KR20130140603A - 4-플루오로-2-히드록시메틸렌-3-옥소-부티레이트의 에놀레이트 염의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

하기 화학식 I 의 4-플루오로-2-히드록시메틸렌-3-옥소부티레이트의 에놀레이트 염 (식 중, R1 은 C1 -10 알킬이고, R2 및 R3 은 독립적으로 수소 또는 불소이고, M 은 알칼리 또는 알칼리 토금속이고, n 은 1 또는 2 임) 을 해당 4-플루오로-3-옥소부티레이트의 에놀레이트 염과 일산화탄소로부터 제조한다. 하기 화학식 I 의 에놀레이트 염을 알킬화 또는 아실화하여 해당 에놀 에테르 및 에스테르를 수득할 수 있다. 상기 4-플루오로-3-옥소부티레이트 출발 물질은 1,1-디플루오로에틸 메틸 에테르로부터 SbF5-촉매 플루오로메탄 제거 및 이어서 리튬 클로라이드를 이용한 할로겐 교환 후, 상기 수득한 플루오로아세틸 클로라이드를 케텐과 반응시키고, 적합한 알코올 R1-OH 로 켄칭하여 제조할 수 있다:

Description

4-플루오로-2-히드록시메틸렌-3-옥소-부티레이트의 에놀레이트 염의 제조 방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF ENOLATE SALTS OF 4-FLUORO-2-HYDROXYMETHYLENE-3-OXO-BUTYRATES}
본 발명은 4-플루오로-2-히드록시메틸렌-3-옥소부티레이트의 에놀레이트 염의 제조 방법 뿐 아니라 상기 에놀레이트 염으로부터 에놀 에테르 및 에놀 에스테르의 제조 방법 및 고체 형태의 상기 에놀레이트 염에 관한 것이다. 특히, 하기 화학식 I 의 알칼리 또는 알칼리 토 (earth) 에놀레이트의 제조 방법;
Figure pct00001
[식 중, R1 은 C1 -10 알킬이고, R2 및 R3 은 독립적으로 수소 또는 불소이고, M 은 알칼리 또는 알칼리 토금속이고, n 은 1 또는 2 임],
하기 화학식 III 의 에놀 에테르 및 에놀 에스테르의 제조 방법; 및
Figure pct00002
[식 중, R1, R2 및 R3 은 상기 정의된 바와 같고, R4 는 C1 -6 알킬, 아릴-C1 -4 알킬, C2 -6 알카노일 또는 아로일임],
고체 형태의 상기 화학식 I 에놀레이트 염에 관한 것이다.
4-플루오로-2-히드록시메틸렌-3-옥소부티레이트의 유도체, 특히 상기 화학식 III 의 에놀 에테르 (식 중, R4 은 저급 알킬임) 는 헤테로시클릭 화합물, 예컨대 피라졸의 합성에서 유용한 중간체이다 (참조, 예컨대 JP 01-113371 A, US 5 093 347, WO 2005/123690 A1). 상기 에놀 에테르의 공지된 합성 (비교, WO 2005/123690 A1) 은 해당 3-옥소부티레이트와 비교적 고가의 트리알킬 오르쏘포르메이트 (HC(OR)3) 를 아세트산 무수물의 존재 하에서 반응시키는 것을 기반으로 한다. 상기 오르쏘포르메이트 및 아세트산 무수물은 모두 과량으로 사용된다. 나아가, 상기 방법은 상기 트리알킬 오르쏘포르메이트의 3 개의 알콕시기 중 단지 하나만이 생성물에 남고, 다른 2 개는 아세트산 무수물과 결합하여 부산물로서 아세트산 및 해당 알킬 아세테이트를 생성하기 때문에 원자 경제성 (atom economy) 면에서 어려움이 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 개선된 원자 경제성을 갖고, 고가의 시약이 요구되지 않는, 상기 화학식 I 및 III 의 에놀레이트 및/또는 에놀 에테르 또는 에스테르의 대안적인 제조 방법을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명의 근본적인 문제는 하기 화학식 II 의 4-플루오로-3-옥소부티레이트의 에놀레이트 염을 일산화탄소와 반응시켜 하기 화학식 I 의 4-플루오로-2-히드록시메틸렌-3-옥소부티레이트의 에놀레이트 염을 수득하는 방법에 의해 해결된다:
Figure pct00003
[식 중, R1 은 C1 -10 알킬이고, R2 및 R3 은 독립적으로 수소 또는 불소이고, M 은 알칼리 또는 알칼리 토금속이고, n 은 1 또는 2 임],
Figure pct00004
[식 중, R1, R2, R3, M 및 n 은 상기 정의된 바와 같음].
일산화탄소는 상기 반응 조건 하에서 기체이기 때문에, 반응하지 않은 일산화탄소는 상기 반응 종결 후 용이하게 회수될 수 있다. 본 발명에 따른 방법의 또 다른 이점은 촉매가 요구되지 않고, 부산물이 형성되지 않는다는 점이다.
또 다른 구현예에서, 상기 기재된 바와 같이 수득된 상기 화학식 I 의 에놀레이트 염은 추가로 하기 화학식 IV 의 알킬화 또는 아실화제와 반응하여 하기 화학식 III 의 4-플루오로-2-히드록시메틸렌-3-옥소부티레이트의 에놀 에테르 또는 에스테르를 수득한다:
Figure pct00005
[식 중, R4 는 C1 -6 알킬, 아릴-C1 -4 알킬, C2 -6 알카노일 및 아로일로 이루어진 군으로부터 선택되고, X 는 이탈기임],
Figure pct00006
[식 중, R1, R2, R3 및 R4 는 상기 정의된 바와 같음].
본 발명에 있어서, 상기 화학식 II 의 에놀레이트 출발 물질은 하기 화학식 VI 의 해당 1,1-디플루오로에틸 메틸 에테르로부터 하기의 단계에 따라 편리하게 제조될 수 있다:
Figure pct00007
[식 중, R2 및 R3 은 상기 정의된 바와 같음],
(i) 안티몬 펜타플루오라이드의 존재 하에서 플루오로메탄을 제거하여 하기 화학식 VII 의 아세틸 플루오라이드를 수득하는 단계;
Figure pct00008
[식 중, R2 및 R3 은 상기 정의된 바와 같음],
(ii) 상기 아세틸 플루오라이드 (VII) 를 알칼리 또는 알칼리 토 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 VIII 의 해당 아세틸 클로라이드를 수득하는 단계;
Figure pct00009
[식 중, R2 및 R3 은 상기 정의된 바와 같음],
(iii) 상기 아세틸 클로라이드 (VIII) 를 케텐 (CH2=C=0) 과 반응시켜 하기 화학식 IX 의 해당 아세토아세틸 클로라이드를 수득하는 단계;
Figure pct00010
[식 중, R2 및 R3 은 상기 정의된 바와 같음],
(iv) 상기 아세토아세틸 클로라이드 (IX) 를 하기 화학식 X 의 알코올과 반응시켜 하기 화학식 XI 의 4-플루오로-3-옥소부티레이트 또는 이의 호변이성질체를 수득하는 단계; 및
Figure pct00011
[식 중, R1 은 상기 정의된 바와 같음],
Figure pct00012
[식 중, R1, R2 및 R3 은 상기 정의된 바와 같음],
(v) 상기 화학식 XI 의 4-플루오로-3-옥소부티레이트를 하기 화학식 XII 의 염기로 처리하여 상기 화학식 II 의 에놀레이트 염을 수득하는 단계;
Figure pct00013
[식 중, M 및 n 은 상기 정의된 바와 같고, A- 는 음이온이고, 바람직하게는 HO-, R-O-, H- 및 R- 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R 은 C1 -6 알킬임].
