CN1038639A - 旋光的萘并硫氮杂类的制备方法 - Google Patents

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Abstract

通过水解化合物(III)制备化合物(I)的方法，式中R1和R2各自独立地是氢，C1—4烷基，C1—4烷氧基，卤素，三氟甲基或硝基，或R1和R2和与它们相连的苯环一起成为萘，Ar是未取代的或由一至三个下述取代基取代的苯基，这些取代基是C1—4烷基、C1—4烷氧基和卤素。
本发明方法制备的化合物(I)可和于制造式(II)的硫氮杂-4(5H)-酮及其类似物，它们具有钙通道阻断剂活性，因此可作为降血压药和治疗局部缺血药。

Description

本发明涉及通式（Ⅰ）的酸类的制备方法，
式中R1和R2各表示氢，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，三氟甲基或硝基，或R1和R2与和它们相连的苯环合起来成为萘，Ar是未取代的或被一至三个下述取代基取代的苯基，这些取代基是C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素。
上述式（Ⅰ）化合物可作为中间体用以制备通式（Ⅱ）的旋光的硫氮杂䓬草
Figure 891036059_IMG15
-4（5H）-酮类及其类似物，美国专利说明书4.652.561、4.665.068和4.694.002号叙述了这类化合物，它们是已知的钙通道阻断剂，因而可用作治疗高血压和局部缺血的药物
Figure 891036059_IMG16
式中R1、R2和Ar的定义同上。
此处所用述语中，“C1-4烷基”是指含1至4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基等。“C1-4烷氧基”是指含1至4个碳原子的直链或支链低级烷氧基，例如甲氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基等。卤素是指四种卤原子溴、氯、氟和碘。
式中用的实线（-）是指位于纸平面上方的取代基，虚线（ ）是指位于纸平面下方的取代基。
按照本发明提供的方法，将下述通式（Ⅲ）的酯水解可制得式（Ⅰ）的化合物。
Figure 891036059_IMG18
式中R1、R2和Ar的定义同上。
要使式（Ⅲ）的酯水解，可大约在溶剂回流温度下，在往反应混合物中通入氩气（最好是氮气）的条件下，使式（Ⅲ）的酯与一种碱（如氢氧化钾，或最好用氢氧化钠）在极性、质子溶剂（如甲醇，或最好用乙醇）中反应1至10小时，并在室温下进一步反应12小时。
如上所述，需要时可将制得的式（Ⅰ）的酸进一步转化为式（Ⅱ）的旋光的硫氮杂䓬 -4（5H）-酮，转化方法最好在有机溶剂（如苯，甲苯，或更好是二甲苯的混合物）中、在接近溶剂的回流温度下、在往反应混合物中鼓入氮气和在有机酸催化剂（如对甲苯磺酸-水合物）存在的条件下，使式（Ⅰ）的酸反应大约5至30小时，得到以下通式（Ⅳ）的环化的化合物，
Figure 891036059_IMG20
式中R1、R2和Ar的定义同上。
或者不把式（Ⅰ）的酸分离出来，而将式（Ⅲ）化合物直接环化成式（Ⅳ）的化合物。
下一步，使式（Ⅳ）化合物与通式（Ⅴ）的化合物反应，
式中Z是卤素，最好是氯，该化合物为已知物。
该反应是通过使式（Ⅳ）化合物的碱金属盐（如钠盐。最好是其钾盐）与式（Ⅴ）的氨基烷基卤化物（最好是氯化物）在极性有机溶剂（如乙酸甲酯，更好是乙酸乙酯）中、在大约40-80℃或在所用溶剂的回流温度（用乙酸乙酯作溶剂时此温度是77℃）下反应约10-30小时。
该反应是在碱（如氢氧化钾，或最好是碳酸钾）存在下、在丙酮或乙酸低级的烷基酯中进行的。该反应的产物即以下通式（Ⅵ）化合物可通过常用的方法如结晶法分离出来，
式中R1、R2和Ar的定义同上。
或者使式（Ⅳ）的化合物与各种氨基烷基卤化物反应，得到带氨基烷基侧链的化合物，如美国专利说明书4，652，561和4，694，002中所述，这些专利引在此处作为参考。
式（Ⅵ）的化合物可与乙酐、或乙酰溴或乙酰氯反应而酰化，反应可在碱（如吡啶，三乙胺，或二甲苯胺）存在下，在室温或至多约115℃下进行，得到式（Ⅱ）的化合物，
Figure 891036059_IMG22
式中R1、R2和Ar的定义同上。
使用相应的反应物、通过上述方法可制得美国专利说明书4，665，068、4，552，695和4，652，561中所述的式（Ⅱ）化合物的类似物。美国专利说明书4，665，068和4，552，695在此引为参考。
式（Ⅲ）的起始物是新的并且构成本发明的目的。它们可通过下述方法制备：
