CN1115319C - 多烯醛的生产 - Google Patents

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Abstract

一种生产多烯醛的方法，包括：使一种多烯O，O-亚乙基缩醛与一种1-烷氧基-1，3-二烯在一种路易士酸或布朗斯特德酸的存在下进行反应，在碱性或酸性条件下水解所得的缩合产物，并从该反应阶段得到的多烯衍生物中裂解掉醇。新的多烯O，O-亚乙基缩醛和同样是新的该方法中的缩合产物构成了本发明的又一个方面。最终产物主要为类胡萝卜素，该化合物具有相应的用途，例如用作食品、动物产品等的着色剂和染色剂。

Description

多烯醛的生产
本发明涉及一种通过酸催化的缩合反应从乙酰化的短链多烯醛和烷氧基二烯生产多烯醛的新方法。
路易士酸催化的α，β-不饱和醚(烯醇醚)加成到缩醛上已经公知很长时间了，并且可以追溯到Muller-Cunradi和Pieroh所作的工作(见US2,165,962)。Hoaglin和Hirsch[J.A.C.S. 71，3468pp(1949)]进一步研究了该反应并拓宽了其可能的应用，在这方面，Isler等人在1950s’同样进行了针对β-胡萝卜素、藏花酸二醛、番茄红素和β-脱甲基类胡萝卜素的合成[见Helv.Chem.Acta  39，249pp和463pp(1956)，ibid. 42，854pp(1959)和US2,827,481及US2,827,482]。之后，Mukaiyama[Angew.Chem. 89，858pp(1977)和Org.Reactions  28，203pp(1982)]通过使用容易得到的三甲基甲硅烷基烯醇醚而发展了该反应。
烯醇烷基醚与环状缩醛(例如亚乙基缩醛)的反应也是已知的；这种加成提供了含有两个环氧原子的环状化合物，例如1，4-二氧杂环庚烷[见Mikhailov等人，Izv.Akad.Nauk.SSSR，Otd.Khim.Nauk.1960，1903pp/Chem.Abs. 55，13409f(1961)和DE1,031,301/Chem.Abs. 54，22712d(1960)]。
第一个路易士酸催化的1-烷氧基-1，3-二烯(烯醇醚)与α，β-不饱和醚的缩合反应是由Nazarov和Krasnaya[J.Gen.Chem.USSR  28，2477pp(1958)]及Makin[Pure & Appl.Chem. 47，173pp(1976)，J.Gen.Chem.USSR  31，3096pp(1961)和 32，3112pp(1962)]报道的。这里可以看到，缩醛与二烯醇醚的偶合在其γ-位专一性地发生，形成链增长的α，β-不饱和缩醛，然而该缩醛与第一个缩醛发生竞争，进一步与二烯醇醚反应，形成链进一步增长的α，β-不饱和缩醛等[调聚物形成，又参见Chemla等人，Bull.Soc.Chim.Fr. 130，200pp(1993)]。由于这个原因，这样的缩合不能用于合成目的、特别是脱甲基类胡萝卜素的合成[Isler等人，Adv.Org.Chem. 4，115pp(1963)]。
不仅1-烷氧基-1，3-二烯，而且三甲基甲硅烷氧基二烯[CH2＝CH-CH＝CH-OSi(CH3)3型的]可以在路易士酸催化剂的存在下(例如Mukaiyama等人在Chem.Lett.1975，319pp中所公开的)与α，β-不饱和缩醛发生缩合。在这种偶合中，进攻似乎也是专一性地在二烯体系的末端(γ-)碳原子上发生，以便形成“γ-产物”[参见Mukaiyama等人，Bull.Chem.Soc.Jap. 50，1161pp(1077)和日本专利公开(特开)36，645/1977/Chem.Abs. 87，201825t(1977)]。和与1-烷氧基-1，3-二烯的反应(其中产生α，β-不饱和缩醛)相比较，三甲基甲硅烷氧基二烯与缩醛的反应产生一种不再与二烯反应的醛(没有调聚物形成)。因此，要求使用少量的作为催化剂的溴化锌和许多其它的路易士酸[Fleming等人，Tetr.Lett.1979，3209pp和Chimia  34，265pp(1980)以及Brownbridge，Synth.1983，85pp]。通过使用这种方法，Mukaiyama等人合成了维生素A[参见特开36,645/1977，Chem.Lett.1975，1201pp和Bull.Chem.Soc.Japan  51，2077pp(1978)]，Rhone-Poulenc公司的研究人员开发了合成类胡萝卜素和维生素A的新路线(参见DOS2,701,489和A.E.C.Societe deChimie Organique et Biologique No.7824350)。
如果能够提高所要的...CH＝CH-CH(氧烷基1)-CH2-CH＝CH-CH(氧烷基1)(氧烷基2)类型的初级产物的产率并抑制调聚物的形成，则上述的以Nazarov和Krasnaya、Makin及Chemla等人的工作为基础的路易士酸催化的二烯醇醚与α，β-不饱和缩醛的缩合反应将是一种很有价值的合成脱甲基胡萝卜醛和双-脱甲基胡萝卜醛的方法。因此，可以通过水解缩醛基团C(氧烷基1)(氧烷基2)并裂解烷基1OH而从该初级产物得到所要的CH＝CH-CH＝CH-CH＝CH-CHO型的多烯醛。另外，除了在该反应中双键的形成在催化条件下进行这个事实外，不要求有含磷、硅或硫的试剂。