상기 화학식 VI 의 해당 1,1-디플루오로에틸 메틸 에테르로부터 화학식 II 의 에놀레이트 염의 상기 제조 방법 또한 본 발명의 목적이다.
고체 형태의 상기 화학식 I 의 에놀레이트 염 또한 본 발명의 목적이다.
발명의 상세한 설명
여기 및 이하에서, 표현 "C1 - n 알킬" 은 탄소수 1 내지 n 의 임의의 선형 또는 분지형 알킬기를 포함한다. 예를 들어, "C1 -10 알킬" 은 예컨대 메틸, 에틸, 1-프로필, 1-메틸에틸 (이소프로필), 1-부틸, 1-메틸프로필 (sec-부틸), 2-메틸프로필 (이소부틸), 1,1-디메틸에틸 (tert-부틸), 펜틸, 3-메틸부틸 (이소펜틸), 1,1-디메틸프로필 (tert-펜틸), 2,2-디메틸프로필 (네오펜틸), 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 및 데실기를 포함한다. 따라서, "C1 -6 알킬" 은 예컨대 메틸, 에틸, 1-프로필, 1-메틸에틸, 1-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 3-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필 및 헥실기를 포함하고, "C1 -4 알킬" 은 메틸, 에틸, 1-프로필, 1-메틸에틸, 1-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 및 1,1-디메틸에틸을 포함한다.
여기 및 이하에서, 표현 "아릴-C1 -4 알킬" 은 하나 이상의 아릴기로 치환된 C1-4 알킬기를 포함하고, 여기서 표현 "아릴" 은 적어도 하나의 방향족 고리를 함유하는 히드로카르빌기, 예를 들어 페닐 또는 나프틸을 포함한다. 아릴-C1 -4 알킬기의 비제한적인 예는 페닐메틸 (벤질), 디페닐메틸 (벤즈히드릴), 트리페닐메틸 (트리틸), 2-페닐에틸 (페네틸), 3-페닐-프로필 (히드로시나밀), 4-페닐부틸 및 나프틸메틸이다.
표현 "C2 -6 알카노일" 은 탄소수 2 내지 6 의 알카노산으로부터 유도된 아실기를 포함한다. C2 -6 알카노일기의 예는 아세틸, 프로파노일 (프로피오닐), 부타노일 (부티릴), 2-메틸프로파노일 (이소부티릴), 펜타노일 (발레릴), 2,2-디메틸프로파노일 (피발로일) 및 헥사노일이다.
표현 "아로일" 은 아렌카르복실산으로부터 유도된 아실기를 포함하며, 이는 모노시클릭 또는 비 (bi)- 또는 폴리시클릭일 수 있고, 치환기, 예컨대 C1 -4 알킬기 또는 할로겐을 가질 수 있다. 아로일기의 예는 벤조일, 4-메틸벤조일 (p-톨루오일), 1-나프토일 및 2-나프토일이다.
이탈기는 친핵성 치환 반응에서 용이하게 절단될 수 있는 기이다. 적합한 이탈기의 예는 할로게니드, 특히 알킬, 아릴알킬 또는 아실 할로게니드 중의 클로라이드, 브로마이드 또는 요오디드, 또는 알카노산 무수물, 예컨대 아세트산 무수물 중의 알카노에이트, 또는 술페이트, 예컨대 디메틸 또는 디에틸 술페이트 중의 메틸 술페이트 또는 에틸 술페이트 음이온, 또는 술포네이트, 예컨대 알킬 p-톨루엔술포네이트 중의 p-톨루엔술포네이트 (토실레이트) 음이온이다.
알칼리 금속은 화학 원소의 주기율표의 제 1 족 원소, 특히 리튬, 나트륨, 칼륨, 류비듐 및 세슘이다. 알칼리 토금속 원소는 주기율표의 제 2 족 원소, 특히 마그네슘, 칼슘, 스트론튬 및 바륨이다. 화학식 I 및 II 에서, M 이 알칼리 금속인 경우 n 은 1 이고, M 이 알칼리 토금속인 경우 n 은 2 이다.
상기 4-플루오로-3-옥소부티레이트 에놀레이트 염 (II) 과 일산화탄소와의 반응은 유리하게는 20 내지 80 ℃ 범위의 온도에서 수행된다.
상기 일산화탄소 압력은 1 내지 100 bar (105 내지 107 Pa) 의 범위, 바람직하게는 2 내지 50 bar (2 x 105 내지 5 x 106 Pa) 의 범위 및 더욱 바람직하게는 5 내지 20 bar (5 x 105 내지 2 x 106 Pa) 의 범위가 적당하다.
상기 일산화탄소와의 반응은 용매 없이 또는 적합한 용매 중에서 수행될 수 있다. 적합한 용매는 예를 들어 극성 용매, 예컨대 알코올, 특히 저급 알코올 또는 에스테르이다. 바람직한 알코올은 화학식 R1-OH (식 중, R1 은 화학식 I 및 II 에서와 동일한 의미를 갖음) 을 갖는 알코올이고, 바람직한 에스테르는 상기 알코올로부터 유도된 에스테르이다.
바람직한 구현예에서, 상기 4-플루오로-3-옥소부티레이트 (II) 의 에놀레이트 염은 해당 4-플루오로-3-옥소부티레이트 및 해당 금속 M 의 강염기로부터 그 자리에서 제조된다. 상기 강염기는 화학량론적 양으로 이용될 수 있고, 과량의 염기의 사용이 필요하지 않다. 상기 강염기는 상기 4-플루오로-3-옥소부티레이트를 탈양성자화할 수 있는 임의의 강염기일 수 있고, 이의 α-메틸렌기는 상대적으로 산성이다. 적합한 강염기는 예를 들어 알칼리 및 알칼리 토금속 또는 알칼리 금속 알킬, 예컨대 메틸리튬 또는 부틸리튬의 히드록시드, 히드라이드 또는 알콕시드이다.
더욱 바람직한 구현예에서, 상기 강염기는 하기 화학식 V 의 알콕시드이다:
Figure pct00014
[식 중, R1, M 및 n 은 상기 정의된 바와 같음].
가장 바람직하게는, 상기 금속 M 은 나트륨이고, 따라서, n 은 1 이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 화학식 I, II, III 및 V 에서 치환기 R1 은 C1 -4 알킬이고, 가장 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 화학식 I, II 및 III 에서 치환기 R2 및 R3 은 각각 불소 및 수소이다.
가장 바람직한 구현예에서, M 은 나트륨이고, n 은 1 이고, R1 은 메틸 또는 에틸이고, R2 는 불소이고, R3 은 수소이다.
상기 4-플루오로-2-히드록시메틸렌-3-옥소부티레이트 (I) 의 에놀레이트 염은 또한 기타 호변이성질 형태, 예컨대 하기 도시된 바와 같은 포르밀 형태;
Figure pct00015
또는, R3 이 수소인 경우, 하기 도시된 디에놀 형태 중 하나로 존재할 수 있다:
Figure pct00016
상기 4-플루오로-2-히드록시메틸렌-3-옥소부티레이트 (I) 의 에놀레이트 염은 바람직하게는 고체 형태로 수득되며, 이는 용매의 사용 없이 일산화탄소와 반응에 의해 또는 예를 들어 용매를 증발시키거나 용해성이 불량한 또 다른 용매의 첨가에 의해 생성물을 침전시키는 통상적인 방식으로 이의 용액으로부터 에놀레이트 염 (I) 의 분리에 의해 수득된다.
상기 화학식 I 의 고체 에놀레이트 염에서, M 은 바람직하게는 나트륨이고, 따라서 n 은 1 이다.
또한 바람직하게는, 상기 화학식 I 의 고체 에놀레이트 염에서 R1 은 C1 -4 알킬이고, 더욱 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 상기 화학식 I 의 고체 에놀레이트 염에서 치환기 R2 및 R3 은 각각 불소 및 수소이다.
가장 바람직한 구현예에서, M 은 나트륨이고, n 은 1 이고, R1 은 메틸 또는 에틸이고, R2 는 불소이고, R3 은 수소이다.
