CN103153939B - 制备4-氟-2-羟基亚甲基-3-氧代丁酸酯的烯醇盐方法 - Google Patents

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Abstract

式（I）的4-氟-2-羟基亚甲基-3-氧代丁酸酯类的烯醇盐，其中R1为C1-10烷基，R2和R3独立地为氢或氟，M为碱金属或碱土金属，且n为1或2，是由相应的4-氟-3-氧代丁酸酯类的烯醇盐与一氧化碳制备得到。式I的烯醇盐可进行烷基化或酰化，得到相应的烯醇醚和烯醇酯。起始原料4-氟-3-氧代丁酸酯可如下制备：由1,1-二氟乙基甲基醚发生SbF5-催化的氟甲烷消除，然后用氯化锂进行卤素交换，将由此得到的氟乙酰氯与乙烯酮反应，和用适当的醇R1-OH淬灭反应。

Description

制备4-氟-2-羟基亚甲基-3-氧代丁酸酯的烯醇盐方法
技术领域
本发明涉及制备4-氟-2-羟基亚甲基-3-氧代丁酸酯的烯醇盐的方法，和从所述烯醇盐制备烯醇醚和烯醇酯的方法，以及涉及固体形式的所述烯醇盐。本发明尤其涉及制备式（I）的碱金属或碱土金属烯醇盐的方法
其中R1为C1-10烷基，R2和R3独立地为氢或氟，M为碱金属或碱土金属，且n为1或2，和
制备式（III）的烯醇醚和烯醇酯的方法
其中R1、R2和R3为如上定义，且R4为C1-6烷基、芳基-C1-4烷基、C2-6链烷酰基或芳酰基，
以及固体形式的所述式I的烯醇盐。
背景技术
4-氟-2-羟基亚甲基-3-氧代丁酸酯类衍生物，尤其是上述式III的烯醇醚，其中R4为低级烷基，是合成诸如吡唑类之类的杂环化合物的重要中间体（参见例如JP01-113371A、US5093347、WO2005/123690A1）。所述烯醇醚的已知的合成（参见WO2005/123690A1），基于相应的3-氧代丁酸酯类在乙酸酐的存在下与相对昂贵的三烷基原甲酸酯类（HC(OR)3）的反应。所述原甲酸酯和乙酸酐均过量使用。而且，该方法具有较差的原子经济性，因为所述三烷基原甲酸酯的三个烷氧基中仅有一个保留在所述产物中，而另两个烷氧基与乙酸酐结合，产生副产物乙酸和相应的烷基乙酸酯。
因此，本发明的一个目的是提供制备上述式I和III的烯醇盐和/或烯醇醚或烯醇酯的替代方法，其具有改善的原子经济性且无需昂贵的试剂。
发明内容
已经由一种方法解决本发明的问题，其中式（II）的4-氟-3-氧代丁酸酯类的烯醇盐
其中R1为C1-10烷基，R2和R3独立地为氢或氟，M为碱金属或碱土金属，且n为1或2，与一氧化碳反应，得到式（I）的4-氟-2-羟基亚甲基-3-氧代丁酸酯类的烯醇盐
其中R1、R2、R3、M和n为如上定义。
由于一氧化碳在上述反应条件下是气态，因此在反应完成之后可容易地回收未反应的一氧化碳。根据本发明的所述方法的另一个优点是不需要采用催化剂且不会产生副产物。
在另一实施方式中，已根据上述制得的式I的烯醇盐进一步与式（IV）的烷基化试剂或酰化试剂反应
X-R4(IV)，
其中R4选自由C1-6烷基、芳基-C1-4烷基、C2-6链烷酰基和芳酰基组成的群组且X为离去基团，得到式（III）的4-氟-2-羟基亚甲基-3-氧代丁酸酯类的烯醇醚或烯醇酯
其中R1、R2、R3和R4为如上定义。
根据本发明，起始原料式II的烯醇盐可便利地由以下步骤制备得到：
（i）在五氟化锑的存在下从相应的式（VI）的1,1-二氟乙基甲基醚消除氟甲烷
