ES2610147T3 - Procedimiento para la preparación de sales enolato de 4-fluoro-2-hidroximetilen-3-oxobutiratos - Google Patents

Procedimiento para la preparación de sales enolato de 4-fluoro-2-hidroximetilen-3-oxobutiratos Download PDF

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Martina Dressel
Paul Hanselmann
Florencio ZARAGOZA DÖRWALD
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Abstract

Un procedimiento para la producción de una sal enolato de un 4-fluoro-2-hidroximetilen-3-oxobutirato de la fórmula**Fórmula** en la que R1 es alquilo(C1-5 C10), R2 y R3 son independientemente hidrógeno o flúor, M es un metal alcalino o alcalinotérreo, y n es 1 ó 2, que comprende la etapa de hacer reaccionar una sal enolato de 4-fluoro-3-oxobutirato de la fórmula**Fórmula** la que R1, R2, R3, M y n son como se han definido anteriormente, con monóxido de carbono.

Description

DESCRIPCION
Procedimiento para la preparacion de sales enolato de 4-fluoro-2-hidroximetilen-3-oxobutiratos Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a un procedimiento para la preparacion de sales enolato de 4-fluoro-2- 5 hidroximetilen-3-oxobutiratos, asf como a un procedimiento para la preparacion de eteres enolicos y esteres enolicos a partir de dichas sales enolato, y a las sales enolato en forma solida. En particular, se refiere a un procedimiento para la preparacion de enolatos alcalinos o alcalinoterreos de la formula
O O
imagen1
10 alcalinoterreo, y n es 1 o 2,
un procedimiento para la preparacion de eteres enolicos y esteres enolicos de la formula
O
O
imagen2
'OR
(III),
en la que R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente y R4 es alquilo(Ci-C6), aril-alquilo(Ci-C4), alcanoflo(C2- Ca) o arcnlo,
15 asf como las sales enolato de la formula I en forma solida.
Antecedentes de la invencion
Los derivados de 4-fluoro-2-hidroximetilen-3-oxobutiratos, en particular los eteres enolicos de la formula III anterior, en donde R4 es alquilo inferior, son compuestos intermedios valiosos en la smtesis de compuestos heterodclicos tales como pirazoles (ver, por ejemplo, los documentos JP 01-113371 A, US 5 093 347, WO 2005/123690 A1). Una 20 smtesis conocida (ver el documento WO 2005/123690 A1) de dichos eteres enolicos esta basada en la reaccion de
los correspondientes 3-oxobutiratos con ortoformiatos de trialquilo (HC(OR)3), que son relativamente caros, en presencia de anhndrido acetico. El ortoformiato y anhndrido acetico se usan ambos en exceso. Ademas, el procedimiento adolece de mala econoirna atomica porque solamente uno de los tres grupos alcoxilo del ortoformiato de trialquilo permanece en el producto y los otros dos se combinan con antndrido acetico para dar acido acetico y el 25 correspondiente acetato de alquilo como subproductos.
En consecuencia, un objetivo de la presente invencion fue proporcionar un metodo alternativo para la produccion de los enolatos y/o eteres o esteres enolicos de las formulas I y III anteriores, que tiene una econoirna atomica mejorada y no requiere reactivos caros.
El documento WO 2009/106619 A1 describe un procedimiento para preparar 2-alcoximetilen-4,4-difluoro-3- 30 oxobutiratos de alquilo a partir de mezclas de reaccion, sin purificar, de 4,4-difluoroacetoacetatos de alquilo. Los 4,4- difluoroacetoacetatos de alquilo sin purificar se obtienen haciendo reaccionar un difluoroacetato de alquilo con un acetato de alquilo en presencia de un alcoxido de metal alcalino para obtener una sal alcalina de la forma enolato del 4,4-difluoroacetoacetato de alquilo, haciendo reaccionar dicha sal alcalina con un acido adecuado, y separando la sal alcalina de dicho acido como un solido. Finalmente, el 4,4-difluoroacetoacetato de alquilo asf obtenido sin 35 purificar se hace reaccionar con un ortoformiato de trialquilo y anhndrido acetico para dar el 2-alcoximetilen-4,4- difluoro-3-oxobutirato de alquilo deseado.
M. V. Pryadeina et al., Russ. J. Org. Chem., 2007, 43, 945-955 describen la smtesis de 2-etoximetilen-3-
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(fluoroalquil)-3-oxopropionatos de etilo, tales como 2-etoximetilen-4,4-difluoro- o -4,4,4-trifluoro-3-oxobutirato de etilo. Los correspondientes 3-(fluoroalquil)-3-oxopropionatos de etilo se hacen reaccionar con ortoformiato de trietilo bajo eliminacion, por destilacion, del etanol liberado.
