JP2004155752A - ポリエンジアルデヒドモノアセタールの製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】工業的規模で実施可能なポリエンジアルデヒドモノアセタールの新規製造方法の提供。
【解決手段】ポリエンアルデヒド（ＩＩ）をウィッティヒ又はウィティヒーホルナー反応により、エステル（ＩＶ）を製造する。

（但しＲ_１及びＲ_２はＣ_１〜Ｃ_８のアルキル、又はそれらが結合している炭素原子と一諸になって以下を示す。

Ｒ_３，Ｒ_４，Ｒ_５はＨ又はアルキル，Ｒ_６はＣ_１〜Ｃ_８のアルキルを示す。）
次いでエステル（ＩＶ）を還元し、次に酸化して、ポリエンジアルデヒドモノアセタール（Ｉ）を製造する。

【選択図】なし

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、Ｃ_１５又はＣ_２０ポリエンジアルデヒドモノアセタールの製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
このような片末端が保護されたポリエンのビルディングブロック（ｂｕｉｌｄｉｎｇ ｂｌｏｃｋ）は、Ｃ_１５ジアルデヒドビルディングブロックと適切に官能化されたＣ_１５又はＣ_１０ビルディングブロックとの一連の反応、或いはＣ_２０ジアルデヒドビルディングブロックと適切に官能化された異なるＣ_１０ビルディングブロックとの一連の反応を経由する、非対称（ａｓｓｙｍｅｔｒｉｃ）構造を有する種々のＣ_４０カロテノイドの選択的合成のために大きな関心が寄せられている。非対称構造を有する前記Ｃ_４０カロテノイドとしては、例えば、カプサンチン及びクリプトカプシン（ｃｒｙｐｔｏｃａｐｓｉｎ）、並びにα−カロテン又はβ−クリプトキサンチンが含まれる。
【０００３】
ＤＥ−Ａ ２８５１０５１には、特定の反応条件下で２，６−ジメチルオクタ−２，４，６−トリエン−１，８−ジアールと適切なＣ_５ビルディングブロックとを用いて、ウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）又はウィッティヒ−ホルナー（Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ）オレフィン化により１１−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）−２，４，６，８，１０−ドデカペンタエナールを製造することが記載されている。しかしながら、この方法の不利な点は、使用する非対称Ｃ_１０ジアルデヒドが、工業的規模で慣用される合成原料（ｓｙｎｔｈｏｎ）ではないということである。
【０００４】
Ｓｙｎｔｈ． Ｍｅｔ． ４２， １５５７ （１９９１） には、クロセチンジアールビスネオペンチル グリコールアセタールの部分加水分解による、クロセチンジアールモノネオペンチルグリコールアセタールの製造が記載されている。該モノアセタールはクロマトグラフィーにより精製される。この部分的アセタール開裂の選択性は通常は十分なものではなく、このことが上記方法を工業的方法には望ましくないものとしている。
【０００５】
Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．， Ｃｈｅｍ． Ｃｏｍｍｕｎ． １９７７， ４６７ 及び Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ１ （１９８８） １３８３ には、エチレングリコールを用いるアルデヒドのアセタール化（ａｃｅｔａｌｉｚａｔｉｏｎ）による１１−（１，３−ジオキソラン−２−イル）−２，６−ジメチル−２，４，６，８，１０−ドデカペンタエノエートの製造が記載されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、工業的規模で実施可能であり、そしてＣ_１５及びＣ_２０ジアルデヒドモノアセタールを製造するための保護基について融通のきく方法を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、当該目的を、式Ｉの化合物：
【化１８】

の製造方法であって、
ａ）式ＩＩの化合物：
【化１９】

を、式ＩＩＩの試薬：
【化２０】

との反応により、式ＩＶの化合物：
【化２１】

に変換し、
ｂ）適当であれば、式ＩＶの化合物をアセタール基の加水分解及び式Ｖの試薬：
【化２２】

との反応により、式ＶＩの化合物：
【化２３】

に変換し、
ｃ）式ＩＶ又はＶＩの化合物を還元して式ＶＩＩの化合物：
【化２４】

とし、
ｄ）式ＶＩＩの化合物を酸化して式Ｉの化合物とする。
［式中、
Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立に、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、又は、それらが結合している酸素原子及びそれらの間に位置する炭素原子と一緒になって、
【化２５】

