の１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−シクロヘキセン−３−オン（ＧＣによる純度９７．５％）の入ったテトラヒドロフラン１００mlを３０分以内に、約−２０℃で滴下により加え、やや発熱性の反応を起こした。ついで、混合物を０℃で１時間攪拌し、Vigreuxカラムを通し約３００mlのペンタンを連続留去し、２００mlのテトラヒドロフランを加えたた後、沸点が約６０℃になるまで蒸留を続けた（ＧＣ管理：所望の生成物の約９０％；もはや遊離体も中間体も存在しない）。
【００９２】
次に、混合物を＋５℃まで冷却し、２００mlの水を連続して滴下により加え、更に混合物を前記実施例〔実施例４（ii）〕と同様に処理した。それにより０．１５mbar（１５Pa）の高真空下、１０cm Vigreuxカラムで蒸留された褐色の油状物として粗１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−３−エキソメチレン−シクロヘキセンを５５ｇ得た。５８〜６０℃の沸点において、淡黄色の液体として１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−３−エキソメチレン−シクロヘキセンを３９ｇ（収率７１％）を得た。ＧＣによる含有量は９４％；分光データは実施例４（ii）に一致。
【００９３】
実施例６
２，２，４，６，６−ペンタメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−メチリデン−１，３−ベンゾジオキソール（Ｒ3とＲ4が、一緒になってイソプロピリデンジオキシを表し、ｍが１を表す式III）
（ｉ）２，２，４，６，６−ペンタメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−トリメチルシリルメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−オールの調製約０．８Mのトリメチルシリルメチルリチウム（約０．４mol）／２．０当量）のペンタン液約５００ml〔リチウム粉末５．２ｇ（０．７５mmol）、６２．５ｇ（０．５１mmol）のクロロメチルトリメチルシランと２５０mlのペンタンを実施例３（II）／J. Organomet. Chem 9, 165-168 (1967)〕記載の方法と同様にして調製した〕を、機械式スターラー、温度計、滴下ロートとアルゴン導入装置を具備した１．５リットルの４ネック型スルホン化フラスコに加えた。この液に、４２ｇ（０．２mol）の２，２，４，６，６−ペンタメチル−５，６，７、７ａ−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−オン（ＧＣによる純度９７．５％）の入ったテトラヒドロフラン１４０mlを３０分以内に、約−２０℃で滴下し加えた。その後、反応混合物をゆっくり２０℃まで暖め、続いて室温まで暖め、その温度で３０分間攪拌した。反応終了後、混合物を再度０℃まで冷却し、２００mlの水をゆっくりと滴下により加えた。水相を分離し、各１００ml、２回、合計２００mlのヘキサンで抽出した。有機相を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム液１００mlと飽和塩化ナトリウム液１００mlで洗浄、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、４０℃・３０mbar（３kPa）で濃縮した。これにより無色の湿潤結晶として５９．６ｇの粗２，２，４，６，６−ペンタメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−トリメチルシリルメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−オ−ルを得た。２５０mlのペンタンからの再結晶（熱溶解後、約−２０℃に冷却）により、融点９５℃の白色結晶として純粋生成物４９．３ｇを得た。更に融点９５℃の結晶生成物３．７ｇを母液より得ることができ、最終的には５３．０ｇ（収率８９％）の２，２，４，６，６−ペンタメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−トリメチルシリルメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−オールを得た。1H-NMR (CDCl3, 250MHz): 特に0.06 (s, 9H, Si(CH3)3, 0.98 (s, 6H, C(6)-(CH3)2), 1.40と1.42 (2s, 6H, C(2)-(CH3)2), 4.43 (三重線様, J〜8Hz, CH-O)；マススペクトル：２８１（Ｍ-−ＯＨ、５％）２４２（Ｍ+−イソブチレン、１００％）。
元素分析：
理論値： Ｃ６４．３８％ Ｈ １０．１３％
実測値： Ｃ６４．１０％ Ｈ ９．９５％
【００９４】
（ii）２，２，４，６，６−ペンタメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−トリメチルシリルメチリデン−１，３−ベンゾジオキソールの調製
油中の水素化ナトリウムの２０％懸濁物２３ml（約３．７ｇ／９２mmolＫＨを含む）を機械式スターラーとアルゴン泡カウンターが装着された滴下ロートを具備した５００mlの丸底フラスコにピペットで加え、各１０mlのヘキサンで３回すすいだ。次に、これに１２０mlのテトラヒドロフランを加え、更に２５．０ｇ（８３mmol）の２，２，４，６，６−ペンタメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−トリメチルシリルメチル−１，３−ベンゾジオキソールの入った２２０mlのテトラヒドロフランを室温で、滴下により加え、混合物を室温で３０分間攪拌した（ＧＣ管理：もはや遊離体は存在しない）。次に、混合物を０℃に冷却し、５０mlの水をゆっくりと滴下により加えた。（ｉ）と同様に操作し、黄色油状物として２９．７ｇの粗２，２，４，６，６−ペンタメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−メチリデン−１，３−ベンゾジオキソールを得た。非常に短いVigreuxカラムによる蒸留より、無色の油状物として沸点５０℃／０．０２mbar（２Pa）の純生成物１５．６ｇ（収率９０％）を得た。1H-NMR (CDCl3, 250MHz): 特に1.12と1.23 (2s, いずれも3H, C(6)-(CH3)2, 1.50と1.53 (2s, いずれも3H, C(2)(CH3)2), 1.73 (s, 3H, C(4)-CH3), 1.50と1.53 (2s, いずれも3H, C(2)(CH3)2), 1.73 (s, 3H, C(4)-CH3), 4.55 (m, 1H, CH-O-), 4.79 (d, J=6Hz, =CH2)；ＩＲ（フィルム）：１６９３，１１１２cm-1；マススペクトル：２０８（Ｍ+、４０）、１０７（１００）；
元素分析
理論値 Ｃ ７４．９６％ Ｈ ９．６８％
実測値 Ｃ ７４．７０％ Ｈ ９．４２％
【００９５】
実施例７
（ｉ）４，６，６−トリメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−メチリデン−１，３−ベンゾジオキソール（Ｒ3とＲ4が、一緒にメチレンジオキシを表し、ｍが１を表す式III）の調製