其中R2和R3为如上定义，得到式（VII）的乙酰氟
其中R2和R3为如上定义，
（ii）使所述式（VII）的乙酰氟与碱金属氯化物或碱土金属氯化物反应，得到相应的式（VIII）的乙酰氯
其中R2和R3为如上定义，
（iii）使所述式（VIII）的乙酰氯与乙烯酮（CH2=C=O）反应，得到相应的式（IX）的乙酰乙酰氯化物
其中R2和R3为如上定义，和
（iv）使所述式（IX）的乙酰乙酰氯化物与式（X）的醇反应
R1-OH(X)，
其中R1为如上定义，得到式（XI）的4-氟-3-氧代丁酸酯或其互变异构体
其中R1、R2和R3为如上定义，
（v）用式（XII）的碱处理所述式（XI）的4-氟-3-氧代丁酸酯
1/nMn+A-(XII)，
其中M和n为如上定义且A-为阴离子，优选选自由HO-、R-O-、H-和R-组成的群组，其中R为C1-6烷基，得到式II的烯醇盐。
由相应的式VI的1,1-二氟乙基甲基醚制备式II的烯醇盐的上述方法是本发明的另一目的。
固体形式的式I的烯醇盐同样是本发明的一个目的。
具体实施方式
在这里以及下文中，术语“C1-n烷基”包括具有1至n个碳原子的任意的直链或支链烷基。例如，“C1-10烷基”包括以下基团：例如甲基，乙基，1-丙基，1-甲基乙基（异丙基），1-丁基，1-甲基丙基（仲丁基），2-甲基丙基（异丁基），1,1-二甲基乙基（叔丁基），戊基，3-甲基丁基（异戊基），1,1-二甲基丙基（叔戊基），2,2-二甲基丙基（新戊基），己基，庚基，辛基，壬基和癸基。相应地，“C1-6烷基”包括以下基团：例如甲基，乙基，1-丙基，1-甲基乙基，1-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，1,1-二甲基乙基，戊基，3-甲基丁基，1,1-二甲基丙基，2,2-二甲基丙基和己基，而“C1-4烷基”包括甲基，乙基，1-丙基，1-甲基乙基，1-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基和1,1-二甲基乙基。
在这里以及下文中，术语“芳基-C1-4烷基”包括经一或多个芳基取代的C1-4烷基，而术语“芳基”包括包含至少一个诸如如苯基或萘基之类的芳香环的烃基。芳基-C1-4烷基的非限制性实例为苯基甲基（苄基），二苯基甲基（二苯甲基），三苯基甲基（三苯甲基），2-苯基乙基（苯乙基），3-苯基丙基（苯丙基），4-苯基丁基和萘基甲基。
术语“C2-6链烷酰基”包括衍生自具有2至6个碳原子的链烷酸的酰基。C2-6链烷酰基的实例为乙酰基，丙酰基(propanoyl)（丙酰基(propionyl)），丁酰基(butanoyl)（丁酰基(butyryl)），2-甲基丙酰基（异丁酰基），戊酰基(pentanoyl)（戊酰基(valeryl)），2,2-二甲基丙酰基（新戊酰基）和己酰基。
术语“芳酰基”包括衍生自芳烃羧酸（arenecarboxylicacids）的芳酰基，所述芳烃羧酸可以是单环或双环或多环的，且可具有诸如C1-4烷基或卤素之类的取代基。芳酰基的实例是苯甲酰基，4-甲基苯甲酰基（对甲苯酰基），1-萘甲酰基和2-萘甲酰基。
离去基团是在亲核取代反应中可容易离去的基团。合适的离去基团的实例是卤代物，尤其是在烷基卤化物、芳基烷基卤化物或酰基卤化物中的氯化物、溴化物或碘化物；或诸如乙酸酐之类的链烷酸酐中的链烷酸基；或硫酸酯类，例如在硫酸二甲酯或硫酸二乙酯中的甲基硫酸根阴离子或乙基硫酸根负离子；或磺酸酯类，例如在烷基对甲苯磺酸酯类中的对甲苯磺酸根（甲苯磺酸根）负离子。