（式中、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立に、水素又はＣ_１−Ｃ_４−アルキルである。）であり、
Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルであり、
（Ｐ）（即ち、丸囲みのＰ）は、トリアリールホスホニウム（ｐｈｏｓｐｈｏｎｉｕｍ）又はホスホン酸ジアルキルエステル基であり、及び、
ｋは、０又は１である。］
ことを含む前記製造方法、により達成できることを見出した。
【０００８】
【発明の実施の形態】
開環アセタールの場合では、Ｒ^１及びＲ^２について述べたアルキル基は、直鎖又は分枝Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル鎖であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル、１，１−ジメチルエチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、ｎ−ヘキシル、１，１−ジメチルプロピル、１，２−ジメチルプロピル、１−メチルペンチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，２−ジメチルブチル、１，３−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、１−エチルブチル、２−エチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピル、１，２，２−トリメチルプロピル、１−エチル−１−メチルプロピル、１−エチル−２−メチルプロピル、ｎ−ヘプチル及びｎ−オクチルである。Ｒ^１及びＲ^２について好ましいアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル及び１−メチルエチルであり、特に好ましくは、メチル及びエチルである。
【０００９】
Ｒ^３〜Ｒ^５について述べたアルキル基は、直鎖又は分枝Ｃ_１−Ｃ_４−アルキル鎖であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル及び１，１−ジメチルエチルである。Ｒ^３〜Ｒ^５について好ましい基は、水素又はメチルである。
【００１０】
式ＩＩの化合物は公知であり、例えば、ｐ−トルエンスルホン酸触媒による２，７−ジメチルオクタ−２，４，６−トリエン−１，８−ジアールのアセタール化により得ることができる（Ｈｅｌｖ． Ｃｈｉｍ． Ａｃｔａ １９８１， ６４（７）， ２４６９ 参照）。式ＩＩの化合物を製造するための好ましい方法は、先願ＤＥ １０１ １２ ０６７．２に記載されている。この場合、３−メチル−２−ブテン−１，４−ジアールモノアセタールを上記式ＩＩＩの試薬と反応させ、得られたアセタールエステルをアルコールに還元し、次いで該アルコールを酸化して式ＩＩの化合物とする。
【００１１】
好ましくは、式ＩＩａの化合物：
【化２６】

［式中、Ｒ^３及びＲ^４は同一であり、水素又はメチルである。］
を使用する。
【００１２】
本発明の方法の工程ａ）において、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの試薬とウィッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）又はウィッティヒ−ホルナー（Ｗｉｔｔｉｇ−Ｈｏｒｎｅｒ）反応により反応させる。
【００１３】
【化２７】

式ＩＩＩ中の（Ｐ）（即ち、丸囲みのＰ）はトリアリールホスホニウム基 Ｐ（Ｒ^８）_３ ^＋であってもよく、ここで、Ｒ^８はホスフィン及びホスホニウム塩で通常存在する基（フェニル、トリル、ナフチル等）であり、これらは適当であれば置換されていてもよい。Ｒ^８は好ましくはフェニルである。トリアリールホスホニウム基の陽電荷は、無機又は有機酸、好ましくは無機又は有機の強酸の等価アニオンＸ⁻（ａｎｉｏｎ ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ Ｘ⁻）により相殺されている。
【００１４】
用語「強酸」は、ハロゲン化水素酸（特に、塩酸及び臭化水素酸）、硫酸、リン酸、スルホン酸、並びに同等の解離度を有する他の無機酸及び有機酸を包含する。本明細書では有機の強酸とは、Ｃ_１−Ｃ_６−アルカン酸（ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸及びカプロン酸等）をも意味する。
【００１５】
塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸及び／又はスルホン酸のアニオンが特に好ましい。Ｃｌ⁻、Ｂｒ⁻、及び１〜４炭素原子を有するアルカンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸又はトリフルオロメタンスルホン酸のアニオンが極めて特に好ましい。
【００１６】
あるいは、（Ｐ）（即ち、丸囲みのＰ）はホスホン酸ジアルキルエステル基ＰＯ（ＯＲ^７）_２（式中、Ｒ^７はＣ_１−Ｃ_８−アルキルである。）である。本発明の方法の好ましい形態では、工程ａ）において式ＩＩＩａの試薬：
【化２８】