科技文献中少为人知的是α，β-不饱和亚乙基缩醛与三甲基甲硅烷氧基二烯的偶合反应。与“通常的”二烯醇醚和二烷基缩醛的缩合反应相似，以中等产率得到下列方程的产物[也参见Chem.Lett.1975，319pp和Bull.Chem.Soc.Japan  50，1161pp(1977)]：
Figure C9812271100071
本发明的目的是从多烯醛开始，生产链增长的多烯醛，同时尽可能地避免上述的现有技术的缺陷，并代替以前用于该目的的Wittig、Horner或Julia反应。本发明的这个目的可以通过下列方法实现：使一种多烯O，O-亚乙基缩醛与一种1-烷氧基-1，3-二烯在一种合适的催化剂(即路易士酸或布朗斯特德酸)存在下进行反应，得到相应的链增长的亚乙基缩醛形式的δ-烷氧基-α，β-不饱和多烯醛；把该亚乙基缩醛水解为相应的醛；最后在碱性或酸性条件下，从该醛中裂解γ-位的烷醇，得到所要的共扼多烯醛。不仅1-烷氧基-1，3-二烯与多烯O，O-亚乙基缩醛的反应是新的，而且该反应(正如所看到的)专一性地发生在对烷氧基二烯的γ-位的进攻。δ-烷氧基-α，β-不饱和多烯O，O-亚乙基缩醛的形成必须被看作为一个完全的惊喜。通过水解后碱或酸诱导的烷基醇的裂解，形成了一个(共扼的)C-C双键，而不需要含磷、硅或硫的试剂，这与迄今为止本领域常用的方法形成了对比。
因此，本发明涉及一种生产下列通式的多烯醛的方法：
其中
A代表一价的、未取代或被甲基取代的、共扼的多烯基，而
R1和R2每个代表氢或甲基，而且-CH＝CH-C(R1)＝C(R2)-CHO基位于基团A的共扼链的末端位置，
该方法包括使一种下列通式的多烯O，O-亚乙基缩醛
其中
A如上定义，而且其中亚乙基缩醛基
Figure C9812271100083
位于基团A的共扼链的末端位置，而
R3和R4每个代表氢或C1-4烷基，
与下列通式的1-烷氧基-1，3-二烯：
其中
R1和R2如上定义，而
R5代表C1-6烷基
在一种路易士酸或布朗斯特德酸的存在下反应，得到下列通式的化合物：
Figure C9812271100092
其中A，R1，R2，R3，R4和R5如上定义，
水解IV的化合物，并在碱性或酸性条件下从这样得到的下列通式的化合物中裂解掉烷醇R5OH
其中A，R1，R2和R5如上定义，而且其中-CH(OR5)-CH2-C(R1)＝C(R2)-CHO基位于基团A的共扼链的末端位置。
本发明的方法主要可以用于所有上述的其中亚乙基缩醛基位于多烯链的末端的式II的多烯O，O-亚乙基缩醛的情况。在这样的产物中，将会发现下列小类[用类胡萝卜素化学领域中常用于表示结构式的简式(用简单的线)代表]：
下列通式的脂环-脂肪族多烯O，O-亚乙基缩醛主要属于类胡萝卜素领域[如含有六员环(环己烯)的不对称胡萝卜醛的亚乙基缩醛]：
其中R3和R4如上定义，而
R6和R7每个独立地代表氢、保护或未保护的羟基、或保护或未保护的氧基
m代表0，1，2，3或4，而
n代表0或1，
该化合物经过本发明的多步方法后转变为相应的下列通式的脂环-脂肪族多烯醛：
Figure C9812271100102
以及下列通式的脂肪族多烯O，O-亚乙基缩醛，该缩醛同样属于类胡萝卜素领域(如开链的不对称胡萝卜醛的亚乙基缩醛)
Figure C9812271100103
其中R3和R4如上定义，而
p代表0，1或2，
q代表0，1，2或3，且
n代表0或1，
该化合物经过本发明的多步方法后转变为相应的下列通式的脂肪族多烯醛：
Figure C9812271100104
其中基团(a)存在于式I的产品中，当在式Ia的产物中的情况下，需要时可以把存在的保护基裂解掉。
通式Ia和Ib的析出物可以包括在下列通式中：
其中
Figure C9812271100111
R代表基团(a)或(b)
Figure C9812271100113
而R3，R4，R6，R7，m，n，p和q如上定义。
式II’的析出物经过本发明的多步方法后转变为相应的I’的产物：
式I’则包括Ia和Ib。
当式I的产物、特别是式Ia的产物的环己烯环上有一个或两个保护基团(R6，R7)时，该保护基可以根据需要备裂解，这代表了本发明的另一个方面。
在本发明的范围内，术语“C1-4烷基”、“C1-5烷基”或“C1-6烷基”包括直链和支链基团，例如甲基、乙基和异丁基，这可以类推到烷氧基。
术语“受保护的羟基”包括受常规保护的羟基(特别是类胡萝卜素领域所熟知的羟基)、特别是酯化的羟基和酰氧基。“酯化的羟基”的例子为C1-5-烷氧基，优选甲氧基和乙氧基；C2-4-烷氧基烷氧基，优选1-甲氧基-1-甲基乙氧基；芳基烷氧基，优选苄氧基；四氢吡喃氧基；和三(C1-5烷基)甲硅烷氧基，优选三甲基甲硅烷氧基。酰氧基具体包括最多含有8个碳原子的烷酰氧基和酰氧基，例如甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基和苯甲酰氧基。
术语“受保护的氧基”也包括受常规保护的氧基(特别是类胡萝卜素领域所熟知的羰基)。优选缩醛化的氧基、特别是其中术语受保护的氧基代表两个C1-5-烷氧基(例如两个甲氧基)或一个C2-6亚烷基二氧基(例如亚乙基二氧基或2，3-亚丁基二氧基)。而且，羰基也可以作为烯醇醚(主要在α-羟基酮(例如R6和R7代表羟基或氧基或者相反)的情况下)被保护，因而烯二醇的酯化也可以优选通过形成环状缩醛或缩酮(例如用丙酮形成丙酮化物)而进行。氧基也可以以亚胺形式受到保护。
