CN1127467C - γ－卤代惕各酸醛的制备方法 - Google Patents

γ－卤代惕各酸醛的制备方法 Download PDF

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Abstract

一种新的制备γ-卤代惕各醛(I)的方法，该方法包括卤烷氧基化一种1-烷氧基-2-甲基-1，3-丁二烯[II]，用一种特定的卤化剂，并水解由此得到的γ-卤代惕各醛二烷基乙缩醛[III]，得到所需的γ-氯代-或γ-溴代惕各醛[I]。这样制得的γ-卤代惕各醛在生产γ-乙酰氧基-惕各醛或一种维悌希醛卤化物[VII]中的应用。产品I、γ-乙酰氧基-惕各醛和VII是生产各种阿朴胡萝卜素醛和二阿朴胡萝卜素醛以及维生素A的已知的重要中间体。

Description

γ-卤代惕各酸醛 的制备方法
本发明涉及制备γ-卤代惕各醛的新方法以及这样制备的γ-卤代惕各醛在生产γ-乙酰氧基-惕各醛或某些C5-维悌希醛卤化物中的应用。这类产物是已知的制备各种阿朴胡萝卜素醛和二阿朴胡萝卜素醛以及维生素A的重要中间产品。
γ-氯代惕各醛和相应的γ-溴代化合物是已知的并可按照许多已知的方法由甲基乙二醛二甲基乙缩醛[见比利时专利633,007，德国公开文件(DOS)1,188,577和1.952,649以及Finn.Chem.Lett. 1984，102-]，由异戊二烯[DOS2,620,968，美国专利4,288,635，J.Org.Chem. 41，1648-(1976)，Rec.Trav.Chin.Pays-Bao  99，384-(1980)以及Tetrahedron  34，2205-(1978)]，由3-甲基-2-丁烯基氯[Nippon Kagaku Kaishi  1975，2246-/Chem.Abs.84(9)，58575s]，由惕各醛[Tetr.Lett. 20，1719-(1973)]或由1-甲氧基/乙氧基-2-甲基-1，3-丁二烯[J.Gen.Chem.USSR  32，1088-(1962；英译文)，Russian Chem.Rev. 38，237-(1969)，Pure & Appl.Chem. 47，173-(1976)，J.Gen Chem.USSR  32，3105-(1962；英译文)以及Helv.Chim Acta54，1369-(1971)]制备出来。关于最后提到的方法，1-烷氧基-2-甲基-1，3-丁二烯可以在甲醇或乙醇中用N-溴代琥珀酰亚胺进行溴烷氧基化而得到相应的γ-溴代惕各醛二烷基乙缩醛，根据需要，由它又可以生产出相应的γ-乙酰氧基-惕各醛乙缩醛以及接着生产γ-乙酰氧基-惕各醛或γ-溴代惕各醛。从有关的科学文献中并未发现除N-溴代琥珀酰亚胺外，还曾用过其它的溴化剂用来从1-烷氧基-2-甲基-1，3-丁二烯制备γ-溴代惕各醛。此外，由这种1，3-丁二烯的衍生物出发经过卤烷氧基化制备γ-氯代惕各醛在科学文献中也未曾报导过。但是，可以预料到有关的N-氯代化合物，即，N-氯代琥珀酰亚胺可以代替N-溴代琥珀酰亚胺以相似的方法用于此目的。
现已发现1-烷氧基-2-甲基-1，3-丁二烯也能用做到现在为止从未用于这个目的的卤化试剂，在一种醇存在下直接卤烷氧基化生成相应的γ-卤代惕各醛二烷基乙缩醛，然后水解此乙缩醛，便得到γ-卤代惕各醛。该卤化试剂是一种碱金属或碱土金属的次氯酸盐或次溴酸盐，次氯酸叔丁基酯，N-溴代乙酰胺或1，3-二氯-或1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲。这些卤化试剂是已知的化合物，并在市场上多数容易买到。例如，被称为“次氯酸盐消毒液”(次氯酸钾)或拉巴腊溶液(次氯酸钠)都容易从市场上买到并价格便宜，所以它们被直接应用来代表对以前用于此目的的卤化剂(主要是N-溴代琥珀酰亚胺)所作出的一个显著改进。已知N-溴代琥珀酰亚胺的应用会产生琥珀酰亚胺反应副产物，因而在工厂规模的生产过程中必需加以再生。
1-烷氧基-2-甲基-1，3丁二烯用做本发明方法的作用物是容易获得的便宜原料，下面将更详细地加以说明。
本发明制备通式I的γ-氯代或溴代惕各醛的方法
          HalH2C-CH＝C(CH3)-CHO    I
其中Hal代表氯或溴，包括卤代烷氧基化通式II的1-烷氧基2-甲基-1，3丁二烯
          H2C＝CH-C(CH3)＝CH-OR1    II
其中R1代表C1-4-烷基，所用的卤化剂选自碱金属次氯酸盐、碱金属次溴酸盐、碱土金属次氯酸盐、碱土金属次溴酸盐、次氯酸叔丁基酯、N-溴代乙酰胺、1，3-二氯-5，5-二甲基-乙内酰脲和1，3-二溴-5，5-二甲基-乙内酰脲，反应在R2OH中进行，其中R2代表C1-4烷基，并水解由此得到的通式III的γ-卤代惕各醛二烷基乙缩醛
          HalH2C-CH＝C(CH3)-CH(OR1)(OR2)  III
其中Hal，R1及R2具有和以上相同的含义，得到所需的式Iγ-氯代或γ-溴代惕各醛。
在本发明方法的以上定义中，“C1-4-烷基”应理解为不只是直链烷基，也包括(由C3以上)支链烷基。但是，烷基优选地是甲基或乙基，这不仅适用于R1也适用于R2。