碱金属是化学元素周期表第一族的那些金属，尤其是锂、钠、钾、铷和铯。碱土金属是化学元素周期表第二族的那些金属，尤其是镁、钙、锶和钡。在式I和II中，当M是碱金属时n为1，和当M是碱土金属时n为2。
在范围是20至80℃的温度有利于进行式（II）的4-氟-3-氧代丁酸酯烯醇盐与一氧化碳的反应。
适当的一氧化碳的压强的范围是1至100bar（105至107Pa），优选是2至50bar（2×105至5×106Pa），及更优选是5至20bar（5×105至2×106Pa）。
与一氧化碳的所述反应的实施可以不需要溶剂或者采用适当的溶剂。适当的溶剂为例如极性溶剂，例如醇类，尤其是或低级醇类，或酯类。优选的醇类是那些具有式R1-OH的醇，其中R1的定义与式I和II中R1的定义相同，而优选的酯类是衍生自所述醇类的酯类。
在一优选实施方式中，所述式（II）的4-氟-3-氧代丁酸酯的烯醇盐由相应的4-氟-3-氧代丁酸酯和相应的金属M的强碱在原位制备得到。所述强碱的使用量为化学计量，不需要使用过量的碱。所述强碱可以是能使所述4-氟-3-氧代丁酸酯去质子化的任意强碱，所述4-氟-3-氧代丁酸酯的α-亚甲基是相对酸性的。适当的强碱为例如碱金属或碱土金属的氢氧化物、氢化物或烃氧化物，或诸如甲基锂或丁基锂之类的烷基碱金属。
在一更优选的实施方式中，所述强碱是式（V）的醇盐
Mn+(OR1)(V)，
其中R1、M和n为如上定义。
最优选地，所述金属M为钠，且从而n是1。
在另一优选的实施方式中，在式I、II、III和V中的所述取代基R1是C1- 4烷基，最优选的是甲基或乙基。
还在另一优选的实施方式中，在式I、II和III中的所述取代基R2和R3分别是氟和氢。
在最优选的实施方式中，M是钠，n为1，R1是甲基或乙基，R2是氟且R3是氢。
所述式（I）的4-氟-2-羟基亚甲基-3-氧代丁酸酯的烯醇盐也可以其它互变异构体形式存在，例如以下所示的甲酰基形式
或者，如果R3是氢，其可以以下所示的二烯醇形式之一存在：
所述式（I）的4-氟-2-羟基亚甲基-3-氧代丁酸酯的烯醇盐优选以固体形式通过包括以下步骤制备得到：无需使用溶剂而进行与一氧化碳的反应，或者以常规方法将所述式（I）的烯醇盐从其溶液中分离获得，所述常规的方法为例如通过蒸发所述溶剂或通过加入另一种所述烯醇盐难溶的溶剂来沉淀所述产物。
在所述式I的固体烯醇盐中，M优选是钠，且从而n为1。
还优选地，在所述式I的固体烯醇盐中，R1是C1-4烷基，更优选是甲基或乙基。
在另一优选实施方式中，在所述式I的固体烯醇盐中，所述取代基R2和R3分别是氟和氢。
在最优选实施方式中，M是钠，n为1，R1是甲基或乙基，R2是氟且R3是氢。
所述式III的烯醇醚或烯醇酯可以所示的酮形式存在或，如果R3是氢，其可以式（IIIa）的互变异构烯醇形式存在
其中R1、R2和R4为如上定义，或以这两种形式的混合物而存在。
特别优选的式（III）的烯醇醚是那些其中R4为C1-4烷基，尤其R4是甲基，的烯醇醚。所述烯醇醚可通过使所述式（I）的烯醇盐与适当的烷基化试剂反应而制备得到，所述烷基化试剂为例如C1-4烷基卤化物或甲苯磺酸酯，尤其是C1-4烷基溴化物或C1-4烷基碘化物，例如碘甲烷。
特别优选的式（III）的烯醇酯是那些其中R4为C2-4链烷酰基，尤其R4是乙酰基，的烯醇酯。