（ｉ，ａ）４，６，６−トリメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−オン（ホルムアルデヒドジメチルアセタールを用いた）の調製
２，６，６−トリメチル−４，５−ジヒドロキシ−シクロヘキサ−５−エン−１−オン８５ｇ（０．５mol）を含む７０mlの酢酸エチルとホルムアルデヒドジメチルアセタール２１０ml（２．４mol）を２リットルの丸底フラスコに入れ、Amberlyst15（Ｈ+型）を５ｇ加えた。次に、コンデンサー付きソックスレー（５００ml；分子篩３オングストローム充填）を丸底フラスコに装着した。合計１０時間還流後、混合物を濾過して触媒を除き、３５℃／６２mbar（６．２kPa）で濃縮した。１０cmの充填カラムで蒸留し、沸点７８〜８４℃／０．３〜０．１５mbar（３０〜１５Pa）の、冷却により固化する油状物７７．５ｇ（収率８５％）を得た。この生成物５ｇの２０mlのペンタン液を−２０℃までに置き再結晶した。濾過後、室温、高真空下に乾燥して、融点５５．５〜５７℃の白色結晶として４，６，６−トリメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−オン４．５０ｇを得た：ＩＲ（cm-1）：１６９０，１６３９；マススペクトル：１８２（Ｍ+、３０）、１２６（１００）；1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 1.16, 1.21 (2s, いずれも3H), 1.73 (s, 3H), 1.91 (t, J=19Hz, 1H), 2.27 (q, J1=19Hz, J2=9Hz, 1H), 4.6 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.61 (s, 1H)。
元素分析
理論値 Ｃ ６５．９２％ Ｈ ７．７４％
実測値 Ｃ ６５．８３％ Ｈ ７．７９％
【００９６】
（ｉ，ｂ）４，６，６−トリメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−オン（パラホルムアルデヒドを用いた）の調製
２，６，６−トリメチル−４，５−ジヒドロキシ−シクロヘキサ−５−エン−１−オン１０．０ｇ（５８mmol）を含む１００mlの酢酸エチルと、パラホルムアルデヒド３．５ｇ（１１６mmol）を２５０mlの丸底フラスコに入れ、Amberlyst15（Ｈ+型）を５００mg加えた。次いで、形成された水を、３０cmのVigreuxカラム上で酢酸エチルとの連続共沸蒸留（回収率１０：１）により除いた。２１／２時間後、このフラスコに酢酸エチル５０mlを加えた。更に１時間後、薄層クロマトグラフィーによる管理に従い反応を停止した。処理のために、反応液を濾過し、減圧下に濃縮した。０．３mbar（３０Pa）の高真空下、１００℃の槽温度で短路蒸留を行い、冷却により固化する油状物状の蒸留物９．８ｇ（収率９３％）を得た。生成物は（ｉ，ａ）記載の生成物と一致した。
【００９７】
（ii）４，６，６−トリメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−トリメチルシリルメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−オールの調製
２４．７ml（２０．６ｇ、０１７mol）のクロロメチルトリメチルシランを、２．９２ｇ（０．４２mol）のリチウム粉を含む１５０mlのペンタン（実施例３記載の方法に従う）と反応させた。得られたトリメチルシリルメチルリチウム（約０．１４mol）のペンタン液をアルゴン導入下に５００mlフラスコに入れた。この液に２０ｇ（０．１１mol）の４，６，６−トリメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−オンを含むテトラヒドロフラン液２５mlを−２０℃、約２０分以内に加えた。更に２０分後、混合物をゆっくりと室温まで暖め、次に０℃まで冷却した。その後、この液に９０mlの水を滴下により加えた。続いて、水を水分離器に分離し、各１００mlのペンタンで２回抽出した。ペンタン相を重炭酸ナトリウム液と塩化ナトリウム液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。次に、この粗生成物（３１．９ｇ）を６０mlのペンタン中で結晶化し、−２５℃に冷却した。得られた白色の結晶を濾過して除き、−２０℃の少量のペンタンで洗浄し、高真空下に室温で乾燥した。これにより、融点６３〜６４．５℃の白色結晶として、４，６，６−トリメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−トリメチルシリルメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−オール３０．５ｇを得た：ＩＲ（ヌジョール、cm-1）：３５１０（ＯＨ）；マススペクトル：２５３（Ｍ+−ＯＨ、５）、２１４（Ｍ−Ｃ4Ｈ8）；1H-NMR (C6C6, 400MHz): 特に、0.27 (s, 9H), 4.9 (s, 1H), 5.19 (s, 1H)
元素分析
理論値 Ｃ ６２．１８％ Ｈ ９．６９％
実測値 Ｃ ６２．０７％ Ｈ ９．５１％
【００９８】
（iii）４，６，６−トリメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−メチリデン−１，３−ベンゾジオキソールの調製
２３ml（約１当量）の水素化カリウム（油中２０％）を、マグネティックスターラー、滴下ロートとアルゴン導入装置を具備した７５０mlの４ネック型スルホン化フラスコに入れ、ヘキサンで３回洗浄し、１２０mlのテトラヒドロフランを加えた。この液に、３０．４ｇ（０．１１mol）の４，６，６−トリメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−トリメチルシリルメチル−１，３−ベンゾジオキソール−５−オールを含むテトラヒドロフラン液２００mlを０℃で滴下により加えた。続いて、この懸濁液を２０〜３０℃で２時間攪拌した。次に、この液を再び０℃まで冷却し、２００mlの水を注意深く滴下により加えた。続いて、各１００mlのヘキサンを用いて、３回抽出を行い、飽和塩化ナトリウム液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上での乾燥し、減圧下で溶媒を除去して、１８．７ｇの黄色油状物を得、更に減圧下に短路蒸留に付した。７７〜８５℃／０．７５mbar（７．５kPa）で、無色油状物として、４，６，６−トリメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−メチリデン−１，３−ベンゾジオキソール１５．６ｇ（７４％収率）を得た。所望の生成物の含有量はＧＣによれば９６％であった（面積％）。ＩＲ（フィルム、cm-1）：１６９７，１６００；マススペクトル：１８０（Ｍ+、５０）、１０７（１００）；1H-NMR (C6C6, 400MHz): 特に、0.83と0.95 (2s, 各2H), 1.78 (bs, 3H), 3.9 (m, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.75 (s, 1H), 4.91 (Ss1H)。
元素分析
理論値 Ｃ ７３．３０％ Ｈ ８．９５％
実測値 Ｃ ７３．０８％ Ｈ ９．２１％
【００９９】
実施例８
４，６，６−トリメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−メチリデン−１，３−ベンゾジオキソール（“全工程”）