상기 화학식 III 의 에놀 에테르 또는 에스테르는 하기 도시된 케토 형태, 또는 R3 이 수소인 경우, 하기 화학식 IIIa 의 호변이성질 에놀 형태 또는 두 가지 형태의 혼합물로서 존재할 수 있다:
Figure pct00017
[식 중, R1, R2 및 R4 는 상기 정의된 바와 같음].
특히 바람직한 에놀 에테르 (III) 는 식 중, R4 가 C1 -4 알킬, 특히 메틸인 것이다. 상기는 에놀레이트 염 I 과 적합한 알킬화제, 예컨대 C1 -4 알킬 할라이드 또는 토실레이트, 특히 C1 -4 알킬 브로마이드 또는 요오디드, 예컨대 메틸 요오디드와의 반응에 의해 제조될 수 있다.
특히 바람직한 에놀 에스테르 (III) 는 식 중, R4 가 C2 -4 알카노일, 특히 아세틸인 것이다.
상기 화학식 II 의 에놀레이트 출발 물질이 상기 화학식 VI 의 1,1-디플루오로에틸 메틸 에테르로부터 제조되는 경우, 단계 (i) 에서 안티몬 펜타플루오라이드는 유리하게는 촉매량으로 사용되며, 바람직하게는 1,1-디플루오로에틸 메틸 에테르 (VI) 의 양을 기준으로 1 내지 5 mol% 의 양으로 사용된다. 상기 단계 (i) 의 반응은 용매 없이 (순수한 형태로 (neat)) 또는 불활성 용매, 예컨대 할로알칸 중에서 수행될 수 있다. 상기 동일한 용매가 또한 다음 단계에서 사용될 수 있다. 적합한 할로알칸은 플루오로- 또는 클로로알칸, 예를 들어 디클로로메탄 또는 1,2-디클로로에탄이다. 상기 단계 (i) 의 반응 온도는 유리하게는 약 0 ℃ 내지 약 50 ℃ 범위이고, 바람직하게는 상온 (약 20 ℃ 내지 약 30 ℃) 이다. 상기 단계 (i) 의 생성물, 특히 부산물로서 형성되는 플루오로메탄이 저비등 화합물 (CH3F: bp = -78 ℃) 이기 때문에, 단계 (i) 은 유리하게는 오토클레이브 내에서 수행된다.
상기 화학식 II 의 에놀레이트의 합성에서 할로겐 교환 단계 (단계 (ii)) 는 고체 알칼리 또는 알칼리 토 클로라이드, 바람직하게는 리튬 클로라이드를 화학식 VII 의 아세틸 플루오라이드 또는 바람직하게는, 상기 단계 (i) 에서 수득된 반응 혼합물에 단순하게 첨가함에 의해 수행될 수 있다. 상기 단계 (ii) 의 반응 온도는 편리하게는 단계 (i) 과 동일한 범위이고, 바람직하게는 상온 (약 20 ℃ 내지 약 30 ℃) 이다. 상기 알칼리 또는 알칼리 토 클로라이드의 양은 유리하게는 1,1-디플루오로에틸 메틸 에테르 (VI) 의 몰 당 1.0 내지 1.2 몰 당량이다.
반응 속도는 상 전이 촉매의 사용에 의해 실질적으로 증가될 수 있으며, 예컨대 촉매 없이 리튬 클로라이드의 경우 약 24 시간에서 촉매가 사용되는 경우 약 10 시간 이하로 요구되는 반응 시간이 감소된 것이 확인되었다. 적합한 상 전이 촉매는 당업계에 공지된 것으로, 예를 들어 테트라알킬암모늄 염, 예컨대 테트라부틸암모늄 클로라이드이다. 상 전이 촉매의 사용은 또한 합당한 시간 내에 반응성이 낮은 클로라이드, 예컨대 칼슘 클로라이드로의 할로겐 교환이 가능하다는 이점을 갖는다. 상기 할로겐 교환 단계 (ii) 에서 형성된 금속 플루오라이드는 유리하게는 화학식 VIII 의 아세틸 클로라이드의 단리 전에 또는 바람직하게는, 단계 (ii) 에서 수득된 반응 혼합물을 케텐과의 반응에 적용시키는 단계 즉, 단계 (iii) 전에 여과된다. 상기 케텐은 유리하게는 기체 형태, 예컨대 아세트산의 열분해에 의해 수득된 미정제 (약 70% w/w) 케텐 기체로 사용된다. 상기 케텐과의 반응은 루이스 산, 예컨대 보론 트리플루오라이드의 존재 하에서 수행될 수 있으나, 촉매로서 루이스 산의 첨가 없이 수행되는 것 또한 가능하다. 상기 단계 (iii) 의 반응 온도는 유리하게는 -50 ℃ 내지 0 ℃ 범위이고, 바람직하게는 -30 ℃ 내지 -10 ℃ 범위이다.
상기 단계 (iii) 에서 수득된 아세토아세틸 클로라이드 (IX) 또는 바람직하게는, 단계 (iii) 에서 수득된 반응 혼합물은 화학식 X 의 알코올과 반응 (켄칭) 하여 화학식 XI 의 4-플루오로-3-옥소부티레이트를 수득하고, 이는 또한 하기 도시된 바와 같은 호변이성질 에놀 형태로 존재할 수 있다:
Figure pct00018
상기 알코올은 유리하게는 반응의 종결을 보장하기 위하여 적당한 과량으로, 예를 들어 1,1-디플루오로에틸 메틸 에테르 (VI) 출발 물질의 몰 당 약 2 몰의 양으로 사용된다. 상기 알코올과의 반응은 편리하게는 -30 ℃ 내지 -10 ℃ 의 온도에서, 예를 들어 약 -15 ℃ 에서 수행된다.
바람직한 구현예에서, 상기 단계 (i) 내지 (iv) 는 화학식 VII, VIII 및 IX 의 임의의 중간체의 단리 없이 수행된다.
상기 화학식 XI 의 4-플루오로-3-옥소부티레이트는 당업계에 공지된 방법에 따라, 예를 들어 단계 (iv) 에서 수득된 반응 혼합물 중 저비등 성분을 증발시킨 후, 상기 수득된 미정제 생성물의 증류에 의해 단리 및 정제될 수 있다.
상기 화학식 II 의 에놀레이트 염은 화학식 XI 의 4-플루오로-3-옥소부티레이트와 해당 금속 M 의 강염기와의 반응에 의한 통상적인 방식으로 수득되며, 상기 염기는 하기 화학식 XII 과 같다:
Figure pct00019
[식 중, M 및 n 은 상기 정의된 바와 같고, A- 는 음이온이고, 바람직하게는 HO-, R-O-, H- 및 R- 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R 은 C1 -6 알킬임]. 적합한 염기의 예는 상기 알칼리 또는 알칼리 토 금속 M 의 히드록시드, C1 -6 알콕시드, 히드라이드 또는 C1 -6 알킬이다. 바람직한 알콕시드는 상기 단계 (iv) 에서 사용된 알코올 R1-OH 로부터 유도된 것이다. 적합한 금속 알킬은 유기 합성에서 통상적으로 사용되는 금속 알킬, 예컨대 메틸리튬 또는 부틸리튬이다.
하기 실시예는 더욱 상세하게 선택된 구현예 및 본 발명을 수행하는 바람직한 방식을 예시하는 것으로, 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다.
실시예 1
에틸 4,4- 디플루오로 -2- 히드록시메틸렌 -3- 옥소부티레이트 , 나트륨 염 (I; R1 = Et, R2 = F, R3 = H, M = Na, n = 1)
에틸 4,4-디플루오로-3-옥소부티레이트 (234.2 g, 1.41 mol) 를 오토클레이브 내에서 에틸 아세테이트 (260 g) 중에 용해시켰다. 나트륨 에톡시드 (96.0 g, 1.41 mol) 를 20 ℃ 에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 60 ℃ 로 가열하였다. 상기 온도에서, 상기 오토클레이브를 일산화탄소 (10 bar) 로 가압하였다. 5 시간 후, 상기 일산화탄소 공급을 중단시키고, 압력을 방출하였다. 상기 용매를 진공에서 증발시켜 상기 목적하는 생성물을 연한 황색 고체로서 수득하였다.
수율: 256 g (1.18 mol, 84%).
상기 생성물을 1H, 13C 및 19F NMR 분광학을 통해 특징화하였다.
Figure pct00020
Figure pct00021

