ES2255206T3 - Preparacion de 4,4'-diceto-carotenoides. - Google Patents

Abstract

Los nuevos éteres dienólicos cíclicos se utilizan en la síntesis de carotenoides, como por ejemplo cantaxantina, astaxantina y 4,4''-diceto-carotenoides que se utilizan como colorantes o pigmentos para alimentos y nuevos intermedios para polieno-di{(}O,O-dialquilacetales{. Los nuevos éteres dienólicos cíclicos son compuestos (I) 1-alcoxi-2,4,4-trimetil-3-exometilen-ciclopenten-1-eno y ciclohex-1-eno, 4,6,6-trimetil-5-exometilen-ciclopenta-1,3-dioxol y 4,6,6-trimetil-5-exometilen-1,3-benzodioxol. Los nuevos éteres dienólicos cíclicos son compuestos (I) 1-alcoxi-2,4,4-trimetil-3-exometilen-ciclopent-1-eno y ciclohex-1-eno, 4,6,6-trimetil-5-exometilen-ciclopenta-1,3-dioxol y 4,6,6-trimetil-5-exometilen-1,3-benzodioxol; R{sup,3} = hidrógeno (H); R{sup,4} = alcoxi C{sub,1-4} o R{sup,3} y R{sup,4} = un grupo metilenodioxi opcionalmente sustituido -O- C(R{sup,5})(R{sup,6})-O-; R{sup,5}, R{sup,6} = H, alquilo C{sub,1-4} o fenilo; m = 0 o 1. Se incluyen también reivindicaciones independientes para(1) el procedimiento de preparación de polienos simétricos (II) haciendo reaccionar un polieno-di{(}O,O-dialquilacetal{ (IIA) con (I) en presencia de un ácido de Lewis o Bronsted, hidrólisis ácida para obtener un compuesto de fórmula (IIB) y eliminación de un grupo alcoxi como alcohol; (2) Compuestos de fórmula (IIB); (3) Compuestos de fórmula (III) y (4) Compuestos de fórmula (IV) y (V). R{sup,1} = H o OH; R{sup,2} = alquilo C{sub,1-6}; n = 0-2.

Description

Preparación de 4,4'-diceto-carotenoides.

El presente invento se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de polienos sustituidos en el anillo terminalmente simétricos, especialmente carotenoides de los tipos cantaxantina, astaxantina, etc., y los 2,2'-dinor-carotenoides correspondientes (generalmente referidos como 4,4'-diceto-carotenoides) de los polien dialdehidos acetalizados mediante una reacción de condensación catalizada por ácido con éteres de dienos cíclicos.

Se conocen desde hace tiempo adiciones catalizadas por ácido Lewis de éteres \alpha,\beta-insaturados (enol éteres aldehídicos) a acetales, y se retrotaen al trabajo de Müller-Cunradi y Pieroh (véase patente U.S. nº 2.165.962). Hoaglin and Hirsch [J.A.C.S. 71, 3468 y sig. (1949] ampliaron la investigación de esta reacción y ampliaron las posibles aplicaciones, que hicieron asimismo Isler et al. en los noventa y cinco con respecto a la síntesis de \beta-caroteno, dialdehido de crocetin, licopeno, así como \beta-apocarotenoides [Helv. Chim. Acta 39, 249 y sig. y 463 y sig. (1956), ibid, 42, 854 y sig. (1959) y patentes U.S. núms. 2.827.481 y 2.827.482]. Posteriormente, Mukaiyama [Angew. Chem. 89, 858 y sig. (1977) y Org. Reactions 28, 203 y sig. (1982)] extendieron la reacción utilizando los trimetilsilil enol éteres fácilmente accesibles.

Asimismo, en el caso de enol éteres de cetonas alifáticas y alicíclicas, alquil enol éteres y silil enol éteres reaccionan con acetales para dar \beta-alcoxi-cetonas o, con disociación de alcohol, para dar producto de eliminación correspondientes [Chem. Lett. 1974, 16 y sig., J.A.C.S. 102, 3248 y sig. (1980), Chem. Lett. 1987, 1051 y sig. así como idbid., 1975, 569 y sig.].

Las primeras condensaciones catalizadas por ácido Lewis de 1-alcoxi-1,3-dienos (dietol éteres) con acetales \alpha,\beta-insaturados se expusieron por Nazarov and Krasnaya [J. Gen. Chem. USSR 28, 2477 y sig. (1958)] y por Makin [Pure & Appl. Chem. 47, 173 y sig. (1976), J. Gen Chem. USSR 31, 3096 y sig. (1961) y 32, 3112 y sig. (1962)]. Aquí el acoplamiento del acetal al éter dienólico tiene lugar tan pronto como puede verse exclusivamente en su posición g con la formación de un acetona \alpha,\beta-insaturada de cadena extendida que, sin embargo, en competición con el primer acetal reacciona con otro dienol éter con la formación de un acetal \alpha,\beta-insaturado de cadena extendida adicional, etc. [formación de telómero; véase también Chemla et al., Bull. Soc. Chim. Fr. 130, 200 y sig. (1993)]. Por este motivo una condensación de esta índole se ha encontrado no ser operable para fines sintéticos, especialmente para la síntesis de apocarotenales [Isler et al., Adv. Org. Chem. 4, 115 y sig. (1963)].

No solo 1-alcoxi-1,3-dienos sino también trimetil-sililoxidienos [del tipo CH_{2}=CH-CH=CH-OSi(CH_{3})_{3}-] pueden condensarse con acetales \alpha,\beta-insaturados en presencia de catalizadores de ácido Lewis, como se describe por Mukaiyama et al. en Chem. Lett. 1975, 319 y sig. En este acoplamiento el ataque parece tener lugar también exclusivamente en el átomo de carbono terminal (\gamma) del sistema diénico ["ataque \gamma"; Mukaiyama et al., Bull. Chem. Soc. Japan 50, 1161 y sig. (1977) y Publicación de Patente Japonesa (kokai) 36.645/1977/Chem. Abs. 87, 201825 t, (1977)]. En contraste a la reacción con 1-alcoxi-1,3-dienos, en donde resulta un acetal \alpha,\beta-insaturado la reacción de trimetilsililoxidienos con acetales forma un aldehído que no reacciona adicionalmente con el dieno (sin formación de telómero). De este modo se requiere bromuro de zinc y muchos otros ácidos Lewis como catalizadores solo en pequeñas cantidades [Fleming (et al.), Tetr. Lett. 1979, 3209 y sig. y Chimia 34, 265 y sig. (1980) así como Brownbridge, Synth. 1983, 85 y sig]. Con el empleo de este método Mukaiyama et al. pudieron sintetizar vitamina A [Kokai 36.645/1977, Chem. Lett. 1975m 1202 y sig. y Bull. Chem. Soc. Japan 51, 2077 y sig. (1978)] y trabajadores de Rh\hat{o}ne-Poulenc desarrollaron nuevas vías a carotenoides y vitamina A [Publicación de patente alemana, o sea, Deutsche Offenelgungsschrift (DOS), 2.701.489 y A.E.C. Société de Chimie Organique et Biologique nº 7824350].

La condensación catalizada por ácido Lewis antes citada de un éter dienólico con un acetal \alpha,\beta-insaturado basado en el trabajo Nazarov y Krasnaya, Makin, and Chemla et al. sería un acceso muy valioso a apocarotenales y bis-aprocarotenales si el rendimiento del producto primario deseado del tipo ...CH=CH-CH(Oalquilo^{1})-CH_{2}-CH=CH-CH(Oalquilo^{1})(Oalquilo^{2}) pudiese aumentarse y pudiese suprimirse la formación de telómero. Así pues, el aldehído de polieno deseado del tipo ...CH=CH-CH=CH-CH=CH-CHO podría obtenerse de este producto primario mediante hidrólisis del grupo acetal C(Oalquilo^{1})(Oalquilo^{2}) y eliminación de alquil^{1}OH [Publicación de patente Europea ()EP) 0 816 334 Alq.

Se conocen algunos ejemplos en donde los dienol éteres cetónicos del tipo ...CH=CH-CH=C(Oalquil/trimetilsilil)-CH_{2}-alquilo se hacen reaccionar con aldehídos, acetales, ortoésteres y otros electrófilos para dar cetonas \alpha,\beta-insaturadas del tipo ...E-CH_{2}-CH=CH-CO-CH_{2}-alquilo (E representa un sustrato electrofílico) [Tetr. Lett. 22, 705 y sig. y 2833 y sig. (1981), ibid., 27, 2703 y sig. (1986), ibid. 29, 685 y sig. (1988) así como Chem. Ber. 123, 1571 y sig. (1990)]. La utilidad de esta reacción resulta algo limitada, no en base a la reactividad, sino debido a la difícil accesibilidad de los dienol éteres cetónicos antes citados, porque, entre otros, se han tomado en consideración en su producción problemas de regioselectividad [formación de los rigioisómeros indeseados del tipo ...CH_{2}-CH=CH-C(O-alquil/trimetilsilil)=CH-alquilo].

Basado en la condensación del dienol éter antes citado A. Ruttimann ha desarrollado recientemente una nueva sintesis económica de epocarotenales y bis-apocarotenales (EP O 816 334 A1) que es ventajosa debido a que el enlace C-C se efectúa bajo condiciones catalíticas, o sea utilizando un catalizador de ácido Lewis. Además no se requiere con este método reactivos que contengan fósforo o azufre.

Se ha encontrado ahora una nueva síntesis de cantaxantina, astaxantina, los 2,2'-dinor-carotenoides correspondientes y carotenoides simétricos estructuralmente similares con dos anillos terminales (4,4'-diceto-carotenoides. Esta nueva síntesis se basa asimismo en una condensación de dienol éter catalizada y también evita el uso de reactivos conteniendo fósforo y azufre, pero hace uso en una forma muy refinada y sorprendente de un compuesto cíclico como un participante de reacción que tiene no solo las características principales del anillo terminal, sino también la agrupación de éter dienólico requerida para la condensación.

Un objeto del presente invento es la fabricación de los carotenoides simétricos antes citados a partir de los polien diacetales mientras que se evita, tanto como es posible, las desventajas antes citadas del estado del arte y sustituyendo la reacción de Wittig, Horner o Julia hasta ahora utilizada para este fin. Este objeto se obtiene de conformidad con el invento haciendo reaccionar un polien diacetal con un dienol éter cíclico en presencia de un catalizador apropiado, o sea un ácido Lewis o ácido Brönsted, y, después de hidrolizar el producto de condensación resultante, emprendiendo una eliminación inducida por base o ácido de alcohol en los dos extremos de la cadena hidrocarbúrica principalmente conjugada enlazada a los dos anillos con el fin de obtener el polieno totalmente conjugado terminalmente sustituido en el anillo simétrico. No sólo es la reacción del dienol éter cíclico con el nuevo polien diacetal, sino, sorprendentemente, se efectúa con un ataque exclusivo del acetal en la posición g del dienol éter. Con la eliminación inducida por base o ácido del alcanol subsiguiente a la hidrólisis se forman dos dobles enlaces C-C conjugados sin la necesidad de un reactivo conteniendo fósforo o azufre, lo cual contrasta con la metodología hasta ahora usualmente utilizada en este campo.

Así pues, el presente invento se refiere a un procedimiento para la preparación de un polieno terminalmente sustituido en el anillo simétrico de la fórmula

1

en donde

R^{1} es hidrógeno o hidroxilo,

m es 0 o 1, y

n es 0, 1 o 2,

que comprende hacer reaccionar un polieno di(O,O-dialquil acetal) de la fórmula

2

en donde

R^{2} es alquilo C_{1-6} y

n es como se ha definido antes,

con un dienol éter cíclico de la fórmula

3

en donde

R^{3} es hidrógeno y

R^{4} es alcoxilo C_{1-4}, o

R^{3} y R^{4} juntos forman un grupo de metilendioxilo opcionalmente sustituido, -O-C(R^{5})(R^{6})-O-, y

R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo

C_{1-4} o fenilo, y

m es como se ha definido antes,

en presencia de un ácido Lewis o Brönsted,

hidrolizando el producto de reacción bajo condiciones acídicas y disociando el alcanol R^{2}OH del compuesto así obtenido de fórmula

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4

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en donde

R^{1} es hidrógeno o hidroxilo, dependiendo de si R^{3} y R^{4} en la fórmula III son hidrógeno o alcoxilo C_{1-4}, respectivamente, o significando juntos el grupo de metilendioxilo opcionalmente sustituido, y

R^{2}, m y n son como se ha definido antes,

bajo condiciones básicas o acídicas.

Como se utiliza a través del ámbito del presente invento el término "alquilo C_{1-4}" o "alquilo C_{1-6}" abarca grupos de cadena lineal y ramificada tal como metilo, etilo, isobutilo y hexilo. Lo mismo es aplicable a la fracción alquilo del grupo alcoxilo "alcoxilo C_{1-4}".

En el caso de los éteres de dienol cíclicos de fórmula III entra en consideración un ciclopenteno sustituido (m es 0, de modo que la fórmula III representa luego específicamente la fórmula:

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5

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o un ciclohexeno sustituido (m es 1, de modo que la fórmula III en este caso específicamente representa la fórmula:

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6

En este sentido ha de entenderse bajo los grupos cíclicos terminales correspondientes (anillos), que los compuestos de las fórmulas I y IV tienen, grupos de las fórmulas:

7

en donde * denota la posición de enlace respectiva.

Las fórmulas de polienos y éteres dienólicos cíclicos descritos en el ámbito del presente invento abarcan formas isoméricas, por ejemplo isómeros ópticamente activos y cis/trans o E/Z, así como sus mezclas a menos que se indique expresamente lo contrario. Con respecto al isomerismo E/Z, se prefieren en general los isómeros (todo-E) de los polien di(O,O-dialquil acetales) de fórmula II y de los productos de fórmula I del procedimiento de conformidad con el invento.

En la primera etapa del procedimiento de conformidad con el presente invento, o sea la reacción del polien di(O,O-dialquil acetal) con el dienol éter cíclico bajo condiciones acídicas, tiene lugar un ataque exclusivo del primer compuesto en la posición g del dienol cíclico. Cuando se utiliza un dienol éter cíclico de fórmula III, en donde R^{3} es hidrógeno y R^{4} es alcoxilo C_{1-4}, un producto intermedio de esta primera etapa de procedimiento es un compuesto de la fórmula general:

8

Alternativamente, utilizando un dienol éter cíclico de fórmula III en donde R^{3} y R^{4} forman conjuntamente el grupo metilendioxilo opcionalmente sustituido, el producto intermedio de la primera etapa del procedimiento es un compuesto de la fórmula general:

9

Esta primera etapa del procedimiento se lleva a cabo, convenientemente, haciendo reaccionar el polien di(O,O-dialquil acetal) de fórmula II con el dienol éter cíclico de fórmula III en un disolvente orgánico a temperaturas en la gama de alrededor de 50ºC a alrededor de +60ºC (por ejemplo de alrededor de -25ºC a alrededor de +60ºC), de preferencia en la gama de temperatura de alrededor de -30ºC a temperatura ambiente (por ejemplo, de alrededor de 0ºC a la temperatura ambiente), y en presencia de un ácido Lewis o Brönsted. Los disolventes orgánicos apropiados son, en general, disolventes apróticos polares o apolares. Estos disolventes son, por ejemplo, hidrocarburos alifáticos halogenados inferiores, por ejemplo cloruro de metileno y cloroformo; éteres alifáticos y cíclicos inferiores, por ejemplo éter dietílico, ter.butil metil éter y tetrahidrofurnao; nitrilos alifáticos inferiores, por ejemplo acetonitrilo; ésteres alifáticos inferiores, por ejemplo acetato de etilo; así como hidrocarburos aromáticos, por ejemplo tolueno. El disolvente preferido es acetonitrilo, opcionalmente en combinación con otros disolventes antes citados, especialmente con acetato de etilo o cloruro de metileno. Cuando se utiliza una mezcla de acetonitrilo con acetato de etilo o cloruro de metileno la relación en volumen de acetonitrilo frente a acetato de etilo o cloruro de metileno es, de preferencia, de alrededor de 1:1 a alrededor de 4:1, muy preferentemente alrededor de 4:1. Ejemplos de ácidos Lewis que pueden utilizarse son cloruro de zinc, dieterato de cloruro de zinc, bromuro de zinc, di(trifluorometansulfonato) de zinc, tetracloruro de titanio, tetracloruro de estaño, trifluoruro eterato de boro, así como cloruro de hierro(III); y ejemplos de ácidos Brönsted que pueden utilizarse con ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido trfifluroometan-sulfónico, ácido sulfúrico, así como ácido trifluoroacético. En general se prefieren los ácidos Lewis, especialmente las sales de zinc, trifluoruro eterato de boro y cloruro de hierro (III). Los catalizadores se utilizan, en general, en cantidades catalíticas (subestequiométricas), convenientemente en una cantidad que es de alrededor de 0,5 a alrededor de 30 mol por ciento basado en la cantidad de polien di(O,O-dialquil acetal) utilizada, estando la gama porcentual molar comprendida, de preferencia, entre alrededor de 5% y 10%. Además, se utiliza convenientemente alrededor de 2,1 a alrededor de 4 equivalentes, de preferencia alrededor de 2,2 a alrededor de 2,6 equivalentes, de dienol éter cíclico por equivalente de polien di(O,O-dialquil acetal).
Además la reacción se efectúa, convenientemente, a presión normal no siendo, en general, crítica la presión.