８．７ｇ（１．２５mol）のリチウム粉末と、７４ml（６１．６ｇ、０．５mol）のクロロメチルトリメチルシランを４５０mlのペンタンに加え調製したトリメチルシリルメチルリチウム（約０．４３mol）液を、マグネティックスターラー、滴下ロート、コンデンサとアルゴン導入装置を具備した７５０mlの４ネック型スルホン化フラスコに加えた。次に、この液に、６０ｇ（０．３３mol）の４，６，６−トリメチル−５，６，７、７ａ−テトラヒドロ−１，３−ベンゾジオキソール−５−オンを７５mlのテトラヒドロフランに加えた液を３０分以内、約−２０℃で滴下により加えた。次いで、混合物をゆっくり室温まで暖め、続いてペンタンをVigreuxカラム上、沸点６２℃まで蒸留し除いた。蒸留されたペンタンは連続的に５００mlのテトラヒドロフランで置換した。最後に、混合物を１２時間ＧＣで調整しながら、加熱還流した。続いて、混合物を０℃まで冷却し、２００mlの水を滴下により加え、相を分離し、水相を各１００mlのペンタンを用い、３回抽出した。全有機相を１５０mlの飽和重炭酸ナトリウム液と飽和塩化ナトリウム液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過して濃縮した。これにより黄色油状物６７．５ｇを得、更に１０cmの充填カラムで蒸留した。３８℃／０．０４mbar（４Pa）の沸点で、無色油状物として４９．０ｇ（収率８２％）の４，６，６−トリメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−メチリデン−１，３−ベンゾジオキソールを得た。生成物の分析データは実施例７の生成物の分析データと一致。
【０１００】
Ｃ．対称型、末端環置換ポリエン（式Ｉの化合物）の調製
【０１０１】
実施例９
２，２′−ジノル−カンタキサンチン（式中のＲ1が水素を意味し、ｍが０を意味し、ｎが１を意味する式Ｉ；工程II＋III→〔IV〕→Ｉ）
３．４ｇ（８．６mmol）のクロセチンジアルデヒドジメチルアセタールと５．１ｇ（２５mmol）の１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−３−エキソメチレン−シクロペンテン（ＧＣにより純度９８％）を含む６０mlのアセトニトリルをマグネティクスターラーを具備した１００mlの丸底フラスコに入れ、４００mg（１．８mmol、２０mol％）の無水臭化亜鉛を加え、この反応混合物を１６時間、５０℃で攪拌した。反応期間後、トルエンと酢酸エチル９：１の混合物を溶出液とする薄層クロマトグラフィーを行い、分析した結果、クロセチンジアルデヒドジメチルアセチル（Ｒｆ＝約０．６）だけでなく、式IVの反応生成物（Ｒｆ＝約０．３）も存在することが示された。
【０１０２】
次に、酢酸エチル３０mlを得られた暗色液に加え、この混合物を０℃まで冷却し、加水分解のために、酢酸と水９：１の混合物を５ml加えた。この混合物を室温で更に１時間攪拌した。
【０１０３】
処理のために、混合物を約３００mlの酢酸エチルで希釈し、全部を水、飽和重炭酸ナトリウム液、飽和塩化ナトリウム液各約１００mlで連続して洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、３５℃で、減圧下に濃縮した。粘稠な赤色油状物として６．８ｇの粗８，８′−ジメトキシ−７，８，７′，８′−テトラヒドロ−２，２′−ジノル−カンタキサンチンを得た（特に、Ｒ2がメチルを意味する式IVの化合物）。
【０１０４】
この油状物を５０mlのエタノールに溶解し、この液を１．６molのナトリウムエチラートのエタノール液（ＮａＯＣ2Ｈ5を９mmol含む）５．７mlで処理した。反応混合物を８０℃で２時間攪拌し、その後０℃まで冷却した。分離した暗色の結晶を吸引下濾過して除き、高真空下、室温で乾燥し、暗紫色の結晶として３．７ｇの粗２、２′−ジノル−カンタキサンチンを得た。この結晶を７５mlのイソプロパノール中にとり、混合物を還流温度に、１６時間加熱した。引き続き、減圧下、塩化メチレン／イソプロパノール（１：１）より、塩化メチレンの大部分を減圧下に除去して再結晶した。濾過後、洗浄し、高真空下、室温で乾燥して融点２２３〜２２４℃；ＵＶ（シクロヘキサン／２％塩化メチレン）：５２７nm（LogE＝５．０２）、４９４nm（LogE＝５．１３）、４６８nm（logE＝５．０２）、３１９nm（logE＝４．４５）；1H-NMR (400MHz, CDCl3); 特に1.33 (s, 3XCH3), 1.90, 2.00, 2.03 (3S, SxCH3), 2.35 (s, 3-CH2)；ＩＲ（ＫＢｒ）：１６８５cm-1の暗紫色の結晶として、２５ｇ（式IIのジアセタール換算で収率５４％）の２，２′−ジノル−カンタキサンチンを得た。
マススペクトル：５３６（Ｍ+、１００％）
【０１０５】
実施例１０
中間体８，８′−ジメトキシ−７，８，７′，８′−テトラヒドロ−２，２′−ジノル−カンタキサンチン（Ｒ1が水素を表し、Ｒ2がメチルを表し、ｍが０を表し、ｎが１を表す式IV）の調製と単離
１．１８ｇ（３mmol）のクロセチンジアルデヒドジメチルアセタール、１．７６ｇ（９mmol）の１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−３−エキソメチレン−シクロペンテンと１３５mg（０．６mmol、２０mol％）の無水臭化亜鉛の２５mlアセトニトリル混合物を、マグネティックスターラーを具備した５０mlの丸底フラスコ中に１８時間、４０℃で混合し、続いて６時間、５０℃で混合し、その間実施例９記載の薄層クロマトグラフィーによる管理を行った。次に、混合物を０℃まで冷却して酢酸と水、９：１の混合物を２ml加え、更に酢酸エチルを１０ml加えた。この混合物を０℃で２時間攪拌した後、通常（実施例９記載）のように処理し、９：１のトルエン／酢酸エチルによる１５０ｇのシリカゲルのカラムクロマトグラフィー並びに５０℃でのエタノールからの温浸を行った。これにより融点１６３〜１６４℃；1H-NMR (CDCl3, 400MHz); 特に1.18, 1.21 (2s, 12H, C(1)-(CH3)2, C(1′)-(CH3)2), 2.29 (s, 4H, C(3)H2, C(3′)H2), 2.45 (dxd, J1=14Hz, J2=5Hz, 2H, C(7)H, C(7′)H), 2.69 (dxd, J1=14Hz, J2=7Hz, 2H, C(7)H, C(7′)H), 3.13 (s, 6H, 2xOCH3), 3.75 (dxd, J1=7Hz, J2=5Hz, C(8)H, C(8′)H), 6.05-6.7 (m, 約10H,オレフィン性水素）の赤色結晶として、２３０mg（収率約１３％）の８，８′−ジメトキシ−７，８，７′，８′−テトラヒドロ−２，２′−ジノル−カンタキサンチンを得た
マススペクトル：６００．５（Ｍ+、２５％）
【０１０６】
実施例１１
カンタキサンチン（Ｒ1が水素を表し、ｍとｎが１を表す式Ｉ）
（ｉ）３，４，３′，４′−テトラデヒドロ−７，８，７′，８′−テトラヒドロ−４，４′−ジイソブトキシ−８，８′−ジメトキシ−β，β′−カロテン（式中のＲ2がメチルを表し、Ｒ4がイソブトキシを表し、ｍとｎが共に１を表す式Ｖ）の調製
