CN1015172B - 卤化-3-卤代-2-羟基丙基三甲基铵的制备方法 - Google Patents

卤化-3-卤代-2-羟基丙基三甲基铵的制备方法

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CN1015172B CN87105804A CN87105804A CN1015172B CN 1015172 B CN1015172 B CN 1015172B CN 87105804 A CN87105804 A CN 87105804A CN 87105804 A CN87105804 A CN 87105804A CN 1015172 B CN1015172 B CN 1015172B
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Abstract

制备卤化-3-卤代-2-羟丙基三甲基铵，或者特别是其(S)构型化合物的方法，该方法包括卤化-2，3-二羟丙基三甲基铵与卤化剂反应，或由(R)-3-卤代-1，2-丙二醇与三甲胺制得的卤化(S)-2，3-二羟丙基三甲基铵与卤化剂反应。按照本发明作为合成肉碱或特别是(L)肉碱有用的中间体——卤化-3-卤代-2-羟丙基三甲基铵或其(S)构型化合物，可以经济地，高效而容易地制得。

Description

本发明涉及通式为（2）的卤化-3-卤代-2-羟基丙基三甲基铵的制备方法;
式中X1和X2是相同或不同的卤原子。
已知卤化-3-卤代-2-羟基丙基三甲基铵是合成肉碱的有用的中间体，特别是通式为（2a）的卤化（S）-3-卤代-2-羟丙基三甲基铵是合成（L）-肉碱的有用的中间化合物（日本未审查专利公开号No.231632/1985）。
Figure 87105804_IMG6
式中X1和X2定义同上。
（L）肉碱即维生素BT，广泛地存在于人体中，它作为长链脂肪酸的载体有着重要的作用，近来还注意到它可用于治疗肉碱缺乏症。
迄今，已知制备化合物（2）外消旋体的方法是通过表卤代醇与卤化三甲胺反应。
可以指出，也可通过（S）-表卤代醇与卤化三申胺反应来制备化合物（2a），但是，（S）表卤代醇是不易经济地制取的。
制备化合物（2a）的另一方法是拆分相应的外消旋体（日本未审查专利公开No.231632/1985），但是，要获得高旋光纯度的化合物（2a），此法操作繁杂。
因此，为了制备（L）-肉碱，需要简单而经济的制备化合物（2a）的方法。
本发明人为了找到不用表卤代醇来制备组合物（2）或（2a）的新方法，不断研究的结果发现：通式为（1）的卤化-2，3-二羟基丙基三甲基铵，
Figure 87105804_IMG7
式中X1为卤原子，或通式为（1a）的卤化（S）-2，3-二羟基丙基三甲基铵，
（1a）
式中X1的定义如上所规定，
可以转化成相应的化合物（2）或（2a），其方法是化合物（1）或（1a）的伯羟基被卤化剂高产率的选择性卤化。
这样，完成了本发明
（A）本发明提供了制备通式为（2）的卤化-3-卤代-2-羟基丙基三甲基铵的方法
Figure 87105804_IMG9
式中X1和X2是相同或不同的卤原子，
该方法包括通式为（1）的卤化-2，3-二羟基丙基三甲基铵与卤化剂反应，
式中X1为卤原子，
（B）制备通式为（2a）的卤化（S）-3-卤代-2-羟丙基三甲基铵的方法包括通式为（3）的（R）-3-卤代-1，2-丙二醇与三甲胺反应生成通式为（1a）的卤化（S）2，3-二羟基丙基三甲基铵，
Figure 87105804_IMG11
式中的X1和X2的定义如前述，
从反应混合物中分离出的化合物（1a），再与卤化剂反应，
（C）制备通式为（2a）的化合物的方法包括，在偶极有机溶剂存在下，通式为（3）的化合物与三甲胺反应生成通式为（1a）的化合物，不必从反应混合物中分离化合物（1a），直接加卤化剂反应。