Con frecuencia, el intermedio de fórmula V o de fórmula VI tiene lugar, usualmente, junto con diversos intermedios similares, como un precipitado, que puede aislarse después de enfriamiento de la mezcla reaccional, por ejemplo de alrededor de -10ºC a -20ºC, y filtración. A continuación el intermedio se hidroliza luego con ácido acuoso al compuesto correspondiente de fórmula IV.

Cuando no se emprende aislamiento e hidrólisis subsiguiente puede llevarse a cabo una hidrólisis directa en la mezcla reaccional. Procediendo de este modo se adiciona un ácido, de preferencia ácido acético acuoso ligeramente diluido, por ejemplo, con una relación en volumen de ácido acético:agua de alrededor de 9:1, a la mezcla reaccional y la mezcla se agita a continuación durante un período de, por ejemplo, alrededor de 30 minutos a alrededor de 2 horas, convenientemente en la gama de temperatura de alrededor de 0ºC a alrededor de 50ºC. En adición a ácido acético puede utilizarse también ácido p-toluensulfónico en una cantidad catalítica, tal como alrededor de 1-2 mol por ciento basado en la cantidad de polien di(0,0-dialquil acetal) utilizada, con el fin de acelerar algo la hidrólisis. En comparación con la hidrólisis separada del producto intermedio de fórmula V o VI, se prefiere la hidrólisis emprendida directamente en la mezcla reaccional.

El producto de fórmula IV puede aislarse de la mezcla reaccional y, si se desea, purificarse en forma de por sí conocida. Típicamente la mezcla se combina con agua y el conjunto se extrae con un disolvente orgánico inmiscible en agua, tal como, por ejemplo, un alcano inferior, dialquil éter o éster alifático, por ejemplo hexano, terc-butil metil éter o acetato de etilo, y se lava la fase orgánica con agua y/o solución de bicarbonato sódico, se seca y se concentra. El producto crudo así aislado y, por lo menos en cierta medida, lavado puede luego, si se desea, purificarse adicionalmente, por ejemplo mediante cromatografía de columna, por ejemplo utilizando agentes de elución, tal como hexano, acetato de etilo, tolueno o sus mezclas, o (re)cristalización, por ejemplo en un alcohol, por ejemplo metanol o etanol.

Con respecto a la última etapa del procedimiento o sea, la disociación del alcanol R^{2}OH del compuesto de fórmula IV, se conoce en la literatura especialista eliminaciones del alcanol de los \beta-alcoxialdehidos o \delta-alcoxi-\alpha,\beta-insaturados con la formación de los aldehídos \alpha,\beta-insaturados correspondientes y puede llevarse a cabo bajo una variedad de condiciones. Por ejemplo, en el campo de eliminaciones inducidas por base conocidas se utiliza muy frecuentemente el 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno como la base en una cantidad de alrededor de 2 a 4 equivalentes basado en la cantidad de aldehído utilizado. Estas condiciones se utilizan en la producción conocida de carotenoides [véase, entre otros, Bull. Chem. Soc. Japan 50, 1161 y sig. (1977), ibid, 51, 2077 y sig. (1978), Chem. Lett. 1975, 1201 y sig. y DOS 2.701.489] y de vitamina A (véase, entre otros. Chem. Lett. 1975, 1201 y sig). Como ejemplos de disociaciones de alcanol inducidas por ácido se hace de nuevo referencia a Bull. Chem. Soc. Japan 50, 1161 y sig. (1977) y a J. Gen. Chem. USSR 30, 3875 y sig. (1960) en donde se utiliza ácido p-toluen-sulfónico o ácido fosfórico al 85% como el catalizador ácido. El sistema tampón acetato sódico/ácido acético [Helv. Chem. Acta. 39, 249 y sig. y 463 y sig. (1956) y patentes U.S. núms. 2.827.481 y 2.827.482] se ha utilizado para una disociación de esta índole especialmente en la producción de los carotenoides. Asimismo, en el caso de alcoxi cetonas correspondientes (\beta-alcoxicetonas o cetonas \delta-alcoxi-\alpha,\beta-insaturadas) la disociación del alcanol en general se produce muy bien: véase en este respecto Synthesis 1986, 1004 y sig. o J. Org. Chem. 49, 3604 y sig. (1984). Teniendo en cuenta esto y otra literatura pertinente un experto en el arte no tendrá dificultad en hallar condiciones de reacción apropiadas para el desarrollo con éxito de la última etapa del procedimiento de conformidad con el invento.

Además, la disociación del alcanol R^{2}OH (2 equivalentes por equivalente del compuesto de fórmula IV) puede también llevarse a cabo con varias cantidades equivalentes de una base basada en un equivalente del compuesto de fórmula IV. De este modo la última etapa del procedimiento en este caso se lleva a cabo, convenientemente convirtiendo el compuesto de fórmula IV, disuelto en un disolvente orgánico apropiado, en el polieno correspondiente de fórmula I en presencia de una base con disociación del alcanol R^{2}OH. Disolventes orgánicos apropiados son, en general, disolventes próticos o apróticos o sus mezclas, tal como, por ejemplo, alcoholes, por ejemplo etanol e isopropanol, y mezclas de alcohol; o hidrocarburos aromáticos, por ejemplo tolueno. La base puede ser inorgánica u orgánica y, en general, son apropiadas bases fuertes, especialmente los alcoholatos de metal alcalino que son bases mas fuertes, por ejemplo etilato sódico. Como se ha indicado antes se utiliza, convenientemente, por lo menos dos equivalentes de base por equivalente del compuesto de fórmula IV, de preferencia de alrededor de 2,5 a alrededor de 8 equivalentes.

Cuando se utiliza un alcoholato de metal alcalino como la base se prepara de antemano una solución del alcóxido sódico en el alcanol o esta solución se prepara al momento a partir de sodio metálico y el alcanol. La mezcla de la solución alcanólica del alcóxido sódico con la solución o suspensión del compuesto de fórmula IV en el (mismo) alcanol, preparado asimismo de preferencia de antemano, puede efectuarse en cualquier secuencia, según se desee. La mezcla reaccional se agita luego mientras se calienta, apropiadamente en la gama de temperatura de alrededor de 60ºC a alrededor de 140ºC, de preferencia temperaturas entre alrededor de 80ºC y alrededor de 100ºC. Dependiendo del punto de ebullición del disolvente la reacción se efectúa, convenientemente, a presión normal, o con una presión en ligero exceso (con el fin de obtener la temperatura deseada) no siendo, en general, crítica la presión. Bajo estas condiciones la reacción de disociación ha terminado normalmente después de unas pocas horas, especialmente después de alrededor de 5 a 10 horas.

En el caso de una disociación de alcanol inducida por ácido los ácidos apropiados son, en general, ácidos minerales fuertes, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, y ácido perclórico y ácidos sulfónicos, tal como, por ejemplo, ácido metan-sulfónico, ácido trifluoromentansulfónico y ácido p-toluensulfónico. Los ácidos minerales pueden ser acuosos y, dependiendo del ácido, pueden tener una concentración de alrededor de 10 a alrededor de 50%. Los mas apropiados son ácido clorhídrico (especialmente alrededor de 10 a 37%), ácido bromhídrico (especialmente alrededor de 25 a 65%) o ácido yodhídrico (por ejemplo 47%). En este caso solo se requiere una cantidad catalítica, o sea hasta un máximo de 1 equivalente por equivalente del compuesto de fórmula IV, de preferencia de alrededor de 0,1 a alrededor de 1 equivalente. Adicionalmente, la disociación de alcanol inducida por ácido se efectúa en un disolvente en donde el compuesto de la fórmula IV tiene buena solubilidad (una llamada "disociación homogénea") o en un disolvente en donde este no es el caso, o sea, en donde el compuesto de fórmula IV está por otra parte en suspensión ("disociación heterogénea"). Sin embargo, en ambos casos, el catalizador ácido no precisa estar completamente disuelto. Los disolventes apropiados para la disociación homogénea son especialmente hidrocarburos alifáticos halogenados, por ejemplo cloruro de metileno, cloroformo y 1,2-dicloroetano, y los hidrocarburos aromáticos, por ejemplo benceno y tolueno. Los disolventes apropiados (medio de dispersión) para la disociación heterogénea son nitrilos alifáticos inferiores, cetonas, y ácidos carboxílicos, por ejemplo acetonitrilo, acetona, y ácido acético, de preferencia acetonitrilo y acetona. En ambos casos la disociación de alcanol se efectúa, convenientemente, en la gama de temperatura de alrededor de -20ºC a alrededor de +50ºC, de preferencia en la gama de alrededor de 0ºC a temperatura ambiente. El tiempo de reacción es, en cada caso, dependiente de la temperatura de reacción y puede
ser de varias horas, terminando la reacción de disociación normalmente a lo mas tarde después de unas 5 horas.

Una disociación de alcanol inducida por ácido de esta índole es mas apropiada que una disociación de alcanol inducida por base para la preparación de astaxantina, o sea, el compuesto de fórmula I, en donde R^{1} es hidroxilo y m y n son ambos 1.

Como alternativa a la hidrólisis separada y disociación de alcanol estas dos etapas de procedimiento pueden llevarse a cabo en una etapa de proceso combinada sin aislamiento del compuesto de fórmula IV si se desea utilizando un ácido algo mas fuerte, especialmente un ácido mineral, tal como, por ejemplo, ácido clorhídrico acuoso.

Independientemente del procedimiento elegido para la última etapa del proceso el producto puede aislarse de la mezcla reaccional en una forma de por sí conocida, normalmente mediante enfriamiento de la mezcla reaccional, convenientemente a temperatura ambiente o aún a alrededor de 0ºC, adición opcional de agua y filtración. Después de su aislamiento el producto puede lavarse, por ejemplo con agua y/o alcohol acuoso, y finalmente, si se desea, secarse bajo presión reducida. Si se desea puede utilizarse otros métodos tal como cromatografía de columna y recristalización con el fin de obtener un producto todavía mas puro. Cuando se desea una isomerización de los presentes isómeros Z en el producto a los E-isómeros correspondientes puede incluirse una etapa intermedia respectiva en el proceso de aislamiento y purificación. Esta etapa intermedia comprende adicionar un alcohol o alcohol acuoso, por ejemplo isopropanol acuoso, inmediatamente después de enfriamiento, calentamiento de la mezcla en la gama de temperatura de alrededor de 80ºC a alrededor de 100ºC y enfriamiento de la mezcla y separación por filtración y secado del sólido. Entran también en consideración como disolventes posibles hidrocarburos inferiores saturados, por ejemplo heptano. En general los E-isómeros son menos solubles que los Z-isómeros correspondientes y por tanto se producen con frecuencia como un precipitado con rendimiento superior. Además, como se ha indicado antes, se prefiere, en general los (todo-E)-isómeros de los productos de la fórmula I.

En el procedimiento de conformidad con el invento antes definido R^{2} es de preferencia metilo, R^{3} es de preferencia hidrógeno y R^{4} es de preferencia isobutoxilo, o R^{3} y R^{4} juntos son de preferencia el grupo de metilendioxilo (R^{5}=R^{6}=hidrógeno), y n es de preferencia 1.

Si bien se conocen algunos de los eductos del procedimiento de conformidad con el invento pueden producirse otros de conformidad con métodos de por sí conocidos a partir de precursores que son, en cierta extensión, conocidos.

Por ejemplo, el nuevo polieno di(O,O-dialquil acetales) de fórmula II puede prepararse de forma muy simple en una forma general conocida haciendo reaccionar el polien dialdehido correspondiente de la fórmula:

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con el trialquil ortoformato respectivo, especialmente en el alcanol C_{1-6} correspondiente, por ejemplo, metanol para el O,O-dimetil acetal y en presencia de una cantidad catalítica de un ácido orgánico o de un ácido Lewis, por ejemplo ácido p-toluensulfónico o cloruro de zinc [véase, por ejemplo, Organikum, Organisch-chemisches Grundpraktikum, 6ª edición, p. 377 y sig. (1963)]. La reacción tiene lugar en cierta medida en suspensión, o sea se suspende el polien dialdehido respectivo en el alcanol o en una mezcla de alcanol/cloruro de metileno y luego se adiciona convenientemente a la suspensión alrededor de cuatro equivalentes molares del trialquil ortoformato, seguido de un vestigio de catalizador ácido, por ejemplo ácido p-toluensulfónico. Procediendo de este modo el dialdehido se disuelve lentamente y el polien di(O,O-dialquil acetal) de fórmula II, que se forma simultáneamente cristaliza lentamente. La reacción se lleva a cabo, convenientemente, en la gama de temperatura de alrededor de 0ºC a alrededor de 40ºC y, como norma, toma de alrededor de 30 minutos a alrededor de 4 horas. Como ulterior origen que ilustra el método de acetalización conocido generalmente, se hace referencia a las publicaciones de patente Europea 252 389 y 391 0 33, así como a J. MOl. Cat. 79, 117 y sig. (1993).

A su vez los polien dialdehidos de fórmula VII, son conocidos, especialmente por la literatura relativa a carotenoides o, cuando son nuevos, pueden producirse de conformidad con métodos relevantes de por sí conocidos. Así pues, por ejemplo, por esta literatura se ha conocido la reacción doble de 2,7-dimetil-2,4,6-octatrien-1,8-dial ("el llamado dial C_{10}") con aldehídos de Wittig C_{5} o C_{10} para dar diferentes dialdehidos de cadena extendida. Los libros de texto "Carotinoids" (O. Isler, publicado por Birkhäuser Basel y Stuttgart, 1971, especialmente los capítulos VI y XII y la literatura adicional aquí citada) y "Carotenoids, volumen 2: Synthesis" (G. Britton, S. Liaaen-Jensen y H. Pfander, publicado por Birkhäuser Basel Boston Berlin, 1996, especialmente los capítulos III y VII), proporcionan mucha información sobre la producción y la ocurrencia de los dialdehidos conocidos.