除非特别指明，在本发明的范围内所公开的多烯的结构式在每种情况下都包括异构体，例如旋光活性的异构体和顺/反或E/Z异构体及其混合物。带有基团R6或R7(其中R6或R7代表未受保护或受保护的羟基(见式Ia和IIa))的碳原子可以作为手性(旋光活性)中心的例子。对于E/Z异构体，一般优选本发明方法的析出物和产物的(全E型)异构体。
本发明方法的第一步可以通过使式II的多烯O，O-亚乙基缩醛与式III的1-烷氧基-1，3-二烯在一种有机溶剂中、在大约-60℃至+60℃的温度范围内、和一种路易士酸或布朗斯特德酸的存在下进行反应而方便地实现。合适的有机溶剂一般为非质子型的极性或非极性溶剂，其中优选低级脂肪烃或环状烃，例如戊烷、庚烷、己烷和环己烷；低级卤代的脂肪烃，例如二氯甲烷和氯仿；低级脂肪醚和环状醚，例如乙醚、叔丁基甲基醚和四氢呋喃；低级脂肪腈，例如乙腈；和芳香烃，例如甲苯。甲苯是特别优选的溶剂。优选反应在大约-20℃至室温的温度范围内反应。在可以使用的路易士酸的例子为氯化锌、溴化锌、四氯化钛、高氯酸锂、三氟化硼合乙醚和氯化铁(III)；而可以使用的布朗斯特德酸的例子为对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、硫酸和三氟乙酸。这些酸一般以催化量使用、方便地以大约占所用的多烯O，O-亚乙基缩醛0.5-5.0％摩尔、优选占1-2％摩尔的数量使用。而且，每当量的多烯O，O-亚乙基缩醛大约使用1.05-2当量、优选大约1.2-1.4当量的1-烷氧基-1，3-二烯。而且，虽然压力并不重要，但是该反应方便地在常压下进行。
根据需要，可以把式IV的中间体从反应混合物中分离出来，然后水解为相应的式V的化合物。然而，发现：不进行这样的分离及之后的水解，而是在反应II+III依次完成之后立即在原反应混合物中水解中间体来生产式V的化合物更为方便。可以通过向反应混合物中加入一种弱酸的含水溶液，优选对甲苯磺酸或稍微稀释的乙酸水溶液，然后方便地在0℃至室温的温度范围内搅拌混合物而合适地进行水解。搅拌例如可以持续约30分钟至约2小时。
式V的产物可以从反应混合物中分离出来，如果需要的话，可以用已知的方法纯化。典型地，把混合物与水混合，用一种不与水相混合的有机溶剂(例如低级烷烃、二烷基醚或脂肪烃酯，如己烷、叔丁基甲基醚或乙酸乙酯)萃取，有机相用水和/或碳酸氢钠水溶液和/或饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。如果需要的话，可以把这样经过分离并至少在一定程度上洗涤过的粗产物进一步纯化，例如通过柱色谱，如使用己烷、乙酸乙酯、甲苯或其混合物等洗脱剂，或(重)结晶，如用醇(例如甲醇或乙醇)重结晶。或者，而且是优选的，使萃取得到的粗产物(例如溶于烷醇中的)在本发明的最后一步反应中直接反应，即按照II+III→IV→V→I的“贯通法”方式进行。
对于最后一步反应，即从式V的化合物中裂解烷醇R5OH、从β-烷氧基醛或δ-烷氧基-α，β-不饱和醛中裂解烷醇，形成相应的α，β-不饱和醛是科技文献中已知的，而且可以在各种条件下进行。例如，在已知的碱诱导的裂解方法中，1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯经常被用作碱，其使用量为所用的醛的使用量的2-4当量。这种反应条件用于已知的类胡萝卜素[见Bull.Chem.Soc.Japan  50，1161pp(1977)，ibid. 51，2077pp(1978)，Chem.Lett.1975，1201pp和DE2,701,489]和维生素A(参见Chem.Lett.1975，1201pp)的生产中。在通过裂解烷醇来生产维生素A的方法中也使用氧化铝[J.Gen.Chem.USSR  32，63pp(1962)]。在Bull.Chem.Soc.Japan  50，1161pp(1977)和J.Gen.Chem.USSR  30，3875pp(1960)中还例举了酸诱导的裂解烷醇的反应，其中使用对甲苯磺酸或85％的磷酸作酸催化剂。缓冲体系乙酸钠/乙酸[Helv.Chem.Acta. 39，249pp，463pp(1956)和US2,827,481及US2,827,482]或甲酸钠/甲酸[Synthesis 1981，137pp]特别用于生产类胡萝卜素的这种裂解中。考虑到这一点和其它相关文献，本领域技术人员不难找到能成功地进行本发明方法的最后一步反应所需要的合适的反应条件。
而且，烷醇R5OH的裂解也可以在只使用催化量(即占式V的化合物的当量小于1)的碱的条件下进行。因此，在这种情况下，通过使溶于一种合适的有机溶剂中的式V的化合物，在一种催化量的碱的存在下裂解烷醇R5OH，转变为相应的式I的多烯醛而使最后一步反应方便地进行。合适的有机溶剂一般为质子型的、非质子型的或其混合物，例如醇类和醇混合物；或者芳香烃，例如甲苯；和低级脂肪烃酯，例如乙酸乙酯。这些碱可以是无机或有机的，合适的碱一般为强碱，例如碱金属醇化物，如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾和叔丁醇钾；胺类，例如三乙胺，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；以及碱金属氢氧化物和碳酸盐，特别是钠和钾的氢氧化物和碳酸盐。如上所说，最多每当量的式V的化合物可方便地使用1当量、优选使用0.05-0.3当量的碱。反应在大约-20℃-100℃、优选0-50℃的温度范围内合适地进行。而且，虽然压力并不重要，但是该反应方便地在常压下进行。
