CN85101580A - 1，3-二氧六环衍生物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种制备式I(4-苯基-1，3-二氧六环-顺-5-一价基)链烯酸新方法。本方法涉及式II的醛与内盐反应得到式III的赤二醇，然后将赤二醇环化成式I所要求的二氧六环衍生物。本发明还提供了一种由式IIa相应的邻位羟基内醚制备式II的醛之新方法，式IIa的邻位羟基内醚是由式V的反式苯基仲康酸通过两步选择还原反应得到的，它们本身具有反式立体化学结构。式I的化合物用作为有效的治疗剂。

Description

本发明是关于制备（4-苯基-1，3-二氧六环-顺-5-一价基）链烯酸衍生物的一种新型化学方法。该链烯酸衍生物对凝血噁烷A₂具有一种或多种抵抗作用，是有效的治疗剂。本发明还与各种2-苯基-四氢呋喃衍生物有关，它们是有用的化学反应的中间体，例如它们可以用于上面提到的方法中。

在欧洲专利公布号No94239A，（以后为EPA94239）的申请中介绍了一系列结构式Ⅰ（下文有说明）类的（4-苯基-1，3-二氧六环-顺-5-一价基）链烯酸，结构式Ⅰ中的Ra和Rb可以是分离状态的氢酸，结构式Ⅰ中的Ra和Rb可以是分离状态的氢、（2-6C）烯烃基、任意带多至三个囟原子为取代基的（1-8C）烷基、五氟苯基、芳基或（1-4C）芳烷基，其中的后二者可以随意地带到三个取代基可以供选择的取代基有：卤素、（1-6C）烷基、（1-6C）烷氧基、（1-4C）亚烯基二氧化物、三氟甲基、氰基，硝基、羟基、（2-6C）烷基酰氧基、（1-6C）硫代烷基、（1-6C）烷基磺酰基、（1-6C）烷基酰氨基、和2-4个碳原子的氧杂聚亚甲基、当Ra和Rb两者是烷基或烯烃时，Ra和Rb加在一起时的碳原子总数为8个或少于8个，或者Ra和Rb连在一起形成2-7个碳原子的聚亚甲基，它可以任意带一个或二个（1-4C）烷基取代基;Rc是羟基、（1-6C）烷氧基或（1-6C）链烷磺酰氨基;n是整数1或2;A是1，2-亚基或1，2-亚乙烯基;Y是可任选带有（1-4C）烷基作为取代基的2-5个碳原子的聚亚甲基;苯环B可随意带一个或二个取代基，可供选择的取代基有：囟代物，（1-6C）烷基、（1-6C）烷氧基，羟基、（1-6C）烷基酰氧基、（1-6C）烷基酰氨基，三氟甲基和硝基;位于二氧六环4位和5位上的取代基具有顺式立体化学结构;对于Rc是羟基的化合物，其与一个碱所生成的盐可提供一种生理上能接受的阳离子。所述及的这些化合物具有一种或多种抵抗凝血噁烷A₂的作用，可以作为治疗剂使用。

结构式Ⅰ类的化合物至少包括两个不对称的碳原子（即在二氧六环中的C₄和C₅位上）以外消旋的形式存在和分离为旋光异构体。此外结构式Ⅰ类A是1，2-亚乙烯基的那些化合物，它们的空间异构体（′E′和′Z′）可以分离出来。Ra′，Rb和Rc等只是用来表示一般的原子基因而没有其它的含义。

Ra和Rb的特殊组合可用下列的例子来说明：

（ⅰ）Ra和Rb两者都是氢、甲基、乙基、丙基、丁基或三氟甲基。

（ⅱ）Ra是氢原子，而另一个可以是三氟甲基、氯代甲基、苄基、异丙基、己基、辛基，苯基（可以任意带1或2个氟、氯、溴、甲基、甲氧基三氟甲基羟基、氰基、甲硫基或乙酰氨基）、带有亚甲二氧基或亚甲基氧代亚甲基（-CH₂-O-CH₂）、五氟代苯基、1-萘基或2-萘基;

（ⅲ）Ra和Rb连在一起形成三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或这种结构式的基团：-CH₂CH₂.CHCH₃.CH₂CH₂-.当Ra或Rb是单或双取代的苯基时，具有优选价值的是：2-氟、3-氟、4-氟、2-氯、3-氯、4-氯、2-溴、3-溴、4-溴、2-甲基、3-甲基、4-甲基、2-甲氧基、3-甲氧基、4-甲氧基、2-三氟甲基、3-三氟甲基、4-三氟甲基，3-羟基、4-氰基、4-硫甲基、4-乙酰氨基、3，4-二氯，24-二甲基，3，4-亚甲二氧基和3，4-（亚甲基氧代亚甲基）-苯基。

对于苯环B具有特殊优选价值的是：苯基、或2-氟，2-氯，2-溴，2-甲基，2-乙基，2-异丙基，2-甲氧基，2-羟基，3-氟或3-氯代苯基。

在EAP94239中公布了酸的优选基团其中包括结构式Ⅰb的化合物：

（ⅰ）Ra和Rb两者都是氢，甲基，乙基，丙基，丁基或三氟甲基;

（ⅱ）Ra和Rb连在一起形成三亚甲基，四亚甲基，五亚甲基六亚甲基或这种结构式的基团：-CH₂CH₂.CHCH₃.CH₂CH₂。

（ⅲ）Ra是（3-8C）烷基，三氟甲基，氯甲基，2-氯乙基，五氟代苯基或苯基，苄基或萘基，最后三个基团可以随意带1到2个囟基、（1-4C）烷基、（1-4C）烷氧基、三氟甲基、羟基氰基、（1-4C）硫烷基或（1-4C）烷基酰氨取代基;或亚甲二氧基或亚甲基氧代亚甲基取代基，而Rb是氢原子。

苯环B是没被取代的，或是2-卤代基、2-（1-4C）烷基，2-（1-4C）烷氧基，2-羟基或3-卤代苯;

Ra和在二氧六环的C₄和C₅位上的取代基具有顺式立体化学结构;与1，2-乙烯基相邻的碳原子具有所示的顺式立体化学结构;它与一个碱所生成的盐可以提供一种生理上能接受的阳离子;或为它的一个甲酯或乙酯;或为一个甲磺酰氨，乙磺酰氨或1-甲基乙磺酰氨。