该方法包括第一步使下式（Ⅶ）的（-）-（1R，2S）-2-苯基-环己醇
与氯乙酰氯反应，制得式（Ⅷ）的化合物
Figure 891036059_IMG24
该反应在碱性有机溶剂（如吡啶和二氯甲烷的混合物或更好的是4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷的混合物）中、在回流下进行。式（Ⅶ）的化合物是已知的，并可按照本发明的实例所述方法制备。
下一步，使式（Ⅷ）的化合物与通式（Ⅸ）的醛反应
式中Ar的定义同上。
得到通式（Ⅹ）和（Ⅺ）的化合物的混合物，
式中Ar的定义同上。
式（Ⅸ）的醛是已知物，也可按已知方法制备。
该反应在碱性试剂（如醇钠，或更好的是氢化钠）的存在下、在极性非质子溶剂（如乙醚，或更好的是四氢呋喃，其中可混入非极性有机溶剂如戊烷或烷）中进行。该反应在惰性气体（如氮气，或更好的是氩气）下进行。该反应在室温进行，但因它是放热的，故可达到较高温度，如55℃左右。
可用常规的方法从上述反应混合物中将所需的立体异构体（Ⅹ）（即（2R、3S）-3-芳基环氧乙烷羧酸（1R，2S）-2-苯基环己基酯）与非所要求的式（Ⅺ）立体异构体分离开。在本发明的最佳实施例中，Ar是4-甲氧基苯基，所要求的式（Ⅹ）立体异构体[（2R，3S）-3-（4-甲氧基苯基）环氧乙烷羧酸（1R，2S）-2-苯基环己基酯）]从己烷-乙酸乙酯溶剂混合物中结晶出来，而相应的非所要求的立体异构体（Ⅺ）保留在溶液中，于是所要求的式（Ⅹ）立体异构体便可通过分级结晶法分离出来。
使（2R，3S）-3-芳基环氧乙烷羧酸（1R，2S）-2-苯基环己基酯与以下的通式（Ⅻ）的邻-氨基-芳基-1-硫酚、最好在有机溶剂（如苯，或更好是甲苯）中、在溶剂回流温度左右反应大约一天，得到所需的式（Ⅲ）的酯，
式中R1和R2的定义同上。
式（Ⅻ）的硫酚类是已知物，或可用已知方法制备。
从上面的合成方案中可以看出，该合成包括使用式（Ⅷ）的手性助剂，
Figure 891036059_IMG27
以得到式（Ⅹ）的具有特有立体化学的中间体，
Figure 891036059_IMG28
式中Ar定义同上。
该化合物再与式（Ⅻ）的硫酚缩合，生成下式（Ⅲ）的化合物，
式中R1，R2和Ar定义同上，星号所示位置上的两个碳原子具有特有的立体化学。
式（Ⅹ）的空间结构上纯的环氧化物使得式（Ⅲ）的缩合物在星号位置具有特有的立体化学。
用作手性助剂的式（Ⅻ）的旋光的醇的制备方法公开在J.K.Whitesell和R.M.Lawrence，chimia    318，1986中，该文献在此引为参考。在氯化铜存在下，使苯基溴化镁在-40℃至-10℃下与氧化环己烯反应。该反应是通过在苯基溴化镁的乙醚或更好是四氢呋喃（其中已经加入氯化铜）溶液中滴加氧化环己烯而完成的。所生成的（±）-反-2-苯基环己醇可以通过常用的方法（如萃取和结晶法）分离出来。
下一步，使（±）-反-2-苯基环己醇与氯乙酰氯在碱性溶剂（如二氯甲烷和吡啶的混合物，或更好的是4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷的混合物）中，在回流状态下反应。所得氯乙酸（±）-反-2-苯基环己基酯（式Ⅷ′）可通过常用的方法（如萃取后蒸馏有机层）分离出来，
Figure 891036059_IMG30
下一步，也是本发明的另一个方面，在0.5-5小时内分批将催化量的脂酶加到PH约7.5的含氯乙酸（±）-反-2-苯基环己基酯去离子水中。所用的脂酶选自几种这一类可用的水解酶。
使用微生物脂酶较好，最好使用由萤光假单胞菌得到的脂酶，也叫P-30Amano。然后加入一种碱，如氢氧化钾或更好的是氢氧化钠。得到的式（Ⅶ）的化合物，它可用二氯甲烷提取、然后用石油醚分级结晶法得到，
Figure 891036059_IMG31
制成以下通式（Ⅱa）的硫氮杂䓬 -4（5H）-酮类较好，
式中R1′是氢或氯，R2′是氢，或R1′和R2′和与它们相连的苯环结合起来成为萘。
制成（+）-（2S，3S）-2-（4-甲氧基苯基）-3-乙酰氧基-5-[2-（二甲氨基）乙基]-9-氯-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂䓬
Figure 891036059_IMG34
-4（5H）-酮更好。
制成（+）-（2S，3S）-2-（4-甲氧基苯基）-3-乙酰氧基-5-[2-（二甲氨基）乙基]-2，3-二氢-1，5-苯并硫氮杂䓬 -4（5H）-酮还要更好些。
制成（+）-（2S，3S）-3-乙酰氧基-2，3-二氢-2-（4-甲氧基苯基）-5-[2-（二甲氨基）乙基]萘并[1，2-b][1，5]硫氮杂䓬 -4（5H）-酮最好。