当式II的烯醇盐起始原料从式（VI）的1,1-二氟乙基甲基醚起始制备时，在步骤（i）中的五氟化锑的使用量有利的是催化量，优选为占所述式（VI）的1,1-二氟乙基甲基醚的量的1至5mol%。步骤（i）的反应可以无需溶剂（净反应物（neat））而实施，或者在诸如卤代烷之类的惰性溶剂中实施。在随后的步骤中也可采用相同的溶剂。适当的卤代烷是氟代烷或氯代烷，例如二氯甲烷或1,2-二氯乙烷。步骤（i）的反应温度有利的是在约0℃至约50℃的范围内，优选是室温（约20℃至约30℃）。由于步骤（i）的产物，尤其是副产物氟甲烷，是低沸点化合物(CH3F:bp=-78℃)，因此有利的是在高压釜中进行步骤（i）。
可通过仅仅向式VII的乙酰氟化物中，或优选的向由步骤（i）制得的反应混合物中，加入固体碱金属氯化物或碱土金属氯化物（优选氯化锂），来进行在式II的烯醇盐的合成中的所述卤素交换步骤（步骤（ii））。在步骤（ii）中的反应温度适当的是在与步骤（i）相同的范围内，优选是室温（约20℃至约30℃）。所述碱金属氯化物或碱土金属氯化物的量有利的是1.0至1.2摩尔当量每摩尔式（VI）的1,1-二氟乙基甲基醚。
已发现通过采用相转移催化剂可大幅提高反应速率，因此减少所需的反应时间，例如从针对氯化锂且不采用催化剂的约24h减少至当采用催化剂时的约10h或以下。适当的相转移催化剂是那些本领域中公知的相转移催化剂，例如诸如四丁基氯化铵之类的四烷基铵盐。采用相转移催化剂所具有的优点是，还可以在合理的时间内用诸如氯化钙之类的较不活泼的氯化物来实现所述卤素交换。在分离所述式VIII的乙酰基氯化物之前，或优选在使步骤（ii）中获得的所述反应混合物与乙烯酮进行反应（即，步骤（iii））之前，在所述卤素交换步骤（ii）中形成的金属氟化物被有利地过滤掉。有利的是，采用的所述乙烯酮为气态形式，例如由乙酸高温分解得到的乙烯酮气体粗品（约70%w/w）。与乙烯酮的反应可在诸如三氟化硼之类的路易斯酸的存在下进行，但是该反应也可在不需要添加路易斯酸作为催化剂的条件下进行。步骤（iii）的反应温度有利的是在-50℃至0℃的范围内，且优选在-30℃至-10℃的范围内。
在步骤（iii）中得到的乙酰乙酰氯化物（IX）或，优选地，在步骤（iii）中得到的反应混合物与式X的醇反应（淬灭反应），得到式XI的4-氟-3-氧代丁酸酯，所述式XI的4-氟-3-氧代丁酸酯也可以下式的烯醇式互变异构体存在
采用的所述醇有利地适度过量，例如约2mol每mol1,1-二氟乙基甲基醚（VI）起始原料，以确保反应完成。与所述醇的反应很方便地在-30℃至-10℃的范围内进行，例如在约-15℃进行。
在一优选实施方式中，步骤（i）至（iv）的实施无需分离任何式VII、VIII和IX的中间体。
式XI的4-氟-3-氧代丁酸酯可根据本领域中公知的方法进行分离和纯化，例如通过蒸发掉在步骤（iv）得到的反应混合物中的低沸点组分，然后蒸馏由此得到的粗产品。
以常规方法，通过使式XI的4-氟-3-氧代丁酸酯与相应的金属M的强碱反应而制备得到式II的烯醇盐，所述碱具有以下通式
1/nMn+A-(XII)，
其中M和n为如上定义且A-为阴离子，优选选自由HO-、R-O-、H-和R-组成的群组，其中R为C1-6烷基。合适的碱的实例是碱金属或碱土金属M的氢氧化物，碱金属或碱土金属M的C1-6醇盐，碱金属或碱土金属M的氢化物，或C1-6烷基碱金属或碱土金属M。优选的醇盐是那些衍生自上述步骤（iv）中采用的R1-OH醇的醇盐。合适的烷基金属是那些在有机合成中常规使用的烷基金属，例如甲基锂或丁基锂。