下面，详细叙述本发明。
用于本发明的通式为（1）的卤化-2，3-二羟丙基三甲基铵的典型实例是，例如，氯化-2，3-二羟丙基三甲基铵，溴化-2，3-二羟丙基三甲基铵，碘化-2，3-二羟丙基三甲基铵等。这些化合物可分别通过3-氯-1，2-丙二醇，3-溴-1，2-丙二醇和3-碘-1，2-丙二醇与三甲胺反应获得。
按照已公开的日本未审查专利No.122596/1987，122597/1987和158494/1987方法制得的通式为（3）的（R）-3-卤代-1，2-丙二醇与三甲胺反应可以容易地得到通式为（1a）的卤化（S）-2，3-二羟丙基三甲基铵。例如，（R）-3-卤代-1，2-丙二醇的制备是，（R，S）-3-氯-1，2-丙二醇经能选择性代谢（S）-3-氯-1，2-丙二醇的微生物（如Hansenulaanamala    IFO    0707）作用，然后收集留下的（R）-3-氯-1，2-丙二醇。
通式为（2a）卤化（S）-3-卤代-2-羟丙基三甲铵被用来合成（L）-肉碱，反应式如下所示：
Figure 87105804_IMG12
（L）肉碱
其中X1和X2的定义如前所述。
通过通式为（1）的化合物的伯羟基与一种卤化剂的选择性卤化反应，可以高产率地转化成通式为（2）的卤化-3-卤代-2-羟丙基三甲铵。
卤化剂的典型实例是亚硫酰氯和亚硫酰溴等亚硫酰卤，三氯化磷，三溴化磷和五氯化磷等卤化磷，溴化氢等卤化氢，等等。
化合物（1）转化成化合物（2），也可以采用磷酸三苯酯与卤代烷的反应和三苯膦与四卤化碳的反应这两种卤化反应。
在这些卤化剂之中，亚硫酰氯和溴化氢分别为最适宜的氯化剂和溴化剂。
用亚硫酰氯进行氯化反应时，可以用也可不用溶剂。关于溶剂，各种有机溶剂都可以使用，如二甲基甲酰胺和二甲基亚砜等偶极有机溶剂，二氯甲烷和二氯乙烷等卤代烃;甲苯和二甲苯等芳香烃，正庚烷和辛烷等烷烃，等等。特别是像二甲基甲酰胺这样的偶极有机溶剂最适宜。
对每摩尔通式（1）的化合物，亚硫酰氯的用量可以是1.0到3.0摩尔。考虑到反应完成后的分离和提纯，亚硫酰氯比化合物（1）过量5-10%摩尔最好。
在使用最适合的溴化剂-溴化氢的情况下，可以使用溶解于醋酸中的溴化氢，或者使用溴化氢水溶液进行溴化反应。溴化反应在室温下进行就够了，可容易地得到所要的卤化-3-溴-2-羟丙基三甲基铵。
上述卤化反应可以在0℃到所用溶剂的沸点温度下进行。因为本反应是放热反应，最好是控制温度使不致于突然上升，必须注意加卤化剂到反应混合物后的温度变化。加毕，在50到100℃反应30分钟到10小时，这样就完成了卤化反应。
作为终产物通式（2）化合物的量和残留原料通式（1）化合物的量，可在下述条件下用高效液相色谱对反应混合物分析：
色谱柱：CLC-ODS（Shimazu    Seisakasho有限公司制造）15cm×φ6mm
流动相：5mM Na H2PO4+5mM H3PO4+200mM Na Cl O4
流速：1.0毫升/分钟
检测器：差示折光仪
化合物（1a）的伯羟基也被选择性卤化为合成（L）-肉碱有用的化合物（2a）。反应期间不发生外消旋，化合物（2a）的旋光纯度非常高。化合物（2）或（2a）的分离和提纯步骤如下，浓缩，冷却析出结晶然后过滤或倾滗出溶剂。为了得到高回收率化合物（2）或（2a），也可以采用向反应混合物中加二氯甲烷之类的溶剂使所要的化合物结晶出来。
虽然得到的化合物（2）或（2a）已经相当纯，并且产率高于90%（摩尔），但是，如果需要，经乙醇重结晶可以得到更高纯度的化合物。
获得的化合物（2）是合成肉碱的有用的中间体。
按照本发明的方法，也可高产率地制备通式为（2a）的化合物，该方法包括通式（3）的原料化合物与三甲胺反应形成通式为（1a）的化合物，分离化合物（1a），然后，在有或没有溶剂存在下，分出的化合物（1a）与卤化剂反应。接着，通过如参考例所述的氰化反应和然后水介作用高产率地得到（L）-肉碱。