所涉及到的有关结构式Ⅰb或Ⅰ（其中Rc是羟基）类化合物的特殊的盐包括有：碱金属和碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁和钙盐，铝和铵盐，以及用有机胺或四价碱所成的盐，它们可以形成生理上可接受的阳离子。

公布在EPA94239中优选的化合物是5（Z）-7-（2，2-二甲基-4-邻位-甲氧苯基-1，3-二氧六环-顺-5-一价基）庚烯酸。制备结构式Ⅰ的化合物的主要问题在于在二氧六环的CC位置上排列出正确的顺式立体化学结构。在EPA94239中，这个问题通过在合成的过程中一次或多次地利用色层分离顺/反立体异构混合物而得到解决。本发明介绍的方法通过在合成步骤的早期加入正确的立体结构的化合物而避免了这样一种立体异构物的分离步骤。

本发明的方法还避免了使用臭氧，而在EPA94239中公布的合成过程中使用了臭氧。本发明的方法很适合于来制备结构式Ⅰ化合物的旋光形式。

根据本发明，在这里介绍了一种制备结构式Ⅰ中化合物的方法，其中的n是1，A是亚乙烯基，Rc是羟基或（1-6C）烷基磺酰氨，其步骤包括：

（ⅰ）结构式Ⅱ的赤-4-羟基-3-羟甲基-4-苯基丁醛或它的碱金属盐与下结构式的内鎓盐反应：

其中的Bd是（1-6C）烷基（主要是甲基或乙基）或芳基（特别是苯基），当Rc是羟基时，Q代表-OM，其中的M是一个碱金属，如锂，钠，或钾，当Rc是（1-6C）烷基磺酰氨时，Q代表-NM.SO    Re，其中的Re是（1-6C）烷基，如甲基或乙基，M具有上文述及的含义。在酸化之后得到化合物Ⅲ中的赤二醇，其中的Rf具有上文中的Rc所限定的含义。

（ⅱ）化合物Ⅲ的二醇，或一个它的（1-6C）烷基磺酰基的单酯或它的芳基磺酰酯与结构为Ra    Rb、CO的羰基化合物反应，或与乙醛的半缩醛或它的水合物反应。

上述的方法很适宜于结构式Ⅰ类化合物的制备，结构式Ⅰ的A是12-乙烯基，它是在上文提到的Wittig反应（ⅰ）或环化反应（ⅱ）之后通过插入一步普通的催化氢化步骤得到的。这种氢化过程可以在一适当的溶剂或稀释剂中进行，例如一个（1-4C）的烷基醇（如乙醇或2-丙醇），可有水存在于其中，在一定的温度范围内，例如15-35℃，使用压力为1-2个大气压的氢气。适用的催化剂是例如贵金属催化剂，像金属钯载于一惰性载体上，如碳，硫酸钡或碳酸钡。

相似的，当要制备结构式Ⅰ    Rc是（1-6C）的烷氧基的化合物时，结构式Ⅰ中Rc是羟基的相应的酸或它的反应衍生物，可由游离的酸或它的反应性衍生物，利用普通的方法进行酯化反应来制取。

当结构式Ⅰ的游离酸被使用时，在一适当的脱水剂，例如双环己基碳化二亚胺和在一适当的溶剂或稀释剂，例如四氢呋喃、丙酮，氯代甲叉或1，2-二甲氧基乙烷存在的情况下，进行该过程很容易。反应温度在一定的范围，例如10-50℃，但最好是在室温或接近室温下进行。结构式Ⅰ酸的适宜的反应衍生物是：如酰氯、酰溴、酸酐，与甲酸或叠氮化合物的混合酸酐，它们可以按照一般的方法由游离酸制备。当使用这样的一种衍生物时，不必加脱水剂，（1-6C）烷基醇一般是过量使用，可随意用一适当的稀释剂或像醚这样的溶剂，例如四氢呋喃或1，2-二甲氧基乙烷来稀释。

式Ⅰ中Rc是（1-6C）烷基磺酰氨的化合物可以通过实行上文制备结构式Ⅰ    Rc为羟基的酸的方法，接着按照类似于上文的酯化反应来进行磺酰氨化反应后得到。式Ⅰ    Rc为羟基的游离酸可以与反应来进行磺酰氨化反应后得到。式Ⅰ    Rc为羟基的游离酸可以与（1-6C）烷基磺酰氨一起在适当的脱水剂，如双环己基碳化二亚胺存在下进行反应，还可随意地同一有机碱，如4-二甲基氨基吡啶在有适当溶剂或稀释剂，如二氯甲烷存在的情况下，在一定的温度范围，如10-50℃进行反应，但反应温度最好在室温或接近室温。另一方面，结构式Ⅰ中Rc为羟基的酸的活性衍生物，例如酰囟（如酰氯）可以与（1-6C）的烷基磺酰氨的碱金属盐（如钠盐）反应，一般是在室温或接近室温下并在一适当溶剂或稀释剂，如醚、N、N-二甲基甲酰氨或二氯甲烷下进行。

当要制备结构式Ⅰ    Rc是羟基的化合物的盐时，它可以通过与适当的碱进行反应来得到，它能提供生理上可以接受的阳离子。

当要制备式Ⅰ类的一种旋光形式的化合物时，本发明使用了结构式Ⅱ或Ⅲ旋光性的起始原料进行反应。另一方面，当Rc是羟基时，所说的这种化合物的外消旋形式可以与一有旋光性的有机碱，例如麻黄碱、N、N、N-三甲基（1-苯乙基）氢氧化铵或1-苯乙基胺来进行反应，随后再将盐的非对映异构的温合物加以常规分离，例如通过从一适当溶剂，例如（1-4C）烷煊醇中分级结晶来得到。此后，结构式Ⅰ中所说的旋光结构的化合物通过普通的方法，例如用一含水的矿物酸如稀盐酸进行处理使之析出。同样，当要制备结构式Ⅰ    Rc不是羟基的旋光化合物时，它可采取前面提到的酯化或氨磺酰化步骤并利用具有旋光结构的酸来得到。

当要制取式Ⅰ    Ra或Rb是羟苯基或带有羟基取代基的苯环化合物时，它可以通过实行上文提到的反应（ⅰ）和（ⅱ），利用结构式Ⅱ的相应的呋喃和结构式Ⅲ的二醇很容易地得到。结构式Ⅲ中芳香化合物的羟基是被保护的，如通过三甲基硅烷基，（1-6C）的烷基（如甲基或乙基）或酰基（如乙酰基或苯甲酰基）衍生物来保护，最后是将保护基去掉。在反应（ⅰ）和反应（ⅱ）之后加入一个去保护步骤的方法也是本发明的一个特点。