１．７ｇ（４．３mmol）のクロセチンアルデヒドジメチルアセタールを、マグネティックスターラー、温度計、塩化カルシウムチューブを具備した５０mlの２ネック型フラスコ中の２０mlのアセトニトリルと５mlの酢酸エチルに懸濁した。２．７ｇ（１２．３mmol）の１−イソブトキシ−２，４，４′−トリメチル−３−エキソメチレン−シクロヘキセンと１２０mg（２０mol％）の無水臭化亜鉛を０〜５℃で加えた。短時間後、氷浴を除き、橙色の懸濁液を室温で約２０時間攪拌した。生じたレモン−イエローの懸濁液に０．５mlのトリエチルアミンを加え、この混合物を０℃に冷却し、１時間後に吸引濾過した。高真空下、室温で乾燥し、融点、１５５〜１６６℃の淡黄色粉末として表題の化合物２．６ｇ（収率約８２％）を得た。
【０１０７】
分析データのために、生成物を各３０分、２５mlのアセトン中で２回還流した後、−１０℃まで冷却し、吸引下に濾過した。高真空下、室温で乾燥した後、融点１６６〜１７３℃の淡黄色粉末として３，４，３′，４′−テトラデヒドロ−７，８，７′，８′−テトラヒドロ−４，４′−ジイソブトキシ−８，８′−ジメトキシ−β，β′−カロテン１．４ｇを得た。ＵＶ（シクロヘキサン／２％クロロホルム）：４３０nm（LogE＝５．１６）、４０４nm（LogE＝５．１５）、３８２nm（logE＝４．９３）、３６５nm（logE＝４．６０；1H-NMR (CDCl3, 400MHz); 特に0.89 (d, J=7Hz, 12H, 2xCH(CH3)2), 1.20 (s, 6H, C(1)-CH3, C(1′)-CH3), 1.23 (s, 6H, C(1′)-CH3, C(1′)-CH3), 3.09 (s, 6H, 2xCH3), 3.33 (d, J=7Hz, 4H, 2xO-CH2-), 4.59 (t, J-5Hz, 2H, 2xC(3)H)；ＩＲ（ＫＢｒ）：Ｃ＝Ｏ無し、１６５０，１０８９cm-1（Ｃ−Ｏ−Ｃ）；マススペクトル：７４０（Ｍ+、＜１％）、５３３４，（１５％）、３２６．１（１００％）。
【０１０８】
（ii）７，８，７′，８′−テトラヒドロ−８，８′−ジメトキシ−カンタキサンチン（Ｒ1が水素を表し、Ｒ2がメチルを表し、ｍとｎが共に１を表す式IV）の調製
１．００ｇ（１．３５mmol）の３，４，３′，４′−テトラデヒドロ−７，８，７′，８′−テトラヒドロ−４，４′−ジイソブトキシ−８，８′−ジメトキシ−β，β′−カロテン（融点１６６〜１７３℃）を、マグネティックスターラー、温度計、アルゴン導入装置を具備した５０mlの２ネック型フラスコ中の１０mlのメタノールに懸濁し、５０％酢酸水溶液で処理し、次いで３０mgのｐ−トルエンスルホン酸一水和物を加えた。この混合物を３５〜４０℃で３時間攪拌した。次いで、これに２mlの水を加え、混合物を０℃に冷却し、濾過した。減圧下乾燥後、融点１８３〜１８９℃の黄橙色粉末として表題の化合物８００mg（収率約９４％）を得た。
【０１０９】
分析データのために、得られた生成物７５０ｇを、塩化メチレンとジエチルエーテルの９：１の混合物によるシリカゲル（０．０４〜０．０６３mm）より精製した。精製分画を濃縮し、残渣を１０mlのメタノール上、還流温度で２時間温浸した。冷却、濾過、室温高真空下の乾燥後、融点２００〜２０３℃の淡黄色粉末として、純粋な７，８，７′，８′−テトラヒドロ−８，８′−ジメトキシ−カンタキサンチン３７０mgを得た；ＨＰＬＣによる含有量：９６．５％（面積％）；ＵＶ（シクロヘキサン／３％クロロホルム）：４２９nm（LogE＝５．１４）、４０３nm（LogE＝５．１３）、３８２nm（logE＝４．９０）、３６５nm（logE＝４．５９）；1H-NMR (CDCl3, 400MHz); 特に1.14 (s=6H, C(1)-CH3, C(1′)-CH3), 1.19 (s, 6H, C(1)-CH3, C(1′)-CH3), 2.40 (dxd, J1=14Hz, J2=4Hz, 2H, C(7)-H, C(7′)-H), 2.65 (dxd, J1=14Hz, J2=7Hz, 2Hc(7)H, C(7′)H), 2.50 (t, J〜7Hz, 4H, C(3)H2, C(3′)H2), 3,11 (s, &H, 2xOCH3), 3.70 (dxd, J1=14Hz, J2=7Hz, 2H, 2xCH-OCH3), 6.0-6.7 (m, 10H, オレフィン性水素）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１６６０cm-1（Ｃ＝Ｏ）；マススペクトル：６２８．５（Ｍ+、２０）、４７７．３（１００）。
元素分析
理論値： Ｃ ７９．６２％ Ｈ ９．６３％ （０．２６％Ｈ2Ｏ含）
実測値： Ｃ ７９．４３％ Ｈ ９．６３％ （０．２６％Ｈ2Ｏ含）
【０１１０】
実施例１２
カンタキサンチン（Ｒ1が水素を表し、ｍとｎが共に１を表す式Ｉ（全工程）
３，４，３′，４′−テトラデヒドロ−７，８，７′，８′−テトラヒドロ−４，４′−ジイソブトキシ−８，８′−ジメトキシ−β，β′−カロテン（Ｒ2がメチルを表し、Ｒ4がイソブトキシを表し、ｍとｎが共に１を表す式Ｖ）の調製２５mlの塩化メチレンと２５mlの酢酸エチルの混合物に、無水塩化鉄（III）６０mg（０．４mmol、５mol％）と１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−３−エキソメチレン−１−シクロヘキセン５滴加えたものを、マグネティックスータラー、温度計、アルゴン導入装置を具備した１００mlの２ネック型丸底フラスコ中に入れ、この混合物を室温、２時間攪拌した。次いで、混合物を−２０℃に冷却し、３．０ｇ（７．５mmol）のクロセチンジアルデヒドジメチルアセタール（ＨＰＬＣ：純度９９％以上）と４．０ｇ（１９mmol、２．６当量）の１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−３−エキソメチレン−１−シクロヘキセンを連続して加えた。混合物を−２０℃〜−１５℃で２時間攪拌し、更に−１０℃〜−５℃で２時間攪拌した。更に１．０ｇ（４．６mmol）の１−イソブトキシ−２，４，４−トリメチル−３−エキソメチレン−１−シクロヘキセンを加え、混合物を−１０℃〜−５℃で更に２時間攪拌した。次に、混合物を０．５mlのトリエチルアミンで中和し、２０mlのメタノールを加え、そして塩化メチレンを減圧下（３５０mbar／３５kPa）に、２０〜３０℃で除去した。次に、得られた橙色の結晶を−５℃で２時間冷却した。吸引濾過後、洗浄（メタノール、０℃）し、高真空下、室温で１８時間乾燥し、橙色の結晶として５．３ｇ（収率約９５％）の３，４，３′，４′−テトラデヒドロ−７，８，７′，８′−テトラヒドロ−４，４′−ジイソブトキシ−８，８′−ジメトキシ−β，β′−カロテンを得、直ちに次の反応（ii）に使用した。
【０１１１】
（ii）７，８，７′，８′−テトラヒドロ−８，８′−ジメトキシ−カンタキサンチン（Ｒ1が水素を表し、Ｒ2がメチルを表し、ｍとｎが共に１を表す式IV）の調製
５．２ｇ（約７mmol）の３，４，３′，４′−テトラデヒドロ−７，８，７′，８′−テトラヒドロ−４，４′−ジイソブトキシ−８，８′−ジメトキシ−β，β′−カロテンを、マグネティックスターラーとアルゴン導入装置を具備した１００mlの２ネック型フラスコ中の３５mlのメタノールに懸濁した。この懸濁液に５０％酢酸水溶液とｐ−トルエンスルホン酸一水和物を小スパチュラ１匙加え加え、混合物を４０〜４５℃で３．５時間攪拌した。混合物を３℃に冷却した後、１５mlの水を加え、３０分後に混合物をＰ３フリットを用いて吸引濾過し、−２０℃で１０mlメタノールにより洗浄した。生成物を室温、高真空下で乾燥した後、融点１６９〜１７９℃の橙色の結晶として４ｇの表題化合物を得た。この結晶を３０mlの塩化メチレンに溶解し、減圧下に２０mlのメタノールと置換し再結晶した〔（ｉ）記載の如く〕。融点１８８〜２０１℃の橙色結晶として、７，８，７′，８′−テトラヒドロ−８，８′−ジメトキシ−カンタキサンチン３．０ｇ（収率６８％）を得た〔異性体混合物；分光データ：実施例１１（ii）を見よ〕。これら化合物は直ちに次の反応（iii）に使用した。