El documento EP 1 854 788 A1 describe un metodo para producir 3-(fluoroalquil)-pirazol-4-carboxilatos de alquilo sustituidos en la posicion 1, usando 2-alcoximetilen-fluoroacilacetatos, tales como 2-etoximetilen-4,4,4-trifluoro-3- oxobutirato de etilo, como materiales de partida. La condensacion de Claisen de carboxilatos y acetatos fluorados, seguida por la reaccion de los p-cetocarboxilatos asf obtenidos con ortoformiato en presencia de anhndrido acetico, se menciona como un metodo adecuado para obtener dichos 2-alcoximetilen-fluoroacil-acetatos.
Compendio de la invencion
El problema subyacente en la presente invencion se ha resuelto mediante un procedimiento en el que una sal enolato de un 4-fluoro-3-oxobutirato de la formula
1/n Mn+
O O
imagen3
OR1
(II),
en la que R1 es alquilo(C1-C1o), R2 y R3 son independientemente hidrogeno o fluor, M es un metal alcalino o alcalinoterreo, y n es 1 o 2, se hace reaccionar con monoxido de carbono para obtener una sal enolato de un 4- fluoro-2-hidroximetilen-3-oxobutirato de la formula
O O
imagen4
(I),
en la que R1, R2, R3, M y n son como se han definido anteriormente.
Dado que el monoxido de carbono es un gas en las condiciones de reaccion, el monoxido de carbono sin reaccionar se puede recuperar facilmente despues de completarse la reaccion. Otra ventaja del procedimiento segun la invencion es el hecho de que no se requiere ningun catalizador y no se forman subproductos.
En otra realizacion, la sal enolato de la formula I, que se ha obtenido como se ha descrito anteriormente, se hace reaccionar adicionalmente con un reactivo alquilante o acilante de la formula
X-R4 (IV),
en la que R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C1-C6), aril-alquilo(C1-C4), alcanoflo(C2-C6) y aroflo, y X es un grupo eliminable, para dar un eter o ester enolico de un 4-fluoro-2-hidroximetilen-3-oxobutirato de la formula
O
O
imagen5
'OR
(III),
en la que R1, R2, R3 y R4 son como se han definido anteriormente.
Segun la invencion, los materiales enolato de partida de la formula II se pueden preparar convenientemente a partir
de los correspondientes 1,1-difluoroetil-metil-eteres de la formula
imagen6
(VI),
en la que R2 y R3 son como se han definido anteriormente, siguiendo las etapas de
(i) eliminar fluorometano en presencia de pentafluoruro de antimonio, para obtener un fluoruro de acetilo de la 5 formula
imagen7
(VII),
en la que R2 y R3 son como se han definido anteriormente,
(ii) hacer reaccionar dicho fluoruro de acetilo (VII) con un cloruro alcalino o alcalinoterreo para obtener el correspondiente cloruro de acetilo de la formula
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imagen8
(VIII),
en la que R2 y R3 son como se han definido anteriormente,
(iii) hacer reaccionar dicho cloruro de acetilo (VIII) con cetena (CH2=C=O) para obtener el correspondiente cloruro de acetoacetilo de la formula
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(X),
15 en la que R2 y R3 son como se han definido anteriormente, y
(iv) hacer reaccionar dicho cloruro de acetoacetilo (IX) con un alcohol de la formula
R1-OH (X),
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en la que R1 es como se ha definido anteriormente, para obtener el 4-fluoro-3-oxobutirato de la formula
O O
(XI),
OR1
o un tautomero suyo,
en la que R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente,
(v) tratar dicho 4-fluoro-3-oxobutirato de la formula XI con una base de la formula
1/n Mn+ A" (XII),
en la que M y n son como se han definido anteriormente y A" es un anion, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en HO", R-O", H", y R", en donde R es alquilo(Ci-C6), para obtener la sal enolato de la formula II.
El procedimiento anterior para la preparacion de las sales enolato de la formula II a partir de los correspondientes 1,1-difluoroetil-metil-eteres de la formula VI es tambien un objetivo de la presente invencion.
Las sales enolato de la formula I en forma solida son igualmente un objetivo de la presente invencion.
Descripcion detallada de la invencion
En esta memoria y mas adelante, el termino “alquilo(Ci"Cn)” comprende cualquier grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a n atomos de carbono. Por ejemplo, “alquilo(Ci"Cio)” comprende grupos tales como metilo, etilo, 1~ propilo, 1"metiletilo (isopropilo), 1~butilo, 1 "metilpropilo (seC"butilo), 2"metilpropilo (isobutilo), 1,1"dimetiletilo (terc- butilo), pentilo, 3"metilbutilo (isopentilo), 1,1"dimetilpropilo (terC"pentilo), 2,2"dimetilpropilo (neopentilo), hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo. En consecuencia, “alquilo(C1"C6)” comprende grupos tales como metilo, etilo, 1~ propilo, 1 "metiletilo, 1 "butyl, 1 "metilpropilo, 2"metilpropilo, 1,1 "dimetiletilo, pentilo, 3"metilbutilo, 1,1"dimetilpropilo, 2,2"dimetilpropilo y hexilo, mientras que “alquilo(C1"C4)” comprende metilo, etilo, 1 "propilo, 1"metiletilo, 1 "butilo, 1 metilpropilo, 2"metilpropilo y 1,1 "dimetiletilo.
