JP3961136B2 - ポリエンアルデヒドの製造 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、アルコキシジエンとの酸触媒縮合反応による、短い鎖長のアセタール化ポリエンアルデヒドからのポリエンアルデヒドの新規な製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アセタールへのα，β−不飽和エーテル（エノールエーテル）のルイス酸触媒付加は長年知られており、M#ller-CunradiとPieroh（米国特許第２，１６５，９６２号を参照のこと）の研究にさかのぼる。HoaglinとHirsch〔J.A.C.S. 71, 3468以降（1949）〕は、この反応を更に研究して可能な応用範囲を広げ、これをIslerらは、β−カロテン、クロセチンジアルデヒド、リコピン更にはβ−アポカロテノイドの合成に関して１９５０年代に同様に研究した〔Helv. Chim. Acta 39, 249以降及び463以降（1956）、同書42, 854以降（1959）更には米国特許第２，８２７，４８１号及び第２，８２７，４８２号を参照のこと〕。後に、Mukaiyama〔Angew. Chem. 89, 858以降（1977）及びOrg. Reactions 28, 203以降（1982）〕は、容易に入手可能なトリメチルシリルエノールエーテルを用いてこの反応を拡張した。
【０００３】
環状アセタール（例えば、エチレンアセタール）とのエテノールアルキルエーテルの反応もまた知られている；これらの反応では、付加により２つの環酸素原子を有する環状化合物（例えば、１，４−ジオキサシクロヘプタン）が得られる〔Mikhailovら, Izv. Akad. Nauk. SSSR, Otd. Khim. Nauk. 1960, 1903以降／Chem. Abs. 55, 13409f (1961）及びドイツ特許第１，０３１，３０１号／Chem. Abs. 54, 22712d (1960）を参照のこと〕。
【０００４】
α，β−不飽和アセタールとの１−アルコキシ−１，３−ジエン（ジエノールエーテル）のルイス酸によって触媒される最初の縮合は、NazarovとKrasnaya〔J. Gen. Chem. USSR 28, 2477以降(1958)〕及びMakin〔Pure & Appl. Chem. 47, 173以降（1976）、J. Gen. Chem. USSR 31, 3096以降（1961）及び32, 3112以降（1962）〕により報告された。ここで、ジエノールエーテルへのアセタールのカップリングでは、観察される限りでは専らそのγ位で鎖の延長したα，β−不飽和アセタールの形成が起こるが、しかしこれが、最初のアセタールと競合して更にジエノールエーテルと反応し、更に鎖の延長したα，β−不飽和アセタールなどが形成される〔テロマー形成；Chemlaら, Bull. Soc. Chim. Fr. 130, 200以降（1993）も参照のこと〕。こういう理由から、このような縮合は合成目的、特にアポカロテノイドの合成には利用可能でないと認められていた〔Islerら, Adv. Org. Chem. 4, 115以降（1963）〕。
【０００５】
１−アルコキシ−１，３−ジエンだけでなく、〔ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＯＳｉ（ＣＨ3)3型の〕トリメチルシリルオキシジエンも、Mukaiyamaら〔Chem. Lett. 1975, 319以降〕により開示されたように、ルイス酸触媒の存在下でα，β−不飽和アセタールと縮合させることができる。このカップリングにおいて、攻撃反応は専らジエン系の末端（γ−）炭素原子で起こり、「γ−生成物」が形成されるようである〔Mukaiyamaら, Bull. Chem. Soc. Jap 50, 1161以降（1977）及び特開昭５２−３６６４５号／Chem. Abs. 87, 201825t (1977）を参照のこと〕。α，β−不飽和アセタールが得られる１−アルコキシ−１，３−ジエンとの反応とは対照的に、アセタールとのトリメチルシリルオキシジエンの反応では、もはやジエンとは反応しないアルデヒドが得られる（テロマー形成なし）。その結果、臭化亜鉛や多くの他のルイス酸は触媒として少量しか必要とされない〔Flemingら, Tetr. Lett. 1979, 3209以降及びChimia 34, 265以降（1980）更にはBrownbridge, Synth. 1983, 85以降〕。この方法を用いてMukaiyamaらは、ビタミンＡを合成することができ〔特開昭５２−３６６４５号、Chem. Lett. 1975, 1201以降及びBull. Chem. Soc. Japan 51, 2077以降（1978）を参照のこと〕、そしてローヌ・プーラン（Rhone-Poulenc）の研究者らは、カロテノイド及びビタミンＡへの新規な経路を開発した（DOS 2, 701, 489及びA.E.C. Soci#t# de Chimie Organique et Biologique No. 7824350を参照のこと）。
【０００６】
NazarovとKrasnaya、Makin及びChemlaらの研究に基づく上述のα，β−不飽和アセタールとのジエノールエーテルのルイス酸触媒縮合は、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｏアルキル1）−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｏアルキル1）（Ｏアルキル2）型の目的の一次生成物の収率が上昇し、テロマー形成が抑制されるのであれば、非常に有用なアポカロテナール及びビス−アポカロテナールへの到達手段であろう。即ち、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＯ型の目的のポリエンアルデヒドは、アセタール基Ｃ（Ｏアルキル1）（Ｏアルキル2）の加水分解及びアルキル1ＯＨの脱離により、この一次生成物から得ることができた。この反応では二重結合の形成が触媒条件下で起こるという事実に加えて、リン−、ケイ素−又は硫黄−含有試薬を必要としない。
【０００７】
科学文献からあまり知られていないのは、トリメチルシリルオキシジエンとのα，β−不飽和エチレンアセタールのカップリングである。「通常の」ジアルキルアセタールとのジエノールエーテル縮合と同様に、生成物は以下の反応式：
【０００８】
【化１１】
【０００９】
により中程度の収率で得られる〔再び、Chem. Lett. 1975, 319以降及びBull. Chem. Soc. Japan 50, 1161以降（1977）を参照のこと〕。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、技術の現状の上述の欠点を可能な限り回避し、この目的でこれまで使用されているウィッティヒ（Wittig）、ホーナー（Horner）又はジュリア（Julia）反応を置き換えながら、ポリエンアセタールから出発して鎖の延長したポリエンアルデヒドを製造することである。この目的は、本発明により、適切な触媒（即ち、ルイス酸又はブレンステッド酸）の存在下で１−アルコキシ−１，３−ジエンとポリエンＯ，Ｏ−エチレンアセタールを反応させて、対応する鎖の延長したδ−アルコキシ−α，β−不飽和ポリエンアルデヒドをそのエチレンアセタールの形態で得て、このエチレンアセタールを対応するアルデヒドに加水分解し、最後にこのアルデヒドから塩基性又は酸性条件下でγ位のアルカノールを脱離して、目的の共役ポリエンアルデヒドを得ることで達成される。ポリエンＯ，Ｏ−エチレンアセタールとの１−アルコキシ−１，３−ジエンの反応は新規なだけでなく、（観察される限りでは）アルコキシジエンのγ位に独占的に攻撃反応が起こる。非常に驚くべきことに、δ−アルコキシ−α，β−不飽和ポリエンＯ，Ｏ−エチレンアセタールの形成が観察される。加水分解に続くアルカノールの塩基−又は酸に誘導される脱離により、リン−、ケイ素−又は硫黄−含有試薬を必要とすることなく（共役）Ｃ−Ｃ二重結合が形成されるが、これはこの分野でこれまで通常利用されている方法とは対照的である。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
したがって、本発明は、一般式（Ｉ）：
【００１２】
【化１２】
【００１３】
〔式中、
Ａは、一価の、場合によりメチル置換されている、共役ポリエン基を表し、そして
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ水素又はメチルを表す（ただし、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ1）＝Ｃ（Ｒ2）−ＣＨＯ基は、Ａ基の共役鎖の末端位に位置する）〕で示されるポリエンアルデヒドの製造方法に関するものであり、
この方法は、一般式（II）：
【００１４】
【化１３】
【００１５】
〔式中、
Ａは、上記と同義であり、この場合に下記式：
【００１６】
【化１４】
【００１７】
で示されるエチレンアセタール基は、Ａ基の共役鎖の末端位に位置し、そして
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ水素又はＣ1-4−アルキルを表す〕で示されるポリエンＯ，Ｏ−エチレンアセタールを、一般式（III）：
【００１８】
【化１５】
【００１９】
〔式中、
Ｒ1及びＲ2は、上記と同義であり、そして
Ｒ5は、Ｃ1-6−アルキルを表す〕で示される１−アルコキシ−１，３−ジエンと、ルイス酸又はブレンステッド酸の存在下で反応させて、一般式（IV）：
【００２０】
【化１６】
【００２１】
〔式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、上記と同義である〕で示される化合物を得て、式（IV）の化合物を加水分解し、塩基性又は酸性条件下でこうして得られた一般式（Ｖ）：
【００２２】
【化１７】
【００２３】
〔式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ5は、上記と同義であり、この場合に−ＣＨ（ＯＲ5）−ＣＨ2−Ｃ（Ｒ1）＝Ｃ（Ｒ2）−ＣＨＯ基は、Ａ基の共役鎖の末端位に位置する〕で示される化合物からアルカノールＲ5ＯＨを開裂除去することを特徴とする。
【００２４】
【発明の実施の形態】
本発明のポリエンアルデヒドの製造方法は特に、上記一般式（ＩＩ）で示されるポリエンＯ，Ｏ−エチレンアセタールとして、以下のポリエンＯ，Ｏ−エチレンアセタールを使用することを特徴とする。
【００２５】
〔６員（シクロヘキセン）環を有する不斉カロテノイドアルデヒドのエチレンアセタールとして〕主としてカロテノイド分野に属する、一般式（IIａ）：
【００２６】
【化１８】
【００２７】
〔式中、
Ｒ3及びＲ4は、上記と同義であり、そして
Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して水素、場合により保護されているヒドロキシ基又は場合により保護されているオキソ基を表し、
ｍは、０、１、２、３又は４を表し、そして
ｎは、０又は１を表す〕で示される脂環式−脂肪族ポリエンＯ，Ｏ−エチレンアセタール（これは、本発明の多段階プロセスを実施後、一般式（Ｉａ）：
【００２８】
【化１９】
【００２９】
で示される対応する脂環式−脂肪族ポリエンアルデヒドに変換される）；及び
〔開鎖不斉カロテノイドアルデヒドのエチレンアセタールとして〕同様に主としてカロテノイド分野に属する、一般式（IIｂ）：
【００３０】
【化２０】
【００３１】
〔式中、
Ｒ３及びＲ４は、上記と同義であり、そして
ｐは、０、１又は２を表し、
ｑは、０、１、２又は３を表し、そして
ｎは、０又は１を表す。
ただし、ｐ、ｑ及びｎがいずれも０である場合を除く〕で示される脂肪族ポリエンＯ，Ｏ−エチレンアセタール（これは、本発明の多段階プロセスを実施後、一般式（Ｉｂ）：
【００３２】
【化２１】
【００３３】
で示される対応する脂肪族ポリエンアルデヒドに変換される）。
【００３４】
一般式（IIａ）及び（IIｂ）の抽出物は、一般式（II′）：
【００３５】
【化２２】
【００３６】
〔式中、
Ｒは、（ａ）又は（ｂ）基：
【００３７】
【化２３】
【００３８】
を表し、そして
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、上記と同義である〕により包含することができる。
【００３９】
本発明の多段階プロセスを実施後、式（II′）の抽出物は、式（Ｉ′）：
【００４０】
【化２４】
【００４１】
で示される対応する生成物に変換される。
【００４２】
そして式（Ｉ′）の化合物は、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物を包含する。
【００４３】
式（Ｉ）、特に式（Ｉａ）の生成物が、シクロヘキセン環上に１つ又は２つの保護された基（Ｒ6、Ｒ7）を有する場合、存在する保護基は、必要であれば、開裂除去することができるが、これは本発明の更に別の側面を表す。
【００４４】
本発明の範囲で、「Ｃ1-4−アルキル」、「Ｃ1-5−アルキル」又は「Ｃ1-6−アルキル」という用語は、例えば、メチル、エチル及びイソブチルのような、直鎖及び分岐鎖基を包含する。これは、同様にアルコキシ基にも適用される。
【００４５】
「保護されたヒドロキシ基」という用語は、通常の保護されたヒドロキシ基（特にカロテノイド分野からよく知られているもの）、特にエーテル化されたヒドロキシ基及びアシルオキシ基を包含する。「エーテル化されたヒドロキシ基」は、例えば、Ｃ1-5−アルコキシ基、好ましくはメトキシ及びエトキシ；Ｃ2-4−アルコキシアルコキシ基、好ましくは１−メトキシ−１−メチルエトキシ；アリールアルコキシ基、好ましくはベンジルオキシ；テトラヒドロピラニルオキシ；及びトリ（Ｃ1-5−アルキル）シリルオキシ基、好ましくはトリメチルシリルオキシである。アシルオキシ基は、例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ及びベンゾイルオキシのような、特に８個までの炭素原子を有するアルカノイルオキシ及びアロイルオキシ基を包含する。
【００４６】
「保護されたオキソ基」という用語も、通常の保護されたオキソ基（特にカロテノイド分野からよく知られているもの）を包含する。アセタール化オキソ基、特に保護されたオキソという用語が、２つのＣ1-5−アルコキシ基（例えば、２つのメトキシ基）又は１つのＣ2-6−アルキレンジオキシ基（例えば、エチレンジオキシ又は２，３−ブチレンジオキシ）を表すものが好ましい。更に、オキソ基はまた、主としてα−ヒドロキシケトン（例えば、Ｒ6及びＲ7が、ヒドロキシ若しくはオキソ又はその逆を表す）の場合にエノールエーテルとして保護することができ、それによって環状アセタール又はケタールを形成して、好ましくはエンジオールのエステル化も行うことができる（例えば、アセトンによりアセトニド）。このオキソ基はまた、例えば、イミンとして保護することができる。
