ES2883655T3 - Procedimiento de producción de 3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)-nona-2E,7E-dien-4-in-1,6-diol - Google Patents
Procedimiento de producción de 3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)-nona-2E,7E-dien-4-in-1,6-diol Download PDFInfo
- Publication number
- ES2883655T3 ES2883655T3 ES18739880T ES18739880T ES2883655T3 ES 2883655 T3 ES2883655 T3 ES 2883655T3 ES 18739880 T ES18739880 T ES 18739880T ES 18739880 T ES18739880 T ES 18739880T ES 2883655 T3 ES2883655 T3 ES 2883655T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- reacted
- methyltetrahydrofuran
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
- C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C403/10—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by etherified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
- C07C403/06—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C403/08—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by singly-bound oxygen atoms by hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/48—Preparation of compounds having groups
- C07C41/50—Preparation of compounds having groups by reactions producing groups
- C07C41/54—Preparation of compounds having groups by reactions producing groups by addition of compounds to unsaturated carbon-to-carbon bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Un procedimiento para producir un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en el que en una primera etapa (a) se hace reaccionar un compuesto de fórmula (IV) **(Ver fórmula)** con un compuesto de fórmula (X) **(Ver fórmula)** R1-R-O2 (X), en la que R1 es un grupo alquilo de C1-C4, y R2 es un grupo alquileno de C3-C6, o R1 y R2 forman juntos un anillo alifático de C5-C7, que comprende al menos un enlace C=C, y el producto de reacción de la etapa (a) se hace reaccionar en una segunda etapa (b) con un compuesto de fórmula (XI) **(Ver fórmula)** en la que X es Cl, Br o I (preferiblemente Br), y en la etapa (c), el producto de reacción de la etapa (b) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (III) **(Ver fórmula)** para formar el compuesto de fórmula (I), y en el que las reacciones de la etapa (b) y de la etapa (c) se llevan a cabo en 2-metiltetrahidrofurano.
Description
DESCRIPCIÓN
Procedimiento de producción de 3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)-nona-2E,7E-dien-4-in-1,6-diol La presente invención se refiere a un método mejorado para producir 3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-1 -ciclohexen-1 -il)-nona-2E,7E-dien-4-in-1,6-diol.
El 3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)-nona-2E,7E-dien-4-in-1,6-diol, cuyo nombre trivial es oxenina, que tiene la siguiente fórmula (I)
es un intermedio en un procedimiento para producir vitamina A (y sus derivados, tal como, por ejemplo, acetato de vitamina A).
La oxenina como intermedio en la producción de vitamina A se conoce desde hace mucho tiempo. Se conoce, por ejemplo, de Isler et al., Helv. Chim. Acta 30, 1911 (1947); del documento US 2451739 o del documento US 3046310. El documento CH 481088 describe una reacción de acoplamiento de un aldehído y un intermedio acetálico usando amiduro de litio en amoníaco líquido.
Vitamina A
es un ingrediente importante para muchas aplicaciones. La vitamina A (y sus derivados) desempeña un papel en una variedad de funciones en todo el cuerpo (humano y animal), tal como, por ejemplo, el proceso de visión, transcripción de genes, función inmunológica, metabolismo óseo, hematopoyesis, salud cutánea y celular, y función antioxidante. Un derivado importante de la vitamina A es el acetato de vitamina A, que es el compuesto de la siguiente fórmula (II’):
Debido a la importancia de la vitamina A (y sus derivados) y la complejidad de la síntesis de la misma, siempre existe la necesidad de procedimientos mejorados de su producción.
La vitamina A (retinol o sus derivados) se puede producir (cuando se parte de oxenina, que es el compuesto de fórmula (I)) según los siguientes esquemas de reacción, que se conocen, es decir, del documento US2451739:
La oxenina se obtiene generalmente mediante la reacción de condensación del siguiente compuesto de fórmula (III) y (IV)
Esta reacción de condensación se lleva a cabo generalmente como una reacción de Grignard, en la que un compuesto de fórmula (III)
se hace reaccionar con el compuesto de Grignard de fórmula (IV’)
En el estado de la técnica se logra un rendimiento de oxenina de alrededor de 50%.
Sorprendentemente, se encontró un nuevo procedimiento en el que el rendimiento de oxenina mejora significativamente.