发现，使用烷醇化钠作为碱，而且相应的烷醇作为溶剂，在大约-20℃到各反应混合物的回流温度的温度下、优选在大约0℃-40℃的温度下进行最后一步反应是特别有利的。方便地，预先制备烷醇化钠的醇溶液或者从金属钠和烷醇新鲜制备该溶液。烷醇化钠的烷醇溶液与式V的化合物的(同样的)烷醇溶液(优选也预先制备)的混合可以按照任何次序并优选在室温下进行。然后搅拌反应混合物，反应最慢在1-3小时后完成。
不论最后的反应步骤选择那种方式，都可以从反应混合物中分离出产物并用已知的方法纯化。当使用碱性催化剂时，其相应的操作程序一般都包括通过加入无机酸或有机酸(例如羧酸，如乙酸，或含水矿物酸如稀硫酸)来中和残余的碱。
在上述的使用烷氧化钠作为碱的本发明方法的具体实施方式中，在反应完成后，把混合物方便地冷却到室温或者甚至冷却到大约0℃，然后中和、优选用乙酸水溶液中和。式I的化合物的结晶也可以通过进一步冷却来进行。分离(合适地通过过滤)后，洗涤产物(例如用水和/或醇水溶液)，最后干燥(可以在减压下进行)。如果需要的话，可以进一步采取办法(例如柱色谱和重结晶)以得到更纯的产物。
如果需要的话，可以根据已知的方法(例如用酸或碱水解)裂解所得的式I的产物中保护基(作为羟基或氧基保护基的R6和/或R7)。
在本发明的上述方法中，A或R优选代表基团(a)，其中R6和R7都代表氢，而n代表0，R1和R2优选分别代表氢和甲基，R3和R4都优选代表氢。
如上所述，在实现本发明的方法时，本发明方法优于现有技术(特别是前述的Nazarov和Krasnaya、Makin及Chemla等人的工作)之处特别是在于基本上抑制了调聚物的形成。虽然在本发明的方法中，源于式IV的化合物与式III的1-烷氧基-1，3-二烯的进一步反应的调聚物的形成常常不能完全抑制，但是这最终没有所预料的那样严重。在中间体阶段水解后发生的、从式V的化合物中裂解醇R5OH可以容易地在以相对少的数量副产的调聚物副产物(例如式A-CH(OR5)-CH2-C(R1)＝C(R2)-CH(OR5)-CH2-C(R1)＝C(R2)-CHO的化合物，只有一种副反应)的存在下进行，在所用的特定反应条件下，也发生从调聚物上裂解类似的醇的反应。然而，后一种裂解进行得不完全，原因在于事实上只有与末端醛基相邻的烷氧基OR5(δ-烷氧基)被裂解了。这种从调聚物上不完全裂解醇的结果是：与假定从调聚物中裂解所有的烷氧基OR5相比，所要的式I的产物可以很容易地从在该阶段存在的副产物中除去。因此，还有一个或多个取代基OR5的副产物依然留在了反应混合物的母液中，而所要的产物则从母液中结晶出来，因此容易除去(例如通过过滤)。这完全是一个惊喜，在本发明方法的裂解步骤中，调聚物只失去其γ-位的醇R5OH。
本发明方法中的一些析出物是已知的，而其它前体(一部分是已知的)可以按照已知的方法生产。
例如，新的式II的多烯O，O-亚乙基缩醛可以简单地用已知的一般方法，通过使式A-CHO的多烯醛与下列通式的未取代或被烷基或二烷基取代的2-低级烷氧基-1，3-二氧杂环戊烷
其中R3和R4如上定义，而R8代表低级烷基、优选C1-4烷基、特别优选甲基，
在催化量的一种路易士酸(例如对甲苯磺酸或氯化锌)的存在下反应来生产。该反应方便地在一种有机溶剂(合适的为一种非质子型的极性或非极性溶剂)中进行，其中优选低级脂肪烃，例如己烷；低级卤代的脂肪烃，例如二氯甲烷和氯仿；低级脂肪烃基醚，例如乙醚；低级脂肪烃基酯，例如乙酸乙酯；和芳香烃，例如苯和甲苯。反应方便地在大约-20℃-+50℃的温度范围内进行，一般需要1-4个小时。一般方法的许多例子是文献中已知的，参见J.A.C.S.109，1597pp(1987)，ibid. 101，2171pp(1979)和Synlett 1992，766pp。
未取代或被烷基或二烷基取代的2-低级烷氧基-1，3-二氧杂环戊烷本身可以预先在前述的路易士酸存在下，从相应的原甲酸低级烷基酯和相应的未取代或被烷基或二烷基取代的乙二醇原位生产。因此，必须小心地(优选连续地)从平衡物中除去(方便地通过连续减压蒸馏)烷醇R8OH。
多烯醛A-CHO依次要么是已知的(特别是有关类胡萝卜素的科技文献中)，要么是新的，但是都可以用已知的方法生产。例如，各种C15-Wittig盐与2，7-二甲基-2，4，6-辛三烯-1，8-二醛(所谓的“C10-醛”)反应，得到相应的单醛；各种C5-Wittig醛与长链的多烯醛同样进行反应，得到这样的单醛；以及C10-二醛与C5-或C10-Wittig醛的双倍反应，得到本领域中已知的各种二醛。教科书“Carotenoids”(O.Isler，published by Birkhauser，Basel andStuttgart)、特别是其第VI章和第XII章以及其中提到的文献和“Carotenoids，Volume 2：Synthesis”(G.Britton，S.Liaaen-Jensen and Pfander，published byBirkhauser，Basel Boston Berlin，1996)、特别是其中的第III章和第VII章提供了涉及已知的生产的和自然介存在的单醛和二醛非常有用的信息。当使用羟基、氧基或甲酰基受保护的析出物时，这种“受保护的”析出物例如可以按照已知的方法直接从相应的未保护的析出物生产。