以下实施例并未旨在限制本发明的范围，而是将更详细地举例说明实施本发明的选定的实施方式和优选方式。
实施例1
乙基4,4-二氟-2-羟基亚甲基-3-氧代丁酸酯，钠盐(I;R1=Et,R2=F,R3=H,M=Na,n=1）
将乙基4,4-二氟-3-氧代丁酸酯（234.2g，1.41mol）溶于在高压釜中的乙酸乙酯中（260g）。在20℃加入乙醇钠（96.0g，1.41mol），并将反应混合物加热至60℃。在该温度，用一氧化碳（10bar）对高压釜加压。5h之后，停止加入所述一氧化碳，释放压力。真空蒸发溶剂，得到淡黄色固体的目标产物。
收率：256g（1.18mol，84%）。
产物通过1H、13C和19FNMR光谱进行表征。
1HNMR(DMSO-d6,500MHz):δ8.14(s,1H),5.68(t,2JH-F=58Hz,1H),3.92(q,3JH-H=7Hz,2H),1.13(t,3JH-H=7Hz,3H).
13C{1H}NMR(DMSO-d6,125MHz):δ175.1(t,2JC-F=20Hz),169.9(s),161.8(s),113.1(t,1JC-F=314Hz),78.5(t,3JC-F=2.8Hz),59.8(s),14.0(s).
19FNMR(DMSO-d6,470MHz):δ-124.3(d,2JF-H=58Hz).
实施例2
乙基3-乙酰氧基-2-(2,2-二氟乙酰基)-丙烯酸酯（III;R1=Et,R2=F,R3=H,R4=乙酰基）（酮式和烯醇式的混合物）
将乙基4,4-二氟-3-氧代丁酸酯（110.7g，0.67mol）溶于在高压釜中的乙酸乙酯（115g）中。在20℃加入乙醇钠（45.3g，0.67mol），并将反应混合物加热至60℃。然后用一氧化碳（10bar）对高压釜加压5h。停止加入所述一氧化碳，释放压力。反应混合物冷却至0℃，在1h内加入乙酰氯（57.5g，0.73mol）。在30℃再搅拌所述反应混合物1h，然后过滤除去NaCl。真空蒸发滤液，得到无色液体状的目标产物。根据1HNMR数据，所述产物是约85%的烯醇式（乙基3-乙酰氧基-2-(1-羟基-2,2-二氟乙烯基)-丙烯酸酯）和约15%的酮式的混合物。
收率：125g（0.53mol，79%）。
产物通过19F、1H、和13CNMR光谱进行表征。
1HNMR(CDCl3,500MHz):δ11.71(s,0.85H,烯醇),6.55(t,2JH-F=54Hz,0.15H,酮),5.41(s,1H),4.21-4.14(m,2H),2.42(s,3H),1.26-1.20(m,3H)。
13C{1H}NMR(CDCl3,125MHz):δ192.1(t,2JC-F=27Hz,酮),171.7(s),170.8(s),165.5(s),164.7(t,2JC-F=25Hz,烯醇),109.4(t,1JC-F=242Hz,酮或烯醇),109.3(t,1JC-F=314Hz,酮或烯醇),91.4(t,3JC-F=6.0Hz),61.1(s),21.0(2s,酮和烯醇),14.0(2s,酮和烯醇)。
19FNMR(CDCl3,376MHz):δ-128.0(d,2JF-H=54Hz,酮),-127.9(d,2JF-F=53.4Hz,烯醇),-126.5(d,2JF-F=53.4Hz,烯醇).