imagen10
En esta memoria y mas adelante, el termino “aril"alquilo(C1"C4)” comprende grupos alquilo(C1"C4) sustituidos con uno o mas grupos arilo, mientras que el termino “arilo” comprende grupos hidrocarbilo que contienen al menos un anillo aromatico, tal como por ejemplo fenilo o naftilo. Ejemplos no limitantes de grupos aril"alquilo(C1"C4) son fenilmetilo (bencilo), difenilmetilo (bencidrilo), trifenilmetilo (tritilo), 2"feniletilo (fenetilo), 3"fenilpropilo (hidrocinamilo), 4"fenilbutilo y naftilmetilo.
El termino “alcanoflo^^)” comprende grupo acilo derivado de acidos alcanoicos que tienen de 2 a 6 atomos de carbono. Ejemplos de grupos alcanoflo^^) son acetilo, propanoflo (propionilo), butanoflo (butirilo), 2~ metilpropanoflo (isobutirilo), pentanoflo (valerilo), 2,2-dimetilpropano^lo (pivaloMo) y hexanoflo.
El termino “aroflo” comprende grupos acilo derivados de acidos arencarboxflicos, que pueden ser monodclicos o bi~ o policiclicos, y pueden tener sustituyentes tales como grupos alquilo de C-rC4 o halogenos. Ejemplos de grupos aroMo son benzoflo, 4-metilbenzo^lo (p^o^ono), 1 "naltQnQ y 2-nafto^lo.
Grupos eliminables son grupos que se pueden separar facilmente en reacciones de sustitucion nucleofflica. Ejemplos de grupos eliminables adecuados son los halogenuros, en particular cloruro, bromuro o yoduro en halogenuros de alquilo, arilalquilo o acilo, o alcanoatos en anhidridos alcanoicos tales como anhidrido acetico, o sulfatos tales como el anion metilsulfato o etilsulfato en sulfato de dimetilo o dietilo, o sulfonatos tales como el anion P"toluensulfonato (tosilato) en P"toluensulfonatos de alquilo.
Metales alcalinos son los del primer grupo de la tabla periodica de los elementos qmmicos, en particular litio, sodio, potasio, rubidio y cesio. Elementos alcalinoterreos son los del segundo grupo de la tabla periodica, en particular magnesio, calcio, estroncio y bario. En las formulas I y II, n es 1 cuando M es un metal alcalino, y n es 2 cuando M es un metal alcalinoterreo.
La reaccion de la sal enolato de 4-fluoro-3-oxobutirato (II) con monoxido de carbono se realiza convenientemente a una temperatura en el intervalo de 20 a 80°C.
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La presion de monoxido de carbono esta adecuadamente en el intervalo de 1 a 100 bar (105 a 107 Pa), preferiblemente en el intervalo de 2 a 50 bar (2x105 a 5x106 Pa), y mas preferiblemente en el intervalo de 5 a 20 bar (5x105 a 2x106 Pa).
La reaccion con monoxido de carbono se puede realizar sin disolvente o en un disolvente adecuado. Disolventes adecuados son por ejemplo disolventes polares tales como alcoholes, en particular alcoholes inferiores, o esteres. Alcoholes preferidos son los que tienen la formula R1-OH, en la que R1 tiene el mismo significado que en las formulas I y II, mientras que esteres preferidos son los esteres derivados de dichos alcoholes.
En una realizacion preferida, la sal enolato del 4-fluoro-3-oxobutirato (II) se prepara in situ a partir del correspondiente 4-fluoro-3-oxobutirato y una base fuerte del metal correspondiente M. La base fuerte se puede utilizar en una cantidad estequiometrica, no es necesario usar un exceso de base. La base fuerte puede ser cualquier base fuerte que es capaz de desprotonar el 4-fluoro-3-oxobutirato, cuyo grupo a-metileno es relativamente acido. Bases fuertes adecuadas son por ejemplo los hidroxidos, hidruros o alcoxidos de los metales alcalinos y alcalinoterreos o alquil-metales alcalinos tales como metil-litio o butil-litio.
En una realizacion mas preferida, la base fuerte es un alcoxido de la formula
M "+(ORi)n (V)
en la que R1, M y n son como se han definido anteriormente.
Lo mas preferiblemente, el metal M es sodio y, en consecuencia, n es 1.