如上所述，美国专利说明书4.652.561、4.665.068和4.694.002号中所述的式（Ⅱ）的硫氮杂䓬-4（5H）-酮类及其类似物具有作为钙通道阻断剂的活性，因而可用作降血压药物和治疗局部缺血药。本发明的方法与例如美国专利4.652.561中所述的制备naltiazem（即（+）-（2S，3S）-3-（乙酰氧基）-2，3-二氢-2-（4-甲氧基苯基）-5-[2-（二甲氨基）乙基]萘并[1，2-b][1，5]硫氮杂䓬
Figure 891036059_IMG37
-4（5H）-酮）的方法相比具有明显的优点，后一方法涉及到下式所示的环化的化合物的拆分，
Figure 891036059_IMG38
更具体地说，本方法不需要层析或拆分任何中间体，并生产出与美国专利4.652.561所述方法的产品纯度相当的naltiazem，但后者需要用洒石酸拆分naltiazem。况且，由于在以下通式（Ⅲ）的化合物中用星号标记的位置上的特有的立体化学是由旋光的环氧化合物与硫酚加成而产生的，而不是在制得硫酚加成物之后再行拆分才有的，所以生产给定量的naltiazem时，所需的硫酚类就比较少，而此硫酚又是不能作为商品买到的。还有，如下所述，手性助剂（-）-（1R，2S）-2-苯基环己醇（在旋光的环氧化合物和硫酚缩合时分裂出来的），容易回收以便再用，如下所述
式中R1、R2和Ar的定义同上。
将式（Ⅰ）或（Ⅳ）的化合物分离出来以后，可以蒸发母液得到（-）-（1R，2S）-2-苯基环己醇
（-）-（1R，2S）-2-苯基环己醇也可由不希望要的通式的环氧化合物制得，
Figure 891036059_IMG40
式中Ar的定义同上，
即将此环氧化合物在蒸汽浴加热下溶于甲醇（或更好的是乙醇）。然后加入碱的水溶液（如氢氧化钾水溶液，或更好的是氢氧化钠水溶液）。所得手性助剂（-）-（1R，2S）-2-苯基环己醇可用常用的方法（如提取后再结晶）回收。
下面的实施例进一步说明本发明。除非另有指明，所有温度均为摄氏温度。
实施例1
制备（±）-反-2-苯基环己醇
将一配有搅拌器、气体打泡器和滴液漏斗的50升反应器通入氩气，装入27.36升（27.63摩尔）苯基溴化镁（已知物）在四氢呋喃中的溶液（1.0M），冷至15°然后加入235克（2.37摩尔）Cucl。将所得混合物进一步冷至-25°。于此充分搅拌的混合物中于1.0小时内滴加1.82升（18.0摩尔，1766克）氧化环己烯（已知物）。加完后，将混合物在-10°和0°之间搅拌4小时。然后往反应混合物中加入6升饱和硫酸铵溶液，然后再加入4升水，终止反应。分出有机层，水层用3×6升＝18升乙酸乙酯提取。合并有机层，真空蒸发。将残余物溶于8升二氯甲烷中，分掉体积很小的水层。有机层用Na2SO4干燥并真空蒸发，最终在0.5毫米汞下蒸发。残余物在己烷中结晶，得到3批共重2.96千克（93%）的（±）-反-2-苯基环己醇，无色针状体，熔点55-57°。
元素分析：按C12H16O计算：C，81.76;H，9.16
测定值：C，81.54;H，9.15
实施例2
制备氯乙酸（±）-反-2-苯基环己基酯。
在回流下加热2.17千克（12.3摩尔）（±）-反-2-苯基环己醇、1475毫升（18.43摩尔）氯乙酰氯、6克（0.049摩尔）4-二甲氨基吡啶和5.5升二氯甲烷的混合物。8小时后，TLC分析（4∶1的己烷-乙酸乙酯：用在10%H2SO4水溶液中的5%NH4MoO4喷雾）表明反应已经完全。使反应混合物冷至室温，并与2×4升＝8升的饱和碳酸氢钠一起搅拌。有机层用Na2SO4干燥，在旋转蒸发器上真空蒸发，最终在0.5毫米汞下蒸发，得到3.21千克氯乙酸（±）-反-2-苯基环己基酯粗品。将此棕黄色液体蒸镏，得到2.76千克（88%）的所需要的无色液体产品（沸点125-133°/0.3-0.5毫米汞）。其它几批（±）-反-2-苯基环己醇的氯乙酰化反应以＞95%的收率完成。此实施例中所用的这批（±）醇的纯度仅为～91%。
实施例3
氯乙酸（±）-反-2-苯基环己基酯的酶（得自萤光假单胞菌的脂酶）动力拆分和（-）-（1R，2S）-2-苯基环己醇的分离。