Los dienos éteres cíclicos de fórmula III son nuevos y representan un aspecto adicional del presente invento.

Los dienol éteres cíclicos de fórmula III, en donde R^{3} es hidrógeno, R^{4} es alcoxilo C_{1-4} y m es O, pueden prepararse de conformidad con el Esquema Reaccional 1, a partir de la 2-metil-1,3-ciclopentandiona conocida, como sigue:

Esquema Reaccional 1

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Los compuestos de fórmula X, en donde R^{4} es metoxilo o isobutoxilo son conocidos y pueden producirse de conformidad con el método de Rosenberger et al. [J. Org. Chem. 47, 2134 y sig. (1982)] a partir de la 2-metil-1,3-ciclopentandion/1-hidroxi-2-metil-ciclopenten-3-ona que se encuentra en el comercio de fórmula VIII mediante eterificación catalizada por ácido con metanol o isobutanol al compuesto correspondiente de fórmula IX, seguido de una doble metilación con yoduro de metilo y diisopropilamina de litio a baja temperatura, por ejemplo a alrededor de -70ºC. El ácido p-toluensulfónico/tolueno es especialmente apropiado como la combinación de catalizador ácido/disolvente para la primera etapa del proceso, VIII-IX, y tetrahidrofurano se utiliza de preferencia como el disolvente para la segunda etapa del proceso. Los compuestos restantes de fórmula X en donde R4 es alcoxilo C_{1-4} aparte de metoxilo o isobutoxilo pueden producirse de modo análogo.

De conformidad con la olefinación de Peterson J. Org. Chem. 33, 780 y sig. (1968)], el enol éter ceto de fórmula X se hace reaccionar luego con trimetilsililmetil/litio (producido de por sí apropiadamente a partir de cloruro de trimetilsililmetilo y litio metálico en pentano) en pentano y, después de adición subsiguiente de agua da el compuesto de fórmula XI en forma cristalina. A continuación esto puede convertirse directamente en hidruro potásico como la base y en tetrahidrofurano como el disolvente a temperaturas inferiores a la temperatura ambiente, por ejemplo en la gama de alrededor de 0ºC a alrededor de 15ºC, al dienol éter cíclico deseado de fórmula IIIa. Procediendo de este modo el pentano utilizado como el disolvente en la etapa X->XI del proceso se sustituye convenientemente por destilación por el disolvente de la última etapa del proceso XI ->IIIa (tetrahidrofurano) hasta obtenerse un punto de ebullición de alrededor de 62ºC (punto de ebullición de tetrahidrofurano 66ºC). No es necesario aislar el compuesto de fórmula XI producido como el intermedio: mediante el intercambio de disolvente y el tratamiento térmico este compuesto se descompone en el dienol éter cíclico deseado de fórmula IIIa y la sal de litio del trimetilsilanol.

Después de la adición de agua el dienol éter así obtenido se extrae convenientemente con un disolvente apropiado, especialmente un alcano inferior, por ejemplo pentano o hexano, o un éter alifático inferior, por ejemplo éter dietílico, y luego se purifica mediante destilación bajo un alto vacío.

Los dienol éteres cíclicos de fórmula III en donde R^{3} es hidrógeno, R^{4} es alcoxilo C_{1-4} y m es 1 pueden producirse de conformidad con el Esquema reaccional 2 como sigue:

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Esquema reaccional 2

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Los compuestos de fórmula XIII en donde R^{4} es metoxilo, etoxilo o isobutoxilo son conocidos [Tetr. Lett. 37, 1015 y sig. (1996) y, respectivamente, EP 31875] y pueden producirse de conformidad con el método de Rosenberger et al. [J. Org. Chem. 47, 2130 (1982)] a partir de metil isobutirato y etil vinil cetona (mediante una anulación de Robinson) seguido de una eterificación catalizada por ácido de la 1-hidroxi-ciclohexen-3-ona resultante de fórmula XII con el alcanol correspondiente para dar el compuesto correspondiente de fórmula XIII. El ácido metansulfónico o el ácido p-toluensulfónico son especialmente apropiados como el catalizador ácido para la última etapa del proceso XII->XIII y un alcano inferior, por ejemplo hexano, o un hidrocarburo aromático, por ejemplo benceno o tolueno es especialmente apropiado como el disolvente. Los compuestos restantes de fórmula XIII en donde R^{4} es alcoxilo C_{1-4} aparte de metoxilo, etoxilo o isobutoxilo pueden prepararse de modo análogo.

La tercera y la última etapa del proceso para el dienol éter cíclico deseado de fórmula IIIb puede llevarse a cabo de modo análogo a la etapa del proceso X->XI y etapa del proceso XI->IIIa para la producción del compuesto de anillo 5 correspondiente [de conformidad con la olefinación de Peterson, J. Org. Chem. 33, 780 y sig (1980)]. Si bien el compuesto de fórmula XIV puede aislarse y pruficiarse mediante cristalización este es, sin embargo, muy inestable, especialmente en forma cristalina pura; se reordena fácilmente en el aire para formar el compuesto de la
fórmula:

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Por consiguiente, el compuesto de la fórmula XIV después de cristalización y secado, convenientemente bajo un alto vacío y mientras se gasea con gas inerte, por ejemplo argón, debe utilizarse tan pronto como es posible en la etapa de proceso siguiente (última). Esta etapa de proceso final se efectúa, convenientemente, en presencia de hidruro potásico como la base y en tetrahidrofurano como el disolvente a temperaturas en la gama de alrededor de 0ºC a alrededor de 15ºC.

Después de la adición de agua el dienol éter así obtenido se extrae convenientemente con un disolvente apropiado, especialmente un alcano inferior, por ejemplo pentano o hexano, o un éter alifático inferior, por ejemplo éter dietílico, y purificarse después mediante destilación bajo un alto vacío.

Esta producción del dienol éter cíclico de fórmula IIIb se lleva a cabo mas eficientemente haciendo reaccionar el compuesto de fórmula XIII con trimetilsililmetil-litio en pentano a temperaturas entre alrededor de 0ºC y alrededor de -10ºC y, luego, sustituyendo el pentano mediante tetrahidrofurano hasta que se alcanza el punto de ebullición del tetrahidrofurano; esto es por tanto un proceso de una marmita. Como en la producción antes descrita del enol éter cíclico de fórmula IIIa, el intermedio resultante de fórmula XIV se descompone en el enol éter cíclico deseado de fórmula IIIb y la sal de litio de trimetilsilanol. Sin embargo el calentamiento en tetrahidrofurano durante un tiempo excesivo debe evitarse, puesto que bajo las condiciones básicas prevalencientes puede tener lugar una isomerización parcial del enol éter cíclico resultante para formar el ciclo-hexadieno correspondiente de la fórmula:

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Por último los dienol éteres cíclicos de fórmula III en donde R^{3} y R^{4} juntos forman un grupo de metilendioxilo sustituido opcionalmente, -O-C(R^{5})(R^{6})-O-, puede producirse de conformidad con el Esquema de reacción 3, a partir de la 1,5-dihidroxi-2,4,4-trimetil-ciclopent-1-en-3-ona o 1,6-dihidroxi-2,4,4-trimetil-ciclohex-1-en-3-ona conocidas, como sigue:

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Esquema Reaccional 3

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El compuesto de fórmula XVII se acetaliza en modo de por sí conocido con la cetona R^{5}COR^{6} o su dimetilacetal para dar el compuesto correspondiente de fórmula XVIII [véase Helv. Chim. Acta 64, 2436 y sig. (1981) y EP
0 085 158 A2]. Cuando se utiliza acetona o su dimetil acetal como la cetona o dimetil acetal, el compuesto así obtenido de fórmula XVIII en donde R^{5} y R^{6} son ambos metilo y m es 0 o 1 es conocido. Sin embargo, se utiliza de preferencia formaldehido o formaldehido dimetil acetal como el reactivo de acetalización, produciéndose así el compuesto de fórmula XVIII, en donde R^{5} y R^{6} son ambos hidrógeno, en alto rendimiento. Las dos etapas siguientes del procedimiento XVIII->XIX y XIX->IIIc pueden llevarse a cabo de modo análogo a las etapas del proceso X->XI y XI->IIIa o XIII->XIV y XIV->IIIb de los Esquemas de Reación 1 o 2. El producto preferido de este procedimiento es 4,6,6-trimetil-5,6,7,7a-tetrahidro-5-metiliden-1,3-benzodioxol, o sea el compuesto de fórmula IIIc en donde R^{5} y R^{6} son ambos hidrógeno y m es 1.

Compuestos nuevos dentro del alcance del presente invento incluyen dienol éteres cíclicos de fórmula III y los intermedios de fórmulas IV, V y VI.

Los productos finales del procedimiento de conformidad con el invento, o sea los polienos sustituidos en el anillo terminales de la fórmula general I, pertenecen, en la mayor parte, al campo carotenoide y pueden utilizarse en forma correspondiente, por ejemplo como colorantes o pigmentos para alimentos, yema de huevo, los integumentos (especialmente piel, pies y picos) y/o la grasa subcutánea de volatería, la carne y/o los integumentos (especialmente piel, escamas y caparazón) de pescado y crustáceos, etc. Por ejemplo la estaxantina es predominantemente apropiada como un pigmento para la pigmentación de salmón. Este empleo puede efectuarse de conformidad con métodos de por sí conocidos como se describe, por ejemplo, en la publicación de Patente Europea nº 630.578.

El invento se ilustra en base de los ejemplos siguientes:

Ejemplos A. Preparación de polien di(O,O-dialquil acetales) (compuestos de fórmula II) Ejemplo 1 8,8'-diapocarotenal dimetil acetal (Crocetin dialdehido dimetil acetal)

Se suspendieron 15 g (50,1 mmol) de crocetin dialdehido (\geq99% de pureza según HPLC) y 30 g (141 mmol) de trimetil ortoformato en 50 ml de cloruro de metileno y 40 ml de metanol en un matraz redondo de 500 ml provisto con agitador magnético y gasificación de argón. Se adicionó a temperatura ambiente, mientras se agitaba, 60 mg de monohidrato de ácido p-toluensulfónico. Los cristales presentes se disolvieron en unos 2-3 minutos y se formó un precipitado amarillo después de unos 5 minutos mas aproximadamente. Después de agitación durante unos 40 minutos se adicionaron a gotas 250 ml de metanol, seguido de 0,3 ml de trietilamina. A continuación se separaron por destilación bajo presión reducida (350-400 mbar/35-40 kPa) a 30ºC durante 30 minutos unos 50 ml de disolvente, o sea cloruro de metileno. Luego se enfrió el resto hasta 0ºC por medio de un baño de hielo, se filtró, lavó con metanol a -10ºC y se secó a temperatura ambiente bajo un alto vacío. Esto dió 17,8 g de crocetin dialdehido dimetil acetal como cristales amarillo-naranja. La recristalización en 50 ml de cloruro de metileno calentado y 260 ml de metanol se adicionó a gotas mientras se agitaba y el subsiguiente enfriamiento hasta 0ºC dió, después de filtración, lavado con metanol a 10ºC y secado bajo un alto vacío a temperatura ambiente, 17,02 g (rendimiento del 87%) de crocetin dialdehido dimetil acetal en forma de cristales amarillo-naranja, punto de fusión 138ºC, con un contenido de >99% según HPLC; UV (hexano/2% de cloruro de metileno): 456 nm (logE=4,63), 423 nm (logE=5,02), 398 nm (logE=4,90), 378 nm (logE=4,63); ^{1}H-RMN (C_{6}D_{6}, 400 MHz): 1,83 (s, 6H), 1,87 (s, 6H), 3,18 (s, 12H), 4,59 (s, 2H), 6,25-6,70 (m, 10 H olefínico;

Microanálisis:

Calculado: C 74,19% H 9,34%

Hallado: C 74,01% H 9,32%

Ejemplo 2 8,8'-diapocarotenal dietil acetal (crocetin dialdehido dietil acetal)

Se suspendieron 10,0 g (33,4 mmol) de crocetil dialdehido (\geq99% puro de conformidad con HPLC) en 30 ml de cloruro de metileno y 70 ml de etanol a temperatura ambiente en un matraz redondo de 250 ml provisto con agitador magnético y gasificación de argón. Se adicionaron a temperatura ambiente y mientras se agitaba 22 g (140 mmol) de trietil ortoformato y 50 mg de monohidrato de ácido p-toluensulfónico. Los cristales presentes se disolvieron en unos 10-15 minutos y se formó una solución verde oscuro. Después de agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos mas se neutralizó la mezcla con 0,5 ml de trietilamina y se separó a continuación el cloruro de metileno bajo presión reducida (200-120 mbar/20-12 kPa). De este modo se separaron cristales naranja. Se adicionaron 30 ml mas de etanol, se enfrió hasta 0ºC y se separaron por filtración los cristales y se lavó con etanol a -10ºC. Después de secado bajo un alto vacío a temperatura ambiente se obtuvieron 11,23 g de crocetin dialdehido dietil acetal como un polvo naranja fino, punto de fusión 128-129º. La recristalziación en cloruro de metileno/etanol a 0ºC dió 10,4 g (68% de rendimiento) de crocetin dialdehido dietil acetal como cristales amarillo-naranja finos, p.f. 130-130,5ºC, con un contenido del 97,5% según HPLC; UV (ciclohexano/3% de cloruro de metileno): 462 nm (log E=5,11), 434 nm (logE=5,10), 411 nm (logE=4,88); espectro de masa: 444 (M^{+}, 80); ^{1}H-RMN (C_{6}D_{6}, 400 MHz): 1,26 (t, J=7 Hz, 6H), 1,94 y 2,04 (2s, en cada caso 3H), 3,50 y 3,70 (2 m, en cada caso 2H), 4,90 (s, 1H), 6,4-6,8
(5 H olefínico);

Microanálisis:

Calculado: C 75,63% H 9,97%

Hallado: C 75,44% H 9,86%

B. Preparación de los dienol éteres cíclicos (compuestos de fórmula III) Ejemplo 3 1-isobutoxi-2,4,4-trimetil-3-exometilen-ciclopenteno (fórmula III en donde R3 significa hidrógeno, R4 significa isobutoxilo y m significa 0) (i) Preparación de 1-isobutoxi-2,4,4-trimetil-ciclopenten-3-ona

Para la preparación de una solución de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano ("solución de LDA"), se adicionaron 117 ml (830 mmol) de diisopropilamina a una mezcla de 470 ml (750 mmol) de una solución 1,6 M de butil-litio en hexano y 390 ml de tetrahidrofurano bajo argón dentro de 30 minutos y la temperatura se dejó llegar lentamente hasta -15ºC.

Se dispusieron 430 ml (alrededor de 330 mmol) de la solución de LDA anterior a -70ºC en un matraz de sulfonación de 1,5 l provisto con agitador mecánico, termómetro, embudo de goteo de 500 ml y gasificación de argón. Se adicionó a gotas 55 g (327 mmol) de 1-isobutoxi-2-metil-ciclopenten-3-ona. Luego se agitó la mezcla reaccional a -70ºC durante 20 minutos, a continuación se trató lentamente con 20,3 ml (46,3 g, 326 mmol) de yoduro de metilo y se dejó llegar a temperatura ambiente. Después de agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos se enfrió de nuevo la mezcla hasta -70ºC y se adicionó a gotas 300 ml mas (230 mmol) de la solución de LDA anterior, seguido de 14,1 ml (32,1 g, 226 mmol) de yoduro de metilo. La mezcla se deja alcanzar de nuevo la temperatura ambiente y se repite este procedimiento tres veces con 128 ml (98 mmol) de solución de LDA y 6,1 ml (14 g, 100 mmol) de yoduro de metilo, 86 ml (66 mmol) de solución de LDA y 4,0 ml (9 g, 65 mmol) de yoduro de metilo, así como 42 ml (32 mmol) de solución de LDA y 2,0 ml (4,5 g, 32 mmol) de yoduro de metilo. La mezcla reaccional se agitó luego a temperatura ambiente durante una hora.