碱金属或碱土金属次氯酸盐或次溴酸盐(以下一般形式均用“金属次卤酸盐”表示)用于本发明第一步的主要是次氯酸/次溴酸钠或钾，或者次氯酸/次溴酸钙。次氯酸钠或钾优选地用做氯化剂，次溴酸钠或钾则优选地用做溴化剂。
当多数金属次卤酸盐(如碱金属次卤酸盐)被采用时，卤烷氧基化构成本方法的第一步，可以方便地用金属次卤酸盐的水溶液，水溶性醇R2OH在反应混合物中也是必需的。例如浓度约为13％重量/重量(重量百分率)并容易在市场上买到的“次氯酸钾消毒液”是一种特别合适的次氯酸钾水溶液。浓度低于或高于13％重/重的次氯酸钾水溶液也能有效地使用，相应的次氯酸钠水溶液，次溴酸钠或次溴酸钾溶液也是这样。浓度在约5％重/重至约30％重/重的碱金属次氯酸盐或次溴酸盐的水溶液也能方便地应用。这种次卤酸盐的浓度优选地为约10％重/重至约20％重/重。当使用一种其它的卤化剂时那就可以直接使用，即不用其水溶液。次氯酸叔丁基酯是一种液体；次氯酸钙，N-溴代乙酰胺，1，3-二氯-5，5-二甲基-乙内酰脲和1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲则在常压和室温下是固体。此外，约1.1至约1.4当量的含一个卤原子的卤化剂或约0.55至约0.7当量的碱土金属次氯酸盐或次溴酸盐或者1，3-二氯或1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(含两个卤素原子的卤化剂)可以合适地用于每当量式II的1-烷氧基-2-甲基-1，3-丁二烯。另外，醇R2OH通常是远远过量地使用，十倍至三十倍的过量，特别当它同时是卤烷氧基化反应的溶剂时。进行卤烷氧基化的合适温度范围是约-20℃至室温，优选地在约-10℃和约+5℃之间。在此条件下卤烷氧基化通常约在三小时之内完成。
在次溴酸钠用做溴化剂的特定情况下，最好在卤烷氧基化以前用新鲜制得的，这可以方便地在0℃下把溴滴加至氢氧化钠水溶液而制得。优选地用约相同克分子数的溴和氢氧化钠(本身)。
水解式III的γ-卤代惕各醛二烷基乙缩醛生成式I所希望的γ-氯代-或γ-溴代惕各醛，是在卤烷氧基化之后，是本方法的第二步，可以在把乙缩醛从反应混合物中分离掉以后进行。但是，已经发现更方便的是不进行这样的分离和接着水解，而是在一种有机溶剂中处理得到乙缩醛溶液后立即在此溶液中水解此乙缩醛。该处理和随后的水解通常可以这样进行，即把卤烷氧基化完成后的混合物和水混在一起，适当地把该混合物倒入水中，然后用一种合适的有机溶剂萃取此含水混合物(通常大部分为水溶液)，再用含水无机酸处理此乙缩醛在有机溶剂中的溶液。特别合适的萃取溶剂有脂族烃、脂环烃或芳烃，相应地为正戊烷或正己烷、环己烷或甲苯；卤化脂族烃，如二氯甲烷或氯仿；脂族醚，如乙醚或叔丁基甲基醚；或脂族酯，如乙酸乙酯。
如果需要，分开的萃取液在用酸处理前可以先用水洗。适用的无机酸是硫酸和盐酸，其浓度为约0.5％重/重至约20％重/重，优选的处理温度约0℃至室温并在搅拌下。酸处理的时间，举例为约需30分钟至约2小时。
这样制得的式I的γ-氯代-或溴代惕各醛可按已知的方法自反应混合物中分开，如果需要，则精制。有代表性地，水相被分开，含所希望的γ-氯代-或γ-溴代惕各醛的有机相用水和/或氯化钠水溶液和/或碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥并浓缩。这样分开的粗产品，至少已在某种程度洗涤过，如果需要，可进一步精制，例如用柱色谱法，如用硅胶作固定相，洗脱剂为环己烷、乙酸乙酯或其混合物。γ-氯代-和γ-溴代惕各醛在常压和室温下都是液体。做为分离和可视情况精制的另一方案，式I的水解产物可以用一种“直接方法”在下一个反应步骤中直接转化为γ-乙酰氧基-惕各醛或相应的维悌希醛氯化物或溴化物。在这个方法中，水解的粗产物直接转至下一步的反应而不需要分离掉用于水解处理的有机溶剂，因为这种有关的溶剂也可以在下一步过程中使用。
在本明方法中用作原料的式II的某些1-烷氧基-2-甲基-1，3-丁二烯是已知的化合物；其余的(新的)可用已知的原料按已知的方法制备。
例如，1-乙氧基-2-甲基-1，3-丁二烯(式II，其中R1代表乙基)从文献中很久就已知了[特别是见，J.A.C.S. 91，3281-(1969)，Bull.Soc.Chim.Fr.1963，1646-，以及J.Gen.Chem.USSR  29，3649-(1959)]并在每种情况下都是由1，1，3-三乙氧基-2-甲基-丁烷的乙醇双重裂介而制得。而丁烷的衍生物又是从烯醇醚缩合而制得，这已为人所周知(见美国专利2,165,962)，两个易得的原料是乙醛二乙基乙缩醛和乙基(1-丙烯基)醚[见另外的，J.A.C.S. 71，3468-(1949)以及J.Gen.Chem.USSR  29，3641-(1959)]。这包括加热每当量乙基丙烯基醚用约2至3当量的乙缩醛，反应无溶剂，温度约为35℃，时间约2小时，约0.2mol％的三氟化硼-醚配合物为催化剂，目的丁烷衍生物的收率约66％。此后，乙醇从1，1，3-三乙氧基-2-甲基-丁烷的双重裂解根据现有技术可以按以下两种不同的方法进行：(i)在220℃下向含催化量的对-甲苯磺酸的异喹啉中滴加1，1，3-三乙
氧基-2-甲基-丁烷而使之进行液相裂解，将由此得到的1-乙氧基-