【０１１２】
（iii）カンタキサンチンの調製
２．８ｇ（４．５mmol）の７，８，７′，８′−テトラヒドロ−８，８′−ジメトキシ−カンタキサンチンを、マグネティックスターラー、温度計、アルゴン導入装置を具備した５０mlの２ネック型フラスコ中の３０mlのメチレン中に溶解した。次に、混合物を−１５℃まで冷却し、４８％臭化水素酸を攪拌しながら加えた。開裂終了後（約１１／４時間後；ＨＰＬＣ管理）、１０ml（約１０mmol）の１N水酸化ナトリウム液を一時に加え、混合物を０℃で１５分間攪拌した。次に、水相を単離し、各１０mlの塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機相を１５mlの飽和重炭酸ナトリウム液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、約２０mlまで濃縮した。次に、これを２０ｇのシリカゲル充填物で濾過し、塩化メチレン／ジエチルエーテル（９：１）で逆洗浄した。次に濾過した生成物を約１００mbar（１０kPa）の減圧下で濃縮し、同時に２０mlのヘプタンと交換した。
異性化前のＥ／Ｚ比は：（全−Ｅ：７７％、９Ｚ＋１３Ｚ：１３％）。
【０１１３】
異性化させるため、混合物を約１００℃で７時間煮沸還流してから、室温まで冷却して濾過した。７０℃高真空下４時間乾燥の後、ＨＰＬＣ含有量（面積％）９０．５％（全−Ｅ）の紫色の結晶として粗カンタキサンチンを２．３ｇ（収率約８２％）を得た。再結晶するため、この粗生成物を３０mlの塩化メチレンに溶解し、約１００mbar（１０kPa）で１５mlのアセトンと交換した。−２５℃に冷却後、結晶を濾過して取り出し、０℃でアセトンで洗浄、７０℃、高真空下で４時間乾燥した。これにより融点、２０７〜２０８℃の深紫色の結晶としてカンタキサンチン２．０ｇを得た（収率７６％）；ＨＰＬＣ含有量（面積％）：
（全Ｅ）−カンタキサンチン：９５．７％
（９Ｚ＋１３Ｚ）−カンタキサンチン：１．６％
８′−アポカンタキサンチナール：２．１％
ＵＶ（シクロヘキサン／３％ＣＨＣｌ3）：４７０nm（LogE＝５．０９）：ＩＲ（ＫＢｒ）：１６５７cm-1；マススペクトル：５６４（Ｍ+、２２）；1H-NMR (400MHz, CDCl3); 1.20 (s, 12H), 1.85 (t, J〜8Hz, 4H), 1.87 (s, 6H), 1.99と2.00 (2s, 12H), 2.50 (t, J〜7Hz, 4H), 6.2-6.7 (dIV. m, 14H)。
【０１１４】
実施例１３
中間体８，８′−ジメトキシ−７，８，７′，８′−テトラヒドロ−３，３′−ジヒドロキシ−４，４′−ジケト−β，β′−カロテン（Ｒ1がヒドロキシを表し、Ｒ2がエチルを表し、ｍとｎが共に１を表す式IV）の調製
５８２mg（１．５mmol）のクロセチンジアルデヒドジメチルアセタール（ＨＰＬＣ：純度９７％以上）と２，２，４，６，６−ペンタメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−メチリデン−１，３−ベンゾジオキソールを、マグネティックスターラーとアルゴン導入装置を具備した２５mlの丸底フラスコの中の８mlのアセトニトリルに加えた。無水塩化亜鉛を２５mg（０．２mmol）加えた後、反応液を室温で１６時間、薄層クロマトグラフィーで管理しながら攪拌した。次いで、暗赤色の液を濃縮し、溶媒として塩化メチレン／ジエチルエーテル（９：１）による５０ｇのシリカゲルクロマトグラフィーに付した。橙色結晶３３１mg（３３％収量）を得た。分光データのための更なる精製のために、温メタノールで温浸し、−２０℃に冷却し、濾過し、高真空下に乾燥した。１９０mgの８，８′−ジメトキシ−７，８，７′，８′−テトラヒドロ−３，３′−ジヒドロキシ−４，４′−ジケト−β，β′−カロテンを淡黄色結晶として得た。融点１７１℃；ＨＰＬＣ含有量９９．５％（純度）；ＵＶ（シクロヘキサン／３％ＣＨＣｌ3）：４２９nm（LogE＝５．１２）、４０３nm（LogE＝５．１１）、３８２nm（logE＝４．９０）；ＩＲ（KBr）：１６５７cm-1；1H-NMR (CDCl3, 400MHz）：特に1.17, 1.23, 1.24, 1.28 (4s, 12H), 3.09, 3.10(2s, 2xOCH3) 約3,7 (m, 4H), 4.3 (m, 2H), 6.1-6.7 (10オレフィン性H)
元素分析：
理論値 Ｃ ７６．３３％ Ｈ ９．１５％
実測値 Ｃ ７６．１３％ Ｈ ９．１８％
【０１１５】
実施例１４
３，３′−ジヒドロキシ−４，４′−ジケト−β，β′−カロテン、すなわちアスタキサンチン（Ｒ1がヒドロキシを表し、ｍとｎが共に１を表す式Ｉ：“全工程”II＋III→Ｉ）の調製
５８０mg（１．５mmol）のクロセチンジアルデヒドジメチルアセタール（ＨＰＬＣ：純度９７％以上）と９４０mgの２，２，４，６，６−ペンタメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−メチリデン１，３−ベンゾジオキソールを、マグネティックスターラーとアルゴン導入装置を具備した２５mlの丸底フラスコの中の８mlのアセトニトリルに加えた。無水塩化亜鉛を５０mg（０．４mmol）加えた後、反応液を室温で２１／２時間、薄層クロマトグラフィーで管理しながら攪拌した。暗色の懸濁液を−２０℃に冷却し、３７％の塩酸液を５滴加えた。５分後、混合物を０℃まで暖め、同温度で更に１５分間攪拌した。続いて、反応液を１００mlの水にそそぎ込み、各５０mlの塩化メチレンで２回抽出した。このようにして得られた暗赤色の油状の粗生成物を７０ｇの塩化メチレン／ジエチルエーテル（５：１）によるシリカゲルクロマトグラフィーに付した。この方法で、暗赤色の結晶として３５８mg（収率４０％）のアスタキサンチンを得た（薄層クロマトグラフィーにより単一）。分光学データを得るために、３２０mgのを温メタノール中で温浸し、冷却濾別し、高真空下に乾燥した。沸点２１２〜２１８℃の輝暗紫色の結晶として１９８mgのアスタキサンチンを得た：ＩＲ（ＫＢｒ）：１６５７、１６１０cm-1；マススペクトル：５９６．５（Ｍ+、４０）；1H-NMR (CDCl3, 400MHz,); 1.29, 1.32 (2s, 2x6H), 1.84 (t, J=12Hz, 2H), 1.94 (s, 2x3H), 2.00, 2.03 (2s, 2x6H), 2.16 (q, J=6Hz, 2H), 3.68 (d, J〜1-2Hz, 2H), 4.8 (m, 2H), 6.2-6.7 (14オレフィン性水素）。
【０１１６】
実施例１５
８，８′−ジエトキシ−７，８，７′，８′−テトラヒドロ−３，３′−ジヒドロキシ−４，４′−ジケト−β，β′−カロテン（Ｒ1がヒドロキシを表し、Ｒ2がエチルを表し、ｍとｎが共に１を表す式IV）の調製