El nuevo procedimiento se caracteriza por que en la etapa (a) el compuesto de fórmula (IV), que es (E)-l-pentol (también conocido como (E-3-metilpent-2-en-4-in-1-ol)
se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (X)
R1-O-R2 (X),
en la que
Ri es un grupo alquilo de C1-C4 , y
R2 es un grupo alquileno de C3-C6 , o
Ri y R2 forman juntos un anillo alifático de C5-C7 , que comprende al menos un enlace C=C, y
después, en la etapa (b), el producto de reacción de la etapa (a) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XI)
en la que
X es Cl, Br o I (preferiblemente Br), y
finalmente, en la etapa (c), el producto de reacción de la etapa (b) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (III)
para obtener oxenina (compuesto de fórmula (I))
Una característica esencial de este procedimiento es que, en la etapa (b) y en la etapa (c), las reacciones se llevan a cabo en 2-metiltetrahidrofurano (también conocido como 2-metiloxolano) como disolvente.
2-Metiltetrahidrofurano es el compuesto de fórmula (XII)
El hecho de que hayamos encontrado que para las etapas (b) y (c) se puede usar el mismo disolvente (2-metiltetrahidrofurano) es una ventaja sorprendente y enorme. A diferencia de la técnica anterior, el nuevo procedimiento requiere menos trabajo y se consume menos material.
Además, no se necesitan metales alcalinos para el procedimiento según la presente invención.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a un procedimiento (P) para producir un compuesto de fórmula (I)
en el que en una primera etapa (a)
se hace reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
con un compuesto de fórmula (X)
R1-O-R2 (X),
en la que
R1 es un grupo alquilo de C1-C4 , y
R2 es un grupo alquileno de C3-C6 , o
R1 y R2 forman juntos un anillo alifático de C5-C7 , que comprende al menos un enlace C=C, y
el producto de reacción de la etapa (a) se hace reaccionar
en una segunda etapa (b) con un compuesto de fórmula (XI)
en la que
X es Cl, Br o I (preferiblemente Br), y
en la etapa (c), el producto de reacción de la etapa (b) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (III)
para formar el compuesto de fórmula (I), y
en el que
las reacciones de la etapa (b) y de la etapa (c) se llevan a cabo en 2-metiltetrahidrofurano como disolvente. Además, la presente invención se refiere a un procedimiento (P’), que es el procedimiento (P), en el que no se utiliza ningún metal alcalino en ninguna de las etapas de procedimiento del procedimiento según la invención.
A continuación, las 3 etapas (a), (b) y (c) se discuten con más detalle.
Etapa (a)
En una primera etapa (etapa (a)), el compuesto de fórmula (IV),
que es (E)-l-pentol, se hace reaccionar con el compuesto de fórmula (X)
R1-R-O2 (X),
en la que
Ri es un grupo alquilo de C1-C4 , y
R2 es un grupo alquileno de C3-C6 , o
Ri y R2 forman juntos un anillo alifático de C5-C7 , que comprende al menos un enlace C=C.
Una realización preferida de la presente invención es un procedimiento en el que Ri es -CH3 o -CH2CH3 , y R2 es un grupo alquileno de C3-C5.
Otra realización preferida de la presente invención es un procedimiento en el que Ri y R2 forman juntos un anillo alifático de C6 que comprende al menos un enlace C=C.
Una realización más preferida de la presente invención es un procedimiento en el que el compuesto de fórmula (X) es un compuesto de fórmula (X’), (X”) o (X'")
o
Los dos materiales de partida se pueden añadir en relaciones equimolares.
Normalmente, el compuesto de fórmula (X) se añade en exceso.
Normalmente, la relación molar del compuesto (IV) al compuesto (X) es 1:1 hasta 1:4.
La reacción de la etapa (a) está habitualmente (y preferiblemente) catalizada por al menos un ácido. El ácido puede ser cualquier ácido de uso común.
Los ácidos muy preferidos son, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido p-toluenosulfónico hidratado (pTsOH) o ácido benzoico.
El ácido se usa en una cantidad catalítica. Normalmente, en una cantidad que es alrededor de 0,001 - 0,00001 equivalente mol (con respecto al compuesto de fórmula (IV)).
En lugar de utilizar al menos un ácido, también es posible utilizar un intercambiador de iones para catalizar la reacción. Se suelen utilizar resinas de intercambio catiónico fuertemente ácidas. Dichos intercambiadores catiónicos ácidos están disponibles comercialmente.
Los intercambiadores de iones adecuados son, por ejemplo, Amberlyst 15®, Amberlyst 36®, Amberlyst 70® y Dowex 50 WX12®.