2-甲基-1，3丁二烯蒸出。Bull Soc.Chim.Fr.1963-1646描述了这个
方法，但收率中等(约40-50％)；或(ii)在酸性催化剂如磷酸一钠存在下，在减压和300-350℃下气相裂解[J.Gen.Chem．USSR 29，3649及以下(1959)]。
1-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯(式II，其中R1代表甲基)也曾在文献中报导过[日本专利公布(Kokai)50891/1989]。它可以按上述制备1-乙氧基-2-甲基-1，3-丁二烯相同的方法由乙醛二甲基乙缩醛和甲基(1-丙烯基)醚经过1，1，3-三甲氧基-2-甲基丁烷而制得。
式II的其余1-烷氧基-2-甲基-1，3丁二烯中部分是已知的化合物，可按与上述化合物相同的方法制备。下面的反应方案是多步骤过程的汇编，更详细地说明了按上述方法可以制备出所有的式II的1-烷氧基-2-甲基-1，3-丁二烯：
                   反应方案
Figure C9711539000081
在该反应方案中的R1的含义与以前相同。式VI的中间产物和式II的产品可按已知的方法分离并提纯。
制备1-烷氧基-2-甲基-1，3-丁二烯的评述出现在RussianChem.Rev  38，237-(1969)和Pure & Appl.Chem. 47，173-(1976)；更多有关气相催化生产的文献可以参阅Lieb.Ann.Chem. 568，1-(1950)，Can.J.Res.B28，689-(1950)，同处B  25，118-(1947)以及Chem.Ber. 77，108-(1944)。
在气相[方法ii]和固定的固体催化剂(“固体床催化剂”)上由式VI的三烷氧基丁烷进行高温分解脱醇R1OH(脱烷氧基)反应比液相分解[方法(i)]在工业上更有吸引力，因为方法(ii)特别是不需要溶剂，反应过程和处理也简单。因此，优选地进行气相脱烷氧基反应。通常，所用的催化剂与无取代基的乙缩醛脱烷氧基所用的催化剂相同。此外，脱烷氧基反应可以在约300℃至约350℃之间进行。
在研究有关脱烷氧基反应时，发现了过去未曾用于这个目的而特别适用的催化剂。这种催化剂是一种弱酸性的硅酸铝。众所周知，硅酸铝是以氧化铝(Al2O3)和氧化硅(SiO2)混合物的形式存在的，其中(Al2O3)∶(SiO2)的比率范围很宽。适用于此地叙述的催化脱烷氧基反应的硅酸铝催化剂，以具有中等的比表面积为宜，优选地在约5至约50m2/g范围内。此外硅酸铝催化剂中的氧化铝优选地是α-型的。
本发明因而包括另一方面为如上所述的通式VI的1，1，3-三烷氧基-2-甲基-丁烷催化脱烷氧基方法，得到通式II相应的1-烷氧基-2-甲基-1，3-丁二烯，在气相中也同样，这种方法包括采用中等比表面积的硅酸铝作为催化剂。
采用比表面积优选在约5至50m2/g范围内以及其氧化铝为α-型的这样一种催化剂，可以得到裂解选择性约90，转化率为90。
上述方法通常和已知的脱烷氧基反应可以相似地在气相下进行，本发明脱烷氧基的特征在于采用了硅酸铝催化剂。用于本发明脱烷氧基方法的反应温度范围约250℃至约400℃，优选地温度约300℃至约350℃，压力约1kPa至约200kPa。脱烷氧基优选地在常压下进行。
脱烷氧基反应是在一个固定床反应器中进行，1，1，3-三烷氧基-2-甲基-丁烷进料视情况可以用一种惰性气体稀释，连续地通入反应塔内的硅酸铝的固体床，所产生的相应1-烷氧基-2-甲基-1，3-丁二烯在反应塔的末端排出。这种方法是已知的，并也应用这种必要的设备。氮气或二氧化碳可以用做惰性气体。在催化剂床上的停留时间通常为约0.1至10秒钟，优选地在0.5至约5秒的范围内。进料的转化可以用调节反应温度、停留时间和其它反应参数而优化，因而可以获得尽可能高的产品收率以及尽可能少的副产品。
上面已谈到，按照本发明制得的式I的γ-氯代-或γ-溴代惕各醛可以用于生产很多另外的中间产品，而此中间产品最终又用于制备阿朴胡萝卜素醛、二阿朴胡萝卜素醛以及维生素A。
这样，γ-卤代惕各醛可以用于，例如生产γ-乙酰氧基-惕各醛，这是一种制备维生素A的重要结构单元[见Angew.Chem. 72 811-(1960)]。维生素A可以用γ-卤代惕各醛为原料用很多方法生产出来[尤其是见Angew.Chem. 100，301-(1988)；DOS1,227,000；2,844,949；2,943,407和3,639,562；Bull.Soc.Chim.France 1955，209-；J.Gen.Chem.USSR  32，1088-(1962；英译)；Russian Chem.Rev.38，237(1969)和Pure & Appl.Chem. 47，173-(1976)]。