실시예 2
에틸 3- 아세톡시 -2-(2,2- 디플루오로아세틸 )- 아크릴레이트 (III; R1 = Et, R2 = F, R3 = H, R4 = 아세틸) (케토 및 에놀 형태의 혼합물)
에틸-4,4-디플루오로-3-옥소부티레이트 (110.7 g, 0.67 mol) 를 오토클레이브 내에서 에틸 아세테이트 (115 g) 중에 용해시켰다. 나트륨 에톡시드 (45.3 g, 0.67 mol) 를 20 ℃ 에서 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 60 ℃ 로 가열하였다. 그 후, 상기 오토클레이브를 일산화탄소 (10 bar) 로 5 시간 동안 가압하였다. 상기 시간 후, 일산화탄소 공급을 중단시키고, 상기 압력을 방출시켰다. 상기 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각시키고, 아세틸 클로라이드 (57.5 g, 0.73 mol) 를 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응 혼합물울 30 ℃ 에서 추가로 1 시간 동안 교반한 후, 여과하여 NaCl 을 제거하였다. 상기 여과액을 진공에서 증발시켜 상기 목적하는 생성물을 무색 액체로서 수득하였다. 1H NMR 데이터에 따르면, 상기 생성물은 약 85% 의 에놀 형태 (에틸 3-아세톡시-2-(1-히드록시-2,2-디플루오로비닐)-아크릴레이트) 및 약 15% 의 케토 형태의 혼합물이었다.
수율: 125 g (0.53 mol, 79%).
상기 생성물을 19F, 1H 및 13C NMR 분광학을 통해 특징화하였다.
Figure pct00022