［式中、Ｒ^６は既に示した意味であり、Ｒ^７はＣ_１−Ｃ_３−アルキルである。］
を使用する。
【００１７】
式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの試薬との反応は、ウィッティヒ又はウィッティヒ−ホルナー反応の典型的な条件下で行なわれる（例えば、Ｃａｒｏｔｅｎｏｉｄｓ， Ｖｏｌ． ２“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， ７９頁以下；Ｂｉｒｋｈａｅｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ， １９９６， 及びそれらに引用されている文献を参照のこと。）。
【００１８】
例えば、ＩＩと、（Ｐ）がトリアリールホスホニウム基である式ＩＩＩの化合物との縮合は、例えば、開環（ｏｐｅｎ−ｃｈａｉｎ）又は環状エーテル（ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチル ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１，４−ジオキサン若しくはテトラヒドロフラン等）、ハロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、クロロホルム等）、芳香族炭化水素（トルエン、キシレン又はベンゼン等）、又は極性溶媒（ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド若しくはアセトニトリル等）等の不活性有機溶媒中で行うことができる。好ましい溶媒はトルエン、テトラヒドロフラン及びジメチルスルホキシド、又はこれらの混合物である。
【００１９】
塩基として、ウィッティヒ縮合に慣用の全ての塩基、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム又は水酸化リチウム等のアルカリ金属の水酸化物；水素化ナトリウム又は水素化カリウム等のアルカリ金属の水素化物；又はナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシド等のアルカリ金属のアルコラート等を使用することができる。それに加えて好適な塩基は、例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、フェニルリチウム等の有機リチウム化合物、又はリチウム、カリウム若しくはナトリウムアミド等のアルカリ金属アミド、リチウムジイソプロピルアミド、さらにはアルカリ金属ヘキサメチルジシラジド（ｄｉｓｉｌａｚｉｄｅｓ）もである。
【００２０】
Ｘ⁻がハライドアニオンの場合には、オキシラン類を潜在的な塩基として好都合に用いることもできる（Ｃｈｅｍ． Ｂｅｒ． １９７４， １０７， ２０５０ 参照）。
【００２１】
このウィッティヒ反応に好ましく用いられる塩基は、アルカリ金属アルコラートの対応するアルコール溶液又はオキシラン類（特に、１，２−エポキシブタン）であって、追加の溶媒を加えずに、又は上述の溶媒の一つと、若しくは低級アルカノールと混合したものである。
【００２２】
使用する塩基の量は、使用するホスホニウム塩ＩＩＩのモル当り、通常０．８〜５モル、好ましくは１〜３モルの範囲である。
【００２３】
ウィッティヒ−ホルナー反応の典型的な条件は、ＩＩと（Ｐ）がホスホン酸ジアルキルエステル基である式ＩＩＩの化合物との反応に使用されるものと同様である。この場合も、好ましくは上述の不活性有機溶媒の一つを用い、使用する塩基は、好ましくはアルカリ金属アルコラートの対応するアルカノール溶液である。しかしながら、ウィッティヒ−ホルナー反応の場合では、追加的に上述したウィッティヒ反応のための塩基（オキシランは除く）を使用することも可能である。
【００２４】
本発明の方法の工程ｂ）は任意である。工程ｂ）では、Ｃ_１５ビルディングブロックＩＶを５炭素原子拡大した式ＶＩのＣ_２０ビルディングブロックに変換する。この目的のために、最初に式ＩＶの化合物のアセタール基を加水分解してアルデヒド基とする。原則としてこのための適切な条件は、好ましくは酸触媒アセタール開裂のための当業者に公知の全ての条件であり、例えば、硫酸等の希釈鉱酸を用いる。アセタール基の加水分解をクエン酸で触媒させることが特に好適であることが分かった。クエン酸は、式ＩＶの化合物に基づいて、便宜上５〜５０ｍｏｌ％、好ましくは２０〜３０ｍｏｌ％の量が使用される。この加水分解は好ましくは水性媒体中、特には水とＣ_１−Ｃ_４−アルカノール（例えば、エタノール）等の水混和性（ｗａｔｅｒ−ｍｉｓｃｉｂｌｅ）有機溶媒との混合物中で、０℃〜溶媒の沸点、好ましくは２５〜５５℃の温度で行なわれる。
【００２５】
得られるエステルアルデヒドを、次いで式Ｖの試薬：
【化２９】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及び（Ｐ）は既に示した意味である。］
と反応させる。この反応は、典型的なウィッティヒ又はウィッティヒ−ホルナー反応の条件下で行なわれ、それに関しては上記に言及されている。
【００２６】
式Ｖの化合物はそれ自体公知である。それらは、例えば、酢酸β−ホルミルクロチルから得られる。それらの製造は、例えば、Ｃａｒｏｔｅｎｏｉｄｓ， Ｖｏｌ． ２“Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”， １１５頁以下， Ｂｉｒｋｈａｅｕｓｅｒ Ｖｅｒｌａｇ， １９９６ に記載されている。
【００２７】
工程ｂ）において、好ましくは式Ｖａの試薬：
【化３０】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^８及びＸ⁻は既に示した意味である。］
が用いられる。
【００２８】
本発明の方法の工程ｃ）及びｄ）において、式ＩＶ又はＶＩの化合物のエステル基は２工程でアルデヒド基に変換される。