实施例3
乙基2-(2,2-二氟乙酰基)-3-甲氧基丙烯酸酯（III;R1=Et,R2=F,R3=H,R4=OMe）（酮式和烯醇式的混合物）
将乙基4,4-二氟-3-氧代丁酸酯（150g，0.90mol）溶于在高压釜中的乙酸乙酯中（160g），并且以实施例1和2中描述的相同的方法用乙醇钠和一氧化碳进行处理。停止加入所述一氧化碳后，释放压力，并将反应混合物冷却至0℃，然后缓慢加入碘甲烷（128.2g，0.90mol）。在50℃搅拌3h之后，过滤反应混合物，将滤液蒸馏以除去乙酸乙酯。得到无色液体状的产物（141g，75%）。
产物通过19F、1H、和13CNMR光谱进行表征。由于快速质子交换，在所述1HNMR光谱中未能观察到所述酮式-烯醇式互变异构体。根据19FNMR数据，产物是约76%烯醇式和约24%酮式的互变异构体混合物。
1HNMR(DMSO-d6,500MHz):δ6.40(t,2JH-F=53Hz,1H),4.61(s,1H),3.97(q,3JH-H=7.1Hz,2H),3.90(s,3H),1.10(t,3JH-H=7.1Hz,3H)。
13C{1H}NMR(DMSO-d6,125MHz):δ195.9(t,2JC-F=24Hz),175.2(t,2JC- F=21Hz),170.6(s),168.3(s),114.0(t,1JC-F=248Hz),109.8(t,1JC-F=247Hz),92.0(s),58.2(s),56.6(s),15.6(s).
19FNMR(DMSO-d6,376MHz):δ-131.4(d,2JF-F=52.8Hz,0.38F),-131.0(d,2JF-F=52.8Hz,0.38F),-125.0(d,2JF-H=53Hz,0.24F).
实施例4
乙基4,4-二氟-3-氧代丁酸酯（XI;R1=Et,R2=F,R3=H）
向配备用搅拌器、液体计量泵系统和固体添加设备的高压釜中，加入1,2-二氯乙烷（187g）和五氟化锑（2.5g，11.4mmol，3mol%），并密封。调节高压釜内的温度至25℃，向密闭的高压釜内计量加入甲基1,1,2,2-四氟乙基醚（50g，379mmol）。在25℃搅拌反应混合物3h之后，加入固体氯化锂（17.7g，416mmol）。继续搅拌反应混合物24h，然后冷却至0℃。打开高压釜，在氮气压力下过滤反应混合物。将滤液转移至配备有进气管的烧瓶中，冷却至-15℃，加入BF3-乙醚络合物（1.61g，11.4mmol，3mol%）。在1h内向反应混合物中通过所述进气管计量投入通过乙酸高温分解获得的乙烯酮气体（29.6g，70%w/w，493mmol），然后在-15℃用乙醇（34.9g，757mmol）淬灭反应混合物。真空除去溶剂，蒸馏粗产物，得到无色液体。
收率：44.0g（70%）。
bp=162℃。
产物通过NMR和GC进行表征。根据1HNMR数据，所述产物是约60%的酮式和约40%的烯醇式（乙基4,4-二氟-3-羟基丁-2-烯酸酯）的混合物。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ11.76(s,0.4H,烯醇),6.04(t,2JH-F=54Hz,0.6H,酮),5.89(t,2JH-F=54Hz,0.4H,烯醇),5.48(s,0.4H,烯醇),4.28-4.20(m,2H),2.28(s,1.2H,酮),1.33-1.26(m,3H)。
19FNMR(CDCl3,376MHz):δ-127.6(d,2JF-H=54Hz,酮),-129.0(d,2JF-H=54Hz,烯醇)。
实施例5
甲基4,4-二氟-3-氧代丁酸酯（XI;R1=Me,R2=F,R3=H）
采用甲醇替代乙醇重复实施例4的操作。蒸馏之后，得到无色液体状的所述甲基酯。根据1HNMR数据，所述产物是约60%的酮式和约40%的烯醇式（甲基4,4-二氟-3-羟基丁-2-烯酸酯）的混合物。
收率：72%
1HNMR(CDCl3,500MHz):δ11.65(s,0.4H,烯醇),6.01(t,2JH-F=54Hz,0.6H,酮),5.88(t,2JH-F=54Hz,0.4H,烯醇),5.48(s,0.4H,烯醇),3.75-3.70(m,3H),2.26(s,1.2H,酮).