【００４７】
本発明の範囲で開示されるポリエンの式は、反対の記載がなければ、各場合に異性体、例えば、光学活性及びｃｉｓ／ｔｒａｎｓ又はＥ／Ｚ異性体、更にはその混合物を包含する。Ｒ6又はＲ7基（ここで、Ｒ6又はＲ7は、場合により保護されているヒドロキシ基を表す（式（Ｉａ）及び（IIａ）を参照のこと））を有する炭素原子は、キラル（光学活性）中心の一例として挙げることができる。Ｅ／Ｚ異性に関して、本発明の方法の抽出物及び生成物では（全Ｅ）異性体が一般に好ましい。
【００４８】
本発明の方法の第１工程は、便利には、式（II）のポリエンＯ，Ｏ−エチレンアセタールを、式（III）の１−アルコキシ−１，３−ジエンと、有機溶媒中で、約−６０℃〜約＋６０℃の範囲の温度、好ましくは約−２０℃〜室温の温度範囲で、ルイス酸又はブレンステッド酸の存在下で反応させて行われる。適切な有機溶媒は、一般に、全ての非プロトン性の極性又は非極性溶媒である。このような溶媒で好ましいものは、低級脂肪族及び環状炭化水素、例えば、ペンタン、ヘキサン及びシクロヘキサン；低級ハロゲン化脂肪族炭化水素、例えば、塩化メチレン及びクロロホルム；低級脂肪族及び環状エーテル、例えば、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル及びテトラヒドロフラン；低級脂肪族ニトリル、例えば、アセトニトリル；並びに芳香族炭化水素、例えば、トルエンである。トルエンは、特に好ましい溶媒である。使用することができるルイス酸の例は、塩化亜鉛、臭化亜鉛、四塩化チタン、過塩素酸リチウム、三フッ化ホウ素エテラート、及び塩化鉄（III）であり；そして使用することができるブレンステッド酸の例は、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸及びトリフルオロ酢酸である。一般にこれらは、触媒量、便利には使用されるポリエンＯ，Ｏ−エチレンアセタールの量に基づき約０．５〜５molパーセントの間の量、そして好ましくは１％〜２％のmolパーセントの範囲で使用される。更に、１当量のポリエンＯ，Ｏ−エチレンアセタール当たり、約１．０５〜約２当量、好ましくは約１．２〜約１．４当量の１−アルコキシ−１，３−ジエンが便利には使用される。更には、本反応は便利には常圧で行われるが、一般に圧力は決定的に重要ではない。
【００４９】
必要であれば、式（IV）の中間体を反応混合物から単離して、次に加水分解して式（Ｖ）の対応する化合物とすることができる。しかし、このような単離とこれに続く加水分解を行わずに、反応（II）＋（III）の終了直後に反応混合物自体中の中間体を加水分解して、この場合には式（Ｖ）の化合物へと進行させることが更に便利であることが判った。加水分解は、酸、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸又はわずかに希釈した酢酸水溶液を反応混合物に加え、続いて混合物をしばらく（例えば、約３０分〜約２時間）便利には約０℃〜室温の温度範囲で撹拌することにより適切に行うことができる。
【００５０】
式（Ｖ）の生成物は、反応混合物から単離し、必要であれば、それ自体既知の方法により精製することができる。典型的には、混合物を水と合わせて、全体を、例えば、低級アルカン、ジアルキルエーテル又は脂肪族エステル（例えば、ヘキサン、tert−ブチルメチルエーテル又は酢酸エチル）のような、水不混和性の有機溶媒で抽出し、有機相を水及び／又は重炭酸ナトリウム溶液及び／又は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥して濃縮する。こうして単離し、少なくともある程度まで洗浄した粗生成物は、次に必要であれば、例えば、カラムクロマトグラフィー（例えば、ヘキサン、酢酸エチル、トルエン又はその混合物のような溶離液を使用する）、又は、例えばアルコール（例えば、メタノール又はエタノール）からの（再）結晶化により更に精製することができる。あるいは、そしてしばしば好ましくは、例えば低級アルカノールにとった粗生成物は、本発明の最後の方法工程において直接、即ち、「通しプロセス（through process）」（II）＋（III）→（IV）→（Ｖ）→（Ｉ）の方法で反応させることができる。
【００５１】
最後の方法工程、即ち、式（Ｖ）の化合物からのアルカノールＲ5ＯＨの開裂除去に関して、対応するα，β−不飽和アルデヒドの形成を伴うβ−アルコキシアルデヒド又はδ−アルコキシ−α，β−不飽和アルデヒドからのアルカノールの脱離は、科学文献から既知であり、種々の条件下で行うことができる。例えば、既知の塩基誘導性脱離の方法では、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エンは、使用されるアルデヒドの量に基づき約２〜４当量の量で塩基として非常にしばしば使用される。このような条件は、カロテノイド〔特に、Bull. Chem. Soc. Japan 50, 1161以降（1977）、同書 51, 2077以降（1978）、Chem. Lett. 1975, 1201以降及びドイツ公開公報第２，７０１，４８９号を参照のこと〕及びビタミンＡ（特に、Chem. Lett. 1975, 1201以降を参照のこと）の既知の製造法において使用される。酸化アルミニウムもまたアルカノール開裂によるビタミンＡの製造において使用されてきた〔J. Gen. Chem. USSR 32, 63以降（1962）〕。酸誘導性のアルカノール開裂の例としては、再びBull. Chem. Soc. Japan 50, 1161以降（1977）及びJ. Gen. Chem. USSR 30, 3875以降（1960）（ここで、酸触媒としてｐ−トルエンスルホン酸又は８５％リン酸が使用される）を参照されたい。緩衝系の酢酸ナトリウム／酢酸〔Helv. Chem. Acta. 39, 249以降及び463以降（1956）、及び米国特許第２，８２７，４８１号及び第２，８２７，４８２号〕又はギ酸ナトリウム／ギ酸〔Synthesis 1981, 137以降〕がこのような開裂に特にカロテノイドの製造において使用されてきた。この文献や他の関連文献を考慮に入れると、当業者であれば、本発明の方法の最後の工程を良好な結果をもって実施するための適切な反応条件を見いだすのに何ら障害はないであろう。
【００５２】
更に、アルカノールＲ5ＯＨの開裂除去はまた触媒量の塩基、即ち、１当量の式（Ｖ）の化合物に基づき１当量未満の量の塩基のみを使用して行うことができる。したがってこの場合の最後の方法工程は、便利には、適切な有機溶媒に溶解した式（Ｖ）の化合物を、触媒量の塩基の存在下でアルカノールＲ5ＯＨの開裂除去を伴って、対応する式（Ｉ）のポリエンアルデヒドに変換することにより行われる。適切な有機溶媒は、一般に、例えば、アルコール及びアルコール混合物；又は芳香族炭化水素（例えばトルエン）；及び低級脂肪族エステル（例えば酢酸エチル）のような、プロトン性溶媒、非プロトン性溶媒又はその混合物である。塩基は、無機又は有機であってよく、例えば、アルカリ金属アルコラート（例えば、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムメチラート、カリウムエチラート及びカリウムtert−ブチラート）；アミン（例えば、トリエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナ−５−エン及び１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン）；及びアルカリ金属水酸化物及び炭酸塩（特に、水酸化又は炭酸ナトリウム及びカリウム）のような、強塩基が一般に適している。上述のように、１当量の式（Ｖ）の化合物当たり最大１当量、好ましくは約０．０５〜約０．３当量の塩基が便利には使用される。この反応は、適切には約−２０℃〜約１００℃の温度範囲、好ましくは約０℃〜約５０℃の温度で行われる。更に、本反応は便利には常圧で行われるが、一般に圧力は決定的に重要ではない。
【００５３】
最後の方法工程は、塩基としてナトリウムアルコキシドを、溶媒として対応するアルカノールを使用して、約−２０℃と各反応混合物の還流温度の間の温度、好ましくは約０℃〜約４０℃の温度範囲で行うことが特に有利であることが判明した。便利には、アルコール中のナトリウムアルコキシドの溶液は、前もって調製されるか、又はこの溶液は、金属ナトリウムとアルカノールから新たに調製される。好ましくは同様に前もって調製された、ナトリウムアルコキシドのアルカノール溶液と式（Ｖ）の化合物の（同じ）アルカノール中の溶液との混合は、任意の順序で、そして好ましくは室温で行うことができる。続いて反応混合物を撹拌し、通常では反応は遅くとも１〜３時間後には終了する。
【００５４】
最後の方法工程のために選択した方法に関わらず、生成物を反応混合物から単離し、それ自体既知の方法で精製することができる。塩基性触媒が使用されるとき、各処理は通常、例えば、カルボン酸（例えば酢酸）、又は鉱酸水溶液（例えば希硫酸）のような有機又は無機酸の添加による残った塩基の中和を含む。
【００５５】
塩基としてナトリウムアルコキシドを使用する上述の方法の特定の実施態様において、反応の終了後、混合物は便利には室温又は約０℃までも冷却し、次に、好ましくは酢酸水溶液により中和する。式（Ｉ）の生成物の結晶化も更に冷却することにより促進することができる。適切には濾過によるその単離後、生成物は、例えば水及び／又はアルコール水溶液で洗浄し、最後に場合により減圧下で乾燥することができる。必要であれば、カラムクロマトグラフィーや再結晶のような更に別の方法を使用して、より純度の高い生成物を得ることができる。
【００５６】
必要であれば、得られた式（Ｉ）の生成物に存在するかもしれない保護基（保護されたヒドロキシ又はオキソ基としてのＲ6及び／又はＲ7）は、それ自体既知の方法（例えば、酸又は塩基による加水分解）により開裂除去することができる。
【００５７】
本発明の上記で明示された方法において、Ａ又はＲは、好ましくは（ａ）基（ここで、Ｒ6及びＲ7は、両方とも水素を表し、そしてｎは、０を表す）を表し、Ｒ1及びＲ2は、好ましくはそれぞれ水素及びメチルを表し、そしてＲ3及びＲ4は、両方とも好ましくは水素を表す。
【００５８】
上述のように、特に、テロマー形成が大いに抑制されるという点において、本発明の方法の実施には技術水準（特にNazarovとKrasnaya、Makin及びChemlaらの上述の研究）を超える利点がある。本発明の方法において、式（III）の１−アルコキシ−１，３−ジエンとの式（IV）の化合物の更なる反応から生じるテロマー形成は、常に完全に抑制できるわけではないが、最終的には予想されるよりもはるかに軽微なものである。中間段階の加水分解後の式（Ｖ）の化合物からのアルコールＲ5ＯＨの開裂除去は、例えば、式：Ａ−ＣＨ（ＯＲ5）−ＣＨ2−Ｃ（Ｒ1）＝Ｃ（Ｒ2）−ＣＨ（ＯＲ5）−ＣＨ2−Ｃ（Ｒ1）＝Ｃ（Ｒ2）−ＣＨＯ（単一付加反応）の副生物として比較的少量同時生成されるテロマーの存在下で容易に行うことができ、使用される特別な反応条件下ではテロマーからの同様なアルコール開裂除去も起こる。しかし、実際的には末端アルデヒド基の隣に位置するアルコキシ基ＯＲ5（δ−アルコキシ）のみが開裂除去されるため、後者の開裂除去は完全には起こらない。テロマーからのこの不完全なアルコール開裂除去の結果、式（Ｉ）の目的生成物は、全てのアルコキシ基ＯＲ5がテロマーから開裂除去された場合よりもはるかに容易に、この段階で存在する副生物から取り出すことができる。即ち、なおも１つ以上の置換基ＯＲ5を有する副生物は、反応混合物の母液に残るが、一方目的生成物は、晶析するため、例えば濾過により簡単に取り出すことができる。本発明の方法の開裂除去の工程において、テロマーが（各）γ位のアルコールＲ5ＯＨのみを失うことは全く驚くべきことである。
【００５９】
本発明の方法の幾つかの抽出物は既知であるが、一部知られている他の前駆体は、それ自体既知の方法により製造することができる。
【００６０】
即ち、例えば式（II）の新規なポリエンＯ，Ｏ−エチレンアセタールは、式：Ａ−ＣＨＯのポリエンアルデヒドを一般式（VI）：
【００６１】
【化２５】
【００６２】
〔式中、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義であり、そしてＲ8は、低級アルキル、好ましくはＣ1-4−アルキル、特にメチルを表す〕で示される、場合によりアルキル−又はジアルキル−置換されている２−低級アルコキシ−１，３−ジオキソランと、触媒量のルイス酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸又は塩化亜鉛）の存在下で反応させることにより、既知の一般法で非常に簡単に製造することができる。反応は、便利には有機溶媒中で起こり、この溶媒は、適切には非プロトン性の極性又は非極性溶媒である。このような溶媒で好ましいものは、低級脂肪族炭化水素（例えばヘキサン）；低級ハロゲン化脂肪族炭化水素（例えば、塩化メチレン及びクロロホルム）；低級脂肪族エーテル（例えばジエチルエーテル）；低級脂肪族エステル（例えば酢酸エチル）；並びに芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン及びトルエン）である。反応は、便利には約−２０℃〜約＋５０℃の温度範囲で行われ、そして大抵約１〜４時間かかる。一般的方法論の多くの例が文献から知られている；特に、J.A.C.S. 109, 1597以降（1987）、同書 101, 2171以降（1979）及びSynlett 1992, 766以降を参照のこと。
【００６３】
場合によりアルキル−又はジアルキル−置換されている２−低級アルコキシ−１，３−ジオキソラン自体は、対応するオルトギ酸低級アルキルと、対応する場合によりアルキル−又はジアルキル−置換されているエチレングリコールから上述のルイス酸の存在下でその場で前もって製造することができる。そこで生じるアルカノールＲ8ＯＨは、便利には減圧下の連続留去により、平衡状態から非常に慎重に、好ましくは連続的に除去する必要がある。
【００６４】
次にポリエンアルデヒドＡ−ＣＨＯは、特にカロテノイドに関する科学文献から既知であるか、又は（新規である場合には）それ自体既知の方法により製造することができる。即ち、例えば、２，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン−１，８−ジアール（いわゆる「Ｃ10−ジアール」）との種々のＣ15−ウィッティヒ塩の反応により対応するモノアルデヒドを得る反応、長鎖ポリエンアルデヒドとの同様な種々のＣ5−ウィッティヒアルデヒドの反応によりこのようなモノアルデヒドを得る反応、並びにＣ5−又はＣ10−ウィッティヒアルデヒドとのＣ10−ジアルデヒドの２回反応により種々のジアルデヒドを得る反応は、この文献から知られている。教科書「カロテノイド」（O. Isler、Birkh#user出版、バーゼル及びシュトゥットガルト、1971年）、特にその第VI及び第XII章及びそこに述べられる更なる文献、及び「カロテノイド、第２巻：合成」（G. Britton, S. Liaaen-Jensen及びH. Pfander、Birkh#user出版、バーゼル・ボストン・ベルリン、1996年）、特にその第III及び第VII章からは、既知のモノ−及びジアルデヒドの製造及び存在に関する多くの有用な情報が得られる。保護されたヒドロキシ、オキソ又はホルミル基を特徴とする抽出物が使用される場合、このような「保護された」抽出物は、例えば、それ自体既知の方法により対応する保護されていない抽出物から直接製造することができる。