一种由γ-卤代-惕各醛生产γ-乙酰氧基-惕各醛的有吸引力的路线包括把前面的惕各醛衍生物或其乙缩醛，特别是式III中的一种，与乙酸钠或乙酸钾反应。这样，1，1-二乙氧基-4-乙酰氧基-2-甲基-2-丁烯所得的收率约78％(重量)(但没有提纯的数据)，根据J.Gen.Chem.USSR 32，1088-(1962)把γ-溴代惕各醛二乙基乙缩醛在回流的乙醇中与乙酸钾反应。从DOS1,227,000得知，γ-卤代惕各醛能与乙酸钠和乙酸钾在水中约100℃下反应，以好的收率(84-86％)转化成γ-乙酰氧基惕各醛。除这些已知的方法外，已经发现用乙酸钠或乙酸钾进行取代，不需要水而用一种有机溶剂(如甲苯)，并在一种相转移催化剂(如溴化四乙铵)存在下进行并得到高收率。在无水条件下进行这种取代是和DOS1,227,000的报导成显著的对比，该公开文献中认为γ-氯代或γ-溴代惕各醛与羧酸的金属盐(如乙酸钾)在无水条件下的取代反应得不到满意的收率。新方案只要对反应混合物进行简单的处理并分离该γ-乙酰氧基-惕各醛，过滤除掉生成的碱金属卤化物和过量的碱金属乙酸盐，然后蒸出产品。当乙酸钾用做反应剂时，该反应通常合适地在约80℃下进行，当用反应活性较低的乙酸钠时，合适的反应温度约110℃。可以预料，γ-氯代惕各醛也比相应的溴代醛的反应活性低。
此外，新方法还能按“直接方法”连续地进行，由式II的1-烷氧基-2-甲基-1，3-丁二烯开始，经式III的γ-卤代惕各醛二烷基乙缩醛至式I相应的γ-卤代惕各醛，即为上述本发明方法中所定义的连续步骤。
本发明方法制得的式I的γ-氯代或γ-溴代惕各醛在制备γ-乙酰氧基惕各醛中的应用形成了本发明的另一个方面。
除了本发明制得的γ-氯代-或γ-溴代惕各醛转化成γ-乙酰氧基-惕各醛以外，另一方案是γ-卤代惕各醛可以与三苯膦反应转化成相应的已知的C5-维悌希醛卤化物(以下称之为“维悌希醛盐”)其式如下
             Hal-Ph3P+CH2-CH＝C(CH3)-CHO  VII
其中Hal代表氯或溴，Ph代表苯基。这种维悌希醛盐或其被保护形式，特别是乙缩醛化的是已知的生产各种阿朴胡萝卜素醛，例如β-阿朴-8′-胡萝卜素醛(见DOS1,210,780)，和二阿朴胡萝卜素醛，如藏花酸二醛(见Finn.Chem.Lett.1984，102-)的重要结构单元。按照科学文献，它可以容易地用γ-氯代-或γ-溴代惕各醛在甲苯中和约110℃下与三苯膦反应而制得(见比利时专利656,433)也可以在二乙醚中反应Helv.Chim.Acta  54，1369-(1971)]。在Fim.Chem.Lett.1984，102-中也描述了C5-维悌希醛溴化物的生产。除了这些已知的方法以外，已发现γ-氯代惕各醛与三苯膦在约80℃和甲苯及乙腈的混合物中反应约5小时后，得到维悌希醛盐，收率约67％，纯度很高(＞99％)。已经证实C5-维悌希醛溴化物可以比由相关的γ-卤代惕各醛和三苯膦得到相应氯化物的更温和反应条件下制得，即在约40℃和甲苯或最好是1∶1的甲苯与乙腈的混合物中反应2小时，对比80℃和在所述的溶剂混合物中则用了5-8小时。其它溶剂如乙酸乙酯或环己烷(在每种情况下都单独使用)也能用于制备维悌希醛盐，虽然所得的收率较低些。
已发现使用同一种溶剂，如甲苯，处理前一步的氯代-或溴代烷氧基化和水解下一步生成维悌希醛盐时的萃取是切实可行的。这样做，可以有利地用“直接方法”II→III→I→VII生产维悌希盐，特别是式I的γ-氯代或γ-溴代惕各醛，如果不用该方法则需要分离或可能还要提纯，是不很稳定的。
本发明制备的式γ-氯代-或γ-溴代惕各醛在生产相应的VII的C5-维悌希醛卤化物中的应用是本发明的又一个方面。
本发明用以下实施例说明。
A、1-烷氧基-2-甲基-1，3丁二烯(式II的化合物)的生产
                       实施例1
1-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯[a)和b)两步]
a)1，1，3-三甲氧基-2-甲基-丁烷
1035g(11mol)乙醛二甲基乙缩醛[纯度根据气体色谱(GC)：96.5％]和3.4g(3ml，24mmol，0.22mol％)醚合三氟化硼在氩气保护下加入一个装有磁搅拌器、温度计和滴液漏斗的2立升两颈圆底烧瓶中。530g(7.35mol)甲基(1-丙烯基)在30和40℃之间，不时地冷却(反应是放热的)下，在两小时之内滴加至该混合物中。加料完毕后，该混合物在30℃下继续搅拌30分钟，然后冷却至室温。加入3ml三乙基胺，将该混合物搅拌15分钟然后真空吸滤。过量的乙醛二甲基乙缩醛在拉希格圈蒸馏柱(50×3cm)中常压下蒸出，剩余物在同一蒸馏柱中分馏出来。在50mbar压力下，得到第1个馏分(沸点：81.5-83.5℃)，是742g(60％收率)1，1，3-三甲氧基-2-甲基-丁烷(含量按照GC：96.4％)，是一种无色液体。第2个馏分(沸点：83.5-85℃)是87.5g(6.3％收率)1，1，3-三甲氧基-2-甲基-丁烷(含量按GC：86％)，也是一种无色液体，即所需产品的总收率为66.3％。
b)1-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯 (i)(第1方案)