２０mlの塩化メチレンを機械式スターラーとアルゴン導入装置を具備した５０mlの丸底フラスコに入れ、約４０mg（４滴；０．４mmol）のアセトンジメチルアセタールと約２５mg（２滴；０．２mmol、８mol％）の三フッ化硼素ジメチルエテラートを加えた。この液を室温で１時間攪拌（溶媒から残留水を除くため）した後、−２５℃まで冷却し、これに溶媒なしで連続して１．１１ｇ（２．５mmol）のクロセチンジアルデヒドジメチルアセタールと１．３０ｇ（７、２mmol）の４，６，６−トリメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−メチリデン−１，３−ベンゾジオキソールを加え、混合物をＨＰＬＣで管理の下に、−２０〜−２５℃で攪拌した。
【０１１７】
加水分解するために、９０％酢酸液４mlを−２０℃で加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。次に、液を水にそそぎ込み、各１００mlのヘキサンで２回抽出し、飽和重炭酸ナトリウムと飽和塩化ナトリウム液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濾過して濃縮した。これにより、２，８ｇの赤色油状物を得、これを塩化メチレン／ジエチルエーテル（９：１）とシリカゲル（０．０４〜０．６３mm）１００ｇによるクロマトグラフに付した。こうしてＨＰＬＣ含有量；９８．１％（面積％）の赤色油状物として８，８′−ジエトキシ−７，８，７′，８′−テトラヒドロ−３，３′−ジヒドロキシ−４，４′−ジケト−β，β′−カロテン１．００ｇ（収率５８％）を得た。分光学データのために、この生成物を１５mlの温メタノール中で温浸し、−２０℃に冷却、濾別し、高真空下に乾燥した。融点１４０〜１５０℃；ＨＰＬＣ含有量９８．８％（面積％）の橙色結晶、６２０mgを得た。
【０１１８】
ＵＶ（シクロヘキサン／３％ＣＨＣｌ3）：４２９nm（LogE＝５．１４）、４０３nm（LogE＝５．１３）、３８２nm（logE＝４．９１）；ＩＲ（ヌジョール）：１６６４cm-1；１６０７cm-1；マススペクトル（Ｍ+，５）、５２１．４（３０）；1H-NMR (CDCl3, 400MHz; ジアアステレオマー混合物）；特に2.3 (dxd, J1=14Hz, J2=3Hz, 1H), 2.45 (dxd, J1=14Hz, J2=4.5Hz, 1H), 2.6 (dxd, J1=14Hz, J2=7.5Hz, 1H), 2.7 (dxd, J1=14Hz, J2=8.5Hz, 1H), 3.1と3.35 (2m, 4H, 2xOCH2), 3.65 (2d, J〜6Hz, 2xOH), 3.8 (m, 2H, CH-OC2H5), 4.3, (m, 2H, CH-OH), 6.1-6.7 (dIV. m, 10オレフィン性水素）
元素分析（結晶中に２０モル％メタノール）：
理論値 Ｃ ７６．３４％ Ｈ ９．３６％
実測値 Ｃ ７５．９２％ Ｈ ９．０２％
【０１１９】
実施例１６
３，３′−ジヒドロキシ−４，４′−ジケト−β，β′−カロテン、すなわちアスタキサンチン（Ｒ1がヒドロキシを表し、ｍとｎが共に１を表す式Ｉ：“全工程”）の調製
６０mlの塩化メチレンを機械式スターラー、温度計、アルゴン導入装置を具備した１００mlの４ネック型スルホン化フラスコに加え、約５５mg（６滴、０．５mmol）のアセトンジメチルアセタールと約２５mg（２滴、０．２mmol，２mol％）の三フッ化硼素ジエチルエテラートを加えた。この液を室温に約１６時間おいて（残留水を除くため）から、−２５℃に冷却し、これに３．３３ｇ（７．３mmol）のクロセチンジアルデヒドジメチルアセタール（ＨＰＬＣ：純度９７．５％以上）と３８０mg（２１mmol，２９当量）の４，６，６−トリメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−メチリデン−１，３−ベンゾジオキソールを一度に溶媒なしで加えた。次に、混合物を−２０℃〜−１５℃で、ＨＰＬＣで管理しながら、攪拌した。これに水性４８％の塩酸を０．７ml（約１ｇ、６mmol）を−２０℃で加え、この温度で３０分間攪拌した。
【０１２０】
中和するために、１０ml（１０mmol）の１Nの水酸化ナトリウム液を混合物に一時に加えた。続いて、混合物を氷浴中で、０℃で、４５分間攪拌し、１mlの酢酸で酸性とした。次に、反応液を塩化メチレンで抽出し、水で２回洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。暗赤色の固体残査５．８４ｇを得、これを６０mlのヘプタンに懸濁した。懸濁液を１００℃で３時間還流し、ゆっくりと室温まで冷却して濾過した。得られた結晶をヘプタンで洗浄した。この結晶を室温、高真空下で乾燥させた後、赤褐色粉末４．１０ｇを得た。塩化メチレン（６０ml又は３５ml）中に溶解し、減圧下にアセトン（４０ml又は３０ml）で連続置換により再結晶した。冷却（−２０℃）及び冷却（−２０℃）アセトンで洗浄し、５５℃、高真空下に１時間乾燥した後、融点２１９℃；ＨＰＬＣ：９７％（面積％）の紫色の輝く結晶としてアスタキサンチン２．２０ｇ（用いたクロセチンジメチルアセタールを基にした収率４５％）を得た。
【０１２１】
分析データのために、再結晶を更に２回繰り返した。金属光沢を持つ結晶としてアンタキサンチンを得た。
融点２１９℃；ＨＰＬＣ：９７％（面積％）；ＨＰＬＣ（標準物質との重量％比較）
（全Ｅ）−アスタキサンチン：９４％
（９Ｚ＋１３Ｚ）−アスタキサンチン：０．３％
モノ−エトキシメトキシ−アスタキサンチン：１．６％
８′−アポアスタキサンチナール：１．６％
３，３′−ジヒドロキシ−２，３−ジデヒドロ−４、４′−β，β′−カロテン（“ハルバスタチン”）：０．１％
塩化メチレン：２％
ＵＶ（シクロヘキサン／３％ＣＨＣｌ3）：４７６nm（LogE＝５．１０）
元素分析（結晶中２％塩化メチレンとして補正）
理論値： Ｃ７８．９５％ Ｈ ８．６５％
実測値： Ｃ７８．７９％ Ｈ ８．５２％
【０１２２】
実施例１７
中間体４，８，４′，８′−テトラメトキシ−７，８，７′，８′−テトラヒドロ−３，４，３′，４′−ビス（Ｏ−メチレン）−β，β′−カロテン（Ｒ2がメチルを表し、Ｒ5とＲ6が共に水素を表し、ｍとｎが共に１を表す式VI）の調製と単離
（ａ）アセトニトリルを溶媒とする、塩化亜鉛による触媒
５８０mg（１．５mmol）のクロセチンジアルデヒドジメチルアセタール（ＨＰＬＣ：純度＞９７％）と８１５mg（４．５mmol）の４，６，６−トリメチル−５，６，７，ａ−テトラヒドロ−５−メチリデン−１，３−ベンゾジオキソールを、マグネティックスターラーとアルゴン導入装置を具備した２５mlの丸底フラスコ中のアセトン１０mlに加え、この混合物を０℃で約２０mg（１０mol％）の無水塩化亜鉛で処理した。得られた橙色の懸濁液を−５℃で４日間攪拌し、その後室温で５日間攪拌し淡黄色の懸濁液を得た。次にこの懸濁液を−１０℃まで冷却、吸引濾過し、−２０℃で８mlのアセトニトリルで洗浄した。精製のために、黄色結晶を１０mlの温メタノール中で温浸し、−１０℃に冷却、濾過し、室温、高真空下に乾燥した。橙色粉末として６９０mg（収率６２％）の４，８，４′，８′−テトラメトキシ−７，８，７′，８′−テトラヒドロ−３，４，３′，４′−ビス（Ｏ−メチレン）−β，β′−カロテンを得た。
【０１２３】
分析データ用に、サンプルを同様にして再度アセトンから温浸した。これにより融点１７０．５℃の淡橙色結晶を得た。ＵＶ（クロロヘキサン／３％ＣＨＣｌ3）：４２９nm（logE＝５．１４）、４０３nm（logE＝５．１２）、３８２nm（logE＝４．９１）；ＩＲ（cm-1）：Ｃ＝Ｏ結合なし；マススペクトル：７４８．５（Ｍ+、５）、５３７．３（５０）、１７９（１００）；1H-NMR (d6-DMSO, 400MHz; ジアステレオマー混合体）；特に、3.05, 3.17 (2s, OCH3), 3.60, 3.70 (2m, C(3)-H) 4.98と5.07 (2m, CH2O), 6.10-6.70 (dIV. m, オレフィン性水素）