【００６５】
式（III）の１−アルコキシ−１，３−ジエンは、一部は知られている化合物である；残りの（新規な）化合物は、それ自体既知の方法により既知の出発物質から製造することができる。
【００６６】
即ち、例えば、１−エトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン（Ｒ1が、水素を表し、Ｒ2が、メチルを表し、そしてＲ5が、エチルを表す、式（III）の化合物）は長年文献から知られており〔特に、J.A.C.S. 91, 3281以降（1969）、Bull. Soc. Chim. Fr. 1963, 1646以降及びJ. Gen. Chem. USSR 29, 3649以降（1959）を参照のこと〕、各場合に１，１，３−トリエトキシ−２−メチル−ブタンからのエタノールの２回の開裂除去により製造される。そしてこのブタンは、２つの容易に入手可能な出発物質であるアセトアルデヒドジエチルアセタールとエチル（１−プロペニル）エーテル〔更にJ.A.C.S. 71, 3468以降（1949）並びにJ. Gen. Chem. USSR 29, 3641以降（1959）を参照のこと〕から、長年知られている（米国特許第２，１６５，９６２号を参照のこと）エノールエーテル縮合により製造することができる。この方法では、１当量のエチルプロペニルエーテル当たり約２〜３当量のアセタールを、溶媒の非存在下で、触媒として約０．２molパーセントの三フッ化ホウ素エーテル化物と共に約３５℃で約２時間まで弱く加熱して、目的のブタンを約６６％の収率で得る。次に１，１，３−トリエトキシ−２−メチル−ブタンからのエタノールの２回の開裂除去は、関連する技術水準により２つの異なる方法で、即ち、液相での開裂（Bull. Soc. Chim. Fr. 1963, 1646以降）又は気相での開裂〔J. Gen. Chem. USSR 29, 3649以降（1959）及び米国特許第２，５７３，６７８号〕により（好ましくは後者の方法により）実現されている。
【００６７】
１−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン（Ｒ1が、水素を表し、そしてＲ2及びＲ5が、両方ともメチルを表す、式（III）の化合物）も文献から知られている〔特開平１−５０８９１号〕。これは、例えば、上述の１−エトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエンの製造と同様に、アセトアルデヒドジメチルアセタールとメチル（１−プロペニル）エーテルから出発して１，１，３−トリメトキシ−２−メチル−ブタンを経由して製造することができる。
【００６８】
１−アルコキシ−１，３−ジエンの製造に関する総説は、Russian Chem. Rev. 38, 237以降（1969）及びPure and Appl. Chem. 47, 173以降（1976）にあり；気相触媒作用によるこれらの製造法に関する更に他の文献については、Lieb. Ann. Chem. 568, 1以降（1950）、Can. J. Res. B 28, 689以降（1950）、同書 B 25, 118以降（1947）並びにChem. Ber. 77, 108以降（1944）を参照されたい。
【００６９】
本発明の方法の新規な出発物質及び中間体、即ち、一般式（II）及び（IV）、特に（II′）及び（IV′）（記号ＡがＲと置き換っている（IV）の化合物）の化合物は、本発明の更に別の側面を表す。
【００７０】
これらの新規な化合物としては、以下の化合物が挙げられる：
それぞれ、１２′−アポ−β−カロテナールエチレンアセタール、
８′−アポ−β−カロテナールエチレンアセタール、及び
１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテナールエチレンアセタール。
【００７１】
本発明の方法の最終生成物、即ち、一般式（Ｉ）のポリエンアルデヒドは、大抵はカロテノイドの分野に属し、例えば、食料品、卵黄、家禽の外被（特に、皮、脚及びくちばし）及び／又は皮下脂肪、魚の肉及び／又は外被（特に、皮、うろこ及び殻）並びに甲殻類などの着色料又は顔料として、適切に使用することができる。この使用は、例えば、ヨーロッパ特許第６３０，５７８号に記載されるように、それ自体既知の方法により行うことができる。
【００７２】
新規な最終生成物の用途は、本発明の更に別の側面を表す。
【００７３】
本発明は、以下の実施例に基づき説明される。
【００７４】
Ａ．ポリエンＯ，Ｏ−エチレンアセタール（式（II）の化合物）の製造
実施例１
１２′−アポ−β−カロテナールエチレンアセタール
エチレングリコール１８．６ｇ（１６．７ml、０．３mol）、オルトギ酸トリメチル２１．２ｇ（２２ml、０．２mol）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物０．１ｇを丸底フラスコに入れた。トランス−アセタール化により生じるメタノールをロータリーエバポレーターで３０℃／１００mbar（１０kPa）で１．５〜２時間、２５ｇの一定重量になるまで除去した。
【００７５】
次に生じた無色透明な溶液を、ヘキサン３５０ml中の１２′−アポ−β−カロテナール３５．１ｇ（０．１mol）の懸濁液に加えた。反応混合物を室温で撹拌すると、抽出物がゆっくり溶液中に移った。約１時間後、生成物が晶析し始めた。全体で３．５時間後、トリエチルアミン０．５mlをここに加えて、混合物を水１００mlに注ぎ入れ、ジエチルエーテル６００mlで抽出し、そしてこの溶液を飽和塩化ナトリウム溶液１００mlで洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、これを濾過して濃縮した。これにより、粗生成物３９．５ｇを黄色の針状物として得て、これをジエチルエーテル６００mlに溶解し、メタノール３５０mlで処理して、再度ロータリーエバポレーターで２００mbar（２０kPa）でエーテルを除去した。こうして得られた氷冷懸濁液を吸引濾過して、結晶を氷冷メタノール３００mlで洗浄した。室温／０．１mbar（１０Pa）で１８時間乾燥して、１２′−アポ−β−カロテナールエチレンアセタール３２．７ｇ（８３％）を融点１２８℃の淡黄色の針状物として得た；ＨＰＬＣによる含量：９９．３％；ＵＶ（ヘキサン）：３９２nm（ｌｏｇε＝４．９３）、３７６nm（ｌｏｇε＝４．９４）；ＩＲ（ＣＨＯなし）。ＭＳ：３９４（Ｍ+，１００）；1Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ3）：３．９−４．１（２ｍ，各場合に２Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ）、５．１９（ｓ，１Ｈ，ＯＣＨＯ）、ＣＨＯなし。
【００７６】
実施例２
８′−アポ−β−カロテナールエチレンアセタール
エチレングリコール３．７ｇ（６０mmol）、オルトギ酸トリメチル４．２５ｇ（４０mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物２０mgを丸底フラスコに入れた。トランス−アセタール化により生じるメタノールをロータリーエバポレーターで３０℃／１００mbar（１０kPa）で２．５時間、４．４ｇの一定重量になるまで除去した。
【００７７】
次に生じた溶液を、トルエン５０ml中の８′−アポ−β−カロテナール４．１７ｇ（１０mmol）に加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。次にこれをトリエチルアミン０．５mlで中和し、ジエチルエーテル１００mlで希釈し、水５０ml及び飽和塩化ナトリウム溶液５０mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過してロータリーエバポレーターで濃縮した。これにより、暗赤色の油状結晶５．０ｇを得て、これを酢酸エチル２０ml（４０℃）及びメタノール５０ml（０℃で約１６時間）から再結晶した。
【００７８】
こうして８′−アポ−β−カロテナールエチレンアセタール２．８１ｇ（６１％）を融点１３５℃の帯赤色の結晶として得た。分析用試料は融点１３６℃であった；ＨＰＬＣによる含量：９９％；ＵＶ（シクロヘキサン／３％ ＣＨＣｌ3）：４５４nm（ｌｏｇε＝５．０４）、４４３nm（ｌｏｇε＝５．０８）；ＭＳ：４６０（Ｍ+，１００）；ＩＲ（ＣＨＯなし）；1Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ3）：３．９−４．１（２ｍ，各場合に２Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ）、５．１９（ｓ，１Ｈ，ＯＣＨＯ）；
【００７９】
Ｂ．式（IV）及び（Ｖ）の化合物の製造
実施例３
１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテナールエチレンアセタール
１２′−アポ−β−カロテナールエチレンアセタール１．９７ｇ（５mmol）をヘキサン３０mlに懸濁して、０℃で１−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン１．１ｇ（１１mmol）と、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１０mgの存在下で反応させた。２．５時間後、混合物をトリエチルアミン０．１mlで中和し、ヘキサン３０mlで希釈し、水２５ml、飽和重炭酸ナトリウム溶液２５ml及び飽和塩化ナトリウム溶液２５mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶液をロータリーエバポレーターで濃縮した。これにより、粘性の暗赤色の油状物２．８ｇを得て、これをトルエン／ヘキサン（９５／５）によりシリカゲル（０．０４〜０．０６３mm）１４０ｇのクロマトグラフィーに付した。
【００８０】
こうして１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテナールエチレンアセタール０．４９ｇ（２０％）を（９′Ｅ／Ｚ）異性体混合物として得た；1Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ3）：３．９−４．０（２ｍ，各場合に２Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ）、５．１（ｓ，１Ｈ，ＯＣＨＯ）、ＣＨＯなし；ＭＳ：４９２（Ｍ+，１００）。
【００８１】
実施例４
１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテナール（１２′−アポ−β−カロテナールエチレンアセタールと１−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエンから１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテナールエチレンアセタールを経由する通しプロセス）
１２′−アポ−β−カロテナールエチレンアセタール１．９７ｇ（５mmol）を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１９mg（２mol％）の存在下で−２０℃で、トルエン３０ml中の１−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン０．７９ｇ（８mmol）と反応させた。−２０℃で６．５時間後、加水分解のため９０％酢酸１０mlをここに加え、混合物を室温で約３０分間撹拌した。次にこの混合物を水２０mlで２回、飽和重炭酸ナトリウム溶液２０mlで２回及び飽和塩化ナトリウム溶液２０mlで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥してロータリーエバポレーターで濃縮した。これにより、粗１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテナール２．７ｇを橙色の油状物として得た。トルエン／酢酸エチル（１９：１）によりシリカゲル（０．０４〜０．０６３mm）１３５ｇのクロマトグラフィーに付して、１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテナール１．２ｇ（５４％）を橙色の粘性油状物として得た。ＨＰＬＣによる純度：９５％；ＩＲ（フィルム）：１６９０cm-1（ＣＨＯ）；ＭＳ：４４８（Ｍ+，１００）；1Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ3）：３．２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．６７（ｔ，１Ｈ，ＣＨ−Ｏ）、９．４０（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）。
【００８２】
実施例５
８′−メトキシ−７′，８′−ジヒドロ−４′−アポ−β−カロテナール（８′−アポ−β−カロテナールエチレンアセタールと１−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエンから８′−メトキシ−７′，８′−ジヒドロ−４′−アポ−β−カロテナールエチレンアセタールを経由する通しプロセス）
８′−アポ−β−カロテナールエチレンアセタール３．３５ｇ（７．５mmol）を、マグネティックスターラーを備えアルゴンガスを充填した１００ml丸底フラスコ中で、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物３０mgの存在下で−１０℃で、トルエン５０ml中の１−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン１．３ｇ（１３．５mmol）と反応させた。−１０℃で３時間後、９０％酢酸水溶液１５mlを加えて、中間体として生成した８′−メトキシ−７′，８′−ジヒドロ−４′−アポ−β−カロテナールエチレンアセタールを加水分解した。この混合物を室温で２時間撹拌し、処理して、実施例４に記載されたようにクロマトグラフィーに付した。これにより、粗８′−メトキシ−７′，８′−ジヒドロ−４′−アポ−β−カロテナール２．４ｇを得て、これを４５℃でメタノール３０mlに蒸解して、０℃に冷却し、濾過して乾燥した。