실시예 3
에틸 2-(2,2- 디플루오로아세틸 )-3- 메톡시아크릴레이트 (III; R1 = Et, R2 = F, R3 = H, R4 = OMe) (케토 및 에놀 형태의 혼합물)
에틸-4,4-디플루오로-3-옥소부티레이트 (150 g, 0.90 mol) 를 오토클레이브 내에서 에틸 아세테이트 (160 g) 중에 용해시키고, 실시예 1 및 2 에 기재된 바와 같은 동일한 방식으로 나트륨 에톡시드 및 일산화탄소로 처리하였다. 상기 CO 공급을 중단시킨 후, 상기 압력을 방출시키고, 상기 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각한 후, 메틸 요오디드 (128.2 g, 0.90 mol) 를 천천히 첨가하였다. 50 ℃ 에서 3 시간 동안 교반 후, 상기 반응 혼합물을 여과하고, 상기 여과액을 증류하여 상기 에틸 아세테이트를 제거하였다. 상기 생성물을 무색 액체로서 수득하였다 (141 g, 75%).
상기 생성물을 19F, 1H 및 13C NMR 분광학을 통해 특징화하였다. 빠른 양성자 교환 때문에, 상기 케토-에놀 호변이성질현상은 1H NMR 스펙트럼에서 관찰되지 않을 수 있었다. 19F NMR 데이터에 따르면, 상기 생성물은 약 76% 의 에놀 형태 및 약 24% 의 케토 형태의 호변이성질 혼합물이었다.
Figure pct00023