【００２９】
この２段階変換は、エステルのアルデヒドへの直接変換よりもより有利であることが分かった。工程ｃ）では、エステル基を最初に還元してアルコールとする。原則として、エステルのアルコールへの還元のための当業者に公知の全ての試薬を、この工程のために使用することが可能であり、好ましくは水素化試薬（例えば、水素化ホウ素アルカリ金属（ａｌｋａｌｉ ｍｅｔａｌ ｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅｓ）又は水素化アルミニウムアルカリ金属（ａｌｋａｌｉ ｍｅｔａｌ ａｌｕｍｉｎｕｍ ｈｙｄｒｉｄｅｓ）である。
【００３０】
工程ｃ）の好ましい態様では、エステル基を水素化アルミニウムナトリウム化合物、特に好ましくはジヒドロビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウムを使用して還元する。商業的に入手可能な、ジヒドロビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウムの濃縮トルエン溶液（登録商標“Ｖｉｔｒｉｄｅ”）が特に有利である。この試薬は発火性ではなく、酸素に敏感ではなく（ＧＩＴ Ｆａｃｈｚ． Ｌａｂ． ９／９６， ９１４）、そして、例えば水素化アルミニウムリチウム等の固体の水素化錯体よりも、液体として工業的方法において遥かに扱いやすい。
【００３１】
この反応は、好ましくは、式ＩＶ又はＶＩのエステルを水素化試薬に対して不活性の溶媒（芳香族炭化水素（例えばトルエン）、開環又は環状エーテル、グリコールエーテル、又はこれらの溶媒の混合物等）に導入し、そして還元剤を−２０℃〜３０℃、好ましくは−１０℃〜１０℃、特に好ましくは−５℃〜０℃の範囲の温度において量り入れるような方法で行なう。
【００３２】
通常は、エステルの当量あたり少なくとも２当量の水素化物を使用する（すなわち、エステルのモル当り少なくとも０．５モルの水素化アルミニウムリチウム、又はエステルのモル当り少なくとも１．０モルのＶｉｔｒｉｄｅである）。しかしながら、完全な変換を達成するために、ある程度過剰の還元剤を使用することが有利である。この過剰分は１０〜５０ｍｏｌ％、好ましくは２０〜３０ｍｏｌ％の範囲である。
【００３３】
本発明の方法の好ましい態様では、式ＩＶ又はＶＩのエステルをトルエン溶液のＶｉｔｒｉｄｅで還元してアルコールＶＩＩとする。水による（ａｑｕｅｏｕｓ）後処理により実質的に粗生成物が定量的に得られ、これは精製しなくとも次の段階ｄ）に直接使用することができる。
【００３４】
本発明の方法の工程ｄ）において、式ＶＩＩの化合物の式Ｉの化合物への酸化に好適なのは、ポリエンアルコールのポリエンアルデヒドへの変換のための当業者に公知の酸化方法であり、これは、例えば、ＤＥ−Ａ−３７０５７８５、ＤＥ−Ａ−４４４０２８６、ＤＥ−Ａ−４４４０２８７ 及びＥＰ−Ａ−０ ７１８ ２８３に記載されている。しかしながら、本方法の経済的、環境的及び技術的な観点から触媒的方法が好ましいであろう。この目的のために使用できる触媒は、特に、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム（ｔｅｔｒａｐｒｏｐｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ ｐｅｒｒｕｔｈｅｎａｔｅ）、塩化 トリス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）（ｔｒｉｓ（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ）ｒｕｔｈｅｎｉｕｍ（ＩＩ） ｃｈｌｏｒｉｄｅ）又は塩化 １，５−シクロオクタジエンルテニウム（ＩＩ）（１，５−ｃｙｃｌｏｏｃｔａｄｉｅｎｅｒｕｔｈｅｎｉｕｍ（ＩＩ） ｃｈｌｏｒｉｄｅ）等のルテニウム化合物を、補助酸化剤（ｃｏ−ｏｘｉｄａｎｔ）として少なくとも化学量論量の４−メチルモルホリン Ｎ−オキシドの存在下、２〜４ｍｏｌ％の量である（Ｊ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｃｈｅｍ， Ｃｏｍｍｕｎ． １９８７， １６２５ 参照）。
【００３５】
しかしながら、好ましくは、式ＶＩＩの化合物をＮ−オキシル（Ｎ−ｏｘｙｌ）基及び銅（Ｉ）化合物の存在下で酸素で酸化する。前記Ｎ−オキシル基は、窒素原子に対してα炭素原子上の全ての置換基が水素原子ではない第二級アミンから通常得られる。好適なＮ−オキシル基の例は、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル及び４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシルである。塩化銅（Ｉ）が銅（Ｉ）化合物として好ましい。ＶＩＩのＩへの触媒的酸化は、さらに好ましくは、溶媒としてジメチルホルムアミド中で、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル／塩化銅（Ｉ）／ジメチルホルムアミド／酸素を含む混合物を用いて、又は４−ヒドロキシ−２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル／塩化銅（Ｉ）／ジメチルホルムアミド／酸素を含む混合物を用いて行なわれる。この酸化のより詳細については、特にＤＥ−Ａ−３７０５７８５及びＥＰ−Ａ−０ ７１８ ２８３に見ることができる。
【００３６】
本発明はさらに下記式の化合物：
【化３１】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^６及びｋは既に示した意味であり、そしてＲ^１及びＲ^２が、それらが結合している酸素原子及びそれらの間に位置する炭素原子と一緒になって、
【化３２】