【００８３】
こうして８′−メトキシ−７′，８′−ジヒドロ−４′−アポ−β−カロテナール１．４５ｇ（３６％）を融点１５２〜３℃の橙色の固体として得た；ＨＰＬＣによる純度：９７％；ＵＶ（シクロヘキサン／２％ ＣＨＣｌ3）：４５７nm（ｌｏｇε＝５．０３）、４３０nm（ｌｏｇε＝５．０８）；1Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ3）：３．１５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）；９．３５（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；ＭＳ：５１４（Ｍ+，１００）。
【００８４】
Ｃ．式（Ｖ）又は（II）及び（III）の化合物からの式（Ｉ）のポリエンアルデヒドの製造（通しプロセス）
実施例６
８′−アポ−β−カロテナール
１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテナール１．１６ｇ（２．６mmol）を５０ml丸底フラスコ中のエタノール１５mlに溶解し、この溶液を室温でメタノール中の５．４Mナトリウムメチラート溶液０．１ml（０．５mmol）で処理すると、溶液は直ぐに暗色になり、生成物がゆっくり晶析した。３０分後、混合物を酢酸０．２mlで中和して、水１．５mlを加えた。次に混合物を冷却し、吸引濾過して、０℃でエタノール／水（１９：１）２mlで１回、水２mlで１回及び０℃でエタノール／水（１９：１）２mlで１回洗浄した。フィルター物質を５０℃／１．０mbar（１０Pa）で３時間乾燥した。
【００８５】
こうして８′−アポ−β−カロテナール０．８０ｇ（７４％）を融点１３５．５〜１３６．５℃の青紫色の結晶として得た；ＨＰＬＣによる含量：９７．７％。
【００８６】
実施例７
８′−アポ−β−カロテナール（１２′−アポ−β−カロテナールエチレンアセタールと１−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエンから、１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテナールエチレンアセタールと１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテナールを経由する通しプロセス）
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物５７mg（２mol％）を−２０℃で、トルエン９０ml中の１２′−アポ−β−カロテナールエチレンアセタール５．９１ｇ（１５mmol）と１−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン２．３６ｇ（２４mmol）の溶液に加えた。４．５時間後、９０％酢酸水溶液３０mlを加水分解のために加え、冷却を止めて、混合物を室温で２時間撹拌した。次に溶液を各回水６０mlで２回、及び各回飽和重炭酸ナトリウム溶液３０mlで２回、及び飽和塩化ナトリウム溶液３０mlで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。これにより、粗１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテナール６．８ｇを橙色の粘性油状物として得た。次にこの油状物を室温でエタノール１００mlに溶解して、アルゴン下で５．４Mナトリウムメチラート溶液約０．３ml（１６mmol、１１mol％）で処理すると、溶液は直ぐに暗色になり、生成物が晶析した。４０分後、混合物を０℃に冷却し、酢酸０．６mlで中和して、水４mlを滴下により加えた。次に混合物を濾過し、０℃でエタノール／水（１９：１）１０ml、各回水１０mlで２回及び０℃で各回エタノール／水（１９：１）１０mlで２回洗浄した。５０℃及び０．１mbar（１０Pa）で２時間乾燥後、８′−アポ−β−カロテナール４．０２ｇ（６３％）を融点１２９〜１３１℃の青紫色の結晶として得た。ＨＰＬＣによる含量：９７．６％。
【００８７】
更に精製するために、上記生成物（４．０２ｇ）を還流下アセトン７０mlに約１０分間溶解した。次に水２５mlを、還流下、激しく撹拌しながら、冷却器を通して溶液に滴下して加えると、結晶化を起こし、次にこの混合物をゆっくり０℃まで冷却した。氷浴で約２時間撹拌後、沈殿物を濾過して、０℃でエタノール／水（９：１）各回１０ml、全体で２０mlで２回、水各回２５ml、全体で５０mlで２回、及び最後に０℃でエタノール／水（９：１）各回５ml、全体で１５mlで３回洗浄した。高真空下で室温で乾燥後、純粋な８′−アポ−β−カロテナール３．４０ｇ（収率５４％）を、融点１３８〜１３８．５℃で、ＨＰＬＣによる含量９９．５％の、青紫色の金属的光沢のある結晶として得た。
【００８８】
シリカゲルのクロマトグラフィー〔トルエン／酢酸エチル（１９：１）〕により母液から、融点１３２℃の８′−アポ−β−カロテナールを更に０．３ｇ（約５％）得ることができた。全体で８′−アポ−β−カロテナール３．７ｇ（約５９％）を得た。
【００８９】
実施例８
４′−アポ−β−カロテナール
メタノール／酢酸エチル（１：１）３０ml中の８′−メトキシ−７′，８′−ジヒドロ−４′−アポ−β−カロテナール１．３０ｇ（２．３７mmol）を１００ml丸底フラスコに入れて、メタノール中の５．４Mナトリウムメチラート溶液０．１ml（０．５mmol）で処理し、５０℃で２時間撹拌した。次に生成した暗色の懸濁液を冷却（０℃）し、濾過し、メタノール／水（９：１）及びメタノール（０℃）で洗浄し、高真空下で乾燥した。これにより、４′−アポ−β−カロテナール１．０ｇ（８１％）を融点１５５℃の紫色の結晶として得た。ＨＰＬＣによる含量：９６％；ＵＶ（シクロヘキサン／２％ ＣＨＣｌ3）：４９１nm（ｌｏｇε＝５．１１）；1Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ3）：９．４５ppm（ＣＨＯ）。ＭＳ：４８２（Ｍ+，１００％）；ＩＲ（Nujol）：１６８０cm-1。
【００９０】
本発明及びその実施態様は、以下のとおりである。
【００９１】
１．一般式（Ｉ）：
【００９２】
【化２６】
【００９３】
〔式中、
Ａは、一価の、場合によりメチル置換されている、共役ポリエン基を表し、そして
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ水素又はメチルを表す（ただし、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ1）＝Ｃ（Ｒ2）−ＣＨＯ基は、Ａ基の共役鎖の末端位に位置する）〕で示されるポリエンアルデヒドの製造方法であって、
一般式（II）：
【００９４】
【化２７】
【００９５】
〔式中、
Ａは、上記と同義であり、この場合に下記式：
【００９６】
【化２８】
【００９７】
で示されるエチレンアセタール基は、Ａ基の共役鎖の末端位に位置し、そして
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ水素又はＣ1-4−アルキルを表す〕で示されるポリエンＯ，Ｏ−エチレンアセタールを、一般式（III）：
【００９８】
【化２９】
【００９９】
〔式中、
Ｒ1及びＲ2は、上記と同義であり、そして
Ｒ5は、Ｃ1-6−アルキルを表す〕で示される１−アルコキシ−１，３−ジエンと、ルイス酸又はブレンステッド酸の存在下で反応させて、一般式（IV）：
【０１００】
【化３０】
【０１０１】
〔式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、上記と同義である〕で示される化合物を得て、式（IV）の化合物を加水分解し、塩基性又は酸性条件下でこうして得られた一般式（Ｖ）：
【０１０２】
【化３１】
【０１０３】
〔式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ5は、上記と同義であり、この場合に−ＣＨ（ＯＲ5）−ＣＨ2−Ｃ（Ｒ1）＝Ｃ（Ｒ2）−ＣＨＯ基は、Ａ基の共役鎖の末端位に位置する〕で示される化合物からアルカノールＲ5ＯＨを開裂除去することを含む方法。
【０１０４】
２．上記１の方法であって、使用されるポリエンＯ，Ｏ−エチレンアセタールが、一般式（II′）：
【０１０５】
【化３２】
【０１０６】
〔式中、
Ｒは、（ａ）又は（ｂ）基：
【０１０７】
【化３３】
【０１０８】
を表し、
Ｒ3及びＲ4は、上記１と同義であり、
Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して水素、場合により保護されているヒドロキシ基又は場合により保護されているオキソ基を表し、
ｍは、０、１、２、３又は４を表し、
ｎは、０又は１を表し、
ｐは、０、１又は２を表し、そして
ｑは、０、１、２又は３を表す〕で示される化合物であり、これを、本発明の多段階プロセスを実施後、一般式（Ｉａ）：
【０１０９】
【化３４】
【０１１０】
で示される対応する脂環式−脂肪族ポリエンアルデヒド、又は一般式（Ｉｂ）：
【０１１１】
【化３５】
【０１１２】
で示される対応する脂肪族ポリエンアルデヒドに変換し、そして式（Ｉ）の生成物に（ａ）基が存在する場合、必要であれば、存在するかもしれない保護基を開裂除去することを含む方法。
【０１１３】
３．Ｒが、（ａ）基〔式中、Ｒ6及びＲ7は、両方とも水素を表し、そしてｎは、０を表す〕を表す、上記２の方法。
【０１１４】
４．塩化亜鉛、臭化亜鉛、四塩化チタン、過塩素酸リチウム、三フッ化ホウ素エテラート若しくは塩化鉄（III）を、ルイス酸として使用するか、又はｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸若しくはトリフルオロ酢酸を、ブレンステッド酸として使用する、上記１〜３のいずれか１の方法。
【０１１５】
５．ルイス酸又はブレンステッド酸を、使用する式（II）又は（II′）のポリエンＯ，Ｏ−エチレンアセタールの量に基づき約０．５〜５molパーセントの間の触媒量で使用する、上記１〜４のいずれか１の方法。
【０１１６】
６．１当量のポリエンＯ，Ｏ−エチレンアセタール当たり、約１．０５〜約２当量の１−アルコキシ−１，３−ジエンを反応させる、上記１〜５のいずれか１の方法。
【０１１７】
７．式（II）又は（II′）のポリエンＯ，Ｏ−エチレンアセタールを、約−６０℃〜約＋６０℃の範囲の温度で有機溶媒中で式（III）の１−アルコキシ−１，３−ジエンと反応させ、そして有機溶媒として低級脂肪族若しくは環状炭化水素、低級ハロゲン化脂肪族炭化水素、低級脂肪族若しくは環状エーテル、低級脂肪族ニトリル、又は芳香族炭化水素を使用する、上記１〜６のいずれか１の方法。
【０１１８】
８．ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はトルエンを、有機溶媒として使用し、そして反応を、約−２０℃〜室温の温度範囲で行う、上記７の方法。
【０１１９】
９．式（III）の１−アルコキシ−１，３−ジエンとの式（II）又は（II′）のポリエンＯ，Ｏ−エチレンアセタールの反応の終了直後、これより生じた中間体を、弱酸の水溶液、好ましくはわずかに希釈した酢酸水溶液を反応混合物に加え、続いて混合物を約０℃〜室温の温度範囲で撹拌することにより、それ自体反応混合物中で加水分解する、上記１〜８のいずれか１の方法。
【０１２０】
１０．式（Ｖ）の化合物からのアルカノールＲ5ＯＨの開裂除去を、有機溶媒に溶解した式（Ｖ）の化合物を、触媒量の塩基（例えば、アルカリ金属アルコラート、好ましくは、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムメチラート、カリウムエチラート若しくはカリウムtert−ブチラート；アミン、好ましくは、トリエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナ−５−エン若しくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン；アルカリ金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウム若しくはカリウム、又はアルカリ金属炭酸塩、好ましくは炭酸ナトリウム若しくはカリウムなど）の存在下で反応させることにより行う、上記１〜９のいずれか１の方法。
【０１２１】
１１．一般式（II′）：
【０１２２】
【化３６】
【０１２３】
〔式中、
Ｒは、（ａ）又は（ｂ）基：
【０１２４】
【化３７】
【０１２５】
を表し、そして
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ水素又はＣ1-4−アルキルを表し、
Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して水素、場合により保護されているヒドロキシ基又は場合により保護されているオキソ基を表し、
ｍは、０、１、２、３又は４を表し、
ｎは、０又は１を表し、
ｐは、０、１又は２を表し、そして
ｑは、０、１、２又は３を表す〕で示される化合物。
【０１２６】
１２．一般式（IV′）：
【０１２７】
【化３８】
【０１２８】
〔式中、
Ｒは、（ａ）又は（ｂ）基：
【０１２９】
【化３９】
【０１３０】
を表し、そして
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ水素又はメチルを表し、
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ水素又はＣ1-4−アルキルを表し、
Ｒ5は、Ｃ1-6−アルキルを表し、
Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して水素、場合により保護されているヒドロキシ基又は場合により保護されているオキソ基を表し、
ｍは、０、１、２、３又は４を表し、
ｎは、０又は１を表し、
ｐは、０、１又は２を表し、そして
ｑは、０、１、２又は３を表す〕で示される化合物。
【０１３１】
１３．１２′−アポ−β−カロテナールエチレンアセタール、及び８′−アポ−β−カロテナールエチレンアセタールから選択される、上記１１の化合物。
【０１３２】
１４．１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテナールエチレンアセタール。
【発明の属する技術分野】
本発明は、アルコキシジエンとの酸触媒縮合反応による、短い鎖長のアセタール化ポリエンアルデヒドからのポリエンアルデヒドの新規な製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