19FNMR(CDCl3,376MHz):δ-127.6(d,2JF-H=54Hz,酮),-129.0(d,2JF-H=54Hz,烯醇)。
实施例6
乙基4,4-二氟-3-氧代丁酸酯（XI;R1=Et,R2=F,R3=H）
重复实施例4的操作，其中不同的是没有加入BF3-乙醚络合物。得到的粗产物采用1HNMR进行分析。
收率：34g（54%），此外还有6.6g（14%）的乙基二氟乙酸酯。
实施例7
乙基4,4-二氟-3-氧代丁酸酯（XI;R1=Et,R2=F,R3=H）
重复实施例4的操作，其中不同的是没有加入BF3-乙醚络合物，但是氯化锂与作为相转移催化剂的四丁基氯化铵（10.5g，37.9mmol）一起添加，且卤素交换的反应时间是10h，而不是24h。
收率：44g（70%）。

Claims (11)

1.一种制备式(I)的4-氟-2-羟基亚甲基-3-氧代丁酸酯类的烯醇盐或其互变异构体的方法，
其中R1为C1-10烷基，R2和R3独立地为氢或氟，M为碱金属或碱土金属，且n为1或2，
所述方法包括以下步骤：
使式(II)的4-氟-3-氧代丁酸酯烯醇盐和/或其互变异构体与一氧化碳反应
其中R1、R2、R3、M和n为如上定义。
2.一种制备式(III)的4-氟-2-羟基亚甲基-3-氧代丁酸酯类的烯醇醚或烯醇酯或其互变异构体的方法，
其中R1、R2和R3为如权利要求1中所定义，且R4选自由C1-6烷基、芳基-C1-4烷基、C2-6链烷酰基和芳酰基组成的群组，
所述方法包括以下步骤：
(i)根据权利要求1所述的方法提供式I的烯醇盐，和
(ii)使所述式I的烯醇盐与式(IV)的烷基化试剂或酰化试剂反应，
X-R4(IV)，
其中R4为如上定义，且X为离去基团。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述式(II)的4-氟-3-氧代丁酸酯的烯醇盐由相应的所述4-氟-3-氧代丁酸酯和相应的所述金属M的强碱在原位制备得到。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述强碱是式(V)的醇盐
其中R1、M和n为如权利要求1中所定义。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中M是钠且n为1。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中R1为C1-4烷基。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其中R2为氟且R3为氢。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其中获得的所述式(I)的4-氟-2-羟基亚甲基-3-氧代丁酸酯的烯醇盐为固体形式。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述式II的烯醇盐已通过包括以下步骤的方法合成：
(i)在五氟化锑的存在下从式(VI)的1,1-二氟乙基甲基醚消除氟甲烷
其中R2和R3为如上定义，得到式(VII)的乙酰氟
其中R2和R3为如上定义，
(ii)使所述式(VII)的乙酰氟与碱金属氯化物或碱土金属氯化物反应，得到相应的式(VIII)的乙酰氯
其中R2和R3为如上定义，
(iii)使所述式(VIII)的乙酰氯与乙烯酮(CH2＝C＝O)反应，得到相应的式(IX)的乙酰乙酰氯化物
其中R2和R3为如上定义，和
(iv)使所述式(IX)的乙酰乙酰氯化物与式(X)的醇反应
R1-OH(X)，
其中R1为如上定义，得到式(XI)的4-氟-3-氧代丁酸酯或其烯醇式互变异构体
其中R1、R2和R3为如上定义，和
(v)用式(XII)的强碱处理所述式(XI)的4-氟-3-氧代丁酸酯
1/nMn+A-(XII)，
其中M和n为如上定义且A-为阴离子，选自由HO-、R-O-、H-和R-组成的群组，其中R为C1-6烷基，得到所述式II的烯醇盐。
10.根据权利要求9所述的方法，其中无需分离所述式VII、式VIII和式IX的中间体而实施在所述式II的烯醇盐的合成中的步骤(i)至(iv)。
11.根据权利要求9所述的方法，其中在相转移催化剂的存在下实施在所述式II的烯醇盐的合成中的步骤(ii)。
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