En otra realizacion preferida, el sustituyente R1 en las formulas I, II, III y V es alquilo(C1-C4), lo mas preferiblemente metilo o etilo.
En aun otra realizacion preferida, los sustituyentes R2 y R3 en las formulas I, II y III son fluor e hidrogeno, respectivamente.
En la realizacion mas preferida, M es sodio, n es 1, R1 es metilo o etilo, R2 es fluor, y R3 es hidrogeno.
La sal enolato del 4-fluoro-2-hidroximetilen-3-oxobutirato (I) puede existir tambien en otras formas tautomeras tales como la forma formilada representada a continuacion
1/n Mn+
imagen11
(Ia),
o, si R3 es hidrogeno, en una de las formas dienolicas representadas a continuacion:
1/n Mn+
imagen12
(Ib)
imagen13
La sal enolato del 4-fluoro-2-hidroximetilen-3-oxobutirato (I) se obtiene preferiblemente en forma solida, ya sea llevando a cabo la reaccion con monoxido de carbono sin usar un disolvente o aislando la sal enolato (I) de su disolucion de una manera convencional, por ejemplo mediante evaporacion del disolvente o precipitacion del producto anadiendo otro disolvente en el que es poco soluble.
En la sal enolato solida de la formula I, M es preferiblemente sodio y, en consecuencia, n es 1.
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Preferiblemente tambien, R1 en la sal enolato solida de la formula I es alquilo(Ci-C4), mas preferiblemente metilo o etilo.
En otra realizacion preferida los sustituyentes R2 y R3 en la sal enolato solida de la formula I son fluor e hidrogeno, respectivamente.
En la realizacion mas preferida, M es sodio, n es 1, R1 es metilo o etilo, R2 es fluor, y R3 es hidrogeno.
Los eteres o esteres enolicos de la formula III pueden existir en la forma cetonica representada o, si R3 es hidrogeno, en la forma enolica tautomera de la formula
OH O
imagen14
(IIIa),
en la que R1, R2 y R4 son como se han definido anteriormente, o como una mezcla de ambas formas.
Eteres enolicos (III) especialmente preferidos son aquellos en los que R4 es alquilo(C1-C4), en particular metilo. Se pueden preparar haciendo reaccionar la sal enolato I con un agente alquilante adecuado tal como un haluro o tosilato de alquilo(C1-C4), en particular un bromuro o yoduro de alquilo(C1-C4), tal como yoduro de metilo.
Esteres enolicos (III) especialmente preferidos son aquellos en los que R4 es alcanoflo(C2-C4), en particular acetilo.
Cuando los materiales de partida enolatos de la formula II se preparan a partir de los 1,1 -difluoroetil-metil-eteres de la formula VI, el pentafluoruro de antimonio en la etapa (i) se usa convenientemente en cantidades catalfticas, preferiblemente en una cantidad de 1 a 5% en moles, basada en la cantidad de 1,1 -difluoroetil-metil-eter (VI). La reaccion de la etapa (i) se puede realizar sin disolvente (sin mezcla) o en un disolvente inerte tal como un haloalcano. El mismo disolvente se puede utilizar tambien en las subsiguientes etapas. Haloalcanos adecuados son fluoro- o cloroalcanos, por ejemplo diclorometano o 1,2-dicloroetano. La temperatura de reaccion de la etapa (i) esta convenientemente en el intervalo de aproximadamente 0°C a aproximadamente 50°C, preferiblemente a temperatura ambiente (aproximadamente 20°C a aproximadamente 30°C). Dado que los productos de la etapa (i), en particular el fluorometano formado como subproducto, son compuestos de bajo punto de ebullicion (CH3F: p.e. = -78°C), la etapa (i) se realiza convenientemente en un autoclave.
La etapa de intercambio de halogeno (etapa (ii)) en la smtesis de los enolatos de la formula II se puede realizar simplemente anadiendo un cloruro de metal alcalino o alcalinoterreo solido, preferiblemente cloruro de litio, al fluoruro de acetilo de la formula VII o, preferiblemente, a la mezcla de reaccion obtenida en la etapa (i). La temperatura de reaccion en la etapa (ii) esta convenientemente en el mismo intervalo que en la etapa (i), preferiblemente a temperatura ambiente (aproximadamente 20°C a aproximadamente 30°C). La cantidad de cloruro alcalino o alcalinoterreo es convenientemente 1,0 a 1,2 equivalentes molares por mol de 1,1 -difluoroetil-metil-eter (VI).