Para la elaboración final se adicionó lentamente, inicialmente a gotas, 100 ml de agua y luego 500 ml de éter dietílico, se separó la fase acuosa y se lavó la fase orgánica con unos 500 ml de solución saturada de cloruro sódico. Luego se secó la fase orgánica sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a 35ºC bajo presión reducida. Esto dió 65 g de 1-isobutoxi-2,4,4-trimetil-ciclopenten-3-ona cruda como un aceite incoloro.

Esta reacción de metilación se repitió de nuevo en una forma totalmente análoga a partir de 49 g (291 mmol) de 1-isobutoxi-2-metil-ciclopenten-3-ona. De este modo se obtuvieron 49 g mas de 1-isobutoxi-2,4,4-trimetil-ciclopenten-3-ona cruda.

Los productos crudos (juntos 114 g) de estas dos partidas se purificaron mediante destilación durante una corta columna Vigreux [punto de ebullición entorno de 83ºC/0,4 bar (40 Pa)]. Esto dió 85 g de producto que solidificó parcialmente en forma de un vidrio. El producto se disolvió en 500 ml de pentano y cristalizó de la solución en un congelador intenso (-25ºC). Después de filtración se secaron los cristales a temperatura ambiente bajo un vacío (14 mmHg/1,85 kPa), lo que dió 79,6 g (rendimiento del 66%) de 1-isobutoxi-2,4,4-trimetil-ciclopenten-3-ona en forma de plaquetas blanco nieve, punto de fusión 63ºC. El contenido del producto deseado según cromatografía de gas (CG) fue del 100%.

(ii) Preparación de 1-isobutoxi-2,4,4-triemtil-3-exometilen-ciclopenteno

170 ml de una solución de alrededor de 0,8 M de trimetilsililmetil-litio (alrededor de 140 mmol) en pentano [preparado mediante calentamiento 3,3 g (0,48 mol) de polvo de litio en 140 ml de pentano con 24,7 g (0,2 mol) de clorometiltrimetilsilano a 40ºC (temperatura de reflujo) durante unas 16 horas, filtración bajo argón con un filtro de succión a presión y lavado con alrededor de 20 ml de pentano; rendimiento en cada caso alrededor de 80-85% según titulación: véase J. Organomet. Chem 9, 165-168 (1967)] se dispusieron en un matraz de sulfonación de cuatro cuellos y 500 ml provisto con agitador mecánico, termómetro, embudo de goteo y gasificación de argón. Se le adicionó a gotas y a -20ºC una solución de 23 g (112 mmol) de 1-isobutoxi-2,4,4-trimetil-ciclopenten-3-ona (pureza del 96% según GC) en 50 ml de tetrahidrofurano. Luego se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente, se acopló una columna Vigreux y se separó por destilación el disolvente (pentano) y se llevó a cabo la adición contínua de tetrahidrofurano (finalmente 300 mol) hasta que se obtuvo una temperatura de cabeza de 62ºC. Luego se enfrió la mezcla hasta 0ºC y se trató a gotas con 150 ml de agua. Después de extracción con pentano y lavado de la fase orgánica con solución de carbonato sódico saturada y solución de cloruro sódico se secó la fase orgánica sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a 35ºC bajo presión reducida. Una destilación sobre una corta columna Vigreux [punto de ebullición 49-55ºC/0,40-0,45 mbar (40,45 Pa)] dió 17,24 g (rendimiento del 78%) de 1-isobutoxi 2,4,4-trimetil-3-exometilen-ciclopenteno en forma de un aceite incoloro con un contenido de 99,4% según GC. ^{1}H-RMN (250 MHz, d_{6}-DMSO): entre otros 4,37 (d, J \sim 3 Hz, 2 H olefínico), 3,65 (d, J \sim 7 Hz, 2H, -O-CH_{2}-CH); IR (película); 1659, 1619 cm^{-1}; espectro de masa: 194 (M^{+}, 65%).

Microanálisis:

Calculado: C 80,35% H 11,41%

Hallado: C 80,47% H 11,32%

Ejemplo 4 1-isobutoxi-2,4,4-trimetil-3-exometilen-ciclohexeno (fórmula III en donde R3 significa hidrógeno, R4 isobutoxilo y m significa 1; procedimiento de dos etapas) (i) Preparación de 1-isobutoxi-2,4,4-trimetil-3-hidroxi-3-trimetilsililmetil-ciclohexano

450 m de una solución 0,8 M de trimetilsililmetil-litio (unos 360 mmol/1,3 eq) en pentano [preparado a partir de 7,1 g (1 mol) de polvo de litio, 51 g (0,41 mol) de clorometil-trimetilsilano y 350 ml de pentano de modo análogo al método descrito en el ejemplo 3 (ii)/J. Organomet. Chem. 9, 165-168 (1967)] se dispusieron en un matraz de sulfonación de cuatro cuellos provisto con agitador magnético, termómetro, embudo de goteo y gasificación de argón. Se adicionaron a gotas a la solución a alrededor de -20ºC y durante una hora aproximadamente 60 g (0,278 mol) de 1-isobutoxi-2,4,4-trimetil-ciclohexen-3-ona (9,75% de pureza según GC), lo que dió lugar a una reacción ligeramente exotérmica. Después de completada la adición se agitó la mezcla a 0ºC en un baño de hielo durante una hora hasta que dejó de estar presente educto según GC.

Se adicionan lentamente 100 ml de agua a través del embudo de goteo. Luego se separó la fase acuosa y se extrajo dos veces con 50 ml cada vez, un total de 100 ml de pentano. Se lavó la fase orgánica combinada con 100 ml de solución saturada de cloruro sódico, se secó con sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida. La cristalización en 125 ml de pentano mientras se agita a 50ºC durante alrededor de una hora dió, después de filtración por succión y secado durante alrededor de 18 horas bajo un alto vacío a temperatura ambiente, 75 g (rendimiento del 90%) de 1-isobutoxi-2,4,4-trimetil-3-hidroxi-3-trimetilsililmetil-ciclohexeno en forma de cristales blancos, punto de fusión alrededor de 50ºC; ^{1}H-RMN (250 MHZ, CDCl_{3}): entre otros 0,12 (s, 9H, Si(CH_{3})_{3}), 1,80 (t, J = 7 Hz, 2-CH_{2}), 1,86 (s, 2H, -CH_{2}-Si), 2,47 (t, J=7 Hz, 3-CH_{2}).

Este producto debe utilizarse inmediatamente en la etapa siguiente, ya que es muy inestable y se recompone fácilmente en el compuesto oleoso de fórmula XV (véase observaciones correspondientes en la descripción general).

(ii) Preparación de 1-isobutoxi-2,4,4-trimetil-3-exome-tilen-ciclohexeno

60 ml de una suspensión de hidruro potásico en aceite (alrededor de 20% peso/vol., conteniendo alrededor de 12 g/0,3 mol KH) se dispusieron en un matraz de sulfonación de cuatro cuellos de 750 ml provisto con un agitador mecánico, termómetro, embudo de goteo y gasificación de argón. Se lavó el hidruro potásico tres veces con 25 ml cada vez, un total de 75 ml, de pentano, decantándose el disolvente después de cada lavado, y se le adicionaron 200 ml de tetrahidrofurano. Después de enfriamiento de la mezcla hasta 5ºC por medio de un baño de hielo se adicionó a gotas en alrededor de 1 hora a una temperatura máxima de 10ºC una solución del anterior 75 g (0,25 mol) de 1-isobutoxi-2,4,4-trimetil-3-hidroxi-3-trimetilsililmetil-ciclohexeno en 50 ml de tetrahidrofurano. Se agitó la mezcla a 15-20ºC/1 hora y a temperatura ambiente/1 hora (control GC: alrededor del 96% de producto y no mas educto).

Para la elaboración final se enfrió la mezcla hasta 0ºC y se adicionó cuidadosamente a gotas 200 ml de agua. Se separaron ahora las dos fases y se extrajo la fase acuosa tres veces con 100 ml cada vez, un total de 300 ml, de pentano. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con 100 ml de solución saturada de cloruro sódico, se secó con sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo separado se tomó de nuevo en 250 ml de pentano, se secó de nuevo con sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. esto dió 58 g de 1-isobutoxi-2,4,4-trimetil-3-exometilen-ciclohexeno crudo en forma de un líquido amarillento. Una destilación a 0,1 mbar (10 Pa) sobre una pequeña columna Vigreux de 10 cm dió un punto de ebullición de alrededor de 55-60ºC 51,2 g (rendimiento del 93% de 1-isobutoxi-2,4,4-trimetil-3-exometilen-ciclohexeno en forma de un aceite incoloro con un contenido del producto deseado del 95% según GC. ^{1}H-RMN (C_{6}D_{6}, 250 MHz): 0,89 (d, J=7 Hz, 2 x CH_{3}), 1,12 (s, 2xCH_{3}, 1,42 (t, J=7Hz, 2-CH_{2}, 1,80 [hepteto, J=7 Hz, -CH-(CH_{3})_{2}], 2,03 (t, J \sim 7 Hz, 3-CH_{2}), 3,28 (d, J=7 Hz, O-CH_{2}), 4,97 (d, J=10 Hz, =CH_{2});
IR (película): 1643, 1118 cm^{-1}.

Microanálisis:

Calculado: C 80,71% H 11,61%

Hallado: C 80,64 H 12,01%

Ejemplo 5 1-isobutoxi-2,4,4-trimetil-3-exometilen-ciclohexeno (proceso de una etapa)

400 ml de una solución 0,76 M de trimetilsililmetil-litio (alrededor de 0,3 mol)/1,2 eq.) en pentano [preparado a partir de 87,5 g (1,2 mol) de polvo de litio, 50 g (0,4 mol) de clorometil-trimetilsilano y 300 ml de pentano de modo análogo al método descrito en el ejemplo 3 (ii)/J. Organomet. Chem 9, 165-168 (1967] se dispusieron en un matraz de sulfonación de cuatro cuellos y 750 ml provisto con agitador mecánico, termómetro, columna Vigreux de 20 cm con pieza de cabeza de destilación y gasificación de argón. Se adicionaron a gotas a la solución dentro de 30 minutos a alrededor de -20ºC 53 g (0,25 mol) de 1-isobutoxi-2,4,4-trimetil-ciclohexen-3-ona (pureza del 97,5% según GC) en 100 ml de tetrahidrofurano, lo que dió lugar a una reacción ligeramente exotérmica. Se agitó la mezcla a 0ºC durante 1 hora, se separaron por destilación alrededor de 300 ml de pentano a través de la columna Vigreux y, después de la adición de 200 ml de tetrahidrofurano, se prosiguió la destilación hasta obtenerse un punto de ebullición de alrededor de 60ºC (control GC: alrededor de 90% del producto deseado; educto y, respectivamente, intermedio dejaron de estar presentes).

Luego se enfrió la mezcla hasta +5ºC, se adicionaron a gotas cuidadosamente 200 ml de agua y se elaboró finalmente la mezcla como en el experimento anterior [Ejemplo 4 (ii)]. Esto dió 55 g de 1-isobutoxi-2,4,4-trimetil-3-exometilen-ciclohexeno crudo en forma de un aceite parduzco que se destiló sobre una columna Vigreux de 10 cm bajo un alto vacío a 0,15 mbar (15 Pa). A un punto de ebullición de 58-60ºC se obtuvieron 39 g (rendimiento del 71%) de 1-isobutoxi-2,4,4-trimetil-3-exometilen-ciclohexeno en forma de un líquido amarillento pálido. Contenido según GC 94%; datos espectroscópicos como en el ejemplo 4 (ii).

Ejemplo 6 2,2,4,6,6-pentametil-5,6,7,7a-tetrahdiro-5-metiliden-1,3-benzodioxol (fórmula III en donde R3 y R4 juntos forman isopropilidendioxilo y m es 1) (i) Preparación de 2,2,4,6,6-pentametil-5,6,7,7a-tetrahidro-5-trimetilsililmetil-1,3-benzodioxol-5-ol

Alrededor de 500 ml de una solución alrededor de 0,8 M de trimetilsililmetil-litio (alrededor de 0,4 mol/2,0 eq.) en pentano [preparado a partir de 5,2 g (0,75 mol) de polvo de litio, 62,5 g (0,51 mol) de clorometiltrimetilsilano y 250 ml de pentano de modo análogo al método descrito en el ejemplo 3 (ii)/J. Organomet. Chem. 9, 165-168 (1967)] se dispusieron en un matraz de sulfonación de cuatro cuellos y 1,5 l provisto con agitador mecánico, termómetro, embudo de goteo y gasificación de argón. Se adicionaron a gotas a la solución, dentro de 30 minutos, a alrededor de -20ºC, 42,0 g (0,2 mol) de 2,2,4,6,6-pentametil-5,6,7,7a-tetrahidro-1,3-benzodioxol-5-ona en 140 ml de tetrahidrofurano. Luego se dejó calentar la mezcla reaccional hasta 0ºC y luego calentar hasta temperatura ambiente, a cuya temperatura se agitó durante 30 minutos. Después de completada la reacción se enfrió de nuevo la mezcla hasta 0ºC y se adicionaron lentamente a gotas 200 ml de agua. Se separó la fase acuosa y se extrajo dos veces con 100 ml, un total de 200 ml, de hexano. Se combinaron las fases orgánicas y se lavó con 100 ml de solución saturada de bicarbonato sódico y 100 ml de solución saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a 40ºC/30 mbar (3 kPa). Esto dió 59,6 g de 2,2,4,6,6-pentametil-5,6,7,7a-tetrahidro-5-trimetilsililmetil-1,3-benzodioxol-5-ol crudo en forma de cristales húmedos incoloros. La recristalización en 250 ml de pentano (después de disolución en caliente, enfriamiento hasta alrededor de -20ºC) dió 49,3 g de producto puro en forma de cristales blancos, punto de fusión 95ºC. De las aguas madres pudieron obtenerse 3,7 g mas de producto cristalino, punto de fusión 95ºC, o sea, se produjeron finalmente 53,0 g (rendimiento del 89%) de 2,2,4,6,6-pentametil-5,6,7,7a-tetrahidro-5-trimetilsililmetil-1,3-benzodiaxol-5-ol. ^{1}H-RMN(CDCl_{3}, 250 MHz): entre otros 0,06 (s, 9H, Si(CH_{3})_{3}), 0,98 (s, 6H, C(6)-
(CH_{3})_{2}, 1,40 y 1,42 (2s, 6H, C(2)-(CH_{3})_{2}), 4,43 (tripletoide, J \sim 8 Hz, CH-O); espectro de masa: 281 (M^{-} - OH, 5%), 242 (M^{+}-isobutileno, 100%).

Microanálisis:

Calculado: C 64,38% H 10,13%

Hallado: C 64,10% H 9,95%

(ii) Preparación de 2,2,4,6,6-pentametil-5,6,7,7a-tetra-hidro-5-metiliden-1,3-benzodioxol

23 ml de una suspensión al 20% de hidruro potásico en aceite (conteniendo alrededor de 3,7 g/92 mmol de KH) se pipetaron en un matraz redondo de 500 ml provisto con agitador magnético y embudo de goteo equipado con un contador de burbujeo de argón y se lavó tres veces con 10 ml de hexano cada vez. Luego se adicionaron 120 ml de tetrahidrofurano y se adicionó a gotas una solución de 25,0 g (83 mmol) de 2,2,4,6,6-pentametil-5,6,7,7a-tetrahidro-5-trimetilsililmetil-1,3-benzodioxol-5-ol en 220 ml de tetrahidrofurano a temperatura ambiente y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos (control de GC: el educto dejó de estar presente). Luego se enfrió la mezcla hasta 0ºC y se adicionó lentamente a gotas 50 ml de agua. Una elaboración final análoga a la expuesta en (i) dió 29,7 g de 2,2,4,6,6-pentametil-5,6,7,7a-tetrahidro-5-metiliden-1,3-benzodixol crudo en forma de un aceite
amarillento.