실시예 4
에틸 4,4- 디플루오로 -3- 옥소부티레이트 (XI; R1 = Et, R2 = F, R3 = H)
교반기, 액체 계량 펌프 시스템 및 고체-첨가 장치가 장착된 오토클레이브에 1,2-디클로로에탄 (187 g) 및 안티몬 펜타플루오라이드 (2.5 g, 1 1.4 mmol, 3 mol%) 를 충전하고, 밀봉하였다. 상기 오토클레이브 내 온도를 25 ℃ 로 조정하고, 메틸 1,1,2,2-테트라플루오로에틸 에테르 (50 g, 379 mmol) 를 상기 밀폐된 오토클레이브 내로 계량하였다. 상기 반응 혼합물을 25 ℃ 에서 3 시간 동안 교반한 후, 고체 리튬 클로라이드 (17.7 g, 416 mmol) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 추가로 24 시간 동안 교반한 후, 0 ℃ 로 냉각시켰다. 상기 오토클레이브를 개봉하고, 상기 반응 혼합물을 질소 압력 하에서 여과하였다. 상기 여과액을 기체 주입 튜브가 장착된 플라스크로 옮기고, -15 ℃ 로 냉각시키고, BF3-에테레이트 (1.61 g, 11.4 mmol, 3 mol%) 를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물에 아세트산의 열분해에 의해 수득한 기체 케텐 (29.6 g, 70% w/w, 493 mmol) 을 상기 주입 튜브를 통해서 1 시간 내 주입한 후, 상기 반응 혼합물을 -15 ℃ 에서 에탄올 (34.9 g, 757 mmol) 로 켄칭하였다. 상기 용매를 진공에서 제거하고, 상기 미정제 생성물을 증류하여 무색 액체를 수득하였다.
수율: 44.0 g (70%)
bp = 162 ℃
상기 생성물을 NMR 및 GC 를 통해 특징화하였다. 1H NMR 데이터에 따르면, 상기 생성물은 약 60% 의 케토 형태 및 약 40% 의 에놀 형태 (에틸 4,4-디플루오로-3-히드록시부트-2-에노에이트) 의 호변이성질 혼합물이었다.
Figure pct00024