の場合、ｋが０及びＲ^６がメチルならば、Ｒ^５は水素ではない。］
に関する。
【００３７】
好ましい化合物は、次式：
【化３３】

［式中、Ｒ^６はＣ_１−Ｃ_４−アルキル、並びにＲ^３及びＲ^４は同一であり、且つ水素又はメチルのいずれかである。］
を有する。
【００３８】
本発明はさらに式ＶＩＩの化合物：
【化３４】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びｋは既に示した意味である。］
に関する。
【００３９】
好ましい化合物は、次式：
【化３５】

［式中、Ｒ^３及びＲ^４は同一であり、水素又はメチルである。］
を有する。
【００４０】
本発明はさらに式Ｉの化合物：
【化３６】

［式中、Ｒ^１、Ｒ^２及びｋは既に示した意味であり、そしてＲ^１及びＲ^２が、それらが結合している酸素原子及びそれらの間に位置する炭素原子と一緒になって、
【化３７】

の場合には、式中、Ｒ^３及びＲ^４は両者揃ってメチルとなることはない。］
に関する。
【００４１】
【実施例】
本発明を以下の実施例により詳細に説明する。
【００４２】
実施例１： １１−（５，５− ジメチル −１，３− ジオキサン −２− イル ）−２，６− ジメチル −２，４，６，８，１０− ドデカペンタエナール
ａ）エチル １１−（５，５− ジメチル −１，３− ジオキサン −２− イル ）−２，６− ジメチル −２，４，６，８，１０− ドデカペンタエノエート
２，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン−１，８−ジアール モノペンチルアセタール ６２．６ｇ（０．２５ｍｏｌ）と、４−（ジエチルホスホノ）−２−メチル−２−ブテン酸エチル７９．３ｇ（０．３０ｍｏｌ）とをジクロロメタン６２５ｍｌに導入した。０℃において、ナトリウムエトキシド（０．３３ｍｏｌ）の２０％濃度のエタノール溶液１１２．３ｇを６０分にわたって加えた。その混合物を０℃で１時間、次いで室温で２４時間攪拌した。その後、１０％濃度の酢酸水溶液１００ｍｌと濃食塩水（ｓｅｍｉｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ ｂｒｉｎｅ）２５０ｍｌとを該混合物に加えた。有機層を分離し、それぞれ２５０ｍｌの濃食塩水及び水で１回ずつ洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、次いで６０℃で減圧下で濃縮した。
収量：赤茶色の粘稠なオイル １０１．４ｇ
同定のために、その粗生成物をイソブタノール６００ｍｌとトリエチルアミン５ｍｌとの混合物に加熱して溶解させた。０℃に冷却して、０℃で２時間攪拌し、形成された結晶を濾取した。濾取物（ｆｉｌｔｅｒ ｃａｋｅ）を冷イソブタノールで洗浄し、窒素気流下で乾燥した。結晶の収量：５１．５ｇ（理論値の５７．２％）。融点１１８．５〜１１９℃。Ｅ^１ _１（ＣＨＣｌ_３）：２０５５（３７０ｎｍ）、１８１８（３９０ｎｍ）。
濾液を５０℃で減圧下で濃縮した。赤茶色のオイル５２．８ｇを得た。
【００４３】
ｂ） １１−（５，５− ジメチル −１，３− ジオキサン −２− イル ）−２，６− ジメチル −２，４，６，８，１０− ドデカペンタエノール
工程ａ）からの結晶生成物２７．０５ｇ（７５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ３００ｍｌに溶解した。０℃において、ジヒドロビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウムの７０％濃度のトルエン溶液２３．８ｇとトルエン３００ｍｌとを１時間にわたって加えた。０℃において反応混合物をヘキサン３００ｍｌで希釈した。濃食塩水３００ｍｌを０〜５℃で加えた。水層を分離し、各回３００ｍｌのトルエン／ヘキサン混合物（１：１ｖｏｌ／ｖｏｌ）を用いて２回抽出した。一緒にした有機層を濃食塩水３００ｍｌで１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣（２８．８ｇ）をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製した。標題の化合物を１４．５ｇ（理論値の６１．４％）得た。同定のために、試料をジイソプロピルエーテルから結晶化させた。融点１３６〜１３７℃の黄色結晶を得た。Ｅ^１ _１（ＣＨＣｌ_３）：１０９６（３３３ｎｍ）、２６６８（３５０ｎｍ）、２４９５（３３９ｎｍ）。