一段电加热的钢管(长60cm，直径2.7cm，壁温300℃)用做反应器。反应管底部填充陶瓷小球(10cm高，直径6mm)。在小球的上部加入比表面积为15m2/g的100ml硅酸铝催化剂。反应管的上部用陶瓷小球填塞。1，1，3-三甲氧基-2-甲基-丁烷(60ml/时)和氮气(201/时)连续地加入反应器。反应产物在一个冷至20℃内装烧结物(分离液雾)的冷凝器中由氮气流中冷凝出来，液体产物用气体色谱分析。1，1，3-三甲氧基-2-甲基-丁烷的转化率为88％，1-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯的选择性为90％。分掉用碱性水(pH＞8)萃取时生成的甲醇后，有机相用分馏分开。得到了纯度约99％的1-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯。(ii)(第2方案)
反应器的壁温调整至250℃。所有其它条件与实施例b)(i)中的相同。1，1，3-三甲氧基-2-甲基-丁烷的转化率为41％，1-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯的选择性为90％。(iii)(第3方案)
反应器壁温调至325℃。所有其它条件与实施例b)(i)中的相同。1，1，3-三甲氧基-2-甲基-丁烷的转化率为97.5％，1-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯的选择性为86％。
                          实施例2
1-乙氧基-2-甲基-1，3-丁二烯[a)和b)两步]
a)1，1，3-三乙氧基-2-甲基-丁烷
900g(7.4mol)乙醛二乙基乙缩醛(纯度根据气体色谱GC：97％)和0.85g(0.75ml，6mmol，0.25mol％)醚合三氟化硼加入一个装有磁搅拌器、温度计和滴液漏斗的2立升两颈圆底烧瓶中。在约30分钟内滴加220g(2.5mol)乙基(1-丙烯基)醚，同时不时地用冰冷却至温度约35℃，但最高不超过40℃。加料结束后，混合物在室温下继续搅拌30分钟。然后，加入4g固体粉状碳酸钠，混合物在室温下搅拌2.5小时。然后将该混合物真空吸滤，过量的乙醛二乙基乙缩醛在拉希格圈蒸馏柱(30×2.5cm)中在100mbar下蒸馏出来。约1立升乙醛二乙基乙缩醛(含量根据气体色谱：91％)被回收了，其沸点为40-43℃。残余物在同一蒸馏柱上在12-13mbar压力下蒸出。得到344.5g(66.2％收率)1，1，3-三乙氧基-2-甲基-丁烷。产品是一种水清的液体，沸点为81-84℃，根据气体色谱含量为98.2％。
b)1-乙氧基-2-甲基-1，3-丁二烯
1，1，3-三乙氧基-2-甲基-丁烷(60ml/时)和氮气(20立升/时)加入至实施例1b所描述的反应器中(同样的温度，同样的催化剂)。1，1，3-三乙基-2-甲基-丁烷加入量的90％转化了。1-乙氧基-2-甲基-1，3-丁二烯的选择性约为90％。反应产物按实施例1的方法处理。得到的1-乙氧基-2-甲基-1，3-丁二烯的纯度约为98％
B、γ-卤代惕各醛(式1的化合物)的制备
                          实施例3
γ-氯代惕各醛
在一个350ml四颈磺化烧瓶中将10g(82mmol)1-乙氧基-2-甲基-1，3-丁二烯溶解在100ml乙醇中，溶液冷却至0℃。在1小时内滴入90g(160mmol)13％的次氯酸钠水溶液，给出一种白色沉淀。然后此混合物在室温下搅拌约30分钟，倾入水中并用100ml正戊烷萃取四次，共400ml。全部正戊烷溶液和250ml10％硫酸在室温下搅拌1小时。然后，分掉水相，有机相依次用100ml碳酸氢钠溶液和100ml氯化钠溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，在减压下浓缩。得到7g黄色液体，用色层法分离：200g硅胶(0.04-0.063mm)和环己烷/乙酸乙酯(9∶1)。经过球管蒸馏(约100℃/15mmHg)，得到3.5g(35％收率)γ-氯代惕各醛。产品为无色液体，纯度按照气体色谱为97.1％。
微量分析：理论C50,65％  H5.95％ C129.90％
          实测C50.59％  H6.09％ C129.78％1H-NMR(250MHz，CDCl3)：1.83ppm(S，3H)，4.30ppm(d.J≌8Hz，1H)，6.57ppm(t，J-8Hz，1H)，9.49ppm(S，1H)；IR(膜)：1692，1648；质谱：118(M+)。
                          实施例4
γ-氯代惕各醛
22.7g(0.2mol)1-乙氧基-2-甲基-1，3-丁二烯(纯度根据气体色谱：99％)在200ml甲醇中的溶液在氩气保护下加入一装有机械搅拌器、滴液漏斗和温度计的500ml四颈磺化烧瓶中。140g(0.24mol，1.2eq)13％次氯酸钠水溶液在约+5℃和搅拌下，在15分钟内(由于放热反应)滴加入烧瓶中。滴加完毕后混合物在+5℃下继续搅拌15分钟。然后在0℃下，再滴加10g(0.02mol，0.1eq.)13％次氯酸钠水溶液。反应混合物倒入150ml水中，用50ml，共100ml正戊烷萃取两次。水相用氯化钠饱和并再用50ml正戊烷萃取。
总有机相用25ml水洗，两相溶液和50ml 6N盐酸在室温下搅拌约30分钟。水相分开，用氯化钠饱和，用50ml正戊烷萃取，然后把有机相合起来，用25ml饱和碳酸氧钠溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤，在减压下小心地浓缩。给出淡黄色液体的23g粗γ-氯代惕各醛，其纯度按照气体色谱为约75％。粗产物未用光谱研究，而是按照实施例13直接和三苯膦反应。