式III的1-烷氧基-1，3-二烯是部分已知的化合物，其余的(新)化合物可以按照已知的方法从已知的反应物生产。
例如，1-乙氧基-2-甲基-1，3-丁二烯(式III，其中R1代表氢，R2代表甲基，而R5代表乙基)已经在文献中公知很长时间了[参见J.A.C.S. 91，3281pp(1969)，Bull.Soc.Chim.Fr.1963，1646pp，和J.Gen.Chem.USSR  29，3649pp(1959)]，并且每个都可以通过从1，1，3-三乙氧基-2-甲基-丁烷中双倍裂解乙醇来生产。丁烷又可以通过烯醇醚缩合从两种容易得到的原料乙醛二乙基缩醛和乙基(1-丙烯基)醚来生产，这也已经公知很长时间了(见US2,165,962)[又参见J.A.C.S. 71，3468pp(1949)和J.Gen.Chem.USSR  29，3641pp(1959)]。在该方法中，把大约2-3当量的缩醛/每当量的乙基丙烯基醚与0.2％摩尔的三氯化硼合乙醚在没有溶剂的情况下，在大约35℃的温度下轻微加热最多大约2小时，以大约66％的产率得到所要的丁烷。然后，根据本领域中相关的文献，以两种不同的方式，即通过在液相中裂解(Bull.Soc.Chim.Fr.1963，1646 et seq)或通过在气相中裂解[J.Gen.Chem.USSR  29，3649pp(1959)和US2,573,678]、优选按照后一方法来实现从1，1，3-三乙氧基-2-甲基-丁烷中双倍裂解乙醇。
1-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯(式III，其中R1代表氢，R2和R5都代表甲基)也是文献中已知的[日本专利公开(特开)50891/1989]。它可以通过例如与上述的生产1-乙氧基-2-甲基-1，3-丁二烯相似的方法，从乙醛二甲基缩醛和甲基(1-丙烯基)醚开始，经过1，1，3-三甲氧基-2-甲基-丁烷来生产。
有关生产1-烷氧基-1，3-二烯的综述文章将会在Russian Chem.Rev. 38，237pp(1969)和Pure and Appl.Chem. 47，173pp(1976)中找到，其它有关通过气相催化法生产它们的参考文献为Lieb.Ann.Chem. 568，1pp(1950)，Can.J.Res.B  28，689pp(1950)，ibid.B  25，118pp(1947)和Chem.Ber. 77，108pp(1944)。
本发明方法中的新的原料和中间体，即通式II和IV的化合物、特别是II’和IV’(IV中符号A被R代替)的化合物代表了本发明的又一个方面。
在这些新化合物中将会找到：
12’-脱甲基-β-胡萝卜醛亚乙基缩醛和
8’-脱甲基-β-胡萝卜醛亚乙基缩醛，及其各自的
12’-甲氧基-11’，12’-二氢-8’-脱甲基-β-胡萝卜醛亚乙基缩醛。
本发明方法的最终产物即通式I的多烯醛绝大部分属于类胡萝卜素领域并且可以合适地使用，例如作为染色剂或着色剂用于食品、蛋黄、家禽的体被(特别是皮肤、腿和嘴)和/或皮下脂肪、鱼和贝类的肉和/或体被(特别是皮肤、鳞和壳)等。这个用途可以根据已知的方法例如欧洲专利公开号630,578中所说的进行。
新的最终产物的用途代表了本发明的又一个方面。
在下列实施例的基础上对本发明进行说明。
A. 多烯O，O-亚乙基缩醛(式II的化合物)的生产
实施例1
12’-阿朴-β-胡萝卜醛亚乙基缩醛
把18.6g(16.7ml，0.3mol)的乙二醇、21.2g(22ml，0.2mol)的原甲酸三甲基酯和0.1g的对甲苯磺酸一水合物置于圆形烧瓶中，在旋转蒸发器上，于30℃/100毫巴(10kPa)下，用1.5-2小时蒸去缩醛转移反应中产生的甲醇，直到恒重25g。
然后把所得的澄清水溶液加入35.1g(0.1mol)的12’-阿朴-β-胡萝卜醛溶于350ml己烷的溶液中。混合物在室温下搅拌，析出物缓慢转变为溶液。大约1小时后，产物开始结晶出来。总共反应3.5小时后，加入三乙胺，把混合物倒入100ml水中，并用600ml乙醚萃取，溶液用100ml饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后过滤、浓缩，得到39.5g的黄色针状的粗产物，把该粗产物溶于600ml乙醚中，用350ml甲醇处理，再在旋转蒸发器上，于200毫巴(20kPa)下除去乙醚，把这样得到的冰冷的悬浮液吸滤，结晶用300ml冰冷的甲醇洗涤。在室温/0.1毫巴(10Pa)下干燥18小时，得到32.7g(83％)的12’-阿朴-β-胡萝卜醛亚乙基缩醛的灰黄色针状物，熔点128℃，根据HPLC测得的含量为99.3％；UV(己烷)：392nm(logε＝4.93)，376nm(logε＝4.94)；IR(无CHO)；MS：394(M+，100)；1H-NMR(400Hz，CDCl3)：3.9-4.1(两组多重峰，每组两个H，OCH2CH2O)，5.19(s，1H，OCHO)，没有CHO。