将101克[（0.40）摩尔]氯乙酸（±）-2-苯基环己基酯倒进一个带机械搅拌器、PH探头（与-PH挖制器相连）和碱进口（与一个受PH控制器控制的蠕动泵相连）的500毫升多颈烧瓶中。将10毫升PH7缓冲液和90毫升去离子水的溶液加入瓶中，迅速搅拌混合物并加热到45-50°（用油浴）。将PH调至7.5，当PH值稳定以后，便可往混合物中加入酶。不断迅速搅拌混合物，用2小时分两批加入2.0克脂酶P-30Amano。立即开始以恒定速度从与蠕动泵的一个进口相连的贮液池中加入1N    NaOH。～48小时后，已经加入180毫升（理论量的90%）1N NaOH。再过16小时后，已经加入188毫升（理论量的94%）的1N NaoH。将混合物冷至室温并用2×400毫升＝800毫升CH2CL2提取，经干燥并浓缩后成为油状物（84.3克），用150毫升石油醚（30-60°）在-10°下结晶3小时，得到24.5克（34.8%）（-）-（1R，2S）-2-苯基环己醇，为无色针状物，熔点63-64°，[α]25 D＝-57.3°（c＝1;MeOH）。
元素分析：按C12H16O计算：C，81.76;H，9.16
测定值：C，81.81;H，9.36
将母液浓缩成为油状物，溶于100毫升石油醚（30-60°）中，倒在80克干燥硅胶（230-400目）上，用1升己烷淋洗。蒸发溶剂后得48.0克（+）型得到富集的氯乙酸酯。用400毫升乙酸乙酯洗填塞物。蒸发后将残余物悬浮在30毫升-10°的石油醚（30-60°）中，得6.8克（-）-（1R，2S）-2-苯基环己醇，熔点64-65°，[α]20 D＝-58.1°（c＝1;MeOH）。总量31.3克表示44%（理论量的89%）收率。
实施例4
制备氯乙酸（-）-（1R，2S）-2-苯基环己基酯。
将790克（4.48摩尔）纯（-）-（1R，2S）-2-苯基环己醇、1.5升二氯甲烷、450毫升（5.625摩尔）氯乙酰氯和2.2克（0.96摩尔）4-二甲氨基吡啶的混合物加热回流8小时。冷却后，该反应混合物与2×1.5升＝3.0升饱和NaHCO3一起搅拌30分钟。有机层用Na2SO4干燥后蒸发至干，最终在0.5毫米下蒸发4小时，得到1.136千克标题化合物（100%），油状物。
元素分析：按C14H17ClO2计算：C，66.53;H，6.78;CL，14.03
测定值：C，66.69;H，6.79;Cl，14.27
实施例5
制备（2R，3S）-3-（4-甲氧基苯基）环氧乙烷羧酸（1R，2S）-2-苯基环己基酯
在带有搅拌器、气体打泡器、温度计、滴液漏斗和冷凝器的5.0升三颈瓶中装入100克（3.33摩尔）的NaH（在矿物油中，80%），用3×500毫升＝1.5升己烷研制。每次当NaH沉降以后，倾去所加的己烷。在氩气氛下，加入1.5升四氢呋喃，再用0.5小时经滴液漏斗加入568克（2.247摩尔）氯乙酸（-）-（1R，2S）-2-苯基环己基酯、352克（2.589摩尔）茴香醛和250毫升四氢呋喃组成的溶液。结果随着反应放热升到55°左右，同时有氢气剧烈逸出。最初的反应缓和以后，然后将混合物在氩气下于室温搅拌过夜。在55-60°加热混合物1小时，然后将其倒入8.0升冰水中骤冷。用390毫升3N H2SO4调节PH至7，所得混合物用二氯甲烷提取，先用4升，然后用两个2升，共8升。合并有机层，干燥（Na2SO4，真空蒸发至油状的、部分固化的残余物，用5.0升（9∶1）的己烷-乙酸乙酯结晶后得无色针状物。滤集这些结晶，用2×200毫升＝400毫升（9∶1）的己烷-乙酸乙酯洗涤，接着用2×500毫升＝1.0升冷己烷洗涤，最后真空干燥，得403克（51%）标题化合物，熔点146-148°，[α]20 D＝-146°（C＝1，CHCl3）。
元素分析：按C22H24O4计算：C，74.97;H，6.86
测定值：C，74.80    H，6.88
实施例6
制备（2S，3S）-3-[（2-氨基-1-萘基）硫基]-2-羟基-3-（4-甲氧基苯基）丙酸    （1R，2S）-2-苯基环己基酯盐酸盐
将409.5克（1.162摩尔）（2R，3S）-3-（4-甲氧基苯基）环氧乙烷羧酸（1R，2S）-2-苯基环己基酯、221克（1.26摩尔）2-氨基萘硫酚和2.2升甲苯的混合物在氩气下加热回流搅拌20小时，冷至约50°，然后用240毫升（1.16摩尔）HCl（气）的乙酸乙酯溶液（4.83M）处理。开始生成固体，混合物用500毫升乙腈稀释并搅拌1小时。滤集沉淀的固体，先用3×500毫升＝1.5升乙腈、再用500毫升乙醚洗涤，在70°真空干燥过夜，得645克（98%）标题化合物，为浅黄色固体，熔点184-186°，[α]20 D＝+52°（c＝0.1;丙酮）。
元素分析，按C32H33NO4S·HCl计算：C，68.13 H，6.07;N，2.48
测定值：C，68.85;H，6.09    N，2.63
实施例7
制备（+）-（2S，3S）-3-[2-氨基-1-萘基）硫基]-2-羟基-3-（4-甲氧基苯基）丙酸