Una destilación sobre una columna Vigreux muy corta dió a una temperatura de ebullición de 50ºC/0,02 mbar (2 Pa) 15,6 g (rendimiento del 90%) de producto puro en forma de un aceite incoloro. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 250 MHz): entre otros 1,12 y 1,23 (2s, en cada caso 3H, C(6)-(CH_{3})_{2}), 1,50 y 1,53 (2s, en cada caso 3H, C(2)(CH_{3})_{2}), 1,73 (s, 3H, C(4)-CH_{3}), 4,55 (m, 1H, CH-O-), 4,79 (d, J=6 Hz, =CH_{2}; IR (película): 1693, 1112 cm^{-1}; espectro de masa: 208 (M^{+}, 40), 107(100);

Microanálisis:

Calculado: C 74,96% H 9,68%

Hallado: C 74,70 H 9,42%

Ejemplo 7 4,6,6-trimetil-5,6,7,7a-tetrahidro-5-metiliden-1,3-benzodioxol (fórmula III en donde R3 y R4 juntos forman metilendioxilo y m es 1) (i,a) Preparación de 4,6,6-trimetil-5,6,7,7a-tetrahidro-1,3-benzodioxol-5-ona (utilizando formaldehido dimetil acetal)

85 g (0,5 mol) de 2,2,6-trimetil-4,5-dihidroxiciclohex-5-en-1-ona en 700 ml de acetato de etilo y 210 ml (2,4 mol) de formaldehido dimetil acetal se dispusieron en un matraz redondo de 2 l y se adicionaron 5 g de Amberlyst® 15 (forma H^{+}). Luego se acopló al matraz redondo un soxhlet (500 ml; llenado con tamiz molecular 3 \ring{A}) con un condensador. Después de reflujo durante un total de 10 horas se separó por filtración la mezcla del catalizador y se concentró a 35ºC/62 mbar (6,2 kPa). Después de destilación sobre una columna empaquetada de 10 cm, se obtuvo un punto de ebullición de 78-84ºC/0,3-0,15 mbar (30-15 Pa) 77,5 g (rendimiento del 85% de un aceite, que solidificó con el enfriamiento. Se recristalizaron 5 g de este producto en 20 ml de pentano hasta -20ºC. Después de filtración y secado bajo un alto vacío a temperatura ambiente esto dió 4,50 g de 4,6,6-trimetil-5,6,7,7a-tetrahidro-1,3-benzodioxol-5-ona en forma de cristales blancos, punto de fusión 55,5-57ºC. IR (cm^{-1}): 1690, 1639; espectro de masa: 182 (M^{+}, 30), 126 (100); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 1,16, 1,21 (2s, en cada caso 3H), 1,73 (s, 3H), 1,91 (t, J=19 Hz, 1H, 2,27 (q, J_{1}=19 Hz, J_{2} = 9 Hz, 1H), 4,6 (m, 1H), 5,32 (s, 1H), 5,61 (s, 1H).

\newpage

Microanálisis:

Calculado: C 65,92% H 7,74%

Hallado: C 65,83% H 7,79%

(i,b) Preparación de 4,6,6-trimetil-5,6,7,7a-tetrahidro-1,3-benzodioxol-5-ona (utilizando paraformaldehido)

10,0 g (58 mmol) de 2,2,6-trimetil-4,5-dihidroxi-ciclohex-5-en-1-ona en 100 ml de acetato de etilo se dispusieron en un matraz redondo de 250 ml y 3,5 g (116 mmol) de paraformaldehido y se adicionaron 500 mg de Amberlyst® 15 (forma H^{+}). El agua formada se separó por destilación azeotrópicamente de forma contínua con acetato de etilo sobre una columna Vigreux de 30 cm (relación de retorno 10:1). Después de 2 horas y media se adicionaron 50 ml de acetato de etilo al matraz. Después de una hora mas terminó la reacción según control de cromatografía de capa fina. Para la elaboración final se filtró la solución de reacción y se concentró bajo presión reducida. Una destilación de corta trayectoria bajo un alto vacío a 0,3 mbar (30 Pa) y temperatura de baño de 100ºC dió 9,8 g (rendimiento del 93%) de destilado oleoso, que solidificó con el enfriamiento. El producto fue idéntico con el producto descrito bajo (i, a).

(ii) Preparación de 4,6,6-trimetil-5,6,7,7a-tetrahidro-5-trimetilsililmetil-1,3-benzodioxol-5-ol

24,7 ml (20,6 g, 0,17 mol) de clorometiltrimetilsilano se hicieron reaccionar con 2,92 g (0,42 mol) de polvo de litio en 150 ml de pentano (según el método descrito en el ejemplo 3). La solución resultante de trimetilsililmetil-litio (alrededor de 0,14 mol) en pentano se dispuso en un matraz de 500 ml bajo gasificación de argón.

Una solución de 20 g (0,11 mol) de 4,6,6-trimetil-5,6,7,7a-tetrahidro-1,3-benzodioxol-5-ona en 25 ml de tetrahidrofurano se le adicionó a -20ºC dentro de unos 20 minutos. Después de 20 minutos mas, se calentó la mezcla lentamente hasta temperatura ambiente y luego se enfrió hasta 0ºC. Luego se adicionaron a gotas 90 ml de agua. A continuación se separó el agua en un embudo separador y se extrajo dos veces con 100 ml de pentano cada vez. Se lavaron las fases de pentano en sucesión con solución de bicarbonato sódico y solución de cloruro sódico. Luego se cristalizó el producto crudo (31,9 g) en 60 ml de pentano y se enfrió hasta -25ºC. Los cristales blancos resultantes se separaron por filtración, lavaron con una pequeña cantidad de pentano a -20ºC y se secó a temperatura ambiente bajo un alto vacío. Esto dió 30,5 g (rendimiento casi del 100%) de 4,6,6-trimetil-5,6,7,7a-tetrahdiro-5-trimetilsililmetil-1,3-benzodioxol-5-ol en forma de cristales blancos, punto de fusión 63-64,5ºC IR (Nujol, cm^{-1}): 3510 (OH); espectro de masa: 253 (M^{+}-OH, 5), 214 (M-C_{4}H_{8}); ^{1}H-RMN (C_{6} D_{6}, 400 MHz): entre otros 0,27 (s, 9H), 4,9 (s, 1H), 5,19 (s, 1H).

Microanálisis:

Calculado: C 62,18% H 9,69%

Hallado: C 62,07% H 9,51%

(iii) Preparación de 4,6,6-trimetil-5,6,7,7a-tetrahidro-5-metiliden-1,3-benzodioxol

Se dispusieron 23 ml (alrededor de 1 eq.) de hidruro potásico (20% en aceite) en un matraz de sulfonación de cuatro cuellos y 750 ml provisto con agitador magnético, embudo de goteo y gasificación de argón, se lavó tres veces con hexano y se adicionaron 120 ml de tetrahidrofurano. Se adicionó a gotas a 0ºC 4,6,6-trimetil-5,6,7,7a-tetrahidro-5-trimetilsililmetil-1,3-benzodioxol-5-ol en 200 ml de tetrahidrofurano. A continuación se agitó la suspensión a 20-30ºC durante 2 horas. Se enfrió de nuevo a 0ºC y se adicionaron cuidadosamente a gotas 200 ml de agua. A continuación la triple extracción con 100 ml de hexano cada vez, lavado con solución saturada de cloruro sódico y secado sobre sulfato sódico anhidro dió, después de la separación del disolvente bajo presión reducida, 18,7 g de aceite amarillo que se sometió a destilación de corta trayectoria bajo alto vacío. A 77-85ºC/0,75 mbar (7,5 kPa) se obtuvieron 15,6 g (rendimiento del 74%) de 4,6,6-trimetil-5,6,7,7a-tetrahdiro-5-metiliden-1,3-benzodioxol en forma de un aceite incoloro. El contenido del producto deseado fue del 96% según GC (área %). IR (película, cm^{-1}): 1697, 1600; espectro de masa: 180 (M^{+}, 50), 107 (100); 1H-RMN (C_{6}D_{6}, 400 MHz): entre otros 0,83 y 0,95 (2s, en cada caso 3H), 1,78 (bs, 3H), 3,9 (m, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,91 (s 1H).

Microanálisis:

Calculado: C 73,30% H 8,95%

Hallado: C 73,08% H 9,21%

Ejemplo 8 4,6,6-trimetil-5,6,7,7a-tetrahdiro-5-metiliden-1,3-benzo-dioxol ("proceso completo")

La solución de trimetilsililmetil-litio (alrededor de 0,43 mol) preparado a partir de 8,7 g (1,25 mol) de polvo de litio y 74 ml (61,6 g, 0,5 mol) de clorometiltrimetilsilano en 450 ml de pentano se dispuso en un matraz de sulfonación de cuatro cuellos y 750 ml provisto con agitador magnético, embudo de goteo, condensador y gasificación de argón. Luego se adicionó a gotas a -20ºC, dentro de 30 minutos, una solución de 60,0 g (0,33 mol) de 4,6,6-trimetil-5,6,7,7a-tetrahidro-1,3-benzodioxol-5-ona en 75 ml de tetrahidro-furano. Se calentó la mezcla lentamente hasta temperatura ambiente y a continuación se separó por destilación el pentano hasta el punto de ebullición de 62ºC sobre una columna Vigreux. El pentano, que se separó por destilación, se sustituyó de modo contínuo con 500 ml de tetrahidrofurano. Por último se calentó la mezcla en reflujo durante 12 horas bajo control de GC. A continuación se enfrió hasta 0ºC, se adicionaron a gotas 200 ml de agua, se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa tres veces con 100 ml de pentano cada vez. Se lavó la fase orgánica entera con 150 ml de solución saturada de bicarbonato sódico y solución de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. Esto dió 67,5 g de un aceite amarillo, que se destiló sobre una columna empaquetada de 10 cm. A una temperatura de ebullición de 38ºC/0,04 mbar (4 Pa) se obtuvieron 49,0 g (rendimiento del 82%) de 4,6,6-trimetil-5,6,7,7a-tetrahidro-5-metiliden-1,3-benzodioxol en forma de un aceite incoloro. Los datos analíticos del producto fueron iguales a los del producto del ejemplo 7.

C. Preparación de los polienos con terminación de anillo sustituido simétricos (compuestos de fórmula I) Ejemplo 9 2,2'-dinor-cantaxantina (fórmula I en donde R^{1} es hidrógeno, m es 0 y n es 1; "proceso intenso" II+III->[IV]->I)

3,4 g (8,6 mol) de crocetin dialdehido dimetil acetal y 5,1 g (25 mmol) de 1-isobutoxi-2,4,4-trimetil-3-exometilen-ciclopenteno (pureza del 98% según GC) en 60 ml de acetonitrilo se dispusieron en un matraz redondo de 100 ml provisto con agitador magnético, 400 mg (1,8 mmol, 20 mol%) de bromuro de zinc anhidro se adicionaron y se agitó la mezcla reaccional a 50ºC durante 16 horas. Después de este período de reacción, un análisis mediante cromatografía de capa fina con una mezcla 9:1 de tolueno y acetato de etilo como el eluente indicó que estuvo presente crocetin dialdehido dimetil acetal (R_{f} = alrededor de 0,6) y el producto de reacción de fórmula IV (R_{f} = alrededor de 0,3).

Luego se adicionaron 30 ml de acetato de etilo a la solución oscura obtenida y se enfrió la mezcla reaccional hasta 0ºC y, para la hidrólisis eventual, se trató con 5 ml de una mezcla 9:1 de ácido acético y agua. Luego se agitó la mezcla a esta temperatura durante una hora mas.

Para la elaboración final se diluyó la mezcla con alrededor de 300 ml de acetato de etilo y se lavó el conjunto en sucesión con, en cada caso, alrededor de 100 ml de agua, solución saturada de bicarbonato sódico y solución saturada de cloruro sódico. Se secó la fase orgánica con sulfato sódico anhidro y se concentró bajo presión reducida a 35ºC. Esto dió 6,8 g de 8,8'-dimetoxi-7,8,7',8'-tetra-hidro,2,2'-dinorcantaxantina (compuesto respectivo de fórmula IV en donde, entre otros, R^{2} es metilo) como un aceite rojo viscoso.

Se disolvió este aceite en 50 ml de etanol y se trató la solución con 5,7 ml de una solución 1,6 molar de etilato sódico en etanol (conteniendo 9 mmol de NaOC_{2}H_{5}). Se agitó la mezcla reaccional a 80ºC durante 2 horas y luego se enfrió hasta 0ºC. Se separaron por filtración los cristales oscuros separados bajo succión y se secó a temperatura ambiente bajo un alto vacío, lo que dió 3,7 g de 2,2'-dinor-cantaxantina cruda en forma de cristales violeta oscuro. Los cristales se recogieron en 75 ml de isopropanol y se calentó la mezcla a temperatura de reflujo durante 16 horas. La recristalización se llevó a cabo, subsiguientemente, en cloruro demetileno/isopropanol (1:1), separándose la mayor parte del cloruro de metileno bajo presión reducida. Después de filtración, lavado y secado bajo un alto vacío a temperatura ambiente se obtuvieron 2,5 g (rendimiento del 54% basado en el diacetal de fórmula II) de 2,2'-dinorcantaxantina en forma de cristales violeta oscuro, punto de fusión 223-224ºC; UV (cicloehxano/cloruro de metileno al 2%): 527 nm (logE=5,02), 494 nm (logE=5,13), 468 nm (logE=5,02), 319 nm (logE = 4,45); ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): entre otros 1,33 (s, 2xCH_{3}), 1,90, 2,00, 2,03 (3s, 3xCH_{3}), 2,35 (s, 3-CH_{2}); IR (KBr): 1685 cm^{-1}.

Espectro de masa: 536 (M^{+}, 100%).

Ejemplo 10 Preparación y aislamiento del intermedio 8,8'-dimetoxi-7,8,7',8'-tetrahidro-2,2'-dinor-cantaxantina (fórmula IV en donde R1 es hidrógeno, R2 es metilo, m es 0 y n es 1)

Una mezcla de 1,18 g (3 mmol) de crocetin dialdehido dimetil acetal, 1,76 g (9 mmol) de 1-isobutoxi-2,4,4-trimetil-3-exometilen-ciclopenteno y 135 mg (0,6 mmol, 20 mol %) de bromuro de zinc anhidro en 25 ml de acetonitrilo se agitó en un matraz redondo de 50 ml provisto con un agitador magnético durante 18 horas a 40ºC y a continuación durante 6 horas a 50ºC, durante lo cual se llevó a cabo el mismo control mediante cromatografía de capa fina como se describe en el ejemplo 9. Luego se enfrió la mezcla a 0ºC y se adicionaron 2 ml de una mezcla 9:1 de ácido acético y agua, seguido de 10 ml de acetato de etilo. Después de agitación de la mezcla a 0ºC durante dos horas se llevó a cabo una elaboración final usual (como se describe en el ejemplo) seguido de una cromatografía de columna sobre 150 g de gel de sílice (0,04-0,063 mm) con tolueno/acetato de etilo 9:1 así como una digestión en etanol a 50ºC. Esto dió 230 mg (rendimiento alrededor del 13%) de 8,8'-dimetoxi-7,8,7',8'-tetrahidro-2,2'-dinor-cantaxantina en forma de cristales rojos, punto de fusión 163-164ºC ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): entre otros 1,18, 1,21 (2s, 12H, C(1)-(CH_{3})_{2}, C(1')-(CH_{3})_{2}), 2,29 (s, 4H, C(3)H_{2}, C(3')H_{2}, 2,45 (dxd, J_{1} = 14 Hz, J_{2}=5Hz, 2H, C(7)H, C(7')H), 2,69 (dxd, J_{1} = 14 Hz, J_{2} = 7 Hz, 2H, C(7)H, C(7')H), 3,13 (s, 6H, 2xOCH_{3}), 3,75 dxd, J_{1} = 7 Hz, J_{2}=5 Hz, C(8)H, C(8')H), 6,05-6,70 (m, alrededor de 10 H olefínico).