                          实施例5
γ-氯代惕各醛
20.5g(0.2mol)1-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯(纯度根据气体色谱：96％)在200ml甲醇中与实施例4相同的步骤，在+5℃与总量150g(0.26mol，1.3eq.)13％次氯酸钠水溶液反应。接着进行同样的水解(100ml 3N盐酸/室温/约30分钟)和处理给出22g黄色油状物的粗γ-氯代惕各醛，纯度根据气体色谱为约77％。再次，此粗产品并未进行光谱方面的研究，而是按照实施例14直接与三苯膦反应。
                          实施例6
γ-氯代惕各醛
22.7g(0.2mol)1-乙氧基-2-甲基-1，3-丁二烯(根据气体色谱纯度为：99％)溶于200ml甲醇中，与实施例4的过程相同地在0℃与150g(约0.26mol，1.3eq.)13％次氯酸钠水溶液反应30分钟。接着进行相同的处理，用150ml正戊烷，然后用50ml 6N盐酸在0℃，30分钟酸性水解此乙缩醛，给出26.8g粗γ-氯代惕各醛，根据气体色谱其纯度约为73％。此粗产品未用光谱研究，而是按照实施例15直接转化成γ-乙酰氧基-惕各醛。
                          实施例7
γ-氯代惕各醛
10.1g(0.1mol)1-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯溶于100ml甲醇，加入装有磁搅拌器、滴液漏斗和温度计的200ml四颈磺化烧瓶中。溶液冷却至-20℃，在30分钟内用12.0g(0.11mol，1.1eq.)次氯酸叔丁基酯滴加处理。[制备此次氯酸酯的方法见Vogel的实用有机化学教科书，第5卷，LongmanGroup Ltd.，1989，第422页；B.S.Furniss等编]。
得到的澄清溶液倾入200ml水中，用50ml正戊烷萃取三次，共150ml。戊烷相集中起来按次序用25ml 5％亚硫酸氢钠溶液、25ml水洗涤，然后，在0℃和搅拌下用25ml 6N盐酸处理30分钟。常规处理后得到12.1g黄色液体的γ-氯代惕各醛。粗产品未用光谱研究，而是按照实施例16直接与三苯膦反应。
                          实施例8
γ-溴代惕各醛
在一个装有磁搅拌器和温度计的四颈磺化烧瓶中加入溶于50ml甲醇的10.1g(0.1mol)1-甲氧基-1，3-丁二烯。在约-7℃至-12℃及搅拌下在30分钟内滴加入15.6g(0.11mol)N-溴代乙酰胺。反应混合物在-10℃下搅拌30分钟。混合物加至100ml2.5％碳酸氢钠溶液中，然后萃取三次，每次50ml共150ml正戊烷。
集中起来的有机相用25ml水洗涤，然后在氩气的保护下用30ml 6N盐酸处理，此两相混合物在0℃下搅拌1小时。水相分开后，萃取两次，每次25ml共50ml正戊烷。有机相集中起来用25ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩。得到15.5g黄色液体的粗γ-溴代惕各醛。此粗产品未经光谱研究而是按照实施例17直接与三苯膦反应。
                          实施例9
γ-氯代惕各醛
10.1g(0.1mol)1-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯(纯度按照气体色谱：97.5％)和50ml甲醇在氩气保护下加入一个装有磁搅拌器和温度计的200ml四颈磺化烧瓶。然后在约-10℃至-5℃和搅拌下在30分钟内滴加12g(98％纯度，0.06mol)1，3-二氯-5，5-二甲基-乙内酰脲。滴加完毕后，混合物在0℃下继续搅拌约一小时。混合物含一种无色液体和一种米色沉淀，倒入200ml蒸馏水中，萃取三次，每次50ml共150ml正戊烷。
集中起来的有机相用25ml水洗涤，两相的溶液和25ml 6N盐酸在0℃下搅拌约1小时。水相分开后，萃取两次，每次25ml共50ml正戊烷。最后，有机相全部集中起来用25ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩。得到11.9g黄色液体状的粗γ-氯代惕各醛，其纯度按气体色谱约为77％。此粗产品未经光谱研究而是按照实施例18直接与三苯膦反应。
                          实施例10
γ-溴代惕各醛
10.1g(0.1mol)1-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯(纯度根据气体色谱：97.5％)和50ml甲醇加入一个装有磁搅拌器和温度计的200ml四颈烧瓶中。然后，16g(97％纯度，0.054mol)1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲在-15℃至-10℃和搅拌下在约30分钟内分批加入烧瓶内。滴加完毕后，混合物在-10℃下再搅拌约30分钟。混合物包括一种黄色的液体和白色的沉淀，被倒入100ml的饱和碳酸氢钠溶液，并萃取三次，每次50ml共150ml正戊烷。