アセタールへのα，β−不飽和エーテル（エノールエーテル）のルイス酸触媒付加は長年知られており、M#ller-CunradiとPieroh（米国特許第２，１６５，９６２号を参照のこと）の研究にさかのぼる。HoaglinとHirsch〔J.A.C.S. 71, 3468以降（1949）〕は、この反応を更に研究して可能な応用範囲を広げ、これをIslerらは、β−カロテン、クロセチンジアルデヒド、リコピン更にはβ−アポカロテノイドの合成に関して１９５０年代に同様に研究した〔Helv. Chim. Acta 39, 249以降及び463以降（1956）、同書42, 854以降（1959）更には米国特許第２，８２７，４８１号及び第２，８２７，４８２号を参照のこと〕。後に、Mukaiyama〔Angew. Chem. 89, 858以降（1977）及びOrg. Reactions 28, 203以降（1982）〕は、容易に入手可能なトリメチルシリルエノールエーテルを用いてこの反応を拡張した。
【０００３】
環状アセタール（例えば、エチレンアセタール）とのエテノールアルキルエーテルの反応もまた知られている；これらの反応では、付加により２つの環酸素原子を有する環状化合物（例えば、１，４−ジオキサシクロヘプタン）が得られる〔Mikhailovら, Izv. Akad. Nauk. SSSR, Otd. Khim. Nauk. 1960, 1903以降／Chem. Abs. 55, 13409f (1961）及びドイツ特許第１，０３１，３０１号／Chem. Abs. 54, 22712d (1960）を参照のこと〕。
【０００４】
α，β−不飽和アセタールとの１−アルコキシ−１，３−ジエン（ジエノールエーテル）のルイス酸によって触媒される最初の縮合は、NazarovとKrasnaya〔J. Gen. Chem. USSR 28, 2477以降(1958)〕及びMakin〔Pure & Appl. Chem. 47, 173以降（1976）、J. Gen. Chem. USSR 31, 3096以降（1961）及び32, 3112以降（1962）〕により報告された。ここで、ジエノールエーテルへのアセタールのカップリングでは、観察される限りでは専らそのγ位で鎖の延長したα，β−不飽和アセタールの形成が起こるが、しかしこれが、最初のアセタールと競合して更にジエノールエーテルと反応し、更に鎖の延長したα，β−不飽和アセタールなどが形成される〔テロマー形成；Chemlaら, Bull. Soc. Chim. Fr. 130, 200以降（1993）も参照のこと〕。こういう理由から、このような縮合は合成目的、特にアポカロテノイドの合成には利用可能でないと認められていた〔Islerら, Adv. Org. Chem. 4, 115以降（1963）〕。
【０００５】
１−アルコキシ−１，３−ジエンだけでなく、〔ＣＨ2＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＯＳｉ（ＣＨ3)3型の〕トリメチルシリルオキシジエンも、Mukaiyamaら〔Chem. Lett. 1975, 319以降〕により開示されたように、ルイス酸触媒の存在下でα，β−不飽和アセタールと縮合させることができる。このカップリングにおいて、攻撃反応は専らジエン系の末端（γ−）炭素原子で起こり、「γ−生成物」が形成されるようである〔Mukaiyamaら, Bull. Chem. Soc. Jap 50, 1161以降（1977）及び特開昭５２−３６６４５号／Chem. Abs. 87, 201825t (1977）を参照のこと〕。α，β−不飽和アセタールが得られる１−アルコキシ−１，３−ジエンとの反応とは対照的に、アセタールとのトリメチルシリルオキシジエンの反応では、もはやジエンとは反応しないアルデヒドが得られる（テロマー形成なし）。その結果、臭化亜鉛や多くの他のルイス酸は触媒として少量しか必要とされない〔Flemingら, Tetr. Lett. 1979, 3209以降及びChimia 34, 265以降（1980）更にはBrownbridge, Synth. 1983, 85以降〕。この方法を用いてMukaiyamaらは、ビタミンＡを合成することができ〔特開昭５２−３６６４５号、Chem. Lett. 1975, 1201以降及びBull. Chem. Soc. Japan 51, 2077以降（1978）を参照のこと〕、そしてローヌ・プーラン（Rhone-Poulenc）の研究者らは、カロテノイド及びビタミンＡへの新規な経路を開発した（DOS 2, 701, 489及びA.E.C. Soci#t# de Chimie Organique et Biologique No. 7824350を参照のこと）。
【０００６】
NazarovとKrasnaya、Makin及びChemlaらの研究に基づく上述のα，β−不飽和アセタールとのジエノールエーテルのルイス酸触媒縮合は、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｏアルキル1）−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ（Ｏアルキル1）（Ｏアルキル2）型の目的の一次生成物の収率が上昇し、テロマー形成が抑制されるのであれば、非常に有用なアポカロテナール及びビス−アポカロテナールへの到達手段であろう。即ち、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨＯ型の目的のポリエンアルデヒドは、アセタール基Ｃ（Ｏアルキル1）（Ｏアルキル2）の加水分解及びアルキル1ＯＨの脱離により、この一次生成物から得ることができた。この反応では二重結合の形成が触媒条件下で起こるという事実に加えて、リン−、ケイ素−又は硫黄−含有試薬を必要としない。
【０００７】
科学文献からあまり知られていないのは、トリメチルシリルオキシジエンとのα，β−不飽和エチレンアセタールのカップリングである。「通常の」ジアルキルアセタールとのジエノールエーテル縮合と同様に、生成物は以下の反応式：
【０００８】
【化１１】
【０００９】
により中程度の収率で得られる〔再び、Chem. Lett. 1975, 319以降及びBull. Chem. Soc. Japan 50, 1161以降（1977）を参照のこと〕。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、技術の現状の上述の欠点を可能な限り回避し、この目的でこれまで使用されているウィッティヒ（Wittig）、ホーナー（Horner）又はジュリア（Julia）反応を置き換えながら、ポリエンアセタールから出発して鎖の延長したポリエンアルデヒドを製造することである。この目的は、本発明により、適切な触媒（即ち、ルイス酸又はブレンステッド酸）の存在下で１−アルコキシ−１，３−ジエンとポリエンＯ，Ｏ−エチレンアセタールを反応させて、対応する鎖の延長したδ−アルコキシ−α，β−不飽和ポリエンアルデヒドをそのエチレンアセタールの形態で得て、このエチレンアセタールを対応するアルデヒドに加水分解し、最後にこのアルデヒドから塩基性又は酸性条件下でγ位のアルカノールを脱離して、目的の共役ポリエンアルデヒドを得ることで達成される。ポリエンＯ，Ｏ−エチレンアセタールとの１−アルコキシ−１，３−ジエンの反応は新規なだけでなく、（観察される限りでは）アルコキシジエンのγ位に独占的に攻撃反応が起こる。非常に驚くべきことに、δ−アルコキシ−α，β−不飽和ポリエンＯ，Ｏ−エチレンアセタールの形成が観察される。加水分解に続くアルカノールの塩基−又は酸に誘導される脱離により、リン−、ケイ素−又は硫黄−含有試薬を必要とすることなく（共役）Ｃ−Ｃ二重結合が形成されるが、これはこの分野でこれまで通常利用されている方法とは対照的である。
【００１１】
【課題を解決するための手段】
したがって、本発明は、一般式（Ｉ）：
【００１２】
【化１２】
【００１３】
〔式中、
Ａは、一価の、場合によりメチル置換されている、共役ポリエン基を表し、そして
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ水素又はメチルを表す（ただし、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ1）＝Ｃ（Ｒ2）−ＣＨＯ基は、Ａ基の共役鎖の末端位に位置する）〕で示されるポリエンアルデヒドの製造方法に関するものであり、
この方法は、一般式（II）：
【００１４】
【化１３】
【００１５】
〔式中、
Ａは、上記と同義であり、この場合に下記式：
【００１６】
【化１４】
【００１７】
で示されるエチレンアセタール基は、Ａ基の共役鎖の末端位に位置し、そして
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ水素又はＣ1-4−アルキルを表す〕で示されるポリエンＯ，Ｏ−エチレンアセタールを、一般式（III）：
【００１８】
【化１５】
【００１９】
〔式中、
Ｒ1及びＲ2は、上記と同義であり、そして
Ｒ5は、Ｃ1-6−アルキルを表す〕で示される１−アルコキシ−１，３−ジエンと、ルイス酸又はブレンステッド酸の存在下で反応させて、一般式（IV）：
【００２０】
【化１６】
【００２１】
〔式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、上記と同義である〕で示される化合物を得て、式（IV）の化合物を加水分解し、塩基性又は酸性条件下でこうして得られた一般式（Ｖ）：
【００２２】
【化１７】
【００２３】
〔式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ5は、上記と同義であり、この場合に−ＣＨ（ＯＲ5）−ＣＨ2−Ｃ（Ｒ1）＝Ｃ（Ｒ2）−ＣＨＯ基は、Ａ基の共役鎖の末端位に位置する〕で示される化合物からアルカノールＲ5ＯＨを開裂除去することを特徴とする。
【００２４】
【発明の実施の形態】
本発明のポリエンアルデヒドの製造方法は特に、上記一般式（ＩＩ）で示されるポリエンＯ，Ｏ−エチレンアセタールとして、以下のポリエンＯ，Ｏ−エチレンアセタールを使用することを特徴とする。
【００２５】
〔６員（シクロヘキセン）環を有する不斉カロテノイドアルデヒドのエチレンアセタールとして〕主としてカロテノイド分野に属する、一般式（IIａ）：
【００２６】
【化１８】
【００２７】
〔式中、
Ｒ3及びＲ4は、上記と同義であり、そして
Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して水素、場合により保護されているヒドロキシ基又は場合により保護されているオキソ基を表し、
ｍは、０、１、２、３又は４を表し、そして
ｎは、０又は１を表す〕で示される脂環式−脂肪族ポリエンＯ，Ｏ−エチレンアセタール（これは、本発明の多段階プロセスを実施後、一般式（Ｉａ）：
【００２８】
【化１９】
【００２９】
で示される対応する脂環式−脂肪族ポリエンアルデヒドに変換される）；及び
〔開鎖不斉カロテノイドアルデヒドのエチレンアセタールとして〕同様に主としてカロテノイド分野に属する、一般式（IIｂ）：
【００３０】
【化２０】
【００３１】
〔式中、
Ｒ３及びＲ４は、上記と同義であり、そして
ｐは、０、１又は２を表し、
ｑは、０、１、２又は３を表し、そして
ｎは、０又は１を表す。
ただし、ｐ、ｑ及びｎがいずれも０である場合を除く〕で示される脂肪族ポリエンＯ，Ｏ−エチレンアセタール（これは、本発明の多段階プロセスを実施後、一般式（Ｉｂ）：
【００３２】
【化２１】
【００３３】
で示される対応する脂肪族ポリエンアルデヒドに変換される）。
【００３４】
一般式（IIａ）及び（IIｂ）の抽出物は、一般式（II′）：
【００３５】
【化２２】
【００３６】
〔式中、
Ｒは、（ａ）又は（ｂ）基：
【００３７】
【化２３】
【００３８】
を表し、そして
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ6、Ｒ7、ｍ、ｎ、ｐ及びｑは、上記と同義である〕により包含することができる。
【００３９】
本発明の多段階プロセスを実施後、式（II′）の抽出物は、式（Ｉ′）：
【００４０】
【化２４】
【００４１】
で示される対応する生成物に変換される。
【００４２】
そして式（Ｉ′）の化合物は、式（Ｉａ）及び（Ｉｂ）の化合物を包含する。
【００４３】
式（Ｉ）、特に式（Ｉａ）の生成物が、シクロヘキセン環上に１つ又は２つの保護された基（Ｒ6、Ｒ7）を有する場合、存在する保護基は、必要であれば、開裂除去することができるが、これは本発明の更に別の側面を表す。
【００４４】
本発明の範囲で、「Ｃ1-4−アルキル」、「Ｃ1-5−アルキル」又は「Ｃ1-6−アルキル」という用語は、例えば、メチル、エチル及びイソブチルのような、直鎖及び分岐鎖基を包含する。これは、同様にアルコキシ基にも適用される。
【００４５】
「保護されたヒドロキシ基」という用語は、通常の保護されたヒドロキシ基（特にカロテノイド分野からよく知られているもの）、特にエーテル化されたヒドロキシ基及びアシルオキシ基を包含する。「エーテル化されたヒドロキシ基」は、例えば、Ｃ1-5−アルコキシ基、好ましくはメトキシ及びエトキシ；Ｃ2-4−アルコキシアルコキシ基、好ましくは１−メトキシ−１−メチルエトキシ；アリールアルコキシ基、好ましくはベンジルオキシ；テトラヒドロピラニルオキシ；及びトリ（Ｃ1-5−アルキル）シリルオキシ基、好ましくはトリメチルシリルオキシである。アシルオキシ基は、例えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ及びベンゾイルオキシのような、特に８個までの炭素原子を有するアルカノイルオキシ及びアロイルオキシ基を包含する。
【００４６】
「保護されたオキソ基」という用語も、通常の保護されたオキソ基（特にカロテノイド分野からよく知られているもの）を包含する。アセタール化オキソ基、特に保護されたオキソという用語が、２つのＣ1-5−アルコキシ基（例えば、２つのメトキシ基）又は１つのＣ2-6−アルキレンジオキシ基（例えば、エチレンジオキシ又は２，３−ブチレンジオキシ）を表すものが好ましい。更に、オキソ基はまた、主としてα−ヒドロキシケトン（例えば、Ｒ6及びＲ7が、ヒドロキシ若しくはオキソ又はその逆を表す）の場合にエノールエーテルとして保護することができ、それによって環状アセタール又はケタールを形成して、好ましくはエンジオールのエステル化も行うことができる（例えば、アセトンによりアセトニド）。このオキソ基はまた、例えば、イミンとして保護することができる。
【００４７】
本発明の範囲で開示されるポリエンの式は、反対の記載がなければ、各場合に異性体、例えば、光学活性及びｃｉｓ／ｔｒａｎｓ又はＥ／Ｚ異性体、更にはその混合物を包含する。Ｒ6又はＲ7基（ここで、Ｒ6又はＲ7は、場合により保護されているヒドロキシ基を表す（式（Ｉａ）及び（IIａ）を参照のこと））を有する炭素原子は、キラル（光学活性）中心の一例として挙げることができる。Ｅ／Ｚ異性に関して、本発明の方法の抽出物及び生成物では（全Ｅ）異性体が一般に好ましい。
【００４８】