Se ha descubierto que la velocidad de reaccion se puede aumentar sustancialmente usando un catalizador de transferencia de fase, reduciendo asf el tiempo de reaccion requerido de por ejemplo aproximadamente 24 h para el cloruro de litio sin catalizador a aproximadamente 10 h o menos cuando se usa un catalizador. Catalizadores de transferencia de fase adecuados son los conocidos en la tecnica, por ejemplo sales de tetraalquilamonio tales como cloruro de tetrabutilamonio. El uso de un catalizador de transferencia de fase tiene la ventaja de que tambien es posible llevar a cabo el intercambio de halogeno con cloruros menos reactivos tales cloruro calcico en un periodo de tiempo razonable.
El fluoruro metalico formado en la etapa (ii) de intercambio de halogeno se separa por filtracion convenientemente antes de aislar el cloruro de acetilo de formula VIII o, preferiblemente, sometiendo la mezcla de reaccion obtenida en la etapa (ii) a la reaccion con cetena, es decir, la etapa III. La cetena se usa convenientemente en forma gaseosa, tal como la cetena gaseosa sin purificar (aproximadamente 70% peso/peso) obtenida por pirolisis de acido acetico. La reaccion con cetena se puede llevar a cabo en presencia de un acido de Lewis tal como trifluoruro de boro, pero tambien es posible llevarla a cabo sin adicion de un acido de Lewis como catalizador. La temperatura de reaccion en la etapa (iii) esta convenientemente en el intervalo de -50°C a 0°C y preferiblemente en el intervalo de -30°C a -10°C.
El cloruro de acetoacetilo (IX) obtenido en la etapa (iii) o, preferiblemente, la mezcla de reaccion obtenida en la etapa (iii) se hace reaccionar (se inactiva) con un alcohol de la formula X para obtener el 4-fluoro-3-oxobutirato de la formula XI, que tambien puede estar presente en la forma enolica tautomera representada a continuacion
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El alcohol se usa convenientemente en exceso moderado, por ejemplo aproximadamente 2 moles por mol de material de partida 1,1 -difluoroetil-metil-eter (VI), con el fin de asegurar la reaccion completa. La reaccion con el alcohol se realiza convenientemente a una temperatura de -30°C a -10°C, por ejemplo a aproximadamente -15°C.
En una realizacion preferida, las etapas (i) a (iv) se llevan a cabo sin aislar ninguno de los compuestos intermedios de las formulas VII, VIII y IX.
El 4-fluoro-3-oxobutirato de la formula XI se puede aislar y purificar de acuerdo con metodos conocidos en la tecnica, por ejemplo evaporando los componentes de bajo punto de ebullicion de la mezcla de reaccion obtenida en la etapa (iv), seguido por destilacion del producto sin purificar asf obtenido.
La sal enolato de la formula II se obtiene de manera convencional haciendo reaccionar el 4-fluoro-3-oxobutirato de la formula XI con una base fuerte del correspondiente metal M, teniendo dicha base la formula
1/n Mn+ A- (XII),
en la que M y n son como se han definido anteriormente y A" es un anion, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en HO-, R-O-, H-, y R-, en donde R es alquilo(Ci-C6). Ejemplos de bases adecuadas son los hidroxidos, alcoxidos(Ci-C6), hidruros o alquilos(Ci-C6) del metal M alcalino o alcalinoterreo. Alcoxidos preferidos son los derivados del alcohol R1-OH usado en la etapa (iv) anterior. Alquilos metalicos adecuados son los usados convencionalmente en smtesis organica, tales como metil-litio o butil-litio.
Los ejemplos siguientes ilustraran con mas detalle realizaciones seleccionadas y modos preferidos de llevar a cabo la invencion.
Ejemplo 1
4,4-Difluoro-2-hidroximetilen-3-oxobutirato de etilo, sal sodica (I; R1 = Et, R2 = F, R3 = H, M = Na, n = 1)
Se disolvio 4,4-difluoro-3-oxobutirato de etilo (234,2 g, 1,41 moles) en acetato de etilo (260 g) en un autoclave. Se anadio etoxido sodico (96,0 g, 1,41 moles) a 20°C y la mezcla de reaccion se calento a 60°C. A esa temperatura, el autoclave se presurizo con monoxido de carbono (10 bar (106 Pa)). Despues de 5 h la absorcion de monoxido de carbono habfa cesado y la presion se habfa liberado. El disolvente se evaporo a vado para obtener el producto deseado como solido ligeramente amarillo.
Rendimiento: 256 g (1,18 moles, 84%).
El producto se caracterizo por espectroscopfa de RMN de 1H, 13C y 19F.
1H NMR (DMSO-cfe, 500 MHz): 8 8,14 (s, 1H), 5,68 (t, Jh-f = 58 Hz, 1H), 3,92 (q, 3Jh-h = 7 Hz, 2H), 1,13 (t, 3Jh-h = 7 Hz, 3H).
13C {1H} NMR (DMSO-cfe, 125 MHz): 8 175,1 (t, 2Jc-f = 20 Hz), 169,9 (s), 161,8 (s), 113,1 (t, Jc-f = 314 Hz), 78,5 (t, 3Jc-f = 2,8 Hz), 59,8 (s), 14,0 (s).