往带有磁搅捧、冷凝器和氮气打泡器的1升三颈瓶中装入66.6克（0.11081摩尔）的（2S，3S）-3-[（2-氨基-1-萘基）硫基]-2-羟基-3-（4-甲氧基苯基）丙酸    （1R，2S）-2-苯基环己基酯盐酸盐，然后加入350毫升乙醇，产生一种固体浆液。加入124毫升（0.25摩尔）2N    NaOH以后，将混合物回流4小时，然后室温下搅拌过夜。反应混合物用3×500毫升＝1500毫升乙醚提取，除去（-）-（1R，2S）-2-苯基环己醇。水层用3NH2SO4酸化至PH3，再加入100毫升乙腈，将混合物搅抖过夜。则PH值变为5-6，因此用3N H2SO4调PH至3，再搅拌24小时，然后将此异相混合物（PH3）过滤，真空干燥过夜，得41.2克（94.5%）产品，熔点174-177°（分解），[α]20 D＝+288°（C＝0.5;MeOH）
实施例8
将（+）-（2S，3S）-3-[2-氨基-1-萘基）硫基]-2-羟基-3-（4-甲氧基苯基）丙酸环化，
制备（2S，3S）-2，3-二氢-3-羟基-2-（4-甲氧基苯基）萘并[1，2-b]-1，5-杂
Figure 891036059_IMG41
-4（5H）-酮
在带有磁搅拌、Dean-Stark收集器、冷凝器和一个氮气打泡器的2-升园底烧瓶中装入41.0克（0。111摩尔）（+）-（2S，3S）-3-[2-氨基-1-萘基）硫基]-2-羟基-3-（4-甲氧基苯基）丙酸。该物质悬浮在1.34升二甲苯中。加入4.0克（0.02摩尔）对甲苯磺酸-水合物后，将混合物回流19小时。冷却至室温，滤出沉淀的固体，先用100毫升乙酸乙酯、再用500毫升乙醚洗涤。风干后，得到33.0克（85%）松散的、白色晶状的（2S，3S）-2，3-二氢-3-羟基-2-（4-甲氧基苯基）萘并[1，2-b][1，5]硫氮杂䓬 -4（5H）-酮，熔点243-245°[α]20 D＝+24.2°（C＝0.5;丙酮）
实施例9
将（2S，3S）-3-[（2-氨基-1-萘基）硫基]-2-羟基-3-（4-甲氧基苯基）丙酸、（1R，2S）-2-苯基环己基酯环化，制备（2S，3S）-2，3-二氢-3-羟基-2-（4-甲氧基苯基）萘并[1，2-b]-1，5-硫氮杂䓬 -4（5H）-酮
在10加仑提取器中装入12.0升3N Na2CO3、575克（1.02摩尔）（2S，3S）-3-[（2-氨基-1-萘基）硫基]-2-羟基-3-（4-甲氧基苯基）丙酸（1R，2S）-2-苯基环己基酯盐酸盐和8.0升二氯甲烷。水层用另外4升+2升＝6.0升二氯甲烷连续提取。合并有机层，通过无水碳酸钾垫过滤干燥，真空蒸发得到游离碱，将其溶于11.5升二甲苯中。然后加入16克对甲苯磺酸一水合物，在氩气下回流搅拌混合物16小时（过夜）。冷却后，滤集产品，用500毫升乙酸乙酯、接着用3×500毫升＝1.5升乙醚洗涤，风干过夜，得318克（89%）（2S，3S）-2，3-二氢-3-羟基-2-（4-甲氧基苯基）萘并[1，2-b][1，5]硫氮杂䓬 -4（5H）-酮，无色针状物，熔点235-238°（分解），[α]20 D＝+24.87°（C＝0.4;丙酮）
实施例10
制备（+）-（2S，3S）-2，3-二氢-3-羟基-2-（4-甲氧基苯基）-5-[2-二甲氨基）乙基]萘并[1，2-b][1，5]-硫氮杂䓬 -4（5H）-酮
在带有机械搅拌器和与大气相通的回流冷凝管的1升三颈瓶中加入25.0克（0.071摩尔）（2S，3S）-2，3-二氢-3-羟基-2-（4-甲氧基苯基）萘并[1，2-b][1，5]硫氮杂䓬 -4（5H）-酮、20.5克（0.141摩尔）2-二甲氨基乙基氯化物盐酸盐、40克（0.29摩尔）研细的无水K2CO3、3毫升水、500毫升乙酸乙酯，将此全部异相混合物用蒸汽浴加热回流16小时。TLC分析（8∶1，CH2CL2∶MeOH）表明反应已经完全，将混合物趁热过滤并用2×50毫升＝100毫升乙酸乙酯洗涤。合并有机滤液，蒸发近干，用真空过滤法收集生成的晶体，用3×50毫升＝150毫升乙醚洗涤。将该固体风干得25.6克（85%）标题化合物，白色固体，熔点153-154°，[α]20 D＝+44°（C＝0.5;MeOH）。蒸发母液，用乙酸乙酯研制，得到另一批标题化合物1.1克（3.6%），褐色晶体，熔点149-153°，[α]20 D＝+41.2°（C＝0.5;MeOH）
实施例11
制备（+）-（2S，3S）-3-（乙酰氧基）-2，3-二氢-2-（4-甲氧基苯基）-5-[2-（二甲氨基）乙基]萘并[1，2-b][1，5]硫氮杂䓬 -4（5H）-酮