所必须的去保护的条件取决于保护基团。例如，当它是甲基或乙基时，可通过在一适当的溶剂（像N，N-二甲基甲酰胺）中放入硫代乙醇钠，并加热升温至90-160℃来进行这种去保护反应。同样，当保护基团是酰基时，可在碱性条件下通过水解反应来除去。例如在10～60℃温度范围内，在一含水溶剂（如一至四个碳的烷醇或乙二醇）中加入氢氧化钠或氢氧化钾来进行去除保护基的水解反应。

同样，在保护基团是三甲基硅烷基时，通过用四丁基铵氟化物或氟化钠水溶液按一般的方式就可以将其除去。

通常在制备结构式Ⅰ类中的与1，2-乙烯基相邻的碳原子主要具有顺式立体化学结构即“Z”异构体的化合物中在反应阶段（ⅰ）中包括Wittig反应。但在结构式Ⅰ类中具有反式立体化学结构（即“E”异构体）的化合物也可在该反应中生成，它们可以通过分离最初得到的“Z”和“E”异构体的混合物来获取。

反应步骤（ⅰ）通常是在一适当的溶剂或稀释剂中进行，如芳香族的溶剂，像苯、甲苯或氯苯，醚类如1，2-二甲氧基乙烷，二丁基醚四氢呋喃，二甲基亚砜或环丁砜。或一种或多种溶剂或稀释剂的混合物反应步骤（ⅰ）通常是在一定的温度范围内进行例如：-80到40℃。但一般是在室温或接近室温下完成的。其温度范围在15-35℃。反应步骤（ⅰ）也可以完全独立于步骤（ⅱ）来进行，由于结构式Ⅲ类中的赤二醇可用作为制备除结构式Ⅰ类之外的其它化合物的化学反应中间体。

内鎓盐起始原料可以通过在本文中那些已熟悉的类似方法来得到。例如它们可通过处理下结构式中的囟化磷来制备：

其中Rd和Y具有上文已指出的含义。Qa是羟基或（1-6C）链烷磺酰胺，Z是卤化物，用一强碱如氢化钠，二异丙胺基锂，t-丁醇钾或丁基锂加入到一适当溶剂中如在Wittig反应本身所用的溶剂。该内鎓盐起始原料通常是在实施本发明的方法之前就地直接生成。

结构式Ⅱ类中具有所要求赤二醇构型的醛，可通过结构式Ⅱa类中的〔2，3-反式〕-四氢-5-羟基-3-羟甲基-2-苯基呋喃（那是由结构式Ⅱ类中的醛所生成的相应的乳醇）与一个碱金属衍生物的碱如t-丁醇钾或丁基锂，在一种惰性溶剂中反应，作为相应的碱金属盐在溶液中生成的，这是本发明的基础。式Ⅱ类的醛根据需要最好在原处生成和反应。为此，本发明还提供了一种制备结构式Ⅲ类中的二醇的方法，它包括在上面方法中的步骤（ⅰ），但使用了结构式Ⅱa类中的乳醇作为初始原料就地生产式Ⅱ中的醛。

在环化反应（ⅱ）中，适用的（1-6C）烷基磺酸酯是：如甲基磺酸单酯或乙基磺酸单酯，和可适用的芳基磺酸酯，如苯磺酸或P-甲苯磺酸的单酯。

式Ra    Rb.CO的羰基化合物（或它的水合物或它的乙缩醛或含有（1-4C）烷醇的半缩醛）最好是过量使用。

当使用结构式Ⅲ类的游离二醇时，反应（ⅱ）是在有酸催化剂存在的情况下进行的;酸催化剂为：盐酸、溴氢酸、硫酸、磷酸、P-甲苯磺酸或磺化的聚苯乙烯催化剂的阴离子形式。反应一般是在适当的溶剂或稀释剂中进行，如醚类，乙醚，丁醚，1，2-二甲氧基乙烷或四氢呋喃，在一定的温度范围，例如10到120℃。在某些情况下通过结构式Ⅲ类中Rc为羟基的二醇原料的固有酸度就可提供足够的酸催化剂。

当使用式Ⅲ的某种二醇的单磺酸酯时，环化反应（ⅱ）最初是在有酸催化剂存在的情况下进行，例如在前面介绍的制备式Ⅲa的中间体的条件下进行，这里Xa和Xb之一是烷基磺酰基或芳基磺酰基，另一个是具有-CRa    Rb    OH结构的基团。在一溶剂或稀释剂，例如用在前述酸催化过程中使用的醚溶剂中通过加入一适宜的碱。例如氢化钠，丁基锂或碳酸钾后，其后种中间体化合物就可以就地环化成式Ⅰ的所需的化合物，其环化反应温度在30-100℃范围内。

通过其它常用的方法也可以用来制备这种单磺酸酯，例如用一分子当量的烷基磺酰氯或芳基磺酰氯像甲磺酰氯或P-甲苯磺酰氯，在一溶剂或稀释剂中（例如某种醚或二氯甲烷）并在有一个碱，如吡啶或三乙胺存在下进行反应来制备。

大部分式Ⅲ类的赤二醇一般公布在EPA94239中。式Ⅱ类的醛和Ⅱa内相应的〔2，3-反式〕-四氢-5-羟基-3-羟甲基-2-苯基呋喃，其中的Q，Y和苯环B具有上文介绍的含义，它们是新的内容，并作为本发明的特点。

本发明还提供了一种用作为制备式Ⅱ类的〔2，3-反式〕-四氢呋喃衍生物的方法，该方法包括式Ⅳ的〔2，3-反式〕-内酯的选择性的还原，式Ⅳ中的苯环B具有上文中介绍的含义。

该选择性的还原作用可以使用任一已知的还原剂来将内酯羰基选择性的还原成相应的乳醇。典型的还原剂是：氢化二异丁基铝或氢化（t-丁氧基）双（2-甲氧乙氧）基铝。该还原反应最好在一适当的溶剂或稀释剂中进行，例如在醚类溶剂中如乙醚，1，2-二甲氧基乙烷或四氢呋喃，一般用碳氢化合物溶剂，如苯，甲苯或二甲苯来稀释。反应在一定温度区间进行，例如在-80℃～20℃。