19F NMR (DMSO-cfe, 470 MHz): 8 -124,3 (d, 2Jf-h= 58 Hz).
Ejemplo 2
3-Acetoxi-2-(2,2-difluoroacetil)-acrilato de etilo (III; R1 = Et, R2 = F, R3 = H, R4 = acetilo)
(Mezcla de las formas cetonica y enolica)
Se disolvio 4,4-difluoro-3-oxobutirato de etilo (110,7 g, 0,67 moles) en acetato de etilo (115 g) en un autoclave. Se anadio etoxido sodico (45,3 g, 0,67 moles) a 20°C y la mezcla de reaccion se calento a 60°C. El autoclave se presurizo a continuacion con monoxido de carbono (10 bar (106 Pa)) durante 5 h. Despues de ese tiempo la absorcion de monoxido de carbono habfa cesado y la presion se habfa liberado. La mezcla de reaccion se enfrio a 0°C y se anadio cloruro de acetilo (57,5 g, 0,73 moles) durante 1 h. La mezcla de reaccion se agito durante una hora adicional a 30°C y despues se filtro para separar el NaCl. El filtrado se evaporo a vado para obtener el producto
5
10
15
20
25
30
35
40
45
deseado como un Nquido incoloro. Segun los datos de RMN de 1H, el producto era una mezcla de aprox. 85% de forma enolica (3-acetoxi-2-(1-hidroxi-2,2-difluorovinil)-acrilato de etilo) y aprox. 15% de forma cetonica.
Rendimiento: 125 g (0,53 moles, 79%).
El producto se caracterizo por espectroscopfa de RMN de 19F, 1H y 13C.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 8 11,71 (s, 0,85H, enol), 6,55 (t, 2Jh-f= 54 Hz, 0,15H, ceto), 5,41 (s, 1H), 4,21-4,14 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,26-1,20 (m, 3H).
13C {1H} NMR (CDCl3, 125 MHz): 8 192,1 (t, Jc-f = 27 Hz, ceto), 171,7 (s), 170,8 (s), 165,5 (s), 164,7 (t, 2Jc-f = 25 Hz, enol), 109,4 (t, 1Jc-f = 242 Hz, ceto o enol), 109,3 (t, 1Jc-f = 314 Hz, ceto o enol), 91,4 (t, 3Jc-f = 6,0 Hz), 61,1 (s), 21,0 (2 s, ceto y enol), 14,0 (2 s, ceto y enol).
19F NMR (CDCla, 376 MHz): 8 -128,0 (d, 2Jf-h = 54 Hz, ceto), -127,9 (d, 2Jf-f = 53,4 Hz, enol), -126,5 (d, 2Jf-f = 53,4 Hz, enol).
Ejemplo 3
2-(2,2-Difluoroacetil)-3-metoxiacrilato de etilo (IN; R1 = Et, R2 = F, R3 = H, R4 = OMe)
(Mezcla de las formas cetonica y enolica)
Se disolvio 4,4-difluoro-3-oxobutirato de etilo (150 g, 0,90 moles) en acetato de etilo (160 g) en un autoclave y se trato con etoxido sodico y monoxido de carbono de la misma manera que se describe en los Ejemplos 1 y 2. Despues de cesar la absorcion de CO, se libero la presion y la mezcla de reaccion se enfrio a 0°C antes de anadir lentamente yoduro de metilo (128,2 g, 0,90 moles). Tras agitar durante 3 h a 50°C, la mezcla de reaccion se filtro y el filtrado se destilo para separar el acetato de etilo. El producto se obtuvo como un Nquido incoloro (141 g, 75%).
El producto se caracterizo por espectroscopfa de RMN de 19F, 1H y 13C. Debido al rapido intercambio de protones, la tautomena ceto-enolica no pudo observarse en el espectro de RMN de 1H. Segun los datos de RMN de 19F, el producto era una mezcla tautomera de aprox. 76% de la forma enolica y aprox. 24% de la forma cetonica.
1H NMR (DMSO-cfe, 500 MHz): 8 6,40 (t, 2Jh-f = 53 Hz, 1H), 4,61 (s, 1H), 3,97 (q, 3Jh-h = 7,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,10 (t, 3Jh-h = 7,1 Hz, 3H)
13C {1H} NMR (DMSO-cfe, 125 MHz): 8 195,9 (t, 2Jc-f = 24 Hz), 175,2 (t, 2Jc-f = 21 Hz), 170,6 (s), 168,3 (s), 114,0 (t, 1 Jc-f =248 Hz), 109,8 (t, 1Jc-f = 247 Hz), 92,0 (s), 58,2 (s), 56,6 (s), 15,6 (s).