Se añade una base al final de la reacción para detenerla. Puede usarse cualquier base comúnmente conocida (o una mezcla de bases).
La reacción de la etapa (a) es exotérmica. Por lo tanto, la mezcla de reacción se suele enfriar. Esto se realiza mediante cualquier sistema de refrigeración externo que se utilice habitualmente.
La reacción de la etapa (a) se puede llevar a cabo sin ningún disolvente.
Alternativamente, la reacción de la etapa (a) se puede llevar a cabo con al menos un disolvente. Los disolventes adecuados son disolventes apróticos polares tales como éteres.
Etapa (b)
En una segunda etapa (etapa (b)), el producto de reacción de la etapa (a) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (XI)
en la que X es Cl, Br o I (preferiblemente Br).
El compuesto de fórmula (XI) es un compuesto de Grignard clásico. Este compuesto generalmente se produce in situ mediante la adición de magnesio y bromoetano. Esta es la forma habitual de preparar este compuesto. Las condiciones de reacción para preparar el compuesto de fórmula (XI) son las comúnmente usadas.
El producto de reacción de la etapa (a) se añade lentamente a la disolución de reacción en la que se produjo el compuesto de fórmula (XI).
En la etapa (b) se usa 2-metiltetrahidrofurano como disolvente.
La reacción de la etapa (b) se lleva a cabo habitualmente a temperatura elevada. Por lo general, a una temperatura que está entre 30 y 50°C.
Los siguientes compuestos son los productos de reacción para el procedimiento cuando se han usado los compuestos de fórmula (X’), (X”) o (X’’’). Los compuestos dímeros se forman cuando se utilizan compuestos de fórmula (X’) o (X”):
Etapa (c)
En una tercera etapa (etapa (c)), el compuesto de fórmula (III),
se añade a la mezcla de reacción de la etapa (b).
La reacción de la etapa (c) se lleva a cabo habitualmente a temperatura elevada. Por lo general, por encima de 30°C hasta alrededor de 40°C.
Una característica esencial del procedimiento nuevo y mejorado de la presente invención es que las reacciones de las etapas (b y c) se llevan a cabo en 2-metiltetrahidrofurano como disolvente.
Algunos de los productos de reacción así obtenidos (hidrolizados no acidificados) aún no se conocen.
El siguiente compuesto de fórmula (XV’) es nuevo
Al final de la reacción, la mezcla de reacción se vierte en una disolución de hielo/agua, y entonces esta disolución se acidifica.
Para aislar el producto de reacción, se aplica un procedimiento de extracción. El rendimiento del nuevo procedimiento es significativamente mayor que el rendimiento de la reacción de la técnica anterior.
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la invención. Si no se indica lo contrario, la temperatura se da en grados Celsius, y todas las partes se dan en peso.
Ejemplos
Ejemplo 1:
Se cargaron 6,22 g de (E)-l-pentol (95,8% en peso; 62,0 mmoles) y 1,35 mg de p-TsOH hidratado (99%, 7,00 pmoles, en un recipiente, y se enfrió hasta -3°C.
Posteriormente, se añadieron gota a gota 10,79 g de isopropenilmetiléter (14,2 ml, 97%, 145 mmoles) mientras la temperatura de la mezcla de reacción se mantenía a 0°C, y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos más. Se añadieron 9,72 mg de trietilamina (99,8%, 0,096 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó hasta alrededor de 20°C.
El material de partida que no reaccionó se eliminó a presión reducida (alrededor de 27°C y hasta 30 mbares).
El producto de reacción así obtenido (producto (E)-1-pentol/isopropenilmetiléter) se disolvió en 8 ml de 2-metiltetrahidrofurano (libre de agua).
Se cargaron 1,36 g de magnesio (99,95%, 56,0 mmoles), en forma de escamas, en otro recipiente bajo argón. Se añadieron 2,7 ml de 2-metiltetrahidrofurano (libre de agua) al magnesio.
Se disolvieron 6,79 g de bromuro de etilo (99,7%, 62,1 mmoles) en 3,4 ml de 2-metiltetrahidrofurano (libre de agua), y se añadió un poco de esta mezcla al magnesio para iniciar la reacción, y posteriormente se añadieron otros 8 ml de 2-metiltetrahidrofurano (libre de agua). Se añadió lentamente el resto del bromuro de etilo (en 2-metiltetrahidrofurano). La mezcla de reacción se mantuvo siempre a una temperatura de entre 35 - 37°C.