式Ⅳ类的内酯可通过式Ⅴ类的反式-苯基仲康酸（或其衍生物）本身的选择性还原反应来制得。提出这种还原方法作为本发明的更进一步的特征。

这种选择性还原作用可以通过任何已知的适当的还原剂去选择还原存在于内酯羰基中的羧酸基团来进行，典型的还原剂是在有Lewis酸如Ⅳ价的氯化锡存在下的乙硼烷或硼碱金属的氢化物（如硼化氢钠）。

适用的衍生物是酸囟化物，如酰氯或酰溴。还原反应是在一适当的溶剂或稀释剂中进行，例如在上面为制备式Ⅱ中的化合物而提到的那些溶剂和稀释剂，温度是在一定的范围内，如在0-35℃。

式Ⅳ类的内酯和式Ⅴ类的某些仲康酸，其中的苯环B具有所陈述的含义，它们是新颖的并作为本发明提供的更进一步的特点。

式Ⅴ类中的仲康酸可以由式Ⅵ类的苯甲醛与琥珀酐通过碱性催化反应来制取。制备式Ⅴ类中的新型的酸的这种方法可作为本发明进一步特点加以提供。

适用的碱性催化剂是，如醋酸钠或氯化锌三乙胺复合物，此外在前面所使用的用来制备仲康酸（如苯基仲康酸）的碱性催化剂也是可以采用的。可适用的溶剂和稀释剂是：如二氯甲烷。该反应也可以在没有溶剂的情况下进行。通常的温度范围是在10-130℃之间。

该步骤可以导致产生式Ⅴa类中的顺式仲康酸以及所要求的反式仲康酸，这取决于反应条件。但式Ⅴa类中的这种酸通过强酸的处理可以很容易转变成在热力学上更稳定的式Ⅴ类中的反式异构体。这后一种方法也可作为本发明的一个特点加以提供。可用的强酸是：如矿物酸，像硫酸或磷酸或有机酸如P-甲苯磺酸或三氟乙酸。

当要求式Ⅰ类中的化合物是旋光结构形式时，它可以通过起始用一种单一的式Ⅴ类的有旋光性的反式仲康酸对映体并按前面提到的方法经由式Ⅳ，Ⅱa、Ⅱ和Ⅲ的中间体来制备这样的一种化合物，这样的一种化合方法是用于制备式Ⅰ类中某种有外消旋的化合物还是制备一种单一旋光形式的化合物这在前面已经确定，其中的n是-1，A是次亚乙烯基，Rc是羟基或（1-6C）链烷磺酰胺，它作为本发明所提供的另一特征。

本发明还相应地提供了式Ⅰ，Ⅳ和Ⅱa、Ⅱ类中的新型中间体，它们分为旋光结构和外消旋结构，这已在上文作了介绍。

上面步骤之一或更多的步骤可以在同一反应容器中连续进行而不必分离或纯化相应的中间体。

本发明将通过下面一些非限定的实例如以解释，除非另作说明：

（ⅰ）在真空旋转蒸发仪中进行蒸发;

（ⅱ）操作是在室温下进行，温度范围18～26℃;

（ⅲ）化学反应的进行是通过薄层色谱（TLC）评价的，薄层色谱板是西德EMerck，Darmstadt，生产的0.25毫米，Kieselgel60    F254板（制品.5715）。

（ⅳ）核磁共振光谱的测定是在90MHZ.CDCL₃中进行使用四甲基硅烷（TMS）作为内标和用相对于TMS的百分之几的化学位移（δ值）来表示主峰，以下面的缩写表示峰型：S，单;d，双;t，叁;m，多;br，宽;

（ⅴ）实例中所提供的产率只作为举例说明，不代表用公布的方法可达到的最大值;

（ⅵ）最终产物通过标准的微量分析，红外，核磁共振和质谱分析技术进行表征。

例1

这个例子说明了结构式Ⅴ的仲康酸的制备

琥珀酸酐（22克），邻-甲氧基苯甲醛（20克）和无水氯化锌（44克）加到二氯甲烷中（经氧化铝干燥，200毫升）在氩气下搅拌混合物。三乙胺（41毫升）加到冰冷却20分钟以上的混合物中。然后在20～25℃下搅拌反应混合物18个小时。在此时间之后加入盐酸（2M130毫升）和醋酸乙酯（220毫升），接着将该混合物搅拌5分钟。分离出水相并用醋酸乙酯（150毫升）萃取。萃取液用饱和盐水（50毫升）洗涤，然后用饱和碳酸氢钠溶液（3×200毫升）萃取。水萃取液用醋酸乙酯洗涤后用浓盐酸酸化到PH₂。被分离的油相萃取到醋酸乙酯（2×150毫升）中。萃取液用饱和盐水（4×50毫升）洗涤，直到无酸为止。然后干燥（MgSO₄）和蒸发。将甲苯（300毫升）加到残留物中，常压蒸馏，直到残留物达到110℃为止。然后冷却到20℃，四氢-2-邻-甲氧基苯-5-氧化-3-呋喃羧酸的结晶白色固体被分离。（27.2克，78%）（m.P.106℃）通过核磁共振表明它是（2，3-顺）-和〔2，3-反〕异体的混合物;2.8-3.0（2H，m），3.1-3.6（1H，m）3.8（3H，S），5.82（3/4H，d），〔反〕，5.95（1/4H，d），〔顺〕，6.8-7.5（4H，m）。

例2

该例子说明了结构式Ⅴ的顺式仲康酸到反式仲康酸的异构化。

〔2，3-顺〕和〔2，3-反〕四氢-2-邻甲氧基苯-5-氧代-3-呋喃羧酸（188.6克）的混合物加入到冰冷却的浓硫酸（320毫升）在水中（480毫升）的溶液中，在20～25℃下搅拌18个小时。然后加入水（800毫升）并用醋酸乙酯（2×750毫升）萃取该混合物。萃取液用盐水（4×500毫升）洗涤直到无酸为止。干燥（MgSO₄）并蒸发减小体积加入甲苯（1升）继续在常压下蒸馏，直到残留物的温度达到110℃为止。经冷却，纯的〔2，3-反〕-四氢-2-邻-甲氧苯基-5-氧代-3-呋喃羧酸的白色结晶固体被分离出来（169.5克，90%），m.P，133～134℃;NMR：2.8～3.0（2H，d）3.3-3.6（1H，m），3.8（3H，S），5.82（1H，d），6.8-7.4（AH，m）。