本発明の方法の第１工程は、便利には、式（II）のポリエンＯ，Ｏ−エチレンアセタールを、式（III）の１−アルコキシ−１，３−ジエンと、有機溶媒中で、約−６０℃〜約＋６０℃の範囲の温度、好ましくは約−２０℃〜室温の温度範囲で、ルイス酸又はブレンステッド酸の存在下で反応させて行われる。適切な有機溶媒は、一般に、全ての非プロトン性の極性又は非極性溶媒である。このような溶媒で好ましいものは、低級脂肪族及び環状炭化水素、例えば、ペンタン、ヘキサン及びシクロヘキサン；低級ハロゲン化脂肪族炭化水素、例えば、塩化メチレン及びクロロホルム；低級脂肪族及び環状エーテル、例えば、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル及びテトラヒドロフラン；低級脂肪族ニトリル、例えば、アセトニトリル；並びに芳香族炭化水素、例えば、トルエンである。トルエンは、特に好ましい溶媒である。使用することができるルイス酸の例は、塩化亜鉛、臭化亜鉛、四塩化チタン、過塩素酸リチウム、三フッ化ホウ素エテラート、及び塩化鉄（III）であり；そして使用することができるブレンステッド酸の例は、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸及びトリフルオロ酢酸である。一般にこれらは、触媒量、便利には使用されるポリエンＯ，Ｏ−エチレンアセタールの量に基づき約０．５〜５molパーセントの間の量、そして好ましくは１％〜２％のmolパーセントの範囲で使用される。更に、１当量のポリエンＯ，Ｏ−エチレンアセタール当たり、約１．０５〜約２当量、好ましくは約１．２〜約１．４当量の１−アルコキシ−１，３−ジエンが便利には使用される。更には、本反応は便利には常圧で行われるが、一般に圧力は決定的に重要ではない。
【００４９】
必要であれば、式（IV）の中間体を反応混合物から単離して、次に加水分解して式（Ｖ）の対応する化合物とすることができる。しかし、このような単離とこれに続く加水分解を行わずに、反応（II）＋（III）の終了直後に反応混合物自体中の中間体を加水分解して、この場合には式（Ｖ）の化合物へと進行させることが更に便利であることが判った。加水分解は、酸、好ましくはｐ−トルエンスルホン酸又はわずかに希釈した酢酸水溶液を反応混合物に加え、続いて混合物をしばらく（例えば、約３０分〜約２時間）便利には約０℃〜室温の温度範囲で撹拌することにより適切に行うことができる。
【００５０】
式（Ｖ）の生成物は、反応混合物から単離し、必要であれば、それ自体既知の方法により精製することができる。典型的には、混合物を水と合わせて、全体を、例えば、低級アルカン、ジアルキルエーテル又は脂肪族エステル（例えば、ヘキサン、tert−ブチルメチルエーテル又は酢酸エチル）のような、水不混和性の有機溶媒で抽出し、有機相を水及び／又は重炭酸ナトリウム溶液及び／又は飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥して濃縮する。こうして単離し、少なくともある程度まで洗浄した粗生成物は、次に必要であれば、例えば、カラムクロマトグラフィー（例えば、ヘキサン、酢酸エチル、トルエン又はその混合物のような溶離液を使用する）、又は、例えばアルコール（例えば、メタノール又はエタノール）からの（再）結晶化により更に精製することができる。あるいは、そしてしばしば好ましくは、例えば低級アルカノールにとった粗生成物は、本発明の最後の方法工程において直接、即ち、「通しプロセス（through process）」（II）＋（III）→（IV）→（Ｖ）→（Ｉ）の方法で反応させることができる。
【００５１】
最後の方法工程、即ち、式（Ｖ）の化合物からのアルカノールＲ5ＯＨの開裂除去に関して、対応するα，β−不飽和アルデヒドの形成を伴うβ−アルコキシアルデヒド又はδ−アルコキシ−α，β−不飽和アルデヒドからのアルカノールの脱離は、科学文献から既知であり、種々の条件下で行うことができる。例えば、既知の塩基誘導性脱離の方法では、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エンは、使用されるアルデヒドの量に基づき約２〜４当量の量で塩基として非常にしばしば使用される。このような条件は、カロテノイド〔特に、Bull. Chem. Soc. Japan 50, 1161以降（1977）、同書 51, 2077以降（1978）、Chem. Lett. 1975, 1201以降及びドイツ公開公報第２，７０１，４８９号を参照のこと〕及びビタミンＡ（特に、Chem. Lett. 1975, 1201以降を参照のこと）の既知の製造法において使用される。酸化アルミニウムもまたアルカノール開裂によるビタミンＡの製造において使用されてきた〔J. Gen. Chem. USSR 32, 63以降（1962）〕。酸誘導性のアルカノール開裂の例としては、再びBull. Chem. Soc. Japan 50, 1161以降（1977）及びJ. Gen. Chem. USSR 30, 3875以降（1960）（ここで、酸触媒としてｐ−トルエンスルホン酸又は８５％リン酸が使用される）を参照されたい。緩衝系の酢酸ナトリウム／酢酸〔Helv. Chem. Acta. 39, 249以降及び463以降（1956）、及び米国特許第２，８２７，４８１号及び第２，８２７，４８２号〕又はギ酸ナトリウム／ギ酸〔Synthesis 1981, 137以降〕がこのような開裂に特にカロテノイドの製造において使用されてきた。この文献や他の関連文献を考慮に入れると、当業者であれば、本発明の方法の最後の工程を良好な結果をもって実施するための適切な反応条件を見いだすのに何ら障害はないであろう。
【００５２】
更に、アルカノールＲ5ＯＨの開裂除去はまた触媒量の塩基、即ち、１当量の式（Ｖ）の化合物に基づき１当量未満の量の塩基のみを使用して行うことができる。したがってこの場合の最後の方法工程は、便利には、適切な有機溶媒に溶解した式（Ｖ）の化合物を、触媒量の塩基の存在下でアルカノールＲ5ＯＨの開裂除去を伴って、対応する式（Ｉ）のポリエンアルデヒドに変換することにより行われる。適切な有機溶媒は、一般に、例えば、アルコール及びアルコール混合物；又は芳香族炭化水素（例えばトルエン）；及び低級脂肪族エステル（例えば酢酸エチル）のような、プロトン性溶媒、非プロトン性溶媒又はその混合物である。塩基は、無機又は有機であってよく、例えば、アルカリ金属アルコラート（例えば、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムメチラート、カリウムエチラート及びカリウムtert−ブチラート）；アミン（例えば、トリエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナ−５−エン及び１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン）；及びアルカリ金属水酸化物及び炭酸塩（特に、水酸化又は炭酸ナトリウム及びカリウム）のような、強塩基が一般に適している。上述のように、１当量の式（Ｖ）の化合物当たり最大１当量、好ましくは約０．０５〜約０．３当量の塩基が便利には使用される。この反応は、適切には約−２０℃〜約１００℃の温度範囲、好ましくは約０℃〜約５０℃の温度で行われる。更に、本反応は便利には常圧で行われるが、一般に圧力は決定的に重要ではない。
【００５３】
最後の方法工程は、塩基としてナトリウムアルコキシドを、溶媒として対応するアルカノールを使用して、約−２０℃と各反応混合物の還流温度の間の温度、好ましくは約０℃〜約４０℃の温度範囲で行うことが特に有利であることが判明した。便利には、アルコール中のナトリウムアルコキシドの溶液は、前もって調製されるか、又はこの溶液は、金属ナトリウムとアルカノールから新たに調製される。好ましくは同様に前もって調製された、ナトリウムアルコキシドのアルカノール溶液と式（Ｖ）の化合物の（同じ）アルカノール中の溶液との混合は、任意の順序で、そして好ましくは室温で行うことができる。続いて反応混合物を撹拌し、通常では反応は遅くとも１〜３時間後には終了する。
【００５４】
最後の方法工程のために選択した方法に関わらず、生成物を反応混合物から単離し、それ自体既知の方法で精製することができる。塩基性触媒が使用されるとき、各処理は通常、例えば、カルボン酸（例えば酢酸）、又は鉱酸水溶液（例えば希硫酸）のような有機又は無機酸の添加による残った塩基の中和を含む。
【００５５】
塩基としてナトリウムアルコキシドを使用する上述の方法の特定の実施態様において、反応の終了後、混合物は便利には室温又は約０℃までも冷却し、次に、好ましくは酢酸水溶液により中和する。式（Ｉ）の生成物の結晶化も更に冷却することにより促進することができる。適切には濾過によるその単離後、生成物は、例えば水及び／又はアルコール水溶液で洗浄し、最後に場合により減圧下で乾燥することができる。必要であれば、カラムクロマトグラフィーや再結晶のような更に別の方法を使用して、より純度の高い生成物を得ることができる。
【００５６】
必要であれば、得られた式（Ｉ）の生成物に存在するかもしれない保護基（保護されたヒドロキシ又はオキソ基としてのＲ6及び／又はＲ7）は、それ自体既知の方法（例えば、酸又は塩基による加水分解）により開裂除去することができる。
【００５７】
本発明の上記で明示された方法において、Ａ又はＲは、好ましくは（ａ）基（ここで、Ｒ6及びＲ7は、両方とも水素を表し、そしてｎは、０を表す）を表し、Ｒ1及びＲ2は、好ましくはそれぞれ水素及びメチルを表し、そしてＲ3及びＲ4は、両方とも好ましくは水素を表す。
【００５８】
上述のように、特に、テロマー形成が大いに抑制されるという点において、本発明の方法の実施には技術水準（特にNazarovとKrasnaya、Makin及びChemlaらの上述の研究）を超える利点がある。本発明の方法において、式（III）の１−アルコキシ−１，３−ジエンとの式（IV）の化合物の更なる反応から生じるテロマー形成は、常に完全に抑制できるわけではないが、最終的には予想されるよりもはるかに軽微なものである。中間段階の加水分解後の式（Ｖ）の化合物からのアルコールＲ5ＯＨの開裂除去は、例えば、式：Ａ−ＣＨ（ＯＲ5）−ＣＨ2−Ｃ（Ｒ1）＝Ｃ（Ｒ2）−ＣＨ（ＯＲ5）−ＣＨ2−Ｃ（Ｒ1）＝Ｃ（Ｒ2）−ＣＨＯ（単一付加反応）の副生物として比較的少量同時生成されるテロマーの存在下で容易に行うことができ、使用される特別な反応条件下ではテロマーからの同様なアルコール開裂除去も起こる。しかし、実際的には末端アルデヒド基の隣に位置するアルコキシ基ＯＲ5（δ−アルコキシ）のみが開裂除去されるため、後者の開裂除去は完全には起こらない。テロマーからのこの不完全なアルコール開裂除去の結果、式（Ｉ）の目的生成物は、全てのアルコキシ基ＯＲ5がテロマーから開裂除去された場合よりもはるかに容易に、この段階で存在する副生物から取り出すことができる。即ち、なおも１つ以上の置換基ＯＲ5を有する副生物は、反応混合物の母液に残るが、一方目的生成物は、晶析するため、例えば濾過により簡単に取り出すことができる。本発明の方法の開裂除去の工程において、テロマーが（各）γ位のアルコールＲ5ＯＨのみを失うことは全く驚くべきことである。
【００５９】
本発明の方法の幾つかの抽出物は既知であるが、一部知られている他の前駆体は、それ自体既知の方法により製造することができる。
【００６０】
即ち、例えば式（II）の新規なポリエンＯ，Ｏ−エチレンアセタールは、式：Ａ−ＣＨＯのポリエンアルデヒドを一般式（VI）：
【００６１】
【化２５】
【００６２】
〔式中、Ｒ3及びＲ4は、上記と同義であり、そしてＲ8は、低級アルキル、好ましくはＣ1-4−アルキル、特にメチルを表す〕で示される、場合によりアルキル−又はジアルキル−置換されている２−低級アルコキシ−１，３−ジオキソランと、触媒量のルイス酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸又は塩化亜鉛）の存在下で反応させることにより、既知の一般法で非常に簡単に製造することができる。反応は、便利には有機溶媒中で起こり、この溶媒は、適切には非プロトン性の極性又は非極性溶媒である。このような溶媒で好ましいものは、低級脂肪族炭化水素（例えばヘキサン）；低級ハロゲン化脂肪族炭化水素（例えば、塩化メチレン及びクロロホルム）；低級脂肪族エーテル（例えばジエチルエーテル）；低級脂肪族エステル（例えば酢酸エチル）；並びに芳香族炭化水素（例えば、ベンゼン及びトルエン）である。反応は、便利には約−２０℃〜約＋５０℃の温度範囲で行われ、そして大抵約１〜４時間かかる。一般的方法論の多くの例が文献から知られている；特に、J.A.C.S. 109, 1597以降（1987）、同書 101, 2171以降（1979）及びSynlett 1992, 766以降を参照のこと。
【００６３】
場合によりアルキル−又はジアルキル−置換されている２−低級アルコキシ−１，３−ジオキソラン自体は、対応するオルトギ酸低級アルキルと、対応する場合によりアルキル−又はジアルキル−置換されているエチレングリコールから上述のルイス酸の存在下でその場で前もって製造することができる。そこで生じるアルカノールＲ8ＯＨは、便利には減圧下の連続留去により、平衡状態から非常に慎重に、好ましくは連続的に除去する必要がある。
【００６４】
次にポリエンアルデヒドＡ−ＣＨＯは、特にカロテノイドに関する科学文献から既知であるか、又は（新規である場合には）それ自体既知の方法により製造することができる。即ち、例えば、２，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエン−１，８−ジアール（いわゆる「Ｃ10−ジアール」）との種々のＣ15−ウィッティヒ塩の反応により対応するモノアルデヒドを得る反応、長鎖ポリエンアルデヒドとの同様な種々のＣ5−ウィッティヒアルデヒドの反応によりこのようなモノアルデヒドを得る反応、並びにＣ5−又はＣ10−ウィッティヒアルデヒドとのＣ10−ジアルデヒドの２回反応により種々のジアルデヒドを得る反応は、この文献から知られている。教科書「カロテノイド」（O. Isler、Birkh#user出版、バーゼル及びシュトゥットガルト、1971年）、特にその第VI及び第XII章及びそこに述べられる更なる文献、及び「カロテノイド、第２巻：合成」（G. Britton, S. Liaaen-Jensen及びH. Pfander、Birkh#user出版、バーゼル・ボストン・ベルリン、1996年）、特にその第III及び第VII章からは、既知のモノ−及びジアルデヒドの製造及び存在に関する多くの有用な情報が得られる。保護されたヒドロキシ、オキソ又はホルミル基を特徴とする抽出物が使用される場合、このような「保護された」抽出物は、例えば、それ自体既知の方法により対応する保護されていない抽出物から直接製造することができる。
【００６５】
式（III）の１−アルコキシ−１，３−ジエンは、一部は知られている化合物である；残りの（新規な）化合物は、それ自体既知の方法により既知の出発物質から製造することができる。
【００６６】