微量分析：计算值：C 82.18％ H 9.71％
          测定值：C 82.38％ H 9.78％
实施例2
8’-阿朴-β-胡萝卜醛亚乙基缩醛
把3.7g(60mmol)的乙二醇、4.25g(40mol)的原甲酸三甲基酯和20mg对甲苯磺酸一水合物置于圆形烧瓶中，在旋转蒸发器上，于30℃/100毫巴(10kPa)下，用2.5小时蒸去缩醛转移反应中产生的甲醇，直到恒重4.4g。
然后把所得的溶液加入4.17g(10mmol)的8’-阿朴-β-胡萝卜醛溶于50ml甲苯的溶液中。反应混合物在室温下搅拌6小时，然后用0.5ml三乙胺中和，用100ml乙醚稀释，用50ml水和50ml饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并在旋转蒸发器上浓缩，得到5.0g暗红色油状结晶，该结晶用20ml乙酸乙酯(40℃)和50ml甲醇(在0℃下大约需要16小时)重结晶。
这样得到了2.81g(61％)8’-阿朴-β-胡萝卜醛亚乙基缩醛的红色结晶，熔点135℃。分析样品的熔点为136℃；根据HPLC测得的含量为99％；UV(环己烷/3％CHCl3)：454nm(logε＝5.04)，443nm(logε＝5.08)；MS：460(M+，100)；IR(无CHO)；1H-NMR(400Hz，CDCl3)：3.9-4.1(两组多重峰，每组两个H，OCH2CH2O)，5.19(s，1H，OCHO)。
微量分析：  计算值：C 83.43％ H 9.63％
            测定值：C 83.14％ H 9.45％
B. 式IV和V的化合物的生产
实施例3
12’-甲氧基-11’，12’-二氢-8’-阿朴-β-胡萝卜醛亚乙基缩醛
把1.97g(5mmol)的12’-阿朴-β-胡萝卜醛亚乙基缩醛悬浮于30ml己烷中，在0℃下与1.1g(11mmol)的1-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯在10mg对甲苯磺酸一水合物的存在下反应，2.5小时后，混合物用0.1ml三乙胺中和，用30ml己烷稀释，用25ml水、25ml饱和碳酸氢钠水溶液和25ml饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，溶液在旋转蒸发器上浓缩，得到2.8g粘稠的暗红色油状物，该油状物用洗脱剂为甲苯/己烷(95/5)的140g的硅胶(0.04-0.063mm)色谱纯化。
这样得到了0.49g(20％)的12’-甲氧基-11’，12’-二氢-8’-阿朴-β-胡萝卜醛亚乙基缩醛的(9’E/Z)异构体混合物；1H-NMR(400Hz，CDCl3)：3.9-4.0(两组多重峰，每组两个H，OCH2CH2O)，5.1(s，1H，OCHO)，无CHO；MS：492(M+，100)。
实施例4
1 2’-甲氧基-11’，12’-二氢-8’-阿朴-β-胡萝卜醛(贯通法，从12’-阿朴-β-胡 萝卜醛亚乙基缩醛和1-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯开始，经过12’-甲氧基-11’， 12’-二氢-8’-阿朴-β-胡萝卜醛亚乙基缩醛)
使1.97g(5mmol)的12’-阿朴-β-胡萝卜醛亚乙基缩醛与0.79g(8mmol)溶于30ml甲苯中的1-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯，在-20℃下和19mg(2％mol)对甲苯磺酸一水合物的存在下反应。在-20℃下反应6.5小时后，加入10ml90％的乙酸水溶液进行水解，混合物在室温下搅拌大约30分钟。然后混合物用20ml水洗涤两次，用20ml饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，用20ml饱和氯化钠溶液洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，在旋转蒸发器上浓缩，得到2.7g粗的12’-甲氧基-11’，12’-二氢-8’-阿朴-β-胡萝卜醛的桔黄色油状物，该油状物用洗脱剂为甲苯/乙酸乙酯(19∶1)的135g的硅胶(0.04-0.063mm)色谱纯化，得到1.2g(54％)的12’-甲氧基-11’，12’-二氢-8’-阿朴-β-胡萝卜醛的桔黄色粘稠油状物。根据HPLC测得的纯度为95％；IR(薄膜)：1690cm-1(CHO)；MS：448(M+，100)1H-NMR(400Hz，CDCl3)：3.2(s，3H，OCH3)，3.67(t，1H，CH-O)，9.40(s，1H，CHO)。
实施例5
8’-甲氧基-7’，8’-二氢-4’-阿朴-β-胡萝卜醛(贯通法，从8’-阿朴-β-胡萝卜 醛亚乙基缩醛和1-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯开始，经过8’-甲氧基-7’，8’-二 氢-4’-阿朴-β-胡萝卜醛亚乙基缩醛)