集中起来的有机相用25ml蒸馏水洗涤，两相溶液在0℃下和30ml 6N盐酸搅拌约一小时。水相分掉并萃取两次，每次25ml共50ml正戊烷。最后，全部有机相用25ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并在减压下浓缩。得到16.6g黄色液体的γ-溴代惕各醛，根据气体色谱其纯度约95％。此粗产品未经光谱研究而是按照实施例19直接与三苯膦反应。
                          实施例11
γ-溴代惕各醛(及用直接方法使其转化成式VII的C 5 -维悌希醛溴化 物)
11.7g(0.1mol)1-乙氧基-2-甲基-1，3-丁二烯(根据气体色谱纯度：96％)和100ml甲醇加入到一个装有机械搅拌、滴液漏斗和温度计的350ml四颈磺化烧瓶中。65g(0.125mol)23％次溴酸钠溶液，[新鲜制得的：把11g(0.28mol)小片状的氢氧化钠溶解在35ml水中，在0℃和约30分钟内滴加入约6.6ml(20.5g，0.13mol)溴(pH约12.7-12.9)]在-10℃和剧烈搅拌下滴加入烧瓶的混合物中，混合物在-10℃下继续搅拌15分钟。然后把反应混合物倾入50ml甲苯中并用100ml水洗涤。牛奶状的水相再次用50ml甲苯萃取。全部有机相用25ml水洗涤，所得到的两相溶液在0℃和氩气保护下和30ml6N盐酸水溶液搅拌45分钟。水相分离后再用25ml甲苯萃取。集中起来的有机相用25ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤，在无水硫酸钠上干燥，过滤并在氩气保护下加入到一个装有机械搅拌器和温度计的350ml四颈磺化烧瓶中。
23.5g(0.09mol，0.9eq.)三苯膦在搅拌中加到该溶液中，混合物在40℃下搅拌约16小时(在室温下几分钟后开始结晶)。得到的米色悬浮液在15分钟内冷却至0℃，抽吸过滤，三次用25ml共75ml甲苯在0℃下洗涤。干燥后得到30.0g(69.8％)白色结晶粉末，其熔点为256-257℃的C5-维悌希醛溴化物，其含量根据高压液体色谱为98.95％。
                          实施例12
γ-溴代惕各醛(及其用直接方法转化成γ-乙酰氧基-惕各醛)
11.7g(0.1mol)1-乙氧基-2-甲基-1，3-丁二烯在100ml甲醇中，用实施例11中相同的步骤在-10℃下与70g(约0.135mol)23％次溴酸钠溶液反应。相同的三次萃取，每次50ml，总量150ml甲苯，在0℃下用30ml 6N盐酸水解以及再用50ml甲苯萃取盐酸相，得到在约200ml甲苯中的γ-溴代惕各醛的溶液。
在用无水硫酸钠干燥后，此溶液在一装有机械搅拌器、冷凝器和温度计的350ml磺化烧瓶中在氩气保护和80℃下和15g(0.15mol)乙酸钾、1g(4.8mol，5mol％)溴化四乙铵搅拌2 1/2小时。混合物然后冷却至+10℃，过滤并在减压下仔细浓缩。给出18.6g黄色液体状的粗γ-乙酰氧基-惕各醛。在20mbar下蒸馏(维格罗)得到8.4g(56.4％收率)沸点101-103℃的γ-乙酰氧基-惕各醛。产品为黄色液体，含量根据气体色谱为95.4％。
C、式I的γ-卤代惕各醛转化为C 5 -维悌希醛卤化物或γ-乙酰氧基 -惕各醛
                          实施例13 C 5 -维悌希醛氯化物
实施例4的粗产品溶于一装有磁搅拌器和冷凝器的500ml圆底烧瓶中的80ml乙腈和80ml甲苯中。溶液用57g(0.22mol)三苯膦处理，在约85℃下回流约5小时。所产生的悬浮物(黄色溶液和米色的沉淀)冷却至约+3℃，抽吸过滤，两次用50ml共100ml甲苯洗涤。滤出物在50℃和水喷射真空下干燥3小时。给出51.0g(66.6％收率，以1-乙氧基-2-甲基-1，3-丁二烯为基础)C5-维悌希醛氯化物。产品是一种淡米色粉末状结晶，熔点为247-248℃，根据高压液体色谱含量为99.4％。
微量分析：理论C72.53％ H5.82％ C19.31％
          实例C72.23％ H5.75％ C19.40％
                          实施例14 C 5 -维悌希醛氯化物
实施例5的粗产品与53g(0.2mol)三苯膦在80ml乙腈和80ml甲苯中反应，其步骤与实施例13相似。给出51.0g(66.5％收率，以1-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯为基础)C5-维悌希醛氯化物。产品是一种白色粉末，熔点为247-248℃，根据高压液体色谱含量为99.2％。
                          实施例15
γ-乙酰氧基-惕各醛