Posteriormente, la mezcla de reacción se mantuvo a una temperatura de 36 - 38°C con agitación durante 60 minutos adicionales. Después, se disolvió todo el magnesio, y la mezcla de reacción es ligeramente grisácea y transparente (disolución de Grignard).
En una etapa siguiente (etapa (b)), se añadió gota a gota el producto (E)-1-pentol/isopropenilmetiléter a la disolución de Grignard. La temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo a una temperatura de entre 35 - 40°C.
La mezcla de reacción se agitó a esa temperatura durante alrededor de una hora.
Se disolvieron 10,53 g del aldehido de C14 (compuesto de fórmula (III)) (98% en peso, 50 mmoles) en 5,4 ml de 2-metiltetrahidrofurano (libre de agua), y después se añadieron a la disolución de la etapa (b) gota a gota. La temperatura de reacción se mantuvo a una temperatura de entre 35 - 40°C.
La mezcla de reacción se agitó a una temperatura de entre 35 - 40°C durante alrededor de una hora, se enfrió hasta temperatura ambiente (20 - 25°C), y se añadió a 67 g de una mezcla de agua/hielo con agitación.
A esta mezcla se añadieron alrededor de 21 g de H2SO4aq al 15% en peso, y el pH se ajustó hasta pH 1,25 - 1,3 (medido con un medidor de pH 780 de Metrohm (usando un electrodo 6.99104.02).
La mezcla se agitó durante alrededor de 2 horas a temperatura ambiente.
Posteriormente, se añadió éter a la mezcla de reacción, y se lavó con disolución saturada de NaHCÜ3aq.
La fase orgánica se secó, y el disolvente se eliminó a presión reducida (0,1 mbar a 402C).
El rendimiento del producto final y puro (oxenina) fue 89%.
En comparación, el rendimiento de la técnica anterior mejoró significativamente.
Se llevaron a cabo otros ejemplos en los que p-TsOH se reemplazó por un intercambiador de iones.
Además, el isopropenilmetiléter también se reemplazó por butenilmetiléter y también por 3,4-dihidro-2H-pirano. Las condiciones de reacción fueron las mismas que en el Ejemplo 1.
Los rendimientos obtenidos fueron muy buenos (en el mismo intervalo que en el Ejemplo 1).
Los rendimientos de oxenina del procedimiento nuevo y mejorado según la presente invención mejoraron significativamente.
Claims (5)
1. Un procedimiento para producir un compuesto de fórmula (I)
en el que en una primera etapa (a)
se hace reaccionar un compuesto de fórmula (IV)
con un compuesto de fórmula (X)
R1-R-O2 (X),
en la que
R1 es un grupo alquilo de C1-C4 , y
R2 es un grupo alquileno de C3-C6 , o
R1 y R2 forman juntos un anillo alifático de C5-C7 , que comprende al menos un enlace C=C, y
el producto de reacción de la etapa (a) se hace reaccionar
en una segunda etapa (b) con un compuesto de fórmula (XI)
en la que
X es Cl, Br o I (preferiblemente Br), y
en la etapa (c), el producto de reacción de la etapa (b) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula (III)
para formar el compuesto de fórmula (I), y
en el que
las reacciones de la etapa (b) y de la etapa (c) se llevan a cabo en 2-metiltetrahidrofurano.
2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la reacción de la etapa (a) está catalizada por al menos un ácido (orgánico).
3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que el ácido se escoge del grupo que consiste en ácido sulfúrico, ácido p-toluenosulfónico hidratado, y ácido benzoico.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que la reacción de la etapa (a) está catalizada por un intercambiador catiónico ácido.