19F NMR (DMSO-cfe, 376 MHz): 8 -131,4 (d, 2Jf-f = 52,8 Hz, 0,38F), -131,0 (d, 2Jf-f = 52,8 Hz, 0,38F), -125,0 (d, 2Jf-h = 53 Hz, 0,24F).
Ejemplo 4
4,4-Difluoro-3-oxobutirato de etilo (XI; R1 = Et, R2 = F, R3 = H)
Un autoclave dotado de agitador, sistema de bombeo dosificador de Nquido y dispositivo de adicion de solidos se cargo con 1,2-dicloroetano (187 g) y pentafluoruro de antimonio (2,5 g, 11,4 mmoles, 3% en moles) y se sello. La temperatura en el autoclave se ajusto a 25°C y se dosifico metil-1,1,2,2-tetrafluoroetil-eter (50 g, 379 mmoles) en el autoclave cerrado. Despues de agitar la mezcla de reaccion a 25°C durante 3 h, se anadio cloruro de litio solido (17,7 g, 416 mmoles). La mezcla de reaccion se agito durante 24 h mas y despues se enfrio a 0°C. El autoclave se abrio y la mezcla de reaccion se filtro bajo presion de nitrogeno. El filtrado se transfirio a un matraz provisto de un tubo de entrada de gas, se enfrio a -15°C y se anadio eterato de BF3 (1,61 g, 11,4 mmoles, 3% en moles). A la mezcla de reaccion se dosifico cetena gaseosa (29,6 g, 70% peso/peso, 493 mmoles), obtenida por pirolisis de acido acetico, a traves del tubo de entrada en 1 h, antes de que la mezcla de reaccion se inactivara con etanol (34,9 g, 757 mmoles) a -15°C. Los disolventes se separaron a vacfo y el producto sin purificar se destilo para obtener un Nquido incoloro.
Rendimiento: 44,0 g (70%) p.e. = 162°C
El producto se caracterizo por RMN y GC. De acuerdo con los datos de RMN de 1H, el producto era una mezcla tautomera de aprox. 60% de la forma cetonica y aprox. 40% de la forma enolica (4,4-difluoro-3-hidroxibut-2-enoato de etilo).
1H NMR (CDCla, 400 MHz): 8 11,76 (s, 0,4H, enol), 6,04 (t, 2Jh-f = 54 Hz, 0,6H, ceto), 5,89 (t, 2Jh-f = 54 Hz, 0,4H, enol), 5,48 (s, 0,4H, enol), 4,28-4,20 (m, 2H), 2,28 (s, 1,2H, ceto), 1,33-1,26 (m, 3H).
19F NMR (CDCI3, 376 MHz): 8 -127,6 (d, 2Jf-h= 54 Hz, ceto), -129,0 (d, 2Jf-h= 54 Hz, enol).
Ejemplo 5
4.4- Difluoro-3-oxobutirato de metilo (XI; R1 = Me, R2 = F, R3 = H)
El procedimiento del Ejemplo 4 se repitio usando metanol en vez de etanol. Despues de la destilacion se obtuvo el 5 ester metflico como un l^quido incoloro. De acuerdo con los datos de RMN de 1H, el producto era una mezcla tautomera de aprox. 60% de la forma cetonica y aprox. 40% de la forma enolica (4,4-difluoro-3-hidroxibut-2-enoato de metilo).
Rendimiento: 72%.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): 8 11,65 (s, 0,4H, enol), 6,01 (t, 2Jh-f = 54 Hz, 0,6H, ceto), 5,88 (t, 2Jh-f = 54 Hz, 0,4H, 10 enol), 5,48 (s, 0,4H, enol), 3,75-3,70 (m, 3H), 2,26 (s, 1,2H, ceto).
19F NMR (CDCl3, 376 MHz): 8 -127,6 (d, 2Jf-h = 54 Hz, ceto), -129,0 (d, 2Jf-h = 54 Hz, enol).
Ejemplo 6
4.4- Difluoro-3-oxobutirato de etilo (XI; R1 = Et, R2 = F, R3 = H)
Se repitio el procedimiento del Ejemplo 4 sin adicion de eterato de BF3. El producto sin purificar obtenido se analizo 15 usando RMN de 1H.
Rendimiento: 34 g (54%), ademas 6,6 g (14%) de difluoroacetato de etilo.
Ejemplo 7
4.4- Difluoro-3-oxobutirato de etilo (XI; R1 = Et, R2 = F, R3 = H)
Se repitio el procedimiento del Ejemplo 4 sin adicion de eterato de BF3, pero se anadio el cloruro de litio junto con 20 cloruro de tetrabutilamonio (10,5 g, 37,9 mmoles) como catalizador de transferencia de fase y el tiempo de reaccion para el intercambio de halogeno fue 10 h en vez de 24 h.
Rendimiento: 44 g (70%).