在带有磁搅棒和氮气打泡器的500毫升烧瓶中装入25.0克（0.059摩尔）（+）-（2S，3S）-2，3-二氢-3-羟基-2-（4-甲氧基苯基）-5-[2-（二甲氨基）乙基]萘并[1，2-b][1，5]硫氮杂䓬 -4（5H）-酮、250毫升CH2CL2、0.25克（0.002摩尔）4-二甲氨基吡啶、4.8克（0.145摩尔）乙酐，将此均相混合物搅拌过夜。TLC（1∶1乙酸乙酯∶甲醇）分析表明反应已经完全，于是往混合物中加入200克冰水，产生乳状的不透明混合物。分层，CH2CL2层用150毫升5∶1H2O∶NH4OH溶液洗涤，在分液漏斗中分层。将有机层置于旋转蒸发器中浓缩成泡沫状物29.5克。由于存在有极性杂质，将油状物溶于150毫升乙醚中，置于50克硅胶填塞物上，先用500毫升乙醚、后用2×150毫升乙酸乙酯洗涤硅胶。级分中不含极性杂质，将其合并，浓缩成油状物29.0克。将油状物溶于100毫升乙酸乙酯中，然后用15分钟滴入20毫升4.8M的HCL乙酸溶液。然后加入25毫升乙醚，立即沉淀出固体物。用蒸汽浴加热混合物直至溶解，冷却时开始慢慢沉淀出固体。得到19.1克灰白色固体标题化合物，熔点229-230°，[α]20 D＝+218°（C＝0.65;MeOH;316nm Hg灯）。
浓缩母液得8.1克纯白色固体，熔点129-130°，[α]20 D＝+214.6°（C＝0.5;MeOH;316nm Hg灯）。得到第三批褐色固体1.0克（熔点225-230°）。总产率为95%。
实施例12
制备（2S，3S）-3-（2-氨基苯基）硫基-2-羟基-3-（4-甲氧基苯基）丙酸（1R，2S）-2-苯基环己基酯
将352.4克（1.0摩尔）（2R，3S）-3-（4-甲氧基苯基）环氧乙烷羧酸（1R，2S）-2-苯基环己基酯、1.4升甲苯和123毫升（1.14摩尔）2-氨基苯硫酚的混合物在氩气下回流搅拌16小时（过夜）。TLC（7∶3己烷∶乙酸乙酯;短波UV）分析表明反应完全。将反应混合物真空蒸发至干。残余物用乙醇结晶，冷却后得297克（62.2%）无色针状标题化合物，熔点131-133°。又得到另外的9.5克产物（熔点129-131°），总收率65%。规模为25克时，收率为81%。
元素分析，按C28H31NO4S计算：C，70.41;H，6.54;N，2.93
测定值：C，70.34;H，6.56;N，3.02
实施例13
制备（2S，3S）-3-（2-氨基苯基）硫基-2-羟基-3-（4-甲氧基苯基）丙酸
将24克（0.05摩尔）（2S，3S）-3-（2-氨基苯基）硫基-2-羟基-3-（4-甲氧基苯）丙酸（1R，2S）-2-苯基环己基酯、100毫升（0.20摩尔）2NNaoH和200毫升乙醇的混合物在氩气下回流搅拌2小时（TLC表明反应完全）。将混合物真空蒸发至约100毫升体积，用50毫升水稀释，用2×250毫升＝500毫升乙醚提取以除去（R，2S）-2-苯基环己醇。水层用3N H2SO4酸化至PH4，用2×150毫升＝300毫升二氯甲烷提取，提取液用Na2SO4干燥并真空蒸发。残余物用乙腈研制，分两批共得13.0克（81%）标题化合物的浅黄色固体，熔点138-140°，[α]20 D＝+357.1°（C＝0.3;EtOH）。
元素分析，按C16H17NO4S计算：C，60.17;H，5.36;N，4.38
测定值：C，59.16;H，5.21;N，4.54。
实施例14
制备（+）-（2S，3S）-2，3-二氢-3-羟基-2-（4-甲氧基苯基）-1，5-苯并硫氮杂䓬
Figure 891036059_IMG49
-4（5H）-酮
A.由（2S，3S）-3-（2-氨基苯基）硫基-2-羟基-3-（4-甲氧基苯基）丙酸（1R，2S）-2-苯基环己基酯制备
用Dean-Stark装置将351克（0.7349摩尔）（2S，3S）-3-（2-氨基苯基）硫基-2-羟基-3-（4-甲氧基苯）丙酸（1R，2S）-2-苯基环己基酯、10.5克对甲苯磺酸一水合物和6.0升二甲苯的混合物在氩气下回流搅拌16小时。TLC（1∶1己烷∶乙酸乙酯;短波UV）表明完全反应，然后用冰浴将混合物冷至5°。滤集沉淀的固体，用2×250毫升＝500毫升己烷洗涤，得162克（73.2%）（+）-（2S，3S）-2，3-二氢-3-羟基-2-（4-甲氧基苯基）-1，5-苯并硫氮杂䓬
Figure 891036059_IMG50
-4（5H）-酮浅黄色固体，熔点203-205°，[α]20 D＝+107.9°（C＝0.3;EtOH）。
元素分析，按C16H15NO3S计算：C，63.76;H，5.02;N，4.65;S，10.64
测定值：C，63.65;H，4.97;N，4.53。S，10.37
B.由（2S，3S）-3-（2-氨基苯基）硫基-2-羟基-3-（4-甲氧基苯基）丙酸制备