元素分析（０．４％Ｈ2Ｏを有するとして）：
理論値： Ｃ ７４．１６％ Ｈ ８．６６％
実測値： Ｃ ７４．０７％ Ｈ ８．９６％
【０１２４】
（ｂ）アセトニトリルを溶媒とするジ（トリフルオロスルホン酸エステル）亜鉛による触媒反応
アセトンジメチルアセタール７２mg（約８滴）に続き、４３mg（０．１２mmol、１．２mol％）のトリフレート亜鉛を４０mlのアセトニトリルに加え、この混合物を約１６時間攪拌した。次いで、これに４．０１ｇ（１０mmol）のクロセチンジアルデヒドジメチルアセタール（ＨＰＬＣ：純度９７％以上）と４．６０ｇ（２５．６mmol）の４，６，６−トリメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−メチリデン−１，３−ベンゾジオキソールを０℃で加え、混合物を０℃で８時間及び室温で２４時間攪拌した。（ａ）記載の方法と同様にして、０．２mlのトリエチルアミンで中和した後、混合物を−２０℃まで冷却し、黄色の厚みのあるペーストを濾別し、室温、高真空下に乾燥した。橙色結晶として７．０６ｇ（収率９４％）の４，８，４′，８′−テトラメトキシ−７，８，７′，８′−テトラヒドロ−３，４，３′，４′−ビス（Ｏ−メチレン）−β，β′−カロテンを得た。
【０１２５】
（ｃ）塩化メチレンを溶媒とする塩化鉄（III）による触媒反応
１００mg（１mmol）のアセトンジメチルアセタールと７６mg（０．５mmol，４mol％）の無水塩化鉄（III）をマグネティックスターラーとアルゴン導入装置を具備した１５０mlの丸底フラスコ中に１６時間おいた。次いで、混合物を−３０℃まで冷却し、５．６ｇ（１４．０mmol）のクロセチンジアルデヒドジメチルアセタール（ＨＰＬＣ：純度９７％以上）を加え、続いて６．５ｇ（３６mmol）の４，６，６−トリメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−メチリデン−１，３−ベンゾジオキソールを一度に、溶媒なしで加えた。この混合物を−２０〜−３０℃で７時間、ＨＰＬＣ管理の下に攪拌した。触媒の中和のために、０．５mlのトリエチルアミンを加え、減圧下（１５０mbar＝１５kPa）に塩化メチレンをゆっくりと約９０mlのメタノールと置換し、混合物を−２０℃まで冷却し、得られた結晶を濾別し、冷（−２０℃）メタノールで洗浄、高真空下で約１６時間乾燥した。融点１６９〜１７２℃の淡橙色の結晶として９．９０ｇ（収率９４％）の４，８，４′，８′−テトラメトキシ−７，８，７′，８′−テトラヒドロ−３，４，３′，４′−ビス（Ｏ−メチレン）−β，β′−カロテンを得た。マススペクトル：７４８．５（Ｍ+、２）、５３７．３（１０）；1H-NMR (C6D6, 400MHz；ジアステレオマー混合物）：特に、2.40, 2.75 (2m, 4H), 3.12 (s, OCH3, 6H), 〜3.35 (2s, OCH3, 6H) 3.8 (m, 2H), 4.6 (m. 2H), 5.11と5.14 (2s, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.3-6.8 (m, 10オレフィン性水素）。
【０１２６】
（ｄ）塩化メチレンとアセトニトリルの混合体を溶媒とする三フッ化硼素ジエチルエテラートによる触媒反応
約４０mg（３滴、０．３mmol、４mol％）の三フッ化硼素ジエチルエテラートを含む５０mlの塩化メチレンと１０mlのアセトニトリルからなる混合物中の２．７２ｇ（６，８mmol）のクロセチンジアルデヒドジメチルアセタール（ＨＰＬＣ：純度９７％以上）と３．２８ｇ（１８．２mmol）の４，６，６−トリメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−メチリデン−１，３−ベンゾジオキソールを−３０℃、２時間の同様な反応は、トリエチルアミンによる中和及び結晶化〔（ｂ）記載の如く〕の後、融点１７５〜１７７℃の淡黄色結晶として４．７１ｇ（収率９２％）の４，８，４′，８′−テトラメトキシ−７，８，７′，８′−テトラヒドロ−３，４，３′，４′−ビス（Ｏ−メチレン）−β，β′−カロテンを得た。
【０１２７】
実施例１８
３，３′−ジヒドロキシ−４，４′−ジケト−β，β′−カロテン、すなわちアスタキサンチン（Ｒ1がヒドロキシを表し、ｍとｎが共に１を表す式Ｉ）の調製（ａ）塩化メチレン中での加水分解と開裂
４．９０ｇ（６．５５mmol）の４，８，４′，８′−テトラメトキシ−７，８，７′，８′−テトラヒドロ−３，４，３′，４′−ビス（Ｏ−メチレン）−β，β′−カロテンをマグネティックスターラーとアルゴン導入装置を具備した１００mlの丸底フラスコ中の６０mlの塩化メチレンに溶解した。この液を−２０℃まで冷却し、ＨＰＬＣ管理下に２ml、４８％臭化水素酸水処理を行った。−１５〜−２０℃に１１／２時間おいた後、混合物を２０mlの２N水酸化ナトリウム液で中和し、分離ロートに分離した。次に有機相を飽和重炭酸ナトリウム液で洗浄した後、半飽和塩化ナトリウム液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、濾過し、約３５mlに濃縮した。この液をシリカゲル〔０．０４〜０．０６５mm；溶媒：塩化メチレン／ジエチルエーテル（３：１）〕を１５ｇ充填したパッドで濾過し、若干の減圧下で濃縮し、最終残液量が２０mlになるまでエタノールと連続置換して結晶化させた。得られた懸濁液を、小スパチラ１匙量のブチル化ヒドロキシトルエンで処理し、約１６時間還流して異性化した。次に、これを０℃まで冷却、吸引濾過して冷エタノールで洗浄した。これを高真空下、７０℃で乾燥させることにより暗赤色の結晶３．００ｇを得、５０mlの塩化メチレンに再溶解し、４０℃／４００mbar（４０kPa）でアセトンによる溶媒の連続置換を行い（最終液量約３０ml）、０℃に冷却し、濾過し、−２０℃でアセトン洗浄により再結晶した。室温、高真空下に１８時間乾燥して、融点２１９〜２２０℃の金属光沢のある結晶としてアスタキサンチン２．８０ｇ（収率６８％、補正後）を得た。
ＨＰＬＣ含有量（標準物質に対する重量％）：
（全Ｅ）−アスタキサンチン：９４％
（９Ｚ＋１３Ｚ）−アスタキサンチン：０．７％
８′−アポアスタキサンチナール：１．３％
モノメトキシメチル−アスタキサンチン：１．６％
３，３′−ジヒドロキシ−２，３−ジデヒドロ−４，４′−ジケト−β，β′−カロテン（“ハルバスタシン”）：０．３％
塩化メチレン：１％
ＵＶ（シクロヘキサン／３％ＣＨＣｌ3）：４７６nm（LogE＝５．１０）；マススペクトル：５９６（Ｍ+、１０）、１４７（１００）；1H-NMR (CDCl3, 400MHz,): 1.21と1.32 (2s, いずれも6H), 1.81 (t, J=12Hz, 2H), 1.95, 1.99と2.00 (3s, 3×6H), 2.16 (dxd, J1=12Hz, J2=6Hz, 2Hz), 3.68 (d, J〜2Hz, 2xOH), 4.32 (dxd, J1=12Hz, J2=6Hz, J3〜2Hz), 6.2-6.7 (dIV. m, 14オレフィン性水素）。
【０１２８】
（ｂ）アセトニトリル中での加水分解と開裂