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un procedimiento para la produccion de una sal enolato de un 4-fluoro-2-hidroximetilen-3-oxobutirato de la formula
    O
    O
    imagen1
    alcalinoterreo, y n es 1 o 2,
    que comprende la etapa de hacer reaccionar una sal enolato de 4-fluoro-3-oxobutirato de la formula
    1/n Mn+
    O' O
    imagen2
    (II),
    OR
    5
    en la que R1, R2, R3, M y n son como se han definido anteriormente, con monoxido de carbono.
    10 2. El procedimiento de la reivindicacion 1, que comprende ademas la etapa de hacer reaccionar la sal enolato de la
    formula I con un reactivo alquilante o acilante de la formula
    X-R4 (IV),
    en la que R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo(C1-C6), aril-alquilo(C1-C4), alcanoMo(C2-C6) y aroflo y X es un grupo eliminable,
    15 para obtener un eter o ester enolico de un 4-fluoro-2-hidroximetilen-3-oxobutirato de la formula
    O
    O
    imagen3
    'OR
    (III),
    en la que R1, R2 y R3 son como se han definido en la reivindicacion 1.
  2. 3. El procedimiento de la reivindicacion 1 o 2, en donde la sal enolato del 4-fluoro-3-oxobutirato (II) se prepara in situ a partir del correspondiente 4-fluoro-3-oxobutirato y una base fuerte del metal correspondiente M.
    20 4. El procedimiento de la reivindicacion 3, en donde la base fuerte es un alcoxido de la formula
    M n+(OR1)n (V),
    en la que R1, M y n son como se han definido en la reivindicacion 1.
  3. 5. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde M es sodio y n es 1.
  4. 6. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R1 es alquilo(Ci-C4).
  5. 7. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R2 es fluor y R3 es hidrogeno.
  6. 8. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde la sal enolato del 4-fluoro-2-hidroximetilen-
    3-oxobutirato (I) se obtiene en forma solida.
    5 9. El procedimiento de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la sal enolato de la formula II se ha
    sintetizado mediante un procedimiento que comprende las etapas de
    (i) eliminar fluorometano de un 1,1-difluoroetil-metil-eter de la formula
    imagen4
    (VI),
    en la que R2 y R3 son como se han definido anteriormente, en presenta de pentafluoruro de antimonio, para 10 obtener un fluoruro de acetilo de la formula
    imagen5
    (VII),
    15
    en la que R2 y R3 son como se han definido anteriormente,
    (ii) hacer reaccionar dicho fluoruro de acetilo (VII) con un cloruro alcalino o alcalinoterreo para obtener el correspondiente cloruro de acetilo de la formula
    imagen6
    (VIII),
    en la que R2 y R3 son como se han definido anteriormente,
    (iii) hacer reaccionar dicho cloruro de acetilo (VIII) con cetena (CH2=C=O) para obtener el correspondiente cloruro de acetoacetilo de la formula
    imagen7
    (X),
    20 en la que R2 y R3 son como se han definido anteriormente, y
    (iv) hacer reaccionar dicho cloruro de acetoacetilo (IX) con un alcohol de la formula
    R^OH (X),
    en la que R1 es como se ha definido anteriormente, para obtener el 4-fluoro-3-oxobutirato de la formula
    O O
    imagen8
    OR1
    (XI),
    en la que R1, R2 y R3 son como se han definido anteriormente,
    y
    (v) tratar dicho 4-fluoro-3-oxobutirato (XI) con una base fuerte de la formula
    c 1/n Mn+ A" (XII),
    en la que M y n son como se han definido anteriormente y A" es un anion, preferiblemente seleccionado del grupo que consiste en HO", R-O", H", y R", en donde R es alquilo(Ci-C6), para obtener la sal enolato de la formula II.
  7. 10. El procedimiento de la reivindicacion 9, en donde las etapas (i) a (iv) en la smtesis de la sal enolato de la formula 10 II se realizan sin aislar los compuestos intermedios de las formulas VII, VIII y IX.
  8. 11. El procedimiento de la reivindicacion 9 o 10, en donde la etapa (ii) en la smtesis de la sal enolato de la formula II se realiza en presencia de un catalizador de transferencia de fase.
  9. 12. Una sal enolato solida de un 4-fluoro-2-hidroximetilen-3-oxobutirato de la formula
    15
    20
    O O
    en la que R1 es alcalinoterreo, y n
  10. 13. La sal enolato
  11. 14. La sal enolato
  12. 15. La sal enolato
    imagen9
    es 1 o 2.
    solida de la reivindicacion 12, en la que M es sodio y n es 1. solida de la reivindicacion 12 o 13, en la que R1 es alquilo(CrC4).
    solida de cualquiera de las reivindicaciones 12 a 14, en la que R2 es fluor y R3 es hidrogeno.
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