使3.35g(7.5mmol)的8’-阿朴-β-胡萝卜醛亚乙基缩醛与1.3g(13.5mmol)溶于50ml甲苯中的1-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯，在-10℃下和30mg对甲苯磺酸一水合物的存在下，在装有磁力搅拌器并通有氩气的圆形烧瓶中反应。在-10℃下反应3小时后，加入15ml 90％的乙酸水溶液以水解生成的中间体8’-甲氧基-7’，8’-二氢-4’-阿朴-β-胡萝卜醛亚乙基缩醛，混合物在室温下搅拌2小时。然后按照实施例4中所说的那样进行处理和色谱纯化，得到2.4g粗的8’-甲氧基-7’，8’-二氢-4’-阿朴-β-胡萝卜醛，在45℃下使该产物溶于30ml的甲醇中，冷却到0℃，过滤并干燥。
这样得到了1.45g(36％)的8’-甲氧基-7’，8’-二氢-4’-阿朴-β-胡萝卜醛的桔黄色固体，熔点152-3℃；根据HPLC测得的纯度为97％；UV(环己烷/2％CHCl3)：457nm(logε＝5.03)，430nm(logε＝5.08)；1H-NMR(400Hz，CDCl3)：3.15(s，3H，OCH3)，9.35(s，1H，CHO)；MS：514(M+，100)。
C.从式V或II和III的化合物生产式I的多烯醛(贯通法)
实施例6
8’-阿朴-β-胡萝卜醛
1.16g(2.6mmol)的12’-甲氧基-11’，12’-二氢-8’-阿朴-β-胡萝卜醛溶于装在50ml圆形烧瓶中的15ml乙醇中，溶液在室温下用0.1ml(0.5mmol)的5.4M甲醇钠的甲醇溶液处理，溶液立刻变黑，产物缓慢结晶出来。30分钟后，用0.2ml乙酸中和混合物，加入1.5ml水。然后冷却混合物，吸滤并在0℃下用2ml乙醇/水(19∶1)洗涤一次，用2ml水洗涤一次，在0℃下用2ml乙醇/水(19∶1)洗涤一次。滤液在50℃/0.1毫巴(10Pa)下干燥3小时。
这样得到了0.80g(74％)的8’-阿朴-β-胡萝卜醛的兰紫色结晶，熔点135.5-136.5℃，根据HPLC测得的含量为97.7％。
实施例7
8’-阿朴-β-胡萝卜醛(贯通法，从12’-阿朴-β-胡萝卜醛亚乙基缩醛和1-甲 氧基-2-甲基-1，3-丁二烯开始，经过12’-甲氧基-11’，12’-二氢-8’-阿朴-β- 胡萝卜醛亚乙基缩醛和12’-甲氧基-11’，12’-二氢-8’-阿朴-β-胡萝卜醛)
在-20℃下，把57mg(2％mol)对甲苯磺酸一水合物加入5.91g(15mmol)12’-阿朴-β-胡萝卜醛亚乙基缩醛和2.36g(24mmol)1-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯溶于90ml甲苯的溶液中。反应4.5小时后，加入30ml 90％的乙酸水溶液进行水解，移去冷却液，混合物在室温下搅拌大约2小时。然后溶液用水洗涤两次(每次60ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次(每次30ml)，用30ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用无水硫酸镁干燥并浓缩，得到6.8g粗的12’-甲氧基-11’，12’-二氢-8’-阿朴-β-胡萝卜醛的桔黄色粘稠油状物，然后在室温下把该油状物溶于100ml乙醇中，在氩气保护下，用大约0.3ml(16mmol，11％mol)的5.4M甲醇钠溶液处理，溶液立刻变黑，并且产物结晶出来。40分钟后，把混合物冷却到0℃，用0.6ml乙酸中和，滴加4ml水。然后过滤混合物，在0℃下用10ml乙醇/水(19∶1)洗涤，用10ml水洗涤两次(每次10ml)，用乙醇/水(19∶1)洗涤两次(每次10ml)。滤液在50℃/0.1毫巴(10Pa)下干燥2小时，得到了4.02g(63％)的8’-阿朴-β-胡萝卜醛的兰紫色结晶，熔点129-131℃，根据HPLC测得的含量为97.6％。
为了进一步纯化，在回流下用大约10分钟的时间把上述产物(4.02g)溶于丙酮中。然后在回流和剧烈搅拌下，通过冷凝器把25ml水滴加入溶液中，得到一种结晶，然后把混合物缓慢冷却到0℃。在冰浴中搅拌大约2小时后，滤去沉淀，用总共20ml的0℃的乙醇/水(9∶1)洗涤两次(每次10ml)，用总共50ml的水洗涤两次(每次25ml)，最后用总共15ml的0℃的乙醇/水(9∶1)洗涤三次(每次5ml)。在高真空和室温下干燥后，得到3.40g(54％)的纯的8’-阿朴-β-胡萝卜醛的具有金属光泽的兰紫色结晶，熔点138-138.5℃，根据HPLC测得的含量为99.5％。
通过硅胶色谱[甲苯/乙酸乙酯(19∶1)]，还从母液中得到了0.3g(大约5％)的熔点为132℃的8’-阿朴-β-胡萝卜醛。总共得到了3.7g(大约59％)的8’-阿朴-β-胡萝卜醛。
实施例8
4’-阿朴-β-胡萝卜醛
把1.30g(2.37mmol)8’-甲氧基-7’，8’-二氢-4’-阿朴-β-胡萝卜醛在30ml甲醇/乙酸乙酯(1∶1)中的溶液置于100ml的圆形烧瓶中，用0.1ml(0.5mmol)的5.4M甲醇钠的甲醇溶液处理，在50℃下甲苯2小时。然后把生成的黑色悬浮液冷却(0℃)，过滤，用甲醇/水(9∶1)和甲醇(0℃)洗涤，在高真空下干燥，得到1.0g(81％)的纯的4’-阿朴-β-胡萝卜醛的紫色结晶，熔点156℃，根据HPLC测得的含量为：96％；UV(环己烷/2％CHCl3)：491nm(logε＝5.11)；1H-NMR(400Mhz，CDCl3)：9.45ppm(CHO)；MS：482(M+，100％)；IR(液体石蜡)：1680cm-1。