Espectro de masa: 600, 5 (M^{+}, 25%).

Ejemplo 11 Cantaxantina (fórmula I en donde R1 es hidrógeno y m y n son ambos 1) (i) Preparación de 3,4,3',4'-tetrahidro-7,8,7',8'-tetrahidro-4,4'-diisobutoxi-8,8'-dimetoxi-\beta,\beta-caroteno (fórmula V en donde R2 es metilo, R4 es isobutoxilo y m y n son ambos 1)

Se suspendió 1,7 g (4,3 mmol) de crocetin aldehído dimetil acetal en 20 ml de acetonitrilo y 5 ml de acetato de etilo en un matraz de dos cuellos y 50 ml provisto con un agitador magnético, termómetro y tubo de cloruro cálcico. Se adicionaron a 0-5ºC 2,7 g (12,3 mmol) de 1-isobutoxi-2,4,4-trimetil-3-exometilen-ciclohexeno y 120 mg (20% molar) de cloruro de zinc anhidro. Después de un corto tiempo se separó el baño de hielo y se agitó la suspensión naranja a temperatura ambiente durante alrededor de 20 horas. A la suspensión amarillo limón resultante se adicionó 0,5 ml de trietilamina y se enfrió la mezcla hasta 0ºC y, después de una hora, se filtró por succión. Después de secado bajo un alto vacío a temperatura ambiente, se obtuvieron 2,6 g (alrededor de 82% de rendimiento) del compuesto citado en el epígrafe en forma de un polvo amarillo pálido, punto de fusión 155-166ºC.

Para los datos analíticos este producto se sometió a reflujo dos veces, en cada caso durante 30 minutos, en 25 ml de acetona, luego se enfrió hasta -10ºC durante 2 horas y se filtró bajo succión. Después de secado bajo un alto vacío a temperatura ambiente se obtuvo 1,4 g de 3,4,3',4'-tetra-hidro-7,8,7',8'-tetrahidro-4,4'-diisobutoxi-8,8'-dimetoxi-\beta,\beta'-caroteno en forma de un polvo amarillo pálido, punto de fusión 166-173ºC. UV (ciclohexano/cloroformo al 2%): 430 nm (logE=5,16), 404 nm (logE=5,15), 383 nm (logE=4,93), 365 nm (logE=4,60; ^{1}H-RMN (C_{6}D_{6}, 400 MHz): entre otros 0,89 (d, J=7 Hz, 12H, 2 xCH(CH_{3})_{2}), 1,20 (s, 6H, C(1)-CH_{3}), 3,09 (s, 6H, 2 xOCH_{3}), 3,33 (d, J=7 Hz, 4H, 2xO-CH_{2}-), 4,59 (t, J \sim 5 Hz, 2H, 2 x C(3)H); IR (KBr): no C=O, 1650, 1089 cm^{-1} (C-O-C); espectro de masa: 740,8
(M^{+}, \leq 1%), 533,4 (15%), 326,1 (100%).

(ii) Preparación de 7,8,7',8-tetrahidro-8,8'-dimetoxi-cantaxantina (fórmula IV en donde R^{1} es hidrógeno, R^{2} es metilo y m y n son ambos 1)

Se suspendió 1,00 g (1,35 mmol) de 3,4,3',4'-tetradehidro-7,8,7',8'-tetrahdiro-4,4'-diisobutoxi-8,8'-dimetoxi-\beta,\beta'-caroteno (punto de fusión 166-173ºC) en 10 ml de metanol en un matraz de dos cuellos y 50 ml provisto con agitador magnético, termómetro y gasificación de argón y se trató con 1 ml de ácido acético acuoso al 50%, seguido de 30 mg de monohidrato de ácido p-toluensulfónico. Se agitó la mezcla a 35-40ºC durante 3 horas. Se adicionaron 2 ml de agua y se enfrió la mezcla hasta 0ºC y se filtró. Después de secado bajo presión reducida se obtuvieron 800 mg (rendimiento de alrededor del 94%) del compuesto citado en el epígrafe en forma de un polvo amarillo-naranja, punto de fusión 183-189ºC.

Para los datos analíticos se purificaron 750 mg del producto obtenido sobre gel de sílice (0,04-0,063 mm) con una mezcla 9:1 de cloruro de metileno y éter dietílico. Se concentraron las fracciones puras y se digirió el residuo en 10 ml de metanol a temperatura de reflujo durante 2 horas. Después de enfriamiento, filtración y secado bajo un alto vacío a temperatura ambiente se obtuvieron 370 mg de 7,8,7',8'-tetrahidro-8,8'-dimetoxi-cantaxantina pura en forma de un polvo amarillo pálido, punto de fusión 200-203ºC; contenido de conformidad con HPLC: 96,5% (área %); UV (ciclohexano/cloroformo al 3%): 429 nm (logE=5,14), 403 nm (logE=5,13), 382 nm (logE=4,90), 365 nm (logE=4,59); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}), 400 MHz: entre otros 1,14 (s = 6H, C(1)-CH_{3}, C(1')-CH_{3}, 1,19 (s, 6H, C(1)-CH_{3}, C(1')-CH_{3}), 2,40 (dxd, J_{1} =14 Hz, J_{2}=4 Hz, 2H, C(7)-H, C(7')-H, 2,65 (dxd, J_{1} = 14 Hz, J_{2} = 7 Hz, 2H C(7)H, C(7')H, 2,50 (t, J \sim Hz, 4H, C(3)H_{2}, C(3')H_{2}), 3,11 (s, 6H, 2xOCH_{3}), 3,70 (dxd, J_{1} = 14 Hz, J_{2} = 7Hz, 2H, 2 x CH-OCH_{3}), 6,0-6,7 (m, 10 H olefínico); IR (KBr): 1660 cm^{-1} (C=O); espectro de masa: 628,5 (M^{+}, 20), 477,3 (100):

Microanálisis:

Calculado: C 79,62% H 9,63% (con H_{2}O al 0,26%)

Hallado: C 79,43% H 9,63% (H_{2}O, 0,26%)

Ejemplo 12 Cantaxantina (fórmula I en donde R1 es hidrógeno y m y n son ambos 1 ("proceso intenso") (i) Preparación de 3,4,3',4'-tetradehidro-7,8,7',8'-tetra-hidro-4,4'-diisobutoxi-8,8'-dimetoxi-\beta,\beta'-caroteno (fórmula V en donde R2 es metilo, R4 es isobutoxilo y m y n son ambos 1)

60 mg (04, mmol, 5 mol %) de cloruro de hierro anhidro (III) y 5 gotas de 1-isobutoxi-2,4,4-trimetil-3-exometilen-1-ciclohexeno en una mezcla de 25 ml de cloruro de metileno y 25 ml de acetonitrilo se dispusieron en un matraz redondo de dos cuellos y 100 ml provisto con agitador magnético, termómetro y gasificación de argón y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 horas. Luego se enfrió la mezcla hasta -20ºC y se adicionaron en sucesión 3,0 g (7,5 mmol) de crocetin dialdehido dimetil acetal (HPLC: pureza \geq97%) y 4,0 g (19 mmol, 2,6 eq.) de 1-isobutoxi-2,4,4-trimetil-3-exometilen-1-ciclohexeno. Se agitó la mezcla entre -20ºC y -15ºC durante 2 horas.
Se adicionó 1,0 mas (4,6 mmol) de 1-isobutoxi-2,4,4-trimetil-3-exometilen-1-ciclohexeno y se agitó la mezcla entre -10ºC y -5ºC durante 2 horas mas. Luego se neutralizó la mezcla con 0,5 ml de trietilamina, se adicionaron 20 ml de metanol y se separó el cloruro de metileno bajo presión reducida (350 mbar/35 kPa) a 20-30ºC. Se enfriaron ahora a -5ºC, durante 2 horas, los cristales naranja resultantes. Después de filtración por succión, lavado (metanol, 0ºC) y secado bajo un alto vacío a temperatura ambiente, durante 18 horas se obtuvieron 5,3 g (rendimiento de alrededor de 95%) de 3,4,3',4'-tetradehidro-7,8,7',8'-tetrahidro-4,4'-diisobutoxi-8,8'-dimetoxi-\beta,\beta'-caroteno en forma de cristales naranja, que se utilizaron inmediatamente en la reacción siguiente (ii).

(ii) Preparación de 7,8,7',8'-tetrahidro-8,8'-dimetoxi-cantaxantina (fórmula IV en donde R1 es hidrógeno, R2 es metilo y m y n son ambos 1)

Se suspendieron 5,2 g (alrededor de 7 mmol) de 3,4,3',4'-tetrahidro-7,8,7',8'-tetrahidro-4,4'-diisobutoxi-8,8'-dimetoxi-\beta,\beta'-caroteno en 35 ml de metanol en un matraz redondo de dos cuellos y 100 ml provisto con agitador magnético, termómetro y gasificación de argón. Se adicionó a la suspensión 5 ml de ácido acético acuoso al 50% y una pequeña punta de espátula de monohidrato de ácido p-toluensulfónico y se agitó la mezcla a 40-45ºC durante 3 horas y media. Después de enfriamiento de la mezcla hasta 3ºC, se adicionaron 15 ml de agua y, después de 30 minutos, se filtró por succión la mezcla utilizando una frita P3 y se lavó con 10 ml de metanol a -20ºC. Después de secado del producto a temperatura ambiente bajo un alto vacío se obtuvieron 4,0 g del compuesto citado en el epígrafe en forma de cristales naranja, punto de fusión 169-179ºC. Se recristalizaron los cristales mediante disolución en 30 ml de cloruro de metileno y sustitución por 20 ml de metanol bajo presión reducida [como se ha descrito bajo (i)]. Esto dió 3,0 g (rendimiento del 68%) de 7,8,7',8'-tetrahidro-8,8'-dimetoxi-cantaxantina en forma de cristales naranja, punto de fusión 188-201ºC [mezcla isomérica; datos espectroscópicos: véase el ejemplo 11 (ii)]. Estos se utilizaron inmediatamente en la reacción siguiente (iii).

(iii) Preparación de cantaxantina

Se disolvieron 2,8 g (4,5 mmol) de 7,8,7',8'-tetrahidro-8,8'-dimetoxi-cantaxantina en 30 ml de cloruro de metileno en un matraz redondo de dos cuellos y 50 ml provisto con agitador magnético, termómetro y gasificación de argón. Luego se enfrió la mezcla hasta -15ºC y se adicionó, mientras se agitaba, 1 ml (alrededor de 9 mmol) de ácido bromhídrico acuoso al 48%. Después de completada la disociación (después de alrededor de 1 hora y ¼; control de HPLC) se adicionaron 10 ml (alrededor de 10 mmol) de solución de hidróxido sódico 1N en una porción y se agitó la mezcla a 0ºC durante 15 minutos. Luego se separó la fase acuosa y se extrajo dos veces con 10 ml de cloruro de metileno cada vez. Se lavó las fase orgánica combinada con 15 ml de solución saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró hasta alrededor de 20 ml. Se filtró sobre una almohadilla de gel de sílice de 20 g y se volvió a lavar con cloruro de metileno/éter dietílico (9:1). El producto filtrado se concentró luego bajo presión reducida a alrededor de 100 mbar (10 kPa) y se intercambió simultáneamente por 20 ml de
heptano.

La relación E/Z antes de la isomerización fue: (todo E: 77%, (9Z+13Z): 13%.

Para la isomerización se hirvió la mezcla en reflujo entorno de 100ºC durante 7 horas, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. Después de secado a 70ºC bajo un alto vacío durante 4 horas se obtuvo 2,3 g (rendimiento alrededor del 82%) de cantaxantina cruda en forma de cristales pardo-violeta con un contenido HPLC (área %) del 90,5% (todo E). Para recristalización se disolvió el producto crudo en 30 ml de cloruro de metileno y se intercambio por 15 ml de acetona a alrededor de 100 mbar (10 kPa). Después de enfriamiento a -25ºC durante 2 horas se separaron por filtración los cristales, se lavó con acetona a 0ºC y se secó a 70ºC bajo un alto vacío durante 4 horas. Esto dió 2,0 g (rendimiento del 76%) de cantaxantina en forma de cristales violeta profundo, punto de fusión 207-208ºC; contenido HPLC (área %):

(todo E)-cantaxantina: 95,7%

(9Z+13Z)-cantaxantina: 1,6%

8'-apocantaxantina: 2,1%

UV (ciclohexano/CHCl_{3} 3%): 470 nm (logE=5,09; IR (KBr):

1657 cm^{1}; espectro de masa:

564 (M^{+}, 22); ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}): 1,20 (s, 12H),

1,85 (t, J \sim 7 Hz, 4H), 6,2-6,7 (div. m, 14H).

Ejemplo 13 Preparación y aislamiento del intermedio 8,8'-dimetoxi-7,8,7',8'-tetrahidro-3,3'-dihidroxi-4,4'-diceto-\beta,\beta'-caroteno (fórmula IV en donde R1 es hidroxilo, R2 es metilo y m y n son ambos 1)

582 mg (1,5 mmol) de crocetin dialdehido dimetil acetal (HPLC: pureza >97%) y 937 mg (4,5 mmol) de 2,2,4,6,6-pentametil-5,6,7,7a-tetrahidro-5-metiliden-1,3-benzodioxol se dispusieron en 8 ml de acetonitrilo en un matraz redondo de 25 ml. provisto con agitador magnético y gasificación de argón. Después de la adición de 25 mg (0,2 mmol) de cloruro de zinc anhidro se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas bajo control mediante cromatografía de capa fina. Luego se concentró la solución rojo oscura resultante y se purificó el aceite obtenido sobre 50 g de gel de sílice (0,04-0,063 mm) con cloruro de metileno/éter dietílico (9:1) como el disolvente. Esto dió 331 mg (rendimiento del 33%) de cristales naranja. Para ulterior purificación para los datos espectroscópicos se digirieron en metanol caliente, se enfrió hasta -20ºC, se separó por filtración y se secó bajo un alto vacío. Esto dió 190 mg de 8,8'-dimetoxi-7,8,7',8'-tetrahidro-3,3'-dihidroxi-4,4'-diceto-\beta,\beta'-caroteno en forma de cristales naranja pálido, punto de fusión 171ºC; HPLC: pureza del 99,5%; UV (ciclohexano/CHCl_{3} al 3%): 429 nm (logE=5,12), 403 nm (logE=5,11), 382 nm (logE=4,90); IR (KBr): 1657 cm^{-1}; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): entre otros 1,17, 1,23, 1,24, 1,28 (4s, 12 H), 3,09, 3,10 (2s, 2 x OCH_{3}), alrededor de 3,7 (m, 4H), 4,3 (m, 2H), 6,1-6,7 (10 H olefínico).