【００４４】
ｃ） １１−（５，５− ジメチル −１，３− ジオキサン −２− イル ）−２，６− ジメチル −２，４，６，８，１０− ドデカペンタエナール
工程ｂ）からの生成物３．１７ｇをジメチルホルムアミド１２．５ｍｌに溶解した。２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル７９．７ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）と塩化銅（Ｉ）５１．０３ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）とを加えた。次いで、２０〜２５℃で酸素を３時間通気した。先と同量の両触媒を再度加え、２０〜２５℃で酸素をさらに１時間通気した。その反応混合物を濃食塩水及び酢酸エチルのそれぞれ５０ｍｌと混合した。水層を分離し、各回５０ｍｌの酢酸エチルで３回抽出した。一緒にした有機層を濃食塩水５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣（３．５２ｇ）をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル８：１）により精製した。標題の化合物を２．３３ｇ（理論値の７３．７％）得た。同定のために、試料をジイソプロピルエーテルから再結晶した。融点１３９．５〜１４０℃、Ｅ^１ _１（ＣＨＣｌ_３）：２０５２（３８５ｎｍ）、１９６９（４０１ｎｍ）。
【００４５】
実施例２： １５−（５，５− ジメチル −１，３− ジオキサン −２− イル ）−２，６，１１− トリメチル −２，４，６，８，１０，１２，１４− ヘキサデカヘプタエナール（クロセチンジアール モノネオペンチルグリコールアセタール）
ａ）エチル １１−（５，５− ジメチル −１，３− ジオキサン −２− イル ）−２，６− ジメチル −２，４，６，８，１０− ドデカペンタエノエート
該化合物は実施例１、工程ａ）に記載のようにして製造した。蒸発処理（ｅｖａｐｏｒａｔｅ）した残渣をさらなる精製を行なうことなく次の工程ｂ）に使用した。
【００４６】
ｂ）エチル ２，６，１１− トリメチル −１２− オキソ −２，４，６，８，１０− ドデカペンタエノエート工程ａ）からの蒸発処理した残渣５２．８ｇをエタノール４４０ｍｌに溶解した。クエン酸一水和物６．１６ｇ（２９．３ｍｍｏｌ）の水（１００ｍｌ）溶液を加え、この混合物を５０℃で１時間加熱した。次いで、０℃に冷却し、０℃で２４時間攪拌した。結晶を吸引ろ過し、各回５０ｍｌのエタノール／水混合物（８：２ ｖｏｌ／ｖｏｌ）で２回、そして５０ｍｌの温水で１回洗浄し、次いで真空オーブンで一定重量になるまで５０℃で乾燥した。収量１０．１ｇ、融点１２０〜１２１℃。
【００４７】
ｃ）エチル １５−（５，５− ジメチル −１，３− ジオキサン −２− イル ）−２，６，１１− トリメチル −２，４，６，８，１０，１２，１４− ヘキサデカヘプタエノエート