例3

该例子介绍了结构式Ⅴ仲康酸选择性还原生成结构式Ⅳ的内酯。

甲硼烷的四氢呋喃溶液（1M，254毫升）于20～25℃在15分钟内加入到搅拌的（2，3-反〕-四氢-2-邻甲氧基苯-5-氧代-呋喃羧酸（20克）的四氢呋喃（50毫升）溶液中。在45分钟以后，将水（10毫升）缓慢地加入以破坏过量甲硼烷，随后加入饱和碳酸钾溶液（50毫升）。将该混合物充分地搅拌和使其分离。水相用醋酸乙酯（50毫升）萃取。合并的有机相用饱和盐水（50毫升）洗涤，干燥〔MgSO〕然后蒸发成干燥的粘性无色油状物〔4，5-反〕-四氢-4-羟甲基-5-邻-甲氧基苯代呋喃-2-酮（18.0克）。通过薄层色谱和核磁共振光谱分析表明该化合物基本是纯的。

例4

该例子介绍了结构式Ⅳ内酯经选择性还原生成结构式Ⅱa的邻位羟基内醚。

二异丁基氢铝的甲苯（1.23M，35.3毫升）溶液在15分钟内加到在氩气中冷却到-60～-70℃的〔4，5-反〕-四氢-4-羟甲基-5邻-甲氧基呋喃苯-2-酮（4.5克）的甲苯和1，2-二甲氧基乙烷（4毫升）搅拌的溶液中。20分钟后，加入甲醇（6毫升）并使反应混合物达到室温。然后加入饱和盐水（50毫升）和醋酸乙酯（100毫升）并激烈搅拌该混合物15分钟。不溶解的物料通过硅藻土过滤除去。分离各相和用醋酸乙酯（50毫升）萃取水相。合并的有机相干燥（MgSO₄），蒸发然后在甲苯中重结晶残留物得到〔2，3-反〕-四氢-5-羟基-3-羟甲基-2-邻甲氧基苯呋喃的白色结晶固体，m.P，110℃-111℃，（C立体异构体的混合物）通过核磁共振光谱证明具有良好的纯度可以为将来使用。

〔＊温度在0～5℃范围内，上面的还原也可以令人满意地进行，但产率会减少〕

例5

这个例子介绍了结构式Ⅲ的赤二醇的形成

（4-羟丁基）三苯基-溴化磷（61.4克）和溶解在干燥甲苯（500毫升）中的丁醇钾（31.0克）的混合物加热到90℃，维持30分钟以形成樱桃红的膦内鎓盐溶液。该溶液的一部分（210毫升）在氩气下加到溶解在干燥的四氢呋喃（50毫升）中的〔2，3-反式〕-四氢-5-羟基-3-羟甲基-2邻位甲氧基苯呋喃（4.18克）溶液中。该反应产生赤-4-羟基-3-羟甲基-4-邻位甲氧基苯丁醛的二钾盐随即与膦内鎓盐反应。薄层色谱表明在10分钟后反应完全。然后在激烈搅拌下加入水（220毫升），分离各相并用乙醚（4×100毫升）萃取水相。

抛弃萃取液和固体界面物质，水相用饱和草酸溶液酸化到PH4并用乙酸乙酯（3×200毫升）萃取。将合并的萃取液进行蒸发干燥，得到的白色固体用乙酸乙酯洗涤后抛弃残留固体。将得到的洗涤液用饱和碳酸钠溶液（3×250毫升）萃取。水萃取液再用饱和草酸溶液酸化到PH5，沉淀物用乙酸乙酯（α×250毫升）萃取，〔在所有萃取过程中固体相物料均通过过滤除去〕蒸发乙酸乙酯萃取液并通过甲苯共沸蒸馏来干燥残留物。得到的赤-5-（Z）-9-羟基-8-羟甲基-9-邻位甲氧基苯-5-壬烯酸为无色油状物（2.8克）;核磁共振（400MHZ）;1.50（6H，m），2.22（9H，m），3.9（3H，S），4.0（2H，m），5.3（3H，m），7.1（4H，m），9.5（1H，br    S）。

例6

利用例3至5介绍的类似步骤，但原料来自于已知的化合物〔2，3-反式〕-四氢-5-氧代-2-苯基-3-呋喃羧酸，由此可得到5（Z）-赤-9-羟基-8-羟甲基-9-苯基壬烯酸的粘性油状物核磁共振（400M    HZ）;1.4-2.2（7H，m），2.86（2H，t，J＝7HZ），3.68（2H，d），4.8（3H，br    S），4.99（1H，d    J＝3.6HZ），5.2-5.6（2H，m）7.33（5H，S），下面的中间产物可以分离出来：-

（ⅰ）〔4，5-反式〕-四氢-4-羟甲基-5-苯基呋喃-2-酮

（ⅱ）〔2，3-反式〕-四氢-5-羟基-3-羟甲基-2-苯基呋喃（C差向异构体）

例7

这一例介绍了结构式Ⅲ的赤二醇经环化得到结构式Ⅰ的二氧六环。

赤-5-（Z）-9-羟基-8-羟甲基-9-邻甲氧基苯-5-壬烯酸（2.8克）的2，2-二甲氧基丙烷（10毫升）溶液用对甲苯磺酸（0.5克）进行处理，在一小时以后加入乙醚（10毫升）和三乙胺（0.1毫升）。蒸发掉溶剂，其残留物溶解在乙醚中（20毫升）。该溶液用水（3×10毫升）洗涤，然后用饱和盐水（10毫升）洗涤，干燥（MgSO）和蒸发。油状的残留物用沸腾汽油（60～80℃）萃取，然后使溶液冷却。这样得到5（Z）-7-（2，2-二甲苯-4-邻甲氧基苯-1，3-二氧六环-顺-5-基）庚烯酸的白色结晶固体（0.7克），m.P112～114℃它的核磁共振光谱令人满意：1.55（6H，d），2.25（2Ht），1.1～2.7（7H，m），3.6～4.3（2H，m），3.85（3H，S），5.1～5.6（3H，m），6.8～8.0（4H，m），10.3（1H，br）。

例8

利用例7中介绍的类似步骤，但原料是5（Z）-赤-9-羟基-8-羟甲基-9-苯壬烯酸，得到5（Z）-7-（2，2-二甲基-4-苯基-1，3-二氧六环-顺-5-基）的固体，m.p86～86.5℃（在环己烷中三次重结晶后）。