用Dean-Stark装置将13克（0.0407摩尔）（2S，3S）-3-（2-氨基苯基）硫基-2-羟基-3-（4-甲氧基苯）丙酸、0.4克对甲苯磺酸一水合物和125毫升二甲苯的混合物在氩气下回流搅拌16小时（过夜）。TLC（1∶1己烷∶乙酸乙酯;短波UV）表明完全反应。冷却后，滤集沉淀的固体，用己烷洗涤得10.8克（88%）（+）-（2S，3S）-2，3-二氢-3-羟基-2-（4-甲氧基苯基）-1，5-苯并硫氮杂䓬
Figure 891036059_IMG51
-4（5H）-酮无色固体，熔点201-203°，[α]20 D＝+124.1°（C＝0.3，EtOH）。
实施例15
制备（+）-（2S，3S）-5-[2-（二甲氨基）乙基]-2，3-二氢-3-羟基-2-（4-甲氧基苯基）-1，5-苯并硫氮杂䓬 -4（5H）-酮
在带有加热罩、机械搅拌器和冷凝器的5升三颈瓶中装入162克（0.54摩尔）（+）-（2S，3S）-2，3-二氢-3-羟基-2-（4-甲氧基苯基）-1，5-苯并硫氮杂䓬 -4（5H）-酮，然后加入1升乙酸乙酯。搅拌溶解后，一次加入100克（0.694摩尔）二甲氨基乙基氯盐酸盐，然后加入300克（2.16摩尔）研细的K2CO3和5毫升水。（该5毫升水是为引起两相间的反应所必需的，但如果加入比此多得多的水将会产生胶状混合物，过滤很困难）。将此异相混合物迅速搅拌回流5小时。TLC（8∶1 CH2CL2-MeOH，短波UV）表明反应完全，于是令混合物冷至室温，用烧结玻璃漏斗过滤，用100毫升1∶1己烷-乙酸乙酯洗涤。蒸除溶剂，放置后油状物结晶。用乙醚重结晶得140克（70%）无色晶状的（+）-（2S，3S）-5-[2-（二甲氨基）乙基]-2，3-二氢-3-羟基-2-（4-甲氧基苯基）-1，5-苯并硫氮杂䓬 -4（5H）-酮，熔点79-81°，[α]20 D＝+156.4°（C＝1.0;CHCL3）。
元素分析，按C20H24N2O3S计算：C，64.50;H，6.50;N，7.52;S，8.59
测定值：C，64.83;H，6.63;N，7.28;S，8.40
剩下的母液经TLC分析表明仍含有（+）-（2S，3S）-5-[2-（二甲氨基）乙基]-2，3-二氢-3-羟基-2-（4-甲氧基苯基）-1，5-苯并硫氮杂䓬
Figure 891036059_IMG55
-4（5H）-酮，但不结晶。（这一物质另行酰化成diltiazem·HCL）;将这一最终产物分离后，可以确定，这些母液里至少另外含有36.5克（18.2%）（+）-（2S，3S）-5-[2-（二甲氨基）乙基]-2，3-二氢-3-羟基-2-（对甲氧基苯基）-1，5苯并硫氮杂䓬 -4（5H）-酮。因此总收率是88.2%。
实施例16
制备（+）-（2S，3S）-3-（乙酰氧基）-2，3-二氢-5-[2-（二甲氨基）乙基]-2-（4-甲氧基苯基）-1，5-苯并硫氮杂䓬
Figure 891036059_IMG57
-4（5H）-酮盐酸盐（Diltiazem盐酸盐）
将118克（0.3168摩尔）（+）-（2S，3S）-5-[2-（二甲氨基）乙基]-2，3-二氢-3-羟基-2-（对甲氧基苯基）-1，5-苯并硫氮杂䓬
Figure 891036059_IMG58
-4（5H）-酮、375毫升二氯甲烷、1.85克4-二甲氨基吡啶和50毫升乙酐的混合物在氩气下回流加热3小时。TLC（1∶1乙酸乙酯-甲醇，短波UV）表明反应完全。将混合物倒入500毫升冰水中，往其中加入100毫升盐水。分出有机层，另用250毫升二氯甲烷提取水层。合并有机层，用800毫升5∶1NH4OH-H2O洗涤，而水层用200毫升二氯甲烷反提取。合并二氯甲烷层，用Na2SO4干燥并真空蒸发至干。将残余物溶于250毫升甲醇中，用无水HCL（气）处理至PH2。于所得溶液中加入350毫升乙醚。滤集沉淀的固体，用10%甲醇-乙醚洗涤，再酰化以后，得131.5克（92%）的diltiazem盐酸盐，为无色固体，熔点208-210°[α]20 D＝+98.8°（C＝1;MeOH）。
元素分析，按C22H26N2O4S·HCl计算：C，58.59;H，5.80;N，6.21;S，7.10
测定值：C，58.22;H，6.05;N，6.13;S，6.93。

Claims (21)

1、制备下列通式(I)的酸的方法
式中R1和R2各自独立地是氢，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，三氟甲基或硝基，或R1和R2与和它们相连的苯环合在一起成为萘，Ar是未取代的或由一至三个下述取代基取代的苯基，这些取代基是C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素，该方法包括在极性质子溶剂中使通式(Ⅲ)的化合物与碱反应而发生水解反应，