工程ｂ）からの生成物１３．７ｇ（５０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１２５ｍｌに溶解した。３−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）ブタ−２−エニルトリフェニルホスホニウム クロライド２５．７ｇ（５５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃において、ナトリウムエトキシド（６０ｍｍｏｌ）の２０％濃度のエタノール溶液２０．４ｇを１時間にわたって加えた。その混合物を０℃で１時間攪拌し、次いで濃食塩水５０ｍｌを加えた。有機層を分離し、５０ｍｌの濃食塩水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、２０ミリバールまで下げて２０℃でロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣（３８．２ｇ）をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／メチル ｔ−ブチルエーテル４：１）により精製した。標題の化合物を１９．９ｇ（理論値の９３．４％）得た。同定のために、該生成物を酢酸エチル１００ｍｌに加熱して溶解した。その温溶液にジイソプロピルエーテル５０ｍｌを加え、０℃まで冷却した後に、その混合物を１時間攪拌した。形成された結晶を濾取し、冷酢酸エチル／ジイソプロピルエーテル混合物（２：１ ｖｏｌ／ｖｏｌ）で洗浄し、窒素気流で乾燥した。収量：赤色結晶 ８．９ｇ。融点１５７．５〜１５８℃。Ｅ^１ _１（ＣＨＣｌ_３）：２４９５（４２３ｎｍ）、２２４３（４４８ｎｍ）。
【００４８】
ｄ） １５−（５，５− ジメチル −１，３− ジオキサン −２− イル ）−２，６，１１− トリメチル −２，４，６，８，１０，１２，１４− ヘキサデカヘプタエノール
工程ｃ）からの生成物４２．３ｇをテトラヒドロフラン４００ｍｌに溶解した。０℃において、ジヒドリドビス（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウムの７０％濃度のトルエン溶液３１．８ｇとトルエン４００ｍｌとを１時間にわたって加え、該混合物を０℃で１時間攪拌した。その反応混合物をｎ−ヘキサン４００ｍｌで希釈し、１５分にわたって濃食塩水４００ｍｌを加えた。水層を各回４００ｍｌのトルエン／ヘキサン混合物（１：１ｖｏｌ／ｖｏｌ）を用いて２回抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、２０ミリバールまで下げて５０℃でロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製した。標題の化合物を２０．１２ｇ（理論値の５５．２％）得た。この生成物をこのまま（ｉｎ ｔｈｉｓ ｆｏｒｍ）で次の工程ｅ）に使用した。Ｅ^１ _１（ＣＨＣｌ_３）：１５７９（３８３ｎｍ）、２６６８（４０５ｎｍ）、２９１９（３４３０ｎｍ）。
【００４９】
ｅ）クロセチンジアール モノネオペンチルグリコールアセタール
工程ｄ）からの生成物３．０９ｇをジメチルホルムアミド１１ｍｌに溶解した。２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−１−オキシル６４ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）と塩化銅（Ｉ）４１ｍｇ（０．４ｍｍｏｌ）とを加えた。次いで、酸素を２０〜２５℃で３時間通気した。先と同量の両触媒を再度加え、酸素をさらに１時間通気した。その反応混合物を濃食塩水４０ｍｌ及び酢酸エチル４０ｍｌと混合した。水層を分離し、４０ｍｌの酢酸エチルで抽出した。一緒にした有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：シクロヘキサン／酢酸エチル１０：１）により精製した。クロセチンジアルデヒド モノネオペンチルグリコールアセタールを１．３ｇ（理論値の４３％）得た。同定のために、試料を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルから再結晶した。融点１８３．５〜１８４℃、Ｅ^１ _１（ＣＨＣｌ_３）：２４３４（４３８ｎｍ）。