실시예 5
메틸 4,4- 디플루오로 -3- 옥소부티레이트 (XI; R1 = Me, R2 = F, R3 = H)
에탄올 대신 메탄올을 사용하여 상기 실시예 4 의 절차를 반복하였다. 증류 후, 상기 메틸 에스테르를 무색 액체로서 수득하였다. 1H NMR 데이터에 따르면, 상기 생성물은 약 60% 의 케토 형태 및 약 40% 의 에놀 형태 (메틸 4,4-디플루오로-3-히드록시부트-2-에노에이트) 의 호변이성질 혼합물이었다.
수율: 72%
Figure pct00025

실시예 6
에틸 4,4- 디플루오로 -3- 옥소부티레이트 (XI; R1 = Et, R2 = F, R3 = H)
BF3-에테레이트의 첨가 없이 상기 실시예 4 의 절차를 반복하였다. 상기 수득한 미정제 생성물을 1H NMR 을 사용하여 분석하였다.
수율: 34 g (54%), 또한 6.6 g (14%) 의 에틸 디플루오로아세테이트.
실시예 7
에틸 4,4- 디플루오로 -3- 옥소부티레이트 (XI; R1 = Et, R2 = F, R3 = H)
상기 리튬 클로라이드를 상 전이 촉매로서 테트라부틸암모늄 클로라이드 (10.5 g, 37.9 mmol) 와 함께 첨가하고, 할로겐 교환을 위한 반응 시간을 24 시간 대신 10 시간으로 한 것을 제외하고는, BF3-에테레이트의 첨가 없이 실시예 4 의 절차를 반복하였다.
수율: 44 g (70%).

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I 의 4-플루오로-2-히드록시메틸렌-3-옥소부티레이트의 에놀레이트 염 또는 이의 호변이성질체의 제조 방법으로,
    Figure pct00026

    [식 중, R1 은 C1 -10 알킬이고, R2 및 R3 은 독립적으로 수소 또는 불소이고, M 은 알칼리 또는 알칼리 토금속이고, n 은 1 또는 2 임],
    하기 화학식 II 의 4-플루오로-3-옥소부티레이트 에놀레이트 염 및/또는 이의 호변이성질체를 일산화탄소와 반응시키는 단계를 포함하는 제조 방법:
    Figure pct00027

    [식 중, R1, R2, R3, M 및 n 은 상기 정의된 바와 같음].
  2. 하기 화학식 III 의 4-플루오로-2-히드록시메틸렌-3-옥소부티레이트의 에놀 에테르 또는 에스테르 또는 이의 호변이성질체의 제조 방법으로,
    Figure pct00028