Claims (13)

1.一种生产下列通式的多烯醛的方法：
Figure C9812271100021
其中
A     代表一价的、未取代或被甲基取代的、共轭的多烯基，而
R1和R2每个代表氢或甲基，
而-CH＝CH-C(R1)＝C(R2)-CHO基位于基团A的共轭链的末端位置，
该方法包括使下列通式的多烯O，O-亚乙基缩醛
Figure C9812271100022
其中
A     如上定义，而且其中亚乙基缩醛基
      位于基团A的共轭链的末端位置，而
R3和R4每个代表氢或C1-4烷基，
与下列通式的1-烷氧基-1，3-二烯：
其中
R1和R2如上定义，而
R5      代表C1-6烷基，
在一种路易士酸或布朗斯特德酸的存在下反应，得到下列通式的化合物：
其中A，R1，R2，R3，R4和R5如上定义；
水解式IV的化合物，并在碱性或酸性条件下从这样得到的下列通式的化合物中裂解掉烷醇R5OH
Figure C9812271100032
其中A、R1、R2和R5如上定义，而且其中-CH(OR5)-CH2-C(R1)＝C(R2)-CHO基位于基团A的共轭链的末端位置。
2.根据权利要求1的方法，其中所用的多烯O，O-亚乙基缩醛为下列通式的化合物：
其中
R       代表基团(a)或(b)
Figure C9812271100035
R3和R4    如权利要求1所定义，
R6和R7    各自独立地代表氢、任选被保护的羟基或者任选被保护的氧
          基，
m         代表0、1、2、3或4，
n         代表0或1，
p         代表0、1或2，
q         代表0、1、2或3，在经过本发明的多步方法后，该化合物转变为相应的下列通式的脂环-脂肪多烯醛：
Figure C9812271100041
或者转变为相应的下列通式的脂肪多烯醛：
并且当式I的产物中存在基团(a)时，需要时可以把存在的保护基裂解掉。
3.根据权利要求2的方法，其中R代表其中R6和R7都代表氢、而n代表0的基团(a)。
4.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中作为路易士酸使用氯化锌、溴化锌、四氯化钛、高氯酸锂、醚合三氟化硼或氯化铁(III)，或作为布朗斯特德酸使用对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、硫酸或三氟乙酸。
5.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中基于所使用的式II或II’的多烯O，O-亚乙基缩醛的量，以0.5-5％摩尔的催化量使用路易士酸或布朗斯特德酸。
6.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中每当量的多烯O，O-亚乙基缩醛与1.05-2当量的1-烷氧基-1，3-二烯反应。
7.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中式II或II’的多烯O，O-亚乙基缩醛与式III的1-烷氧基-1，3-二烯在一种有机溶剂中、在-60℃至+60℃的
8.根据权利要求7的方法，其中所述温度范围是-20℃至室温。
9.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中戊烷、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、二乙醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、乙腈或甲苯被用作有机溶剂。
10.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中在式II或II’的多烯O，O-亚乙基缩醛与式III的1-烷氧基-1，3-二烯的反应完成后，立即通过向反应混合物中加入一种弱酸的含水溶液，然后在0℃至室温的温度范围内搅拌该混合物，使反应产生的中间体发生自身水解。
11.根据权利要求1-3中任一项的方法，其中通过使溶于有机溶剂中的式V的化合物在催化量的碱的存在下进行反应，从式V的化合物中裂解掉R5OH。
12.根据权利要求11的方法，其中所述碱是碱金属的醇盐、胺、碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐。
13.根据权利要求12的方法，其中所述碱是甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、叔丁醇钾、三乙胺、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾。
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