Claims (10)

1. 式Ｉの化合物：
   

   

   の製造方法であって、
   ａ）式ＩＩの化合物：
   

   

   を、式ＩＩＩの試薬：
   

   

   との反応により、式ＩＶの化合物：
   

   

   に変換し、
   ｂ）適当であれば、式ＩＶの化合物をアセタール基の加水分解及び式Ｖの試薬：
   

   

   との反応により、式ＶＩの化合物：
   

   

   に変換し、
   ｃ）式ＩＶ又はＶＩの化合物を還元して式ＶＩＩの化合物：
   

   

   とし、
   ｄ）式ＶＩＩの化合物を酸化して式Ｉの化合物とする。
   ［式中、
   Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立に、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、又は、それらが結合している酸素原子及びそれらの間に位置する炭素原子と一緒になって、
   

   

   （式中、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立に、水素又はＣ_１−Ｃ_４−アルキルである。）であり、
   Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルであり、
   （Ｐ）は、トリアリールホスホニウム又はホスホン酸ジアルキルエステル基であり、及び、
   ｋは、０又は１である。］
   ことを含む前記製造方法。
2. 工程ａ）において、式ＩＩａの化合物：
   

   

   ［式中、Ｒ^３及びＲ^４は同一であり、水素又はメチルである。］
   を用いる請求項１記載の方法。
3. 工程ａ）において、式ＩＩＩａの試薬：
   

   

   ［式中、Ｒ^６は請求項１に示した意味であり、Ｒ^７はＣ_１−Ｃ_３−アルキルである。］
   を用いる請求項１又は２記載の方法。
4. 工程ｂ）において、アセタール基の加水分解がクエン酸で触媒される請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
5. 工程ｂ）において、式Ｖａの試薬：
   

   

   ［式中、Ｒ^１及びＲ^２は請求項１に示した意味であり、Ｒ^８はアリールであり、Ｘ⁻は無機又は有機酸の相当するアニオンである。］
   を用いる請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
6. 工程ｃ）において、還元剤として水素化アルミニウムナトリウム化合物を用いる請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
7. 工程ｄ）において、式ＶＩＩの化合物を、Ｎ−オキシル基及び銅（Ｉ）化合物の存在下、酸素で酸化する請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
8. 下記式：
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立に、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、又は、それらが結合している酸素原子及びそれらの間に位置する炭素原子と一緒になって、
   

   

   （式中、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立に、水素又はＣ_１−Ｃ_４−アルキルである。）であり、
   Ｒ^６は、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキルであり、及び、
   ｋは、０又は１である。］
   の化合物。
9. 下記式：
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立に、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、又は、それらが結合している酸素原子及びそれらの間に位置する炭素原子と一緒になって、
   

   

   （式中、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立に、水素又はＣ_１−Ｃ_４−アルキルである。）であり、及び、
   ｋは、０又は１である。］
   の化合物。
10. 下記式：
    

    

    ［式中、
    Ｒ^１及びＲ^２は、それぞれ独立に、Ｃ_１−Ｃ_８−アルキル、又は、それらが結合している酸素原子及びそれらの間に位置する炭素原子と一緒になって、
    

    

    （式中、Ｒ^３、Ｒ^４及びＲ^５は、それぞれ独立に、水素又はＣ_１−Ｃ_４−アルキルである。）であり、及び、
    ｋは、０又は１であり、
    ここで、Ｒ^３及びＲ^４は、両者揃ってメチルとなることはない。］
    の化合物。