    [식 중, R1, R2 및 R3 은 제 1 항에서 정의된 바와 같고, R4 는 C1 -6 알킬, 아릴-C1 -4 알킬, C2 -6 알카노일 및 아로일로 이루어진 군으로부터 선택됨],
    하기의 단계를 포함하는 제조 방법:
    (i) 제 1 항의 방법에 따른 화학식 I 의 에놀레이트 염을 제공하는 단계; 및
    (ii) 상기 화학식 I 의 에놀레이트 염을 하기 화학식 IV 의 알킬화 또는 아실화제와 반응시키는 단계;
    Figure pct00029

    [식 중, R4 는 상기 정의된 바와 같고, X 는 이탈기임].
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 4-플루오로-3-옥소부티레이트 (II) 의 에놀레이트 염을 해당 4-플루오로-3-옥소부티레이트 및 해당 금속 M 의 강염기로부터 그 자리에서 (in situ) 제조하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 강염기는 하기 화학식 V 의 알콕시드인 것을 특징으로 하는 방법:
    Figure pct00030

    [식 중, R1, M 및 n 은 제 1 항에서 정의된 바와 같음].
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중 M 은 나트륨이고, n 은 1 인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중 R1 은 C1 -4 알킬인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중 R2 는 불소이고, R3 은 수소인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 4-플루오로-2-히드록시메틸렌-3-옥소부티레이트 (I) 의 에놀레이트 염은 고체 형태로 수득되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화학식 II 의 에놀레이트 염은 하기의 단계를 포함하는 방법으로 합성되는 것을 특징으로 하는 방법:
    (i) 하기 화학식 VI 의 1,1-디플루오로에틸 메틸 에테르로부터 안티몬 펜타플루오라이드 존재 하에서 플루오로메탄을 제거하여 하기 화학식 VII 의 아세틸 플루오라이드를 수득하는 단계;
    Figure pct00031

    [식 중, R2 및 R3 은 상기 정의된 바와 같음],
    Figure pct00032

    [식 중, R2 및 R3 은 상기 정의된 바와 같음],
    (ii) 상기 아세틸 플루오라이드 (VII) 를 알칼리 또는 알칼리 토 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 VIII 의 해당 아세틸 클로라이드를 수득하는 단계;
    Figure pct00033

    [식 중, R2 및 R3 은 상기 정의된 바와 같음],
    (iii) 상기 아세틸 클로라이드 (VIII) 를 케텐 (CH2=C=0) 과 반응시켜 하기 화학식 IX 의 해당 아세토아세틸 클로라이드를 수득하는 단계;
    Figure pct00034

    [식 중, R2 및 R3 은 상기 정의된 바와 같음],
    (iv) 상기 아세토아세틸 클로라이드 (IX) 를 하기 화학식 X 의 알코올과 반응시켜 하기 화학식 XI 의 4-플루오로-3-옥소부티레이트 또는 이의 에놀 호변이성질체를 수득하는 단계; 및
    Figure pct00035

    [식 중, R1 은 상기 정의된 바와 같음],
    Figure pct00036

    [식 중, R1, R2 및 R3 은 상기 정의된 바와 같음],
    (v) 상기 4-플루오로-3-옥소부티레이트 (XI) 를 하기 화학식 XII 의 강염기로 처리하여 상기 화학식 II 의 에놀레이트 염을 수득하는 단계;
    Figure pct00037

    [식 중, M 및 n 은 상기 정의된 바와 같고, A- 는 음이온이고, 바람직하게는 HO-, R-0-, H- 및 R- 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R 은 C1 -6 알킬임].
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 화학식 II 의 에놀레이트 염의 합성에서 단계 (i) 내지 (iv) 는 화학식 VII, VIII 및 IX 의 중간체를 단리하지 않고 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, 상기 화학식 II 의 에놀레이트 염의 합성에서 단계 (ii) 는 상 전이 촉매의 존재 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 하기 화학식 I 의 4-플루오로-2-히드록시메틸렌-3-옥소부티레이트의 고체 에놀레이트 염:
    Figure pct00038

    [식 중, R1 은 C1 -10 알킬이고, R2 및 R3 은 독립적으로 수소 또는 불소이고, M 은 알칼리 또는 알칼리 토금속이고, n 은 1 또는 2 임].
  13. 제 12 항에 있어서, 식 중 M 은 나트륨이고, n 은 1 인 것을 특징으로 하는 고체 에놀레이트 염.
  14. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 식 중 R1 은 C1 -4 알킬인 것을 특징으로 하는 고체 에놀레이트 염.
  15. 제 12 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 중 R2 는 불소이고, R3 은 수소인 것을 특징으로 하는 고체 에놀레이트 염.
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