Microanálisis:

Calculado: C 76,33% H 9,15%

Hallado: C 76,13 H 9,18%

Ejemplo 14 Preparación de 3,3'-dihidroxi-4,4'-diceto-\beta,\beta'-caroteno, o sea, de astaxantina (fórmula I en donde R1 es hidroxilo y m y n son ambos 1; "procedimiento completo"

580 mg (1,5 mmol) de crocetin dialdehido dimetil acetal (HPLC: pureza >97%) y 940 mg (4,5 mmol) de 2,2,4,6,6-pentametil-4,5,6,7,7a-tetrahidro-5-metiliden-1,3-benzodioxol se dispusieron en 8 ml de acetonitrilo en un matraz redondo de 25 ml provisto con un agitador magnético y gasificación de argón. Después de la adición de 50 mg (0,4 mmol) de cloruro de zinc anhidro se agitó la solución de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas y media bajo control mediante cromatografía de capa fina. Se enfrió la suspensión de color oscuro hasta -20ºC y se adicionaron 5 gotas de ácido clorhídrico acuoso al 37%. Después de 5 minutos se calentó la mezcla hasta 0ºC y se agitó a esta temperatura durante 15 minutos mas. A continuación se virtió la solución de reacción en 100 ml de agua y se extrajo tres veces con 50 ml de cloruro de metileno cada vez. El producto crudo oleoso rojo oscuro así obtenido se cromatografió sobre 70 g de gel de sílice (0,04-0,063 mm) con cloruro de metileno/éter dietílico (5:1). De este modo se obtuvieron 358 mg (rendimiento del 40%) de astaxantina en forma de cristales rojo oscuro (uniforme según cromatografía de capa fina). Para los datos espectroscópicos se digirieron 320 mg en metanol caliente, se enfrió, se filtró y se secó bajo un alto vacío. esto dió 198 mg de astaxantina como cristales violeta profundo, brillantes, punto de fusión 212-218ºC IR (KBr): 1657, 1610 cm^{-1}; espectro de masa: 596,5 (^{+}, 40); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 1,29, 1,32 (2s, 2x6H), 1,84 (t, J=12 Hz, 2H), 1,94 (s, 2x3H), 2,00, 2,03 (2s, 2x6H), 2,16 (q, J=6 Hz, 2H), 3,68 (d, J \sim 1-2 Hz, 2H), 4,8 (m, 2H),
6,2-6,7 (14 H olefínico).

Ejemplo 15 Preparación de 8,8'-dietoxi-7,8,7',8'-tetrahdiro-3,3'-dihidroxi-4,4'-diceto-\beta,\beta'-caroteno (fórmula IV en donde R1 es hidroxilo, R2 es etilo y m y n son ambos 1)

Se dispusieron 20 ml de cloruro de metileno en un matraz redondo de 50 ml provisto con agitador magnético y gasificación de argón y alrededor de 40 mg (4 gotas; 0,4 mmol) de acetona dimetil acetal y se adicionaron alrededor de 25 mg (2 gotas; 0,2 mmol, 8% molar) de trifluoruro de boro dietil etereato. Después de agitación de esta solución a temperatura ambiente durante una hora (para separar el agua residual del disolvente), se enfrió hasta -25ºC, se adicionaron 1,11 g (2,5 mmol) de crocetil dialdehido dietil acetal y 1,30 g (7,2 mmol) de 4,6,6-trimetil-5,6,7,7a-tetrahidro-5-metiliden-1,3-benzodioxol en sucesión sin disolvente y se agitó la mezcla entre -20 y 25ºC bajo control por
HPLC.

Para la hidrólisis se adicionaron 4 ml de ácido acético acuoso al 90% a -20ºC y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 10 minutos. Luego se virtió en agua y se extrajo dos veces con 100 ml de hexano cada vez, se lavó con solución saturada de bicarbonato sódico y solución de cloruro sódico saturada, se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. Esto dió 2,80 g de aceite rojo que se cromatografió sobre 100 g de gel de sílice (0,04-0,63 mm) con cloruro de metileno/éter dietílico (9:1). Se aisló 1,00 g (rendimiento del 58%) de 8,8'-dietoxi-7,8,7',8'-tetrahidro-3,3'-dihidroxi-4,4'-diceto-\beta,b'-caroteno en forma de un sólido rojizo; contenido HPLC: 98,1% (área %). Para los datos espectroscópicos se digirió esta sustancia en 15 ml de metanol caliente, se enfrió hasta -20ºC, se separó por filtración y se secó bajo un alto vacío. Se obtuvieron así 620 mg de cristales naranja, punto de fusión 140-150ºC, con un contenido de 98,8% (área %) según HPLC.

UV (ciclohexano/CHCl_{3} al 3%): 429 nm (logE= 5,14), 4,03 nm (ligE=5,13), 382 nm (logE=4,91), IR (Nujol): 1664 cm^{-1}, 1607 cm^{-1}; espectro de masa: 688,6 (M^{+}, 5), 521,4 (30); ^{1}H- RMN (CECl_{3}, 400 MHz; mezcla diastereomérica): entre otros 2,3 (dxd, J_{1}=14 Hz, J_{2} = 3 Hz, 1H, 2,45 (dxd, J_{1} = 14 Hz, J_{2}=4,5 Hz, 1H), 2,6 (dxd, J_{1}=14 Hz, J_{2}=7,5 Hz, 1H), 2,7 (dxd, J_{1}=14 Hz, J_{2}=8,5 Hz, 1H), 3,1 y 3,35 (2m, 4H, 2xOCH_{2}), 3,65 (2d, J \sim 6 Hz, 2 x OH), 3,8 (m, 2H, CH-OC_{2}H_{5}), 4,3 (m, 2H, CH-OH), 6,1-6,7 (div. m, 10 H olefínico).

Microanálisis (metanol 20% molar en los cristales):

Calculado: C 76,34% H 9,36%

Hallado: C 75,92% H 9,20%

Ejemplo 16 Preparación de 3,3'-dihidroxi-4,4'-diceto-\beta,\beta'-caroteno, o sea, de astaxantina (fórmula I en donde R1 es hidroxilo y m y n son ambos 1, "procedimiento completo")

Se dispusieron 60 ml de cloruro de metileno en un matraz de sulfonación de cuatro cuellos y 100 ml provisto con agitador magnético, termómetro y gasificación de argón y se adicionó alrededor de 55 mg (6 gotas, 0,5 mmol) de acetona dimetil acetal y alrededor de 25 mg (2 gotas, 0,2 mmol, 2 mol %) de trifluoruro de boro dietil eterato. Después de dejar esta solución en reposo a temperatura ambiente durante alrededor de 16 horas (para separar el agua residual), se enfrió hasta -25ºC y se adicionó 3,33 g (7,3 mmol) de crocetin dialdehido dietil acetal (HPLC: 97,5% de pureza) y 3,80 g (21 mmol, 2,9 eq.) de 4,6,6-trimetil-5,6,7,7a-tetrahidro-5-metiliden-1,3-benzodioxol en una porción y sin disolvente. Luego se agitó la mezcla entre -20ºC y -15ºC durante 9 horas bajo control de HPLC. Se adicionó 0,7 ml (alrededor de 1 g, 6 mmol) de ácido bromhídrico acuoso al 48% a -20ºC y se agitó la mezcla a esta temperatura durante 30 minutos.

Para la neutralización se adicionaron 10 ml (10 mmol) de solución de hidróxido sódico a la mezcla en una porción. A continuación se agitó la mezcla en un baño de hielo a 0ºC durante 45 minutos y luego se acidificó con 1 ml de ácido acético. Luego se extrajo la solución de reacción con cloruro de metileno, se lavó dos veces con agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró. Esto dió 5,84 g de un residuo sólido rojo oscuro, que se suspendió en 60 ml de heptano. Se sometió a reflujo la suspensión a 100ºC durante 3 horas, se enfrió lentamente hasta temperatura ambiente con agitación y se filtró. Los cristales obtenidos se lavaron con heptano. Después de secado de los cristales a temperatura ambiente bajo un alto vacío se obtuvieron 4,10 g de un polvo rojo pardo. Este se recristalizó mediante disolución en cloruro de metileno (60 ml o 35 ml) y continua sustitución por acetona (40 ml o 30 ml) bajo presión reducida. El enfriamiento (-20ºC) y lavado con acetona fría (-20ºC), dió, después de secado a 55ºC durante una hora bajo un alto vacío, 2,20 g (rendimiento del 45% basado en crocetin dialdehido dietil acetal utilizado) de astaxantina como cristales brillantes violeta, punto de fusión 219ºC; HPLC: 97% (área %).

Para los datos analíticos se llevó a cabo recristalización dos veces mas. Esto dió astaxantina como cristales metálicamente brillantes, punto de fusión 219ºC; HPLC: 97% (área %); HPLC (% en peso comparado con el estandard):

(todo E)-astaxantina: 94%

(9Z+13Z)-astaxantina: 0,3%

mono-etoximetoxi-astaxantina: 1,6%

8'-apoastaxantinal: 1,6%

3,3'-dihidroxi-2,3-didehidro-4,4'-diceto-\beta,b'-caroteno

("halbastacin"): 0,1%

cloruro de metileno: 2%

UV (ciclohexano/CHCl_{3} al 3%): 476 nm (logE=5,10).

Microanálisis (corregido con cloruro de metileno 2% en los cristales):

Calculado: C 78,95% H 8,65%

Hallado: C 78,79% H 8,52%

Ejemplo 17 Preparación y aislamiento del intermedio 4,8,4',8'-tetrametoxi-7,8,7',8'-tetrahidro-3,4,3',4'-bis(O-metilen)-\beta,\beta'-caroteno (fórmula VI en donde R2 es metilo, R5 y R6 son ambos hidrógeno y m y n son ambos 1) (a) Catálisis mediante cloruro de zinc, con acetonitrilo como el disolvente

580 mg (1,5 mmol) de crocetin dialdehido dimetil acetal (HPLC: >97% de pureza) y 815 mg (4,5 mmol) de 4,6,6-trimetil-5,6,7,7a-tetrahidro-5-metiliden-1,3-benzodixol se dispusieron en 10 ml de acetona en un matraz redondo de 25 ml provisto con agitador magnético y gasificación de argón y se trató la mezcla con alrededor de 20 mg (10% molar) de cloruro de zinc anhidro a 0ºC. Luego se agitó la suspensión naranja resultante a -5ºC durante 4 días y luego a temperatura ambiente durante 5 días, resultando en una suspensión amarillo pálida. Se enfrió hasta -10ºC, se filtró por succión y se lavó con 8 ml de acetonitrilo a -20ºC. Para purificación se digirieron los cristales amarillos en 10 ml de metanol caliente, se enfrió hasta -10ºC, se separó por filtración y se secó a temperatura ambiente bajo un alto vacío. Esto dió 690 mg (rendimiento del 62%) de 4,8,4',8'-tetrametoxi-7,8,7',8'-tetrahidro-3,4,3',4'-bis(o-metilen)-\beta,\beta'-caroteno en forma de un polvo naranja.

Para los datos analíticos se digirió de nuevo una muestra a partir de acetona en modo análogo. Esto dió cristales naranja pálido, punto de fusión 170,5ºC UV (ciclohexano/CHCl_{3}%): 429 nm (logE=5,14), 403 nm (logE=5,12), 382 nm (logE=4,91); IR (cm^{-1}): no bandas C=O; espectro de masa: 748,5 (M^{+}, 5), 537,3 (50), 179 (100); ^{1}H-RMN
(d_{6}-DMSO, 400 MHz; mezcla diastereómerica): entre otros 3,05, 3,17 (2s, OCH_{3}), 3,60, 3,70 (2 m, C(3)-H), 4,98 y 5,07 (2m, OCH_{2}O), 6,10-6,70 (div. m, H olefínico).

Microanálisis (con H_{2}O al 0,4%):

Calculado: C 74,16 H 8,66%

Hallado: C 74,07% H 8,96%

(b) Catálisis mediante di(trifluorosulfonato de zinc), con acetonitrilo como el disolvente

72 mg (alrededor de 8 gotas) de acetona dimetil acetal seguido de 43 mg (0,12 mmol, 1,2% molar) de triflato de zinc se adicionaron a 40 ml de acetonitrilo y se agitó la mezcla durante alrededor de 16 horas. Luego se le adicionaron a 0ºC 4,01 g (10 mmol) de crocetin dialdehido dimetil acetal (HPLC: \geq 97% de pureza) y 4,60 g (25,6 mmol, 2,6 eq.) de 4,6,6-trimetil-5,6,7,7a-tetrahidro-5-metiliden-1,3-benzodioxol y se agitó la mezcla a 0ºC durante 8 horas y a temperatura ambiente durante 24 horas. De modo análogo al descrito bajo (a), después de neutralización con alrededor de 0,2 ml de trietilamina se enfrió la mezcla hasta -20ºC y se separó por filtración la pasta amarilla densa y se secó a temperatura ambiente bajo un alto vacío. Esto dió 7,06 g (rendimiento del 94%) de 4,8,4',8'-tetrametoxi-7,8,7',8'-tetrahidro-3,4,3',4'-bis(O-metilen)-\beta,\beta'-caroteno en forma de cristales naranja.

(c) Catálisis mediante cloruro de hierro (III), con cloruro de metileno como el disolvente

100 mg (1 mmol) de acetona dimetil acetal y 76 mg (0,5 mmol, 4% molar) de cloruro de hierro anhidro (III) en 100 ml de cloruro de metileno se dejó reposar durante alrededor de 16 horas en un matraz redondo de 150 ml provisto con agitador magnético y gasificación de argón. Luego se enfrió la mezcla hasta -30ºC y se le adicionó en una porción, sin disolvente, 5,6 g (14,0 mmol) de crocetin dialdehido dimetil acetal (HPLC: pureza \geq 97%) seguido de 6,5 g (36 mmol) de 4,6,6-trimetil-5,6,7,7a-tetrahidro-5-metiliden-1,3-benzo-dioxol. Se agitó la mezcla entre -25 y 30ºC durante 7 horas bajo control con HPLC. Se adicionó 0,5 ml de trietilamina para la neutralización del catalizador, se sustituyó el cloruro de metileno lentamente mediante alrededor de 90 ml de metanol bajo presión reducida (150 mbar=15 kPa), se enfrió la mezcla hasta -20ºC y se separaron por filtración los cristales resultantes, se lavó con metanol frío (-20ºC) y se secó bajo un alto vacío durante alrededor de 16 horas. Esto dió 9,90 g (rendimiento del 94%) de 4,8,4',8'-tetrametoxi-7,8,7',8'-tetrahdiro-3,4,3',4'-bis(O-metilen)-\beta,\beta'-caroteno en forma de cristales amarillo-naranja, punto de fusión 169-172ºC. Espectro de masa: 748,5 (M^{+}, 2), 537,3 (10); ^{1}H-RMN (C_{6}D_{6}, 400 MHz; mezcla diastereomérica): entre otros 2,40, 2,75 (2m, 4H), 3,12 (s, OCH_{3}, 6H), \sim 3,35 (2s, OCH_{3}, 6H), 3,8 (m, 2H), 4,6 (m, 2H), 5,11 y 5,14 (2s, 2H), 5,33 (s, 2H), 6,3-6,8 (m, 10 H olefínico).