实施例6的粗产品在一装有机械搅拌器的四颈磺化烧瓶中溶于200ml甲苯中，用25g(0.25mol，1.25eq.)乙酸钾和600mg(2.8mmol，1.5mol％)溴化四乙胺处理。混合物在搅拌和回流温度下沸腾1.5小时。然后悬浮液冷却至5℃，过滤并在减压下仔细蒸发。给出18.8g橙-棕色油状的粗γ-乙酰氧基-惕各醛。在一(20cm/φ14.5)维格罗柱和11mbar下蒸馏给出主馏分(沸点90-92.5℃)14.9g(46％收率，以1-乙氧基-2-甲基-1，3-丁二烯为基础)。产品γ-乙酰氧基-惕各醛是一种黄色的油状物，根据气体色谱含量为87.8％。
                          实施例16
C 5 -维悌希醛氯化物
和实施例13中的步骤相同，实施例7的粗产品在回流温度下与在40ml乙腈和40ml甲苯中的26.2g(0.1mol)三苯膦反应18小时。给出28.0g(73.4％收率，以1-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯为基础)C5-维悌希醛氯化物。产品是雪白结晶粉状物，熔点为254-255℃，含量根据高压液体色谱为99.7％。
                          实施例17
C 5 -维梯希醛溴化物
和实施例13中的步骤相同，实施例8的粗产品在50ml乙腈和50ml丙酮中和40℃下与27.5g(0.105mol)三苯膦反应2小时。给出34.1g(80.1％收率，以1-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯为基础)C5-维悌希醛溴化物。产品是雪白的结晶粉状物，其熔点为254-255℃，含量根据高压液体色谱为98.7％。
                          实施例18
C 5 -维悌希醛氯化物
和实施例13中的步骤相同，实施例9的粗产品在40ml乙腈和40ml甲苯中，在回流温度下与26.2g(0.1mol)三苯膦反应16小时。给出27.6g(72.5％收率，以1-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯为基础)C5-维悌希醛氯化物。产品是白色粉末，熔点为247-248℃。
                          实施例19
C 5 -维悌希溴化物
和实施例13中的步骤相同，实施例10的粗产品在50ml乙腈和50ml甲苯中和40℃下与27.5g(约1.05eq.)三苯膦反应2小时，然后在0℃再反应45分钟。给出36.4g(85.6％收率，以1-甲氧基-2-甲基-1，3-丁二烯为基础)C5-维悌希醛溴化物。产品是雪白的粉状物，其熔点为255-256℃(分解)。

Claims (12)

1.一种制备通式I的γ-氯代-或溴代惕各醛的方法
           HalH2C-CH＝C(CH3)-CHO    I
其中Hal代表氯或溴，这个方法包括将通式II的1-烷氧基-2-甲基-1，3-丁二烯进行卤烷氧基化
          H2C＝CH-C(CH3)＝CH-OR1    II
其中R1代表C1-4烷基，所用的卤化剂选自碱金属次氯酸盐、碱金属次溴酸盐、碱土金属次氯酸盐、碱土金属次溴酸盐、次氯酸叔丁基酯、N-溴代乙酰胺、1，3-二氯-5，5-二甲基-乙内酰脲和1，3-二溴-5，5-二甲基-乙内酰脲，反应在醇R2OH中进行，其中R2代表C1-4烷基，并将所得通式III的γ-卤代惕各醛二烷基乙缩醛进行水解
         HalH2C-CH＝C(CH3)-CH(OR1)(OR2)  III
其中Hal、R1及R2的含义上面已给出，
得到所需的式I的γ-氯代或γ-溴代惕各醛。
2.根据权利要求1的方法，其中R1和R2都代表甲基或乙基。
3.根据权利要求1或2的方法，其中碱金属或碱土金属次氯酸盐或次溴酸盐用作卤化剂。
4.根据权利要求3的方法，其中次氯酸钠、次氯酸钾、次溴酸钠或次溴酸钾用作卤化剂。
5.根据权利要求3的方法，其中次卤酸盐的浓度在5％(重量)和30％(重量)之间的碱金属次氯酸盐或次溴酸盐的含水溶液用于卤烷氧基化中。
6.根据权利要求5的方法，其中次卤酸盐的浓度在10％(重量)和20％(重量)之间。
7.根据权利要求1或2的方法，其中每当量式II的1-烷氧基-2-甲基-1，3-丁二烯，使用1.1至1.4当量之间的有一个卤原子的卤化剂或0.55至0.7当量之间的碱土金属次氯酸盐或次溴酸盐或1，3-二氯-或1，3-二溴-5，5-二甲基-乙内酰脲以及过量十倍至三十倍之间的醇R2OH。
8.根据权利要求1或2的方法，其中所述卤烷氧基化在-20℃至室温的温度范围进行。
9.根据权利要求8的方法，其中所述卤烷氧基化在-10℃至+5℃之间的温度范围进行。
10.根据权利要求1或2的方法，其中对于水解，是将卤烷氧基化完成后所得到的混合物与水混合，从中得到的含水混合物用有机溶剂萃取，由此得到的在有机溶剂中的式III的γ-卤代惕各醛二烷基乙缩醛用无机酸水溶液处理。
11.根据权利要求10的方法，其中用作有机溶剂的是脂族、脂环或芳族烃、卤代脂族烃、脂族醚或脂族酯，而用作无机酸的是硫酸或盐酸。
12.根据权利要求11的方法，其中用作有机溶剂的是正戊烷、正己烷、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙醚、叔丁基甲基醚或乙酸乙酯。
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