即ち、例えば、１−エトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン（Ｒ1が、水素を表し、Ｒ2が、メチルを表し、そしてＲ5が、エチルを表す、式（III）の化合物）は長年文献から知られており〔特に、J.A.C.S. 91, 3281以降（1969）、Bull. Soc. Chim. Fr. 1963, 1646以降及びJ. Gen. Chem. USSR 29, 3649以降（1959）を参照のこと〕、各場合に１，１，３−トリエトキシ−２−メチル−ブタンからのエタノールの２回の開裂除去により製造される。そしてこのブタンは、２つの容易に入手可能な出発物質であるアセトアルデヒドジエチルアセタールとエチル（１−プロペニル）エーテル〔更にJ.A.C.S. 71, 3468以降（1949）並びにJ. Gen. Chem. USSR 29, 3641以降（1959）を参照のこと〕から、長年知られている（米国特許第２，１６５，９６２号を参照のこと）エノールエーテル縮合により製造することができる。この方法では、１当量のエチルプロペニルエーテル当たり約２〜３当量のアセタールを、溶媒の非存在下で、触媒として約０．２molパーセントの三フッ化ホウ素エーテル化物と共に約３５℃で約２時間まで弱く加熱して、目的のブタンを約６６％の収率で得る。次に１，１，３−トリエトキシ−２−メチル−ブタンからのエタノールの２回の開裂除去は、関連する技術水準により２つの異なる方法で、即ち、液相での開裂（Bull. Soc. Chim. Fr. 1963, 1646以降）又は気相での開裂〔J. Gen. Chem. USSR 29, 3649以降（1959）及び米国特許第２，５７３，６７８号〕により（好ましくは後者の方法により）実現されている。
【００６７】
１−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン（Ｒ1が、水素を表し、そしてＲ2及びＲ5が、両方ともメチルを表す、式（III）の化合物）も文献から知られている〔特開平１−５０８９１号〕。これは、例えば、上述の１−エトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエンの製造と同様に、アセトアルデヒドジメチルアセタールとメチル（１−プロペニル）エーテルから出発して１，１，３−トリメトキシ−２−メチル−ブタンを経由して製造することができる。
【００６８】
１−アルコキシ−１，３−ジエンの製造に関する総説は、Russian Chem. Rev. 38, 237以降（1969）及びPure and Appl. Chem. 47, 173以降（1976）にあり；気相触媒作用によるこれらの製造法に関する更に他の文献については、Lieb. Ann. Chem. 568, 1以降（1950）、Can. J. Res. B 28, 689以降（1950）、同書 B 25, 118以降（1947）並びにChem. Ber. 77, 108以降（1944）を参照されたい。
【００６９】
本発明の方法の新規な出発物質及び中間体、即ち、一般式（II）及び（IV）、特に（II′）及び（IV′）（記号ＡがＲと置き換っている（IV）の化合物）の化合物は、本発明の更に別の側面を表す。
【００７０】
これらの新規な化合物としては、以下の化合物が挙げられる：
それぞれ、１２′−アポ−β−カロテナールエチレンアセタール、
８′−アポ−β−カロテナールエチレンアセタール、及び
１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテナールエチレンアセタール。
【００７１】
本発明の方法の最終生成物、即ち、一般式（Ｉ）のポリエンアルデヒドは、大抵はカロテノイドの分野に属し、例えば、食料品、卵黄、家禽の外被（特に、皮、脚及びくちばし）及び／又は皮下脂肪、魚の肉及び／又は外被（特に、皮、うろこ及び殻）並びに甲殻類などの着色料又は顔料として、適切に使用することができる。この使用は、例えば、ヨーロッパ特許第６３０，５７８号に記載されるように、それ自体既知の方法により行うことができる。
【００７２】
新規な最終生成物の用途は、本発明の更に別の側面を表す。
【００７３】
本発明は、以下の実施例に基づき説明される。
【００７４】
Ａ．ポリエンＯ，Ｏ−エチレンアセタール（式（II）の化合物）の製造
実施例１
１２′−アポ−β−カロテナールエチレンアセタール
エチレングリコール１８．６ｇ（１６．７ml、０．３mol）、オルトギ酸トリメチル２１．２ｇ（２２ml、０．２mol）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物０．１ｇを丸底フラスコに入れた。トランス−アセタール化により生じるメタノールをロータリーエバポレーターで３０℃／１００mbar（１０kPa）で１．５〜２時間、２５ｇの一定重量になるまで除去した。
【００７５】
次に生じた無色透明な溶液を、ヘキサン３５０ml中の１２′−アポ−β−カロテナール３５．１ｇ（０．１mol）の懸濁液に加えた。反応混合物を室温で撹拌すると、抽出物がゆっくり溶液中に移った。約１時間後、生成物が晶析し始めた。全体で３．５時間後、トリエチルアミン０．５mlをここに加えて、混合物を水１００mlに注ぎ入れ、ジエチルエーテル６００mlで抽出し、そしてこの溶液を飽和塩化ナトリウム溶液１００mlで洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、これを濾過して濃縮した。これにより、粗生成物３９．５ｇを黄色の針状物として得て、これをジエチルエーテル６００mlに溶解し、メタノール３５０mlで処理して、再度ロータリーエバポレーターで２００mbar（２０kPa）でエーテルを除去した。こうして得られた氷冷懸濁液を吸引濾過して、結晶を氷冷メタノール３００mlで洗浄した。室温／０．１mbar（１０Pa）で１８時間乾燥して、１２′−アポ−β−カロテナールエチレンアセタール３２．７ｇ（８３％）を融点１２８℃の淡黄色の針状物として得た；ＨＰＬＣによる含量：９９．３％；ＵＶ（ヘキサン）：３９２nm（ｌｏｇε＝４．９３）、３７６nm（ｌｏｇε＝４．９４）；ＩＲ（ＣＨＯなし）。ＭＳ：３９４（Ｍ+，１００）；1Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ3）：３．９−４．１（２ｍ，各場合に２Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ）、５．１９（ｓ，１Ｈ，ＯＣＨＯ）、ＣＨＯなし。
【００７６】
実施例２
８′−アポ−β−カロテナールエチレンアセタール
エチレングリコール３．７ｇ（６０mmol）、オルトギ酸トリメチル４．２５ｇ（４０mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸一水和物２０mgを丸底フラスコに入れた。トランス−アセタール化により生じるメタノールをロータリーエバポレーターで３０℃／１００mbar（１０kPa）で２．５時間、４．４ｇの一定重量になるまで除去した。
【００７７】
次に生じた溶液を、トルエン５０ml中の８′−アポ−β−カロテナール４．１７ｇ（１０mmol）に加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌した。次にこれをトリエチルアミン０．５mlで中和し、ジエチルエーテル１００mlで希釈し、水５０ml及び飽和塩化ナトリウム溶液５０mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過してロータリーエバポレーターで濃縮した。これにより、暗赤色の油状結晶５．０ｇを得て、これを酢酸エチル２０ml（４０℃）及びメタノール５０ml（０℃で約１６時間）から再結晶した。
【００７８】
こうして８′−アポ−β−カロテナールエチレンアセタール２．８１ｇ（６１％）を融点１３５℃の帯赤色の結晶として得た。分析用試料は融点１３６℃であった；ＨＰＬＣによる含量：９９％；ＵＶ（シクロヘキサン／３％ ＣＨＣｌ3）：４５４nm（ｌｏｇε＝５．０４）、４４３nm（ｌｏｇε＝５．０８）；ＭＳ：４６０（Ｍ+，１００）；ＩＲ（ＣＨＯなし）；1Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ3）：３．９−４．１（２ｍ，各場合に２Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ）、５．１９（ｓ，１Ｈ，ＯＣＨＯ）；
【００７９】
Ｂ．式（IV）及び（Ｖ）の化合物の製造
実施例３
１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテナールエチレンアセタール
１２′−アポ−β−カロテナールエチレンアセタール１．９７ｇ（５mmol）をヘキサン３０mlに懸濁して、０℃で１−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン１．１ｇ（１１mmol）と、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１０mgの存在下で反応させた。２．５時間後、混合物をトリエチルアミン０．１mlで中和し、ヘキサン３０mlで希釈し、水２５ml、飽和重炭酸ナトリウム溶液２５ml及び飽和塩化ナトリウム溶液２５mlで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして溶液をロータリーエバポレーターで濃縮した。これにより、粘性の暗赤色の油状物２．８ｇを得て、これをトルエン／ヘキサン（９５／５）によりシリカゲル（０．０４〜０．０６３mm）１４０ｇのクロマトグラフィーに付した。
【００８０】
こうして１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテナールエチレンアセタール０．４９ｇ（２０％）を（９′Ｅ／Ｚ）異性体混合物として得た；1Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ3）：３．９−４．０（２ｍ，各場合に２Ｈ，ＯＣＨ2ＣＨ2Ｏ）、５．１（ｓ，１Ｈ，ＯＣＨＯ）、ＣＨＯなし；ＭＳ：４９２（Ｍ+，１００）。
【００８１】
実施例４
１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテナール（１２′−アポ−β−カロテナールエチレンアセタールと１−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエンから１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテナールエチレンアセタールを経由する通しプロセス）
１２′−アポ−β−カロテナールエチレンアセタール１．９７ｇ（５mmol）を、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物１９mg（２mol％）の存在下で−２０℃で、トルエン３０ml中の１−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン０．７９ｇ（８mmol）と反応させた。−２０℃で６．５時間後、加水分解のため９０％酢酸１０mlをここに加え、混合物を室温で約３０分間撹拌した。次にこの混合物を水２０mlで２回、飽和重炭酸ナトリウム溶液２０mlで２回及び飽和塩化ナトリウム溶液２０mlで２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥してロータリーエバポレーターで濃縮した。これにより、粗１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテナール２．７ｇを橙色の油状物として得た。トルエン／酢酸エチル（１９：１）によりシリカゲル（０．０４〜０．０６３mm）１３５ｇのクロマトグラフィーに付して、１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテナール１．２ｇ（５４％）を橙色の粘性油状物として得た。ＨＰＬＣによる純度：９５％；ＩＲ（フィルム）：１６９０cm-1（ＣＨＯ）；ＭＳ：４４８（Ｍ+，１００）；1Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ3）：３．２（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）、３．６７（ｔ，１Ｈ，ＣＨ−Ｏ）、９．４０（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）。
【００８２】
実施例５
８′−メトキシ−７′，８′−ジヒドロ−４′−アポ−β−カロテナール（８′−アポ−β−カロテナールエチレンアセタールと１−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエンから８′−メトキシ−７′，８′−ジヒドロ−４′−アポ−β−カロテナールエチレンアセタールを経由する通しプロセス）
８′−アポ−β−カロテナールエチレンアセタール３．３５ｇ（７．５mmol）を、マグネティックスターラーを備えアルゴンガスを充填した１００ml丸底フラスコ中で、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物３０mgの存在下で−１０℃で、トルエン５０ml中の１−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン１．３ｇ（１３．５mmol）と反応させた。−１０℃で３時間後、９０％酢酸水溶液１５mlを加えて、中間体として生成した８′−メトキシ−７′，８′−ジヒドロ−４′−アポ−β−カロテナールエチレンアセタールを加水分解した。この混合物を室温で２時間撹拌し、処理して、実施例４に記載されたようにクロマトグラフィーに付した。これにより、粗８′−メトキシ−７′，８′−ジヒドロ−４′−アポ−β−カロテナール２．４ｇを得て、これを４５℃でメタノール３０mlに蒸解して、０℃に冷却し、濾過して乾燥した。
【００８３】
こうして８′−メトキシ−７′，８′−ジヒドロ−４′−アポ−β−カロテナール１．４５ｇ（３６％）を融点１５２〜３℃の橙色の固体として得た；ＨＰＬＣによる純度：９７％；ＵＶ（シクロヘキサン／２％ ＣＨＣｌ3）：４５７nm（ｌｏｇε＝５．０３）、４３０nm（ｌｏｇε＝５．０８）；1Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ3）：３．１５（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3）；９．３５（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）；ＭＳ：５１４（Ｍ+，１００）。
【００８４】
Ｃ．式（Ｖ）又は（II）及び（III）の化合物からの式（Ｉ）のポリエンアルデヒドの製造（通しプロセス）
実施例６
８′−アポ−β−カロテナール