４．９０ｇ（約６．５５mmol）の４，８，４′，８′−テトラメトキシ−７，８，７′，８′−テトラヒドロ−３，４，３′，４′−ビス（Ｏ−メチレン）−β，β′−カロテン（融点１６７〜１７４℃）を、マグネティックスターラーとアルゴン導入装置を具備した１００mlの丸底フラスコに、アルゴン下に入れた。−１５℃で攪拌しながら、黄色の懸濁液に２ml（３ｇ、２０mmol）の水性４８％臭化水素酸を加えると、液は直ちに暗色となった。１５分後、温度を０℃に上げ（氷浴）、懸濁液をＨＰＬＣ管理下に同温度で４時間攪拌した。続いて、２０ml（２０mmol）の１N水酸化ナトリウムにより混合物を塩基性とし、吸引濾過し、固体を大量の水で洗浄した。次いで、湿潤結晶を２５０mlの塩化メチレンに溶解し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下に約５０mlに濃縮した。この濃縮液を塩化メチレン／ジエチルエーテル（３：１）の溶媒混合物を用いたシリカゲル（０．０４〜０．０６５mm）パッドで濾過し、若干の減圧下で濃縮した。次に、これに６０mlのエタノールを連続的に加え、液を最終液量が１５〜２０mlになるまで濃縮した。異性化のため、得られた懸濁液を約２時間、還流下に煮沸し、室温に冷却後、濾過し、結晶を−２０℃のエタノール約１０mlで洗浄した。これを高真空下、８０℃で２時間乾燥し、暗紫色の結晶３．３０ｇを得、更に結晶を（ａ）記載と同様にして７０mlの塩化メチレンと４０mlアセトンから再結晶した。これにより、融点２２２℃の金属光沢のある暗紫色の結晶として３．１０ｇのアスタキサンチン（収率７４％）を得た。
ＨＰＬＣ含有量（標準物質に対する重量％）：
（全Ｅ）−アスタキサンチン：９１％
（９Ｚ＋１３Ｚ）−アスタキサンチン：０．３％
８′−アポアスタキサンチナール：１．７％
モノメトキシメチル−アスタキサンチン：１．９％
３，３′−ジヒドロキシ−２，３−ジデヒドロ−４，４′−ジケト−β，β′−カロテン（“ハルバスタシン”）：３．６％
塩化メチレン：１．４％
ＵＶ（シクロヘキサン／３％ＣＨＣｌ3）：４７７nm（LogE＝５．０７）；マススペクトルと1Ｈ−ＮＭＲは認証品のデータと一致。
【０１２９】
実施例１９
３，３′−ジヒドロキシ−４，４′−ジケト−β，β′−カロテン、すなわちアスタキサンチン（Ｒ1がヒドロキシを表し、ｍとｎが共に１を表す式Ｉ；“工程”II＋III→Ｉ）の調製
５０mlの塩化メチレンを機械式スターラー、温度計、アルゴン導入装置を具備した１００mlの４ネック型スルホン化フラスコに加え、約５５mg（６滴、０．５mmol）のアセトンジメチルアセタールと約４０mg（３mmol％）の無水塩化鉄（III）を加えた。この混合物を３５〜４０℃で約１６時間攪拌した。次に、これを−３０℃に冷却し、これに２．８０ｇ（７mmol）のクロセチンジアルデヒドジメチルアセタール（ＨＰＬＣ：純度９７％以上）と３．２８ｇ（１８．２mmol，２．６当量）の４，６，６−トリメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−５−メチリデン−１，３−ベンゾジオキソールを一度に溶媒なしで加えた。次いで、混合物を−３０℃〜−２５℃で４１／２時間：ＨＰＬＣのコントルールの下で攪拌した。次に、これに水性４８％の塩酸１ml（約１．５ｇ／９mmol）及び５０mlの塩化ｍ、エチレンを−２５℃で加え、混合物を−１５℃で更に１１／４時間攪拌した。
【０１３０】
中和のために、５ml（１０mmol）の２Nの水酸化ナトリウム液を混合物に一度に加え、混合物を５分間攪拌した。次いで、混合物を水にそそぎ込み、水を単離、有機相を飽和重炭酸ナトリウム液と半飽和塩化ナトリウム液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥して、減圧下に約３０mlに濃縮した。この濃縮液を塩化メチレン／ジエチルエーテル（３：１）の溶媒混合物を用いたシリカゲル（０．０４−０．０６５mm）パッドで濾過し、若干の減圧下で濃縮し、最終液量が結晶化が起こる２０mlになるまでエタノールと連続置換し濃縮した。得られた懸濁液を、小スパチラ１匙量のブチル化ヒドロキシトルエンで処理し、約１６時間還流して異性化した。次に、これを室温まで冷却し、吸引濾過し、冷エタノールで洗浄した。結晶を実施例１８（ａ）と記載の如く塩化メチレン／アセトンより２回再結晶化し、２時間高真空下、７０℃で乾燥した。紫色の結晶３．６０ｇを得た。この方法で、融点２１９℃の暗紫色の金属光沢のある結晶としてアスタキサンチン３．００ｇ（使用したクロセチンジアルデヒドジメチルアセタールに対する収率６８％）を得た。
ＨＰＬＣ含有量（標準物質に対する重量％）：
（全Ｅ）−アスタキサンチン：９５％
（９Ｚ＋１３Ｚ）−アスタキサンチン：０．２％
モノメトキシメチル−アスタキサンチン：１％
８′−アポアスタキサンチナール：１％
３，３′−ジヒドロキシ−２，３−ジデヒドロ−４，４′−ジケト−β，β′−カロテン（“ハルブアスタシン”）：０．３％
塩化メチレン：１％
ＵＶ（シクロヘキサン／３％ＣＨＣｌ3）：４７６nm（LogE＝５．１０）；
マススペクトルと1Ｈ−ＮＭＲは認証品のデータに一致。
Claims (5)
- 一般式（Ｉ）：
Ｒ1は、水素又はヒドロキシを表し、
ｍは、０又は１を表し、そして
ｎは、０、１又は２を表す）で示される、対称型の、末端に環−置換されたポリエンを製造する方法であって、
一般式（II）：
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキルを表し、そして
ｎは、上記と同義である）で示されるポリエンジ（Ｏ，Ｏ−ジアルキルアセタール）を、一般式（III）：
Ｒ3は、水素を表し、そして
Ｒ4は、Ｃ1-4アルコキシを表すか、又は
Ｒ3とＲ4は、一緒になって、場合により置換されたメチレンジオキシ基−Ｏ−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−（ここで、Ｒ5及びＲ6は、互いに独立して、水素、Ｃ1-4−アルキル又はフェニルを表す）を表し、そして
ｍは、上記と同義である）で示される環状ジエノールエーテルと、ルイス酸又はブレンステッド酸の存在下に反応させ、反応生成物を酸性条件下に加水分解し、このようにして得た式（IV）：
Ｒ1は、式（III）のＲ3及びＲ4が、水素若しくはＣ1-4アルコキシを表すか、又はＲ3とＲ4が、一緒になって、場合により置換されたメチレンジオキシ基を表すかに従い、水素又はヒドロキシを表し、そして
Ｒ2、ｍ及びｎは、上記と同義である）で示される化合物よりアルカノールＲ2ＯＨを、塩基性又は酸性条件下に、開裂させることを特徴とする方法。 - 一般式（III）：
Ｒ3は、水素を表し、そして
Ｒ4は、Ｃ1-4-アルコキシを表すか、又は
Ｒ3とＲ4が、一緒なって、場合により置換されたメチレンジオキシ基−Ｏ−Ｃ（Ｒ5）（Ｒ6）−Ｏ−（ここで、Ｒ5及びＲ6は、互いに独立して、水素、Ｃ1-4−アルキル又はフェニルを表す）を表し、そして
ｍは、０又は１を表す）で示される化合物。 - 一般式（IV）：
Ｒ1は、水素又はヒドロキシを表し、
Ｒ2は、Ｃ1-6アルキルを表し、
ｍは、０又は１を表し、そして
ｎは、０、１又は２を表す）で示される化合物。 - 一般式（Ｖ）：
Ｒ2は、Ｃ1-6−アルキルを表し、
Ｒ4は、Ｃ1-4−アルコキシを表し、
ｍは、０又は１を表し、そして
ｎは、０、１又は２を表す）で示される化合物。 - 一般式（VI）：
Ｒ2は、Ｃ1-6−アルキルを表し、
Ｒ5及びＲ6は、独立して、水素、Ｃ1-4−アルキル、又はフェニルを表し、
ｍは、０又は１を表し、そして
ｎは、０、１又は２を表す）で示される化合物。
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