5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto de fórmula (X) es un compuesto seleccionado del grupo que consiste en
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP17182235 | 2017-07-20 | ||
| PCT/EP2018/069627 WO2019016314A1 (en) | 2017-07-20 | 2018-07-19 | PROCESS FOR PRODUCING 3,7-DIMETHYL-9- (2,6,6-TRIMETHYL-1-CYCLOHEXEN-1-YL) -NONA-2E, 7E-DIEN-4-YNE-1,6-DIOL |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2883655T3 true ES2883655T3 (es) | 2021-12-09 |
Family
ID=59383983
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES18739880T Active ES2883655T3 (es) | 2017-07-20 | 2018-07-19 | Procedimiento de producción de 3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)-nona-2E,7E-dien-4-in-1,6-diol |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3655385B1 (es) |
| CN (1) | CN110869340B (es) |
| ES (1) | ES2883655T3 (es) |
| WO (1) | WO2019016314A1 (es) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114685338B (zh) * | 2022-04-08 | 2023-09-12 | 上虞新和成生物化工有限公司 | 一种维生素a醋酸酯的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2451739A (en) | 1945-10-18 | 1948-10-19 | Hoffmann La Roche | Process for the manufacture of pentaenes |
| US3046310A (en) | 1958-04-23 | 1962-07-24 | Pfizer & Co C | Oxenin intermediate and process for obtaining oxenin |
| CH481088A (de) * | 1966-03-22 | 1969-11-15 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung eines isoprenoiden Alkohols |
-
2018
- 2018-07-19 EP EP18739880.5A patent/EP3655385B1/en active Active
- 2018-07-19 ES ES18739880T patent/ES2883655T3/es active Active
- 2018-07-19 WO PCT/EP2018/069627 patent/WO2019016314A1/en unknown
- 2018-07-19 CN CN201880046279.3A patent/CN110869340B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3655385A1 (en) | 2020-05-27 |
| CN110869340B (zh) | 2022-10-14 |
| CN110869340A (zh) | 2020-03-06 |
| WO2019016314A1 (en) | 2019-01-24 |
| EP3655385B1 (en) | 2021-07-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2778274T3 (es) | Síntesis de productos intermedios para producir derivados de prostaciclina | |
| JP5368971B2 (ja) | リン含有α−ケト酸の製造法 | |
| JP2011513282A (ja) | ２−アルコキシメチレン−４，４−ジフルオロ−３−オキソ酪酸アルキルの製造方法 | |
| ES2583262T3 (es) | Procedimiento para la purificación de pirazoles | |
| ES2883655T3 (es) | Procedimiento de producción de 3,7-dimetil-9-(2,6,6-trimetil-1-ciclohexen-1-il)-nona-2E,7E-dien-4-in-1,6-diol | |
| ES2255206T3 (es) | Preparacion de 4,4'-diceto-carotenoides. | |
| EP2931709B1 (fr) | Procede de preparation de sels d'imidazolium dissymetriques | |
| US20180282252A1 (en) | Method for producing optically active 2-(2-fluorobiphenyl-4-yl) propanoic acid | |
| US20070021627A1 (en) | Process for the preparation of 1-[cyano(4-hydroxyphenyl)methyl]cyclohexanol compounds | |
| WO2019016315A1 (en) | PROCESS FOR PRODUCING 3,7-DIMETHYL-9- (2,6,6-TRIMETHYL-1-CYCLOHEXEN-1-YL) -NONA-2Z, 7E-DIEN-4-YNE-1,6-DIOL | |
| US4131618A (en) | Preparation of salicylic acid and derivatives | |
| ES2610147T3 (es) | Procedimiento para la preparación de sales enolato de 4-fluoro-2-hidroximetilen-3-oxobutiratos | |
| KR19990045618A (ko) | 폴리엔 알데히드의 제조방법 | |
| Sarel et al. | Communications-Base-Catalyzed Rearrangement of α-Haloacetanilide into α-Anilinoacid Derivatives | |
| KR20140063792A (ko) | ２-옥소-２Ｈ-사이클로헵타［ｂ］푸란 유사체의 제조 방법 | |
| ES2238739T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de compuestos de 1,3-dioxano. | |
| JPH0148914B2 (es) | ||
| US2798101A (en) | L-hydroxy-j-methyl-s- | |
| US2970174A (en) | 1, 1, 3-tri-lower alkoxy-4-methyl-4-hepten-6-yne | |
| US20200262785A1 (en) | 2-cyano-2-fluoroethenolate salts (cfes): versitile active pharmaceutical intermediates | |
| ES2267408A1 (es) | Procedimiento para producir un compuesto de 2-(l-mentoxi)etanol. | |
| US3151152A (en) | Process for the production of bromofluoro acetic acid esters | |
| ES2606282T3 (es) | Proceso para la fabricación de 2-pentin-1-ol | |
| US2689264A (en) | Alkali metal and alkaline earth metal derivatives of 5, 8-dihydro-4-hydroxy-3-alkoxy-8a-methyl-1-naphthalenone | |
| EP3162796B1 (en) | Method for producing 2-amino-6-methylnicotinic acid |