１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテナール１．１６ｇ（２．６mmol）を５０ml丸底フラスコ中のエタノール１５mlに溶解し、この溶液を室温でメタノール中の５．４Mナトリウムメチラート溶液０．１ml（０．５mmol）で処理すると、溶液は直ぐに暗色になり、生成物がゆっくり晶析した。３０分後、混合物を酢酸０．２mlで中和して、水１．５mlを加えた。次に混合物を冷却し、吸引濾過して、０℃でエタノール／水（１９：１）２mlで１回、水２mlで１回及び０℃でエタノール／水（１９：１）２mlで１回洗浄した。フィルター物質を５０℃／１．０mbar（１０Pa）で３時間乾燥した。
【００８５】
こうして８′−アポ−β−カロテナール０．８０ｇ（７４％）を融点１３５．５〜１３６．５℃の青紫色の結晶として得た；ＨＰＬＣによる含量：９７．７％。
【００８６】
実施例７
８′−アポ−β−カロテナール（１２′−アポ−β−カロテナールエチレンアセタールと１−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエンから、１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテナールエチレンアセタールと１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテナールを経由する通しプロセス）
ｐ−トルエンスルホン酸一水和物５７mg（２mol％）を−２０℃で、トルエン９０ml中の１２′−アポ−β−カロテナールエチレンアセタール５．９１ｇ（１５mmol）と１−メトキシ−２−メチル−１，３−ブタジエン２．３６ｇ（２４mmol）の溶液に加えた。４．５時間後、９０％酢酸水溶液３０mlを加水分解のために加え、冷却を止めて、混合物を室温で２時間撹拌した。次に溶液を各回水６０mlで２回、及び各回飽和重炭酸ナトリウム溶液３０mlで２回、及び飽和塩化ナトリウム溶液３０mlで１回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥して濃縮した。これにより、粗１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテナール６．８ｇを橙色の粘性油状物として得た。次にこの油状物を室温でエタノール１００mlに溶解して、アルゴン下で５．４Mナトリウムメチラート溶液約０．３ml（１６mmol、１１mol％）で処理すると、溶液は直ぐに暗色になり、生成物が晶析した。４０分後、混合物を０℃に冷却し、酢酸０．６mlで中和して、水４mlを滴下により加えた。次に混合物を濾過し、０℃でエタノール／水（１９：１）１０ml、各回水１０mlで２回及び０℃で各回エタノール／水（１９：１）１０mlで２回洗浄した。５０℃及び０．１mbar（１０Pa）で２時間乾燥後、８′−アポ−β−カロテナール４．０２ｇ（６３％）を融点１２９〜１３１℃の青紫色の結晶として得た。ＨＰＬＣによる含量：９７．６％。
【００８７】
更に精製するために、上記生成物（４．０２ｇ）を還流下アセトン７０mlに約１０分間溶解した。次に水２５mlを、還流下、激しく撹拌しながら、冷却器を通して溶液に滴下して加えると、結晶化を起こし、次にこの混合物をゆっくり０℃まで冷却した。氷浴で約２時間撹拌後、沈殿物を濾過して、０℃でエタノール／水（９：１）各回１０ml、全体で２０mlで２回、水各回２５ml、全体で５０mlで２回、及び最後に０℃でエタノール／水（９：１）各回５ml、全体で１５mlで３回洗浄した。高真空下で室温で乾燥後、純粋な８′−アポ−β−カロテナール３．４０ｇ（収率５４％）を、融点１３８〜１３８．５℃で、ＨＰＬＣによる含量９９．５％の、青紫色の金属的光沢のある結晶として得た。
【００８８】
シリカゲルのクロマトグラフィー〔トルエン／酢酸エチル（１９：１）〕により母液から、融点１３２℃の８′−アポ−β−カロテナールを更に０．３ｇ（約５％）得ることができた。全体で８′−アポ−β−カロテナール３．７ｇ（約５９％）を得た。
【００８９】
実施例８
４′−アポ−β−カロテナール
メタノール／酢酸エチル（１：１）３０ml中の８′−メトキシ−７′，８′−ジヒドロ−４′−アポ−β−カロテナール１．３０ｇ（２．３７mmol）を１００ml丸底フラスコに入れて、メタノール中の５．４Mナトリウムメチラート溶液０．１ml（０．５mmol）で処理し、５０℃で２時間撹拌した。次に生成した暗色の懸濁液を冷却（０℃）し、濾過し、メタノール／水（９：１）及びメタノール（０℃）で洗浄し、高真空下で乾燥した。これにより、４′−アポ−β−カロテナール１．０ｇ（８１％）を融点１５５℃の紫色の結晶として得た。ＨＰＬＣによる含量：９６％；ＵＶ（シクロヘキサン／２％ ＣＨＣｌ3）：４９１nm（ｌｏｇε＝５．１１）；1Ｈ−ＮＭＲ（４００MHz，ＣＤＣｌ3）：９．４５ppm（ＣＨＯ）。ＭＳ：４８２（Ｍ+，１００％）；ＩＲ（Nujol）：１６８０cm-1。
【００９０】
本発明及びその実施態様は、以下のとおりである。
【００９１】
１．一般式（Ｉ）：
【００９２】
【化２６】
【００９３】
〔式中、
Ａは、一価の、場合によりメチル置換されている、共役ポリエン基を表し、そして
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ水素又はメチルを表す（ただし、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｃ（Ｒ1）＝Ｃ（Ｒ2）−ＣＨＯ基は、Ａ基の共役鎖の末端位に位置する）〕で示されるポリエンアルデヒドの製造方法であって、
一般式（II）：
【００９４】
【化２７】
【００９５】
〔式中、
Ａは、上記と同義であり、この場合に下記式：
【００９６】
【化２８】
【００９７】
で示されるエチレンアセタール基は、Ａ基の共役鎖の末端位に位置し、そして
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ水素又はＣ1-4−アルキルを表す〕で示されるポリエンＯ，Ｏ−エチレンアセタールを、一般式（III）：
【００９８】
【化２９】
【００９９】
〔式中、
Ｒ1及びＲ2は、上記と同義であり、そして
Ｒ5は、Ｃ1-6−アルキルを表す〕で示される１−アルコキシ−１，３−ジエンと、ルイス酸又はブレンステッド酸の存在下で反応させて、一般式（IV）：
【０１００】
【化３０】
【０１０１】
〔式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、上記と同義である〕で示される化合物を得て、式（IV）の化合物を加水分解し、塩基性又は酸性条件下でこうして得られた一般式（Ｖ）：
【０１０２】
【化３１】
【０１０３】
〔式中、Ａ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ5は、上記と同義であり、この場合に−ＣＨ（ＯＲ5）−ＣＨ2−Ｃ（Ｒ1）＝Ｃ（Ｒ2）−ＣＨＯ基は、Ａ基の共役鎖の末端位に位置する〕で示される化合物からアルカノールＲ5ＯＨを開裂除去することを含む方法。
【０１０４】
２．上記１の方法であって、使用されるポリエンＯ，Ｏ−エチレンアセタールが、一般式（II′）：
【０１０５】
【化３２】
【０１０６】
〔式中、
Ｒは、（ａ）又は（ｂ）基：
【０１０７】
【化３３】
【０１０８】
を表し、
Ｒ3及びＲ4は、上記１と同義であり、
Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して水素、場合により保護されているヒドロキシ基又は場合により保護されているオキソ基を表し、
ｍは、０、１、２、３又は４を表し、
ｎは、０又は１を表し、
ｐは、０、１又は２を表し、そして
ｑは、０、１、２又は３を表す〕で示される化合物であり、これを、本発明の多段階プロセスを実施後、一般式（Ｉａ）：
【０１０９】
【化３４】
【０１１０】
で示される対応する脂環式−脂肪族ポリエンアルデヒド、又は一般式（Ｉｂ）：
【０１１１】
【化３５】
【０１１２】
で示される対応する脂肪族ポリエンアルデヒドに変換し、そして式（Ｉ）の生成物に（ａ）基が存在する場合、必要であれば、存在するかもしれない保護基を開裂除去することを含む方法。
【０１１３】
３．Ｒが、（ａ）基〔式中、Ｒ6及びＲ7は、両方とも水素を表し、そしてｎは、０を表す〕を表す、上記２の方法。
【０１１４】
４．塩化亜鉛、臭化亜鉛、四塩化チタン、過塩素酸リチウム、三フッ化ホウ素エテラート若しくは塩化鉄（III）を、ルイス酸として使用するか、又はｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、硫酸若しくはトリフルオロ酢酸を、ブレンステッド酸として使用する、上記１〜３のいずれか１の方法。
【０１１５】
５．ルイス酸又はブレンステッド酸を、使用する式（II）又は（II′）のポリエンＯ，Ｏ−エチレンアセタールの量に基づき約０．５〜５molパーセントの間の触媒量で使用する、上記１〜４のいずれか１の方法。
【０１１６】
６．１当量のポリエンＯ，Ｏ−エチレンアセタール当たり、約１．０５〜約２当量の１−アルコキシ−１，３−ジエンを反応させる、上記１〜５のいずれか１の方法。
【０１１７】
７．式（II）又は（II′）のポリエンＯ，Ｏ−エチレンアセタールを、約−６０℃〜約＋６０℃の範囲の温度で有機溶媒中で式（III）の１−アルコキシ−１，３−ジエンと反応させ、そして有機溶媒として低級脂肪族若しくは環状炭化水素、低級ハロゲン化脂肪族炭化水素、低級脂肪族若しくは環状エーテル、低級脂肪族ニトリル、又は芳香族炭化水素を使用する、上記１〜６のいずれか１の方法。
【０１１８】
８．ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、アセトニトリル又はトルエンを、有機溶媒として使用し、そして反応を、約−２０℃〜室温の温度範囲で行う、上記７の方法。
【０１１９】
９．式（III）の１−アルコキシ−１，３−ジエンとの式（II）又は（II′）のポリエンＯ，Ｏ−エチレンアセタールの反応の終了直後、これより生じた中間体を、弱酸の水溶液、好ましくはわずかに希釈した酢酸水溶液を反応混合物に加え、続いて混合物を約０℃〜室温の温度範囲で撹拌することにより、それ自体反応混合物中で加水分解する、上記１〜８のいずれか１の方法。
【０１２０】
１０．式（Ｖ）の化合物からのアルカノールＲ5ＯＨの開裂除去を、有機溶媒に溶解した式（Ｖ）の化合物を、触媒量の塩基（例えば、アルカリ金属アルコラート、好ましくは、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムメチラート、カリウムエチラート若しくはカリウムtert−ブチラート；アミン、好ましくは、トリエチルアミン、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナ−５−エン若しくは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン；アルカリ金属水酸化物、好ましくは水酸化ナトリウム若しくはカリウム、又はアルカリ金属炭酸塩、好ましくは炭酸ナトリウム若しくはカリウムなど）の存在下で反応させることにより行う、上記１〜９のいずれか１の方法。
【０１２１】
１１．一般式（II′）：
【０１２２】
【化３６】
【０１２３】
〔式中、
Ｒは、（ａ）又は（ｂ）基：
【０１２４】
【化３７】
【０１２５】
を表し、そして
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ水素又はＣ1-4−アルキルを表し、
Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して水素、場合により保護されているヒドロキシ基又は場合により保護されているオキソ基を表し、
ｍは、０、１、２、３又は４を表し、
ｎは、０又は１を表し、
ｐは、０、１又は２を表し、そして
ｑは、０、１、２又は３を表す〕で示される化合物。
【０１２６】
１２．一般式（IV′）：
【０１２７】
【化３８】
【０１２８】
〔式中、
Ｒは、（ａ）又は（ｂ）基：
【０１２９】
【化３９】
【０１３０】
を表し、そして
Ｒ1及びＲ2は、それぞれ水素又はメチルを表し、
Ｒ3及びＲ4は、それぞれ水素又はＣ1-4−アルキルを表し、
Ｒ5は、Ｃ1-6−アルキルを表し、
Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して水素、場合により保護されているヒドロキシ基又は場合により保護されているオキソ基を表し、
ｍは、０、１、２、３又は４を表し、
ｎは、０又は１を表し、
ｐは、０、１又は２を表し、そして
ｑは、０、１、２又は３を表す〕で示される化合物。
【０１３１】
１３．１２′−アポ−β−カロテナールエチレンアセタール、及び８′−アポ−β−カロテナールエチレンアセタールから選択される、上記１１の化合物。
【０１３２】
１４．１２′−メトキシ−１１′，１２′−ジヒドロ−８′−アポ−β−カロテナールエチレンアセタール。
Claims (2)
- 一般式（Ｉ’）：
Ｒは、（ａ）又は（ｂ）基：
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ水素又はメチルを表し、
Ｒ ６ 及びＲ ７ は、それぞれ独立して水素、場合により保護されているヒドロキシ基又は場合により保護されているオキソ基を表し、
ｍは、０、１、２、３又は４を表し、
ｎは、０又は１を表し、
ｐは、０、１又は２を表し、そして
ｑは、０、１、２又は３を表す。
ただし、（ｂ）基については、ｐ、ｑ及びｎがいずれも０である場合を除く〕で示されるポリエンアルデヒドの製造方法であって、
一般式（ＩＩ’）：
Ｒは、上記と同義であり、この場合に下記式：
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ水素又はＣ１−４−アルキルを表す〕で示されるポリエンＯ，Ｏ−エチレンアセタールを、一般式（ＩＩＩ）：
Ｒ１及びＲ２は、上記と同義であり、そして
Ｒ５は、Ｃ１−６−アルキルを表す〕で示される１−アルコキシ−１，３−ジエンと、ルイス酸又はブレンステッド酸の存在下で反応させて、一般式（ＩＶ’）：
- 一般式（ＩＶ’）：
Ｒは、（ａ）又は（ｂ）基：
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ水素又はメチルを表し、
Ｒ３及びＲ４は、それぞれ水素又はＣ１−４−アルキルを表し、
Ｒ５は、Ｃ１−６−アルキルを表し、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して水素、場合により保護されているヒドロキシ基又は場合により保護されているオキソ基を表し、
ｍは、０、１、２、３又は４を表し、
ｎは、０又は１を表し、
ｐは、０、１又は２を表し、そして
ｑは、０、１、２又は３を表す。
ただし、（ｂ）基については、ｐ、ｑ及びｎがいずれも０である場合を除く〕で示される化合物。
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