例9

利用在例3，4，5和7中说明的类似步骤，按照本发明的方法，通过结构式Ⅲ的相应的中间产物二醇，结构式Ⅱ的醛，结构式Ⅱa的邻位羟基内醚，结构式Ⅳ中的内酯和结构式Ⅴ的羧酸可得到结构式Ⅰb类的下述化合物：

编号    Ra    Rb    苯环B

1    甲基    甲基    3-氟苯基

2    甲基    甲基    2-氯苯基

3    甲基    甲基    2-甲苯基

4    甲基    H    苯基

5    异丙基    H    苯基

6    乙基    乙基    苯基

7    乙基    乙基    2-氟苯基

8    2-氯苯基    H    苯基

9    2-甲苯基    H    苯基

10    2-乙苯基    H    苯基

11    3-氟苯基    H    苯基

12    3-氯苯基    H    苯基

13    3-甲基硫基苯基    H    苯基

14    4-氟苯基    H    苯基

15    4-氯苯基    H    苯基

16    4-甲氧苯基    H    苯基

17    3，4-亚甲基二氧苯基    H    苯基

18    3，4-（亚甲基-氧代-亚甲基）    H    苯基

19    五亚甲基＊    苯基

20    六亚甲基＊    苯基

21    （3-甲基）五亚甲基    苯基

＊注：Ra和Rb合在一起

例10

下面附加的磺酰化过程说明结构式Ⅰ类Rc是（1-6C）烷基磺酰胺化合物的生产：-

含有5（Z）-7-（2，2-二甲基-4-苯基-1，3-二氧六环-顺-5-一价基）庚烯酸（318毫克），4-二甲氨基吡啶（122毫克）和甲基磺酰胺（95毫克）的干燥二氯甲烷（20毫升）溶液用溶解在二氯甲烷（2毫升）中的二环己基碳二亚胺（206毫升）溶液进行处理，混合物搅拌过夜，过滤，蒸发该滤液。残留油状物被分配在饱和碳酸钠水溶液（50毫升）和乙醚（50毫升）中，水相用更多的乙醚（2×25毫升）洗涤并用盐酸（2M）进行酸化，用乙酸乙酯（3×25毫升）萃取。合并的萃取液用饱和盐水洗涤，干燥（MgSO₄）和蒸发得到油状物，将这一油状物在色层分离柱中分离，用甲苯/乙酸乙酯/乙酸（80∶20∶2V/V）洗提得到N-甲基磺酰基-5-（Z）-7-（2，2-二甲基-4-苯基-1，3-二氧六环-顺-5-一价基）庚烯酰胺的无色油状物（100毫克）;核磁共振：1.2-2.5（9H，m），1.55（6H，S），3.25（3H，S），3.7-4.3（2H，m），5.1-5.5（3H，m）7.1-7.4（5H，br S），8.4（1H，br S）。

例11

下面的附加的去保护步骤说明了结构式Ⅰ类中的化合物的制备，其中的Ra，Rb和苯环B三者之一有一个带有芳香羟基基团：-

0.5M硫代乙醇钠的N，N-二甲基甲酰胺溶液的一部分（2.1毫升）在氮气下加入到5（Z）-7-（2，2-二甲基-4-邻甲氧基苯-1，3-二氧六环-顺-5-一价基）庚烯酸（104毫克）中。混合物在回流下加热1.1小时，然后用冰水稀释到总体25毫升。该水溶液混合物用乙酸酸化到PH4，并用乙酸乙酯（2×15毫升）萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，然后干燥（MgSO₄），蒸发。得到的油状物通过二氧化硅（12克）色层分离柱用80∶20∶2（体积比）的甲苯/乙酸乙酯/乙酸洗提纯化，得到5（Z）-7-（2，2-二甲基-4-邻羟基苯-1，3-二氧六环-顺-5-一价基）庚烯酸的油状物（25毫克）;核磁共振（400MHZ）1.50（6H.S），2.22（9H，m）3.97（2H，m），5.31（3H，m），6.98（4H，m），8.38，2H，S）。

例12

这一实例证实了结构式Ⅴ类的顺式仲康酸的异物化反应。

〔2，3-顺〕-和〔2，3-反〕-四氢-2-邻甲氧基苯-5-氧代-3-呋喃羧酸（1.0克）的混合物和对甲苯磺酸单水合物（0.15克）的甲苯溶液在回流下加热2小时，然后将该热溶液冷却得到富集在〔2，3-反〕-四氢-2-邻-甲氧基苯-5-氧代-3-呋喃羧酸中的白色结晶沉淀物，它通过核磁共振光谱得到证实。

例13

本实例介绍了结构式Ⅰ类的旋光化合物的制备（ⅰ）d-麻黄碱（61.2克）热乙酸乙酯（150毫升）溶液加入到〔2，3-反〕-四氢-2-邻甲氧基苯-5-氧代-3-呋喃羧酸的热乙酸乙酯溶液中。该混合物在2小时内冷却到室温，形成的结晶盐通过过滤分离出，25〔α〕D+40.2°（甲醇），产量62克，该化合物在乙酸乙酯中重结晶两次得到48克纯的旋光异构体25〔α〕D+50.3（甲醇）。该固体加入到乙酸乙酯（1升）和2M盐酸（150毫升中）。乙酸乙酯层用盐水（2×100毫升）。洗涤，直到洗涤液的PH为2～3。然后干燥（mg SO）和蒸发。残留物溶解在沸腾的甲苯中（200毫升），不溶解的物料通过热过滤除去。将滤液冷却得到（+）-〔2，3-反〕-四氢-2-邻甲氧基苯-5-氧代-3-呋喃羧酸（A）（27.4克）.〔α〕D+33.0°（甲醇）在甲苯中重结晶后得用m、P、125-127℃（分解）25〔α〕D+33.8°（甲醇）的化合物。通过少量样品转化成它的戊酯和1³C核磁共振光谱检查表明98%为旋光纯。