(d) Catálisis mediante trifluoruro de boro dietil eterato, con una mezcla de cloruro de metileno y acetonitrilo como el disolvente

Una reacción análoga [como se ha descrito bajo (b)] de 2,72 g (6,8 mmol) de crocetin dialdehido dimetil acetal (HPLC: pureza \geq 97%) con 3,28 g (18,2 mmol) de 4,6,6-trimetil-5,6,7,7a-tetrahidro-5-metiliden-1,3-benzodioxol en una mezcla de 50 ml de cloruro de metileno y 10 ml de acetonitrilo con alrededor de 40 mg (3 gotas, 0,3 mmol, 4 mol %) de trifluoruro de boro dietil eterato a -30ºC durante 2 horas dió, después de neutralización con trietilamina y cristalización [de modo análogo a (c)], 4,71 g (rendimiento del 92%) de 4,8,4',8'-tetrametoxi-7,8,7',8'-tetrahidro-3,4,3',4'-bis O-metilen-\beta,\beta'-caroteno en forma de cristales amarillo paja, punto de fusión 175-177ºC.

Ejemplo 18 Preparación de 3,3'-dihidroxi-4,4'-diceto-\beta,\beta'-caroteno, o sea, de astaxantina (fórmula I en donde R1 es hidroxilo y m y n son ambos 1) (a) Hidrólisis y disociación en cloruro de metileno

Se disolvieron 4,90 g (6,55 mmol) de 4,8,4',8'-tetrametoxi-7,8,7',8'-tetrahidro-3,4,3',4'-bis(O-metilen)-\beta,\beta'-caroteno en 60 ml de cloruro de metileno en un matraz redondo de 100 ml provisto con agitador magnético y gasificación de argón. Se enfrió la solución hasta -20ºC y se trató con 2 ml de ácido bromhídrico acuoso al 48% bajo control mediante HPLC. Después de 1 hora y media entre -15 y -20ºC se neutralizó la mezcla con 20 ml de solución de hidróxido sódico 2N y se separó en un embudo separador. Luego se lavó la fase orgánica con solución saturada de bicarbonato sódico y luego con solución semi-saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró hasta alrededor de 35 ml. Se filtró la solución sobre una almohadilla de 15 g de gel de sílice [0,04-0,065 mm; disolvente: cloruro de metileno/éter dietílico (3:1)], se concentró algo bajo presión reducida y se sustituyó por etanol hasta que finalmente quedaron alrededor de 20 ml de solución, de los cuales comenzó la cristalización. Se trató la suspensión resultante con una punta pequeña de espátula de hidroxitolueno butilado y, para isomerización, se sometió a reflujo durante unas 16 horas. Luego se enfrió hasta 0ºC, se filtró por succión y se lavó con etanol frío. Esto dió, después de secado a 70ºC bajo un alto vacío durante 2 horas, 3,00 g de cristales rojos oscuros que se recristalizaron mediante disolución en 50 ml de cloruro de metileno, sustitución contínua del disolvente a 40ºC/400 mbar (40 kPa) mediante acetona (finalmente alrededor de 30 ml de líquido), enfriamiento hasta 0ºC, filtración y lavado con acetona a -20ºC. Esto dió, después de secado a temperatura ambiente bajo un alto vacío durante 18 horas, 2,80 g (rendimiento del 68%, corregido) de astaxantina en forma de cristales brillantes metálicos, punto de fusión 219-220ºC.

Contenido HPLC (% en peso comparado con el estandard):

(todo H)-astaxantina: 94%

(9Z+13Z-astaxantina: 0,7%

8'-apoastaxantinal: 1,3%

monometoximetil-astaxantina: 1,6%

3,3'-dihidroxi-2,3-didehidro-4,4'-diceto-\beta,\beta'-caroteno

("Halbastacin"): cloruro de metileno al 0,3%: 1%

UV (ciclohexano/CHCl_{3} al 3%: 476 nm (logE=5,10); espectro de masa: 596 (M^{+}, 10), 147 (100); ^{1}H-RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): 1,21 y 1,32 (2s, en cada caso 6H), 1,81 (t, J=12 Hz, 2H, 1,95, 1,99 y 2,00 (3s, 3 x 6H), 2,16 (dxd, J_{1} = 12 Hz, J_{2} = 6 Hz, 2 Hz), 3,68 (d, J \sim 2 Hz, 2xOH), 4,32 (dxdxd, J_{1} = 12 Hz, J_{3} \sim 2 Hz), 6,2-6,7 (div. m, 14 Holefínico).

(b) Hidrólisis y disociación en acetonitrilo

4,90 g (alrededor de 6,5 mmol) de 4,8,4',8'-tetra-metoxi-7,8,7',8'-tetrahidro-3,4,3',4'-bis(O-metilen)-\beta,\beta'-caroteno (punto de fusión 167-174ºC) se dispusieron bajo argón en un matraz redondo de 100 ml provisto con un agitador magnético y gasificación de argón. Se adicionaron 2 ml (3 g, 20 mmol) de ácido bromhídrico acuoso al 48% a la suspensión amarilla mientras se agitaba a -15ºC, volviéndose la solución inmediatamente de color oscuro. Después de 15 minutos se aumentó la temperatura hasta 0ºC (baño de hielo) y se agitó la suspensión a esta temperatura durante 4 horas mas bajo control de HPLC. A continuación se volvió básica la mezcla con 10 ml (20 mmol) de solución de hidróxido sódico 1N y se filtró por succión, y se lavó el sólido con una gran cantidad de agua. Ahora se disolvieron los cristales húmedos en 250 ml de cloruro de metileno y se secó la solución sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró hasta alrededor de 50 ml bajo presión reducida. La solución concentrada se filtró ahora sobre una almohadilla de 15 g de gel de sílice (0,04-0,065 mm) utilizando una mezcla disolvente de cloruro de metileno/éter dietílico (3:1) y se concentró el filtrado algo bajo presión reducida. Luego se adicionaron 60 ml de etanol continuamente y se concentró la solución hasta que el volumen final fue de alrededor de 15-20 ml. Para la isomerización la suspensión resultante se hirvió ahora en reflujo durante 2 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró, y se lavaron los cristales con alrededor de 10 ml de etanol a -20ºC. El secado a 80ºC bajo un alto vacío durante dos horas dió 3,30 g de astaxantina en forma de cristales violeta oscuro que se recristalizaron en 70 ml de cloruro de metileno y 40 ml de acetona como se ha descrito bajo (a). Esto dió 3,10 g (rendimiento del 74%) de astaxantina como cristales brillantes de color violeta intenso, punto de fusión 222ºC;

Contenido HPLC: (% en peso comparado con el estandard):

(todo E)-astaxantina: 91%

(9Z+13Z)-astaxantina: 0,3%

8'-apoastaxantinal: 1,7%

monometoximetil-astaxantina: 1,9%

3,3'-dihidroxi-2,3-didehidro-4,4'-diceto-\beta,\beta'-caroteno

("Halbastacin"): 3,6%

cloruro de metileno: 1,4%

UV (ciclohexano/CHCl_{3} al 3%): 477 nm (logE=5,07); espectro de masa y ^{1}H-RMN idéntico con los de un material auténtico.

Ejemplo 19 Preparación de 3,3'-dihidroxi-4,4'-diceto-\beta.\beta'-caroteno, o sea, de astaxanina (fórmula I en donde R1 es hidroxilo y m y n son ambos 1; "procedimiento completo" II+III->I)

Se dispusieron 50 ml de cloruro de metileno en un matraz de sulfonación de cuatro cuellos y 100 ml provisto con un agitador magnético, termómetro y gasificación de argón y se adicionaron alrededor de 55 mg (6 gotas, 0,5 mmol) de acetona dimetil acetal y 40 mg (3% molar) de cloruro de hierro (III) anhidro. Se agitó la mezcla a 35-40ºC durante 2 horas. Se enfrió hasta -30ºC y se adicionó en una porción y sin disolvente 2,80 g (7 mmol) de crocetin dialdehido dimetil acetal (HPLC: pureza \geq 97%) y 3,28 g (18,2 mmol, 2,6 eq.) de 4,6,6-trimetil-5,6,7,7a-tetrahidro-5-metiliden-1,3-benzodioxol. Se agitó la mezcla entre -30ºC y -25ºC durante 4 horas y media bajo control de HPLC. Luego se adicionó a -25ºC1 ml (alrededor de 1,5 g/9 mmol) de ácido bromhídrico acuoso al 48% y 50 ml de cloruro de metileno y se agitó la mezcla a -15ºC durante 1 hora y cuarto adicional.

Para la neutralización se adicionaron 5 ml (10 mmol) de solución de hidróxido sódico 2N a la mezcla en una porción y se agitó la mezcla durante 5 minutos. Luego se virtió en agua, se separó el agua y se lavó la fase orgánica con solución saturada de bicarbonato sódico y solución semi-saturada de cloruro sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró hasta alrededor de 30 ml bajo presión reducida. Luego se filtró la solución concentrada sobre una almohadilla de 15 g de gel de sílice (0,04-0,056 mm) utilizando una mezcla disolvente de cloruro de metileno/éter dietílico (3:1), se concentró algo bajo presión reducida y se sustituyó continuamente por etanol hasta que el volumen final fue de alrededor de 20 ml, en cuyo punto comenzó la cristalización. Se trató la suspensión resultante con una pequeña punta de espátula de hidroxitolueno butilado y, para la isomerización, se sometió a reflujo durante unas 16 horas. Luego se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró por succión y se lavó con etanol frío. Esto dió, después de secado a 70ºC bajo un alto vacío durante dos horas, 3,60 g de cristales violeta que se recristalizaron dos veces en cloruro de metileno/acetona como se describe bajo el ejemplo 18(a). De este modo se obtuvieron 3,00 g (rendimiento del 68% basado en el crocetin dialdehido dimetil acetal utilizado) de astaxantina en forma de cristales brillantes violeta intenso, punto de fusión 219ºC.

Contenido HPLC (% en peso comparado con el estandard):

(todo E)-astaxantina: 95%

(9Z+13Z)-astaxantina: 0,2%

monometoximetil-astaxantina: 1%

8'-apoastaxantinal: 1%

3,3'-dihidroxi-2,3-didehidro-4,4'-diceto-\beta,\beta'-caroteno

("halbastacin"): 0,3%

cloruro de metileno: 1%

UV (ciclohexano/CHCl_{3} al 3%): 476 nm (logE=5,10); espectro de masa y ^{1}H-RMN idéntico con los de un material auténtico.

Claims (15)

1. Un procedimiento para la preparación de un polieno terminalmente sustituido en el anillo simétrico de fórmula

16

en donde

R^{1} es hidrógeno o hidroxilo,

m es 0 o 1, y

n es 0, 1 o 2,

que comprende hacer reaccionar un polieno di(O,O-dialquil acetal) de la fórmula

17

en donde

R^{2} es alquilo C_{1-6} y

n es como se ha definido antes,

con un dienol éter cíclico de la fórmula

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18

en donde

R^{3} es hidrógeno y

R^{4} es alcoxilo C_{1-4}, o

R^{3} y R^{4} juntos forman un grupo de metilendioxilo opcionalmente sustituido, -O-C(R^{5})(R^{6})-O-, y

R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo

C_{1-4} o fenilo, y

m es como se ha definido antes,

en presencia de un ácido Lewis o Brönsted,

hidrolizando el producto de reacción bajo condiciones acídicas y disociando el alcanol R^{2}OH del compuesto así obtenido de fórmula

19

en donde

R^{1} es hidrógeno o hidroxilo, dependiendo de si R^{3} y R^{4} en la fórmula III son hidrógeno o alcoxilo C_{1-4}, respectivamente, o significando juntos el grupo de metilendioxilo opcionalmente sustituido, y

R^{2}, m y n son como se ha definido antes,

bajo condiciones básicas o acídicas.

2. El procedimiento de la reivindicación 1, en donde R^{2} es metilo, R^{3} es hidrógeno y R^{4} es isobutoxilo, o R^{3} y R^{4} juntos forman el grupo metilendioxilo y n es 1.

3. El procedimiento de la reivindicación 1 o 2, en donde el ácido Lewis se elige del grupo constituido por cloruro de zinc, dieterato de cloruro de zinc, bromuro de zinc, di(trifluorometansulfonato) de zinc, tetracloruro de titanio, tetracloruro de estaño, éterato de trifluoruro de boro y cloruro de hierro (III) y el ácido Brönsted se elige del grupo constituido por ácido p-toluensulfónico, ácido metansulfónico, ácido trifluorometansulfónico, ácido sulfúrico y ácido trifluoroacético.

4. El procedimiento de la reivindicación 3, en donde el ácido Lewis o Brönsted se utiliza en una de las sales de zinc citadas, eterato de trifloruro de boro o cloruro de hierro(III).

5. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el ácido Lewis o Brönsted se utiliza en una cantidad catalítica, que es de alrededor de 0,5 a alrededor de 30 mol por ciento, de preferencia alrededor de 5 a alrededor de 10 mol por ciento, basado en la cantidad de polien di(O,O-dialquil acetal) de la fórmula II utilizado.

6. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde alrededor de 2,1 a alrededor de 4 equivalentes, de preferencia alrededor de 2,2 a alrededor de 2,6 equivalentes, de dienol éter cíclico de fórmula III se utilizan por equivalente de polien di(O,O-dialquil acetal) de fórmula II.

7. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el polien-di(O,O-dialquil acetal) de fórmula II se hace reaccionar con el dienol éter cíclico de fórmula III en un disolvente orgánico a temperaturas en la gama de alrededor de -50ºC a alrededor de +60ºC, de preferencia en la gama de temperatura de alrededor de -30ºC a temperatura ambiente, utilizando como disolvente orgánico un hidrocarburo alifático halogenado inferior, por ejemplo cloruro de metileno o cloroformo; un éter alifático o cíclico inferior, por ejemplo éter dietílico, ter-butil metil éter o tetrahidrofurano; un nitrilo alifático inferior, por ejemplo, acetonitrilo; un éster alifático inferior, por ejemplo acetato de etilo; o un hidrocarburo aromático, por ejemplo tolueno.

8. El procedimiento de la reivindicación 7, en donde la gama de temperatura es de alrededor de -25ºC a alrededor de +60ºC, de preferencia alrededor de 0ºC a temperatura ambiente.

9. El procedimiento de la reivindicación 7 u 8, en donde se utiliza como el disolvente orgánico una mezcla de acetonitrilo con acetato de etilo o cloruro de metileno, de preferencia uno en donde la relación en volumen de acetonitrilo:acetato de etilo o cloruro de metileno es de alrededor de 1:1 a alrededor de 1:4.

10. El procedimiento de la reivindicación 9, en donde como el disolvente orgánico se utiliza una mezcla de acetonitrilo con acetato de etilo.

11. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde inmediatamente después de completada la reacción del polien di(O,O-dialquil acetal) de fórmula II con el dienol éter cíclico de fórmula III, el intermedio resultante se auto hidroliza en la mezcla reaccional mediante adición de un ácido, de preferencia ácido acético acuoso ligeramente diluido, a la mezcla reaccional y subsiguientemente agitación de la mezcla a una temperatura en la gama de alrededor de 0ºC a alrededor de 50ºC.

12. Compuestos de la fórmula general

20

en donde

R^{3} es hidrógeno y

R^{4} es alcoxilo C_{1-4}, o

R^{3} y R^{4} juntos forman un grupo de metilendioxilo opcionalmente sustituido, -O-C(R^{5})(R^{6})-O-, y

R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo

C_{1-4} o fenilo, y

m es 0 o 1.

13. Compuestos de fórmula general

21

en donde

R^{1} es hidrógeno o hidroxilo,

R^{2} es alquilo C_{1-6},

m es 0 o 1, y

n es 0, 1 o 2.

14. Compuestos de fórmula general

22

en donde

R^{2} es alquilo C_{1-6},

R^{4} es alcoxilo C_{1-4},

m es 0 o 1, y

n es 0, 1 o 2.

15. Compuestos de fórmula general

23

en donde

R^{2} es alquilo C_{1-6},

R^{5} y R^{6} son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C_{1-4} o fenilo,

m es 0 o 1, y

n es 0, 1 o 2.