式中R1、R2和Ar的定义如上述。
2、根据权利要求1的方法，其中式（Ⅲ）的起始物质是用下述方法制得的，该方法包括：
（a）使（-）-（1R，2S）-2-苯基环己醇与氯乙酰氯反应，生成式（Ⅷ）的氯乙酸（-）-（1R，2S）-2-苯基环己基酯，
（b）使氯乙酸（-）-（1R，2S）-2-苯基环己基酯与通式（Ⅸ）的醛反应，生成（2R，3S）-3-（芳基）环氧乙烷羧酸（1R，2S）-2-苯基环己基酯（式Ⅹ）：
其中Ar是未取代的或由1至3个下述取代基取代的苯基，这些取代基是C1-4烷基，C1-4烷氧基，和卤素，
Figure 891036059_IMG5
式中Ar的定义同上，以及
（C）使（2R，3S）-3-（芳基）环氧乙烷羧酸（1R，2S）-2-苯基环己基酯与邻氨基-芳基-1-硫酚（通式Ⅻ）反应
Figure 891036059_IMG6
式中R1、R2的定义同上。
3、根据权利要求2的方法，其中步骤（b）是在溶剂中和有碱试剂的存在下进行的。
4、根据要求要求3的方法，其中的溶剂是四氢呋喃，而碱试剂是氢化钠。
5、根据权利要求2至4中任一项的方法，其中（-）-（1R，2S）-2-苯基环己醇的制备方法是先使氯乙酸（±）-反-2-苯基环己基酯在PH约7-8的水溶液中与脂酶反应，然后加入碱。
6、根据权利要求5的方法，其中第一步反应的PH值是7.5。
7、根据权利要求5的方法，其中的脂酶是微生物脂酶，它是由萤光假单胞菌培养生成的。
8、根据权利要求1至7中任一项的方法，其中所得式（Ⅰ）的酸通过下述方法转化成通式（Ⅱ）的硫氮杂䓬
Figure 891036059_IMG7
-4（5H）-酮
Figure 891036059_IMG8
式中R1和R2各自独立地是氢，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，三氟甲基或硝基，或者R1和R2与和它们相连的苯环一起成为萘，Ar是未取代的或由一至三个下述取代基取代的苯基，这些取代基是C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素，
将式（Ⅰ）酸环化，得到通式（Ⅳ）的化合物，
Figure 891036059_IMG9
式中R1，R2和Ar的定义同上，
将所得产物与2-二甲氨基乙基氯反应，得到通式（Ⅵ）的化合物
Figure 891036059_IMG10
式中R1，R2和Rr的定义同上，
将所得产物在羟基上乙酰化，得到式（Ⅱ）的化合物。
9、根据权利要求1至8中任一项的方法，其中通式（Ⅻ′）的邻氨基-芳基-1-硫酚与（2R，3S）-3-（4-甲氧基苯基）环氧乙烷羧酸（1R，2S）-2-苯基环己基酯反应，
Figure 891036059_IMG11
式中R1′是氢或氯，R2′是氢，或者R1′和R2′与和它们相连的苯环合起来成为萘。
10、根据权利要求9的方法，其中通式（Ⅻ′）的化合物是2-氨基-6-氯苯硫酚。
11、根据权利要求9的方法，其中通式（Ⅻ′）的化合物是2-氨基萘硫酚。
12、根据权利要求9的方法，其中通式（Ⅻ′）的化合物是2-氨基苯硫酚。
13、根据权利要求9的方法，其中反应是在甲苯中进行的。
14、按权利要求1至13中任一项的方法或其化学上明显等价的方法制得的产品。
15、前面所述的本发明。
16、通式（Ⅲ）的基本上旋光纯的化合物或其酸加成盐，
式中R1和R2各自独立地是氢，C1-4烷基，C1-4烷氧基，卤素，三氟甲基或硝基，或R1和R2和与它们相连的苯环合在一起成为萘，Ar是未取代的或由一至三个下述取代基取代的苯基，这些取代基是C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素。
17、根据权利要求16的化合物或其酸加成盐，其中R1是氢或氯，R2是氢，或者R1和R2和与它们相连的苯环一起成为萘。
18、（2S，3S）-3-[（2-氨基-1-萘基）硫基]-2-羟基-3-（4-甲氧基苯基）丙酸（1R，2S）-2-苯基环己基酯或其盐酸盐。
19、（2S，3S）-3-（2-氨基苯基）硫基-2-羟基-3-（4-甲氧基苯）丙酸（1R，2S）-2-苯基环己基酯。
20、基本上旋光纯的通式（Ⅹ）的化合物，
Figure 891036059_IMG13
式中Ar是未取代的或由一至三个下述取代基取代的苯基，这些取代基是C1-4烷基、C1-4烷氧基和卤素。
21、（2R，3S）-3-（4-甲氧基苯基）环氧乙烷羧酸（1R，2S）-2-苯基环己基酯。
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