（ⅱ）将A（97.5克）的干燥四氢呋喃（150毫升）溶液冷却到15℃并用甲硼烷的四氢呋喃（500毫升的1M溶液）溶液处理，温度保持在20～25℃。在30分钟后反应完全（通过薄层色谱分析证实）然后缓慢地加入水（200毫升）分解过量的甲硼烷。该混合物在真空中浓缩，残留物用乙酸乙酯（500毫升）混合。有机层连续地用饱和羰酸钾溶液（2×100毫升）和饱和盐水洗涤，然后干燥（MgSO₄），蒸发，得到〔4，5-反〕-四氢-4-羟甲苯-5-甲氧基苯呋喃-2-酮（B）的粘性油状物（81.8克）。它的旋光度为25〔α〕D-14.2°（甲醇）核磁共振光谱也令人满意（d-丙酮）：2.6（3H，m，3.7（2H，m），3.8（3H，S），4.1（1H，br），5.55（1H，m），6.8-7.5（4H，m），

（ⅲ）B（由上面得到的）在1，2-二甲氧基乙烷（150毫升）干燥甲苯（500毫升）中的溶液在氮气下冷却-60℃。然后缓慢地加入二异丁基氢化铝（672毫升的1.23M溶液）的甲苯溶液。在30分钟后加入甲醇（50毫升）使反应骤停。并将该混合物回升至室温。然后加入2M盐酸（1升）和乙酸乙酯（500毫升）搅拌该混合物。分离水相并用乙酸乙酯（2×500毫升）萃取。乙酸乙酯相和萃取液被合并，干燥（MgSO₄）、蒸发。残留的油状物溶解在热甲苯（500毫升）中。该溶液冷却时得到（-）-〔2，3-反式〕-四氢-羟基-3-羟甲基-2-邻甲氧基呋喃（C）的白色固体（63.3克），25〔α〕D-24°（甲醇），m.p110～111℃，其核磁共振光谱令人满意：1.5～2.4（3H，m），3.4～4.0（2H，m），3.8（3H，S），4.2～4.8（2H，br），5.25（1H，m），5.6（1H，m），6.8～7.9（4H，m）。

（ⅳ）C（63.3克）的干燥四氢呋喃（200毫升）溶液在室温下加入到一红色的膦内鎓盐〔它是通过在90℃氮气下加热溶解在干燥甲苯（2升）中的4-羧丁基溴化磷（505克）和t-丁醇钾255.5克）得到的〕，该红色混合物〔它含有（一）-赤-4-羟基-3-羟甲基-4-邻甲氧基苯丁醛的二钾盐〕搅拌20分钟后用薄层色谱分析表明已反应完全。然后加入水（1升）。分离各相，水相用乙酸乙酯（3×500毫升）萃取。扔掉萃取液。然后加入草酸将水相酸化（PH4），然后用乙酸乙酯萃取。合并的萃取液用饱和盐水洗涤干燥（MgSO₄），蒸发。残留物与乙酸乙酯（100毫升）碾磨，过滤除去固体。蒸发滤液得到（一）-赤-5（Z）-9-羟基-8-羟甲基-9-邻甲氧基苯-5-壬烯酸（D）的粘性油状物（65.9克），25〔α〕D-61°（甲醇），其核磁共振光谱与例5基本相同。

（Ⅴ）D（2.0克）和含有对甲苯磺酸（50毫克）的2.2-二甲氧基丙烷（10毫升）溶液混合，搅拌1小时。然后加入三乙胺（1毫升）和乙醚（10毫升）并蒸发该混合物。残留物用乙醚（30毫升）萃取。该醚溶液用水（2×10毫升）洗涤，干燥（MgSO₄），蒸发。残留油状物以25%V/V乙酸乙酯的甲苯溶液作为洗提液通过二氧化硅（30克）色层分离纯化，得到（一）-5-（Z）-7-（2，2-二甲基-4-邻甲氧基苯-1，3-二氧六环-顺-5-一价基）庚烯酸的粘性油状物（1.5克），25〔α〕D-127.6°（乙酸乙酯），它的核磁共振光谱与例7基本相同。

勘误表

勘误表

Claims (9)

1、结构式Ⅲ赤二醇的制备方法，在结构式Ⅲ类的赤二醇中，A是1，2-乙烯基，n等于1；Y是2-5个碳原子的聚亚甲基，它可以任意选择(1-4C)的烷基作为取代基；苯环B可以囟素、(1-6C)烷基、(1-6C)烷氧基、羟基，(1-6C)烷基酰氧基，(1-6C)烷基酰氨基，三氟甲基和硝基中任意选择一或二个基团作为取代基；Rf是羟基或(1-6C)烷基磺酰胺基，其羟基和羟甲基具有顺式立体化学结构。这一化学物由结构式Ⅱ的赤-4-羟基-3-羟甲基-4-苯丁醛衍生物与(Rd)₃P=CH·Y·CO·Q膦内鎓盐反应制备。赤-4-羟基-3-羟甲基-4-苯丁醛衍生物中的苯环B的结构如上所述，羟基和羟甲基或是其金属盐具有顺式立体化学结构。(Rd)₃P=CH.Y.CO.Q中的Rd是(1-6C)烷基或芳基，Q代表-OM或-NM.SO₂Re，其中m是碱金属，Re是(1-6C)烷基，Y具有上述确定的含义。反应后将反应混合物酸化。

2、权项1中所用的结构式Ⅱ类的丁醛衍生物的制备。这一化合物由相应的结构式Ⅱa类的〔2，3_反〕-四氢-5-羟甲基-2-萃基呋喃在原位生成。结构式Ⅱa中的萃环B具有权项1中确定的含意。

3、（4-苯基-1，3-二氧六环-顺-5-基）烯酸（结构式Ⅰ）的制备方法。结构式Ⅰ中的Rd和Rb是独立的氢，（2-6C）烯烃基，可任意带三个囟原子3为取代基的（1-8C）烷基，五氟苯基，芳基或（1-4C）的芳烷基，其中后两个可从囟素（1-6C）烷基，（1_6C）烷氧基，（1_4C）亚烷基二氧化物、三氟甲基、氰基、硝基、羟基、（2-6C）烷基酰氧基、（1-6C）硫代烷基、（1-6C）烷基磺酰基、（1-6C）烷基酰氨基和2到4个碳原子的氧杂聚亚甲基中任意选择三个基团作为取代基。当Ra和Rb为烷基或烯烃基时，Ra和Rb加在一起的碳原子总数为8个或少于8个;或者Ra和Rb在一起构成2-7个碳原子的聚亚甲基，它可以随意带一或二个（1-4C）烷基取代基;Rc是羟基（1-6C）烷氧基或（1-6C）烷基磺酰胺基;n是整数1;A是1，2-乙基或1，2-亚乙烯基;Y是可任意带有（1-4C）烷基作为取代基的2-5个碳原子的聚亚甲基;苯环B可随意带一或二个取代基，供选择的取代基有：囟素、（1-6C）烷基，（1-6C）烷氧基，羟基，（1-6C）烷基酰氧基、（1-6C）的烷基酰氨基、三氟甲基和硝基。在二氧六环环上4位和5位的取代基具有顺式立体化学结构;对于Rc是羟基的化合物，它和碱所生成的盐可提供生理上可接受的阳离子;它的制备方法如下：

（ⅰ）赤-4-羟基-3-羟甲基-4-苯丁醛（结构式Ⅱ）或它的碱金属盐、或相应的结构式Ⅱa类的〔2，3-反〕-四氢-5-羟基-3-羟甲基-2-苯基呋喃，其中苯环B具有上文确定的含义，结构式Ⅱ中的羟基和羟甲基具有顺式立体化学结构，上述化合物与膦内鎓盐（Rd）₃P＝CH.Y.CO.Q反应，其中Rd是（1-6C）烷基或芳基，Q代表-OM或NM.SO₂Re，M是碱金属、Re是（1-6C）烷基，Y具有上文确定的含义，反应后酸化得到结构式Ⅲ类的赤二醇，其中苯环B具有上文确定的含义，Rf是羟基或（1-6C）烷基磺酰氨基;

（ⅱ）结构式Ⅲ类的二醇，或单（1-6C）烷基磺酰或它的芳烃磺酰酯，与Ra，Rb.CO，的羰基化合物，或乙缩醛、半乙缩醛或水合物反应;

当需要合成A是1，2-亚乙基的结构式Ⅰ类化合物时，可将A是1，2-亚乙烯基的相应的Ⅰ类化合物在适当催化剂存在下进行氢化反应。

当需要合成Ra或Rb是羟基苯或苯环B带有一个羟基取代基的Ⅰ类化合物时，将相应的Ⅰ类化合物的羟基保护基除去即可，保护基可以是三甲硅烷基，（1-6C）烷基、酰基或苄基。

当所要求的是旋光性化合物时，以Ⅱ类的旋光活性醛化合物或Ⅲ类的呋喃化合物或结构式Ⅰ类的消旋化合物为起始原料，按步骤（ⅰ）和步骤（ⅱ）进行反应。Rc是羟基的结构式Ⅰ的消旋化合物，用普通方法与适当的光活性有机碱反应解析出单一旋光活性的立体异构体后再使用。

当需要制备生理上可接受的盐时，Rc是羟基的结构式Ⅰ类化合物与适当的碱进行反应以提供生理上可接受的阳离子;

当所要求的是（1-6C）烷基酯或（1-6C）烷基磺酰胺时，用结构式Ⅰ类的相应化合物与适当的（1-6C）烷基醇或（1-6C）烷基磺酰胺，或一个碱金属盐进行反应而制备。其原料结构或Ⅰ类的化合物中Rc是消旋的或光学活性的，或是一个可反应的衍生物。

4、根据权项3，制备反应所需的原料为：

（ⅰ）Ra和Rb都是氢、甲基、乙基、丙基、丁基或三氟甲基;

（ⅱ）Ra和Rb一起构成三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基或具有下列结构式的基团：-CH₂CH₂.CHCH₃.CH₂CH₂-，

（ⅲ）Ra是（3-8C）烷基，三氟甲基、氯甲基、2-氯乙基、五氟苯基、苯基、苄基或萘基，其中最后三个可任意带1到2个囟原子，（1-4C）烷基，（1-4C）烷氧基，三氟甲基、羟基、氰基、（1-4C）硫代烷基或（1-4C）烷基酰氨取代基，或一个亚甲基三氧化物或亚甲基氧代亚甲基取代基，Rb是氢;

苯环B是非取代的或是2-囟代、2-（1-4C）烷基、2-（1-4C）烷氧基、2-羟基、或3-囟代苯基;Ra和在二氧六环环上4，5位的取代基具有顺或立体化学结构;n等于1;A是三亚甲基。

5、按照权项3说明的合成方法，起始原料中Ra是甲基、乙基、异丙基、2-氯化苯基、2-甲苯基、2-乙苯基、3-氟代苯基、3-氯伐苯基、3-硫代甲苯基、4-氟代苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基，3，4-亚甲基二氧苯基或3，4-（亚甲基氧代亚甲基）苯基、Rb是氢、或Ra和Rb两者都是甲基或乙基，或一起构成五亚甲基、六亚甲基或（3-甲苯基）五亚甲基;苯环B是非取代的或带一个邻甲氧基，邻羟基、邻氟、邻甲基、邻氟或邻氯取代基;Ra和在二氧六环环上4，5位的取代基呈顺式立体化学结构;n是1;A是三亚甲基。

6、结构式Ⅱa类的〔2，3-反式〕-四氢-5-羟基-3-羟甲基-2-苯呋喃的制备方法。这一化合物中的苯环B可任意带一到二个取代基，可选择的取代基有囟素、（1-6C）烷基、（1-6C）烷基酰氧基、（1-6C）烷基酰胺、三氟甲基和硝基、化合物是外消旋或旋光异构体形式、或是它的盐。

合成特点是结构式N类的〔2，3-反式〕-内酯选择性还原，其中苯环B具有上文确定的含义。

7、结构式N类的〔2，3-反式〕-内酯的制备方法。

这里合成的是其外消旋混合物或光活性异构体。其中苯环B的含义在权项6中已确定，反应特点是结构式Ⅴ类的反式苯基仲康酸或其衍生物的选择性还原。

8、根据权项7介绍的方法，结构式Ⅴ类的反式苯基仲康酸起始原料是通过强酸处理结构式Ⅴa的顺式苯基仲康酸和反式苯基仲康酸混合物而产生的，顺式和反式仲康酸混合物由琥珀酸酐与结构式Ⅵ类的苯甲醛进行碱性缩合而生成，Ⅵ中的苯环B具有权项6中确定的含义。

9、根据权项3，4或5，结构式Ⅱa类的〔2，3-反式〕-呋喃是通过结构式Ⅳ类〔2，3-反式〕-内酯的一次性选择还原得到的结构式Ⅳ类的（2，3-反式）-内酯是由结构式Ⅴ的反式苯基仲康酸的二次选择性还原得到的。