二甲基甲酰胺和二甲亚砜这类偶极有机溶剂也可用作三甲胺化反应和氯化反应的常用溶剂。因此，使用上述溶剂时不必分离化合物（1a）就可以从化合物（3）高产率地得到化合物（2a）。
通过下面的实例和参考例可更具体地叙述和说明本发明。当然，本发明不限于这些实例和参考例，不超出本发明的范围和精神可进行各种改变和改进。
实例1
将9.20g氯化-2，3-二羟丙基三甲基铵（化学纯度：100%）悬浮于50ml二甲基甲酰胺中，于5℃至10℃下加热6.80g亚硫酰氯。搅拌20分钟后，于100℃下加热5小时。冷却反应混合物到室温后，蒸发反应混合物至干，得到9.85g氯化-3-氯-2-羟丙基三甲基铵。
经高效液相色谱分析，化学纯度为97%，产 率为92%（摩尔）。
H′-NMR（D2O，δ（ppm））
3.8（9H，s，-N（CH3）3），4～4.3（4H，m，2×CH2），4.9～5.2（1H，m，CH）
实例2～5
重复实例1的步骤，不过，氯化-2，3-二羟丙基三甲基铵和亚硫酰氯的用量如表1所示，并用表1所示溶剂及其用量代替50ml二甲基甲酰胺。
用高效液相色谱方法分析所得的氯化-3-氯-2-羟丙基三甲基铵，并测定其含量。其化学绕度（%）和产率（摩尔%）示于表1中。
实例6
将20ml25W/V%的溴化氢/醋酸溶液冷却到0℃，加4.00g氯化-2，3-二羟丙基三甲基铵。于25℃搅拌4小时后，将此反应混合物蒸发至干，加40ml丙酮使其结晶，过滤结晶得到3.87g3-溴-2-羟丙基三甲铵盐，此盐是
Figure 87105804_IMG14
的化合物。
实例7
重复实例1的步骤，不过，用8.18g溴化-2，3-二羟丙基三甲基铵和4.78g亚硫酰氯，得到8.43g溴化-3-氯-2-羟基丙基三甲铵。
经高效液相色谱分析，化学纯度为95%和产率为91%（摩尔）。
H′-NMR（D2O，δ（ppm））：
3.8（9H，s，-N（CH3）3），4～4.3（4H，m，2×CH2），4.9～5.2（1H，m，CH）
实例8
将40ml30W/V%三甲基胺水溶液加到10.40g（R）-3-氯-1，2-丙二醇中（光学纯度：100%e.e.化学纯度：99%）。于室温下反应2小时之后，蒸发反应混合物至干，得到15.60g氯化（S）-2，3-二羟丙基三甲基铵。
经高效液相色谱分析，化学纯度为99%，产率为98%（摩尔）。旋光率为〔x〕24 D＝-30.8°（C＝1，H2O）。
H′-NMR（D2O，δ（ppm））
3.4（9H，s，-N（CH3）3），3.5～3.8（4H，m，2×CH2），4.1～4.5（1H，m，CH）。
将所得的10.73g氯化（S）-2，3-二羟丙基三甲基铵悬浮于50ml二甲基甲酰胺中，然后，于5°～10℃下加7.66g亚硫酰氯。搅拌20分钟后，于100℃下加热5小时。冷却反应混合物到室温后，蒸发反应混合物至干，得到10.56g氯化（S）-3-氯-2-羟丙基三甲基铵。
H′-NMR（D2O，δ（ppm））：
3.8（9H，s，-N（CH3）3），4～4.3（4H，m，2×CH2），4.9～5.2（1H，m，CH）
经高效液相色谱分析，化学纯度为90%和产率为89%（摩尔）。按（R）-3-氯-1，2-丙二醇计算，产率为87%（摩尔），旋光率为〔x〕24 D＝-30.3°（C＝2，H2O）。
实例9
于25℃下在4小时内将冷至0℃的40ml25W/V%溴化氢的醋酸溶液加到10.30g氯化（S）-2，3-二羟丙基三甲基铵中，然后，将反应混合物蒸发至干。加80ml丙酮使产品结晶出，过滤结晶得到10.4g（S）-3-溴-2-羟丙基三甲铵盐，此盐是
Figure 87105804_IMG15
的混合物。
实例10
重复实例8的步骤，不过，是将10.73g溴化（S）-2，3-二羟丙基三甲基铵（化学纯度：99%）悬浮于50ml甲苯中，得到11.25g氯化（S）-3-氯-2-羟丙基三甲基铵。
经高效液相色谱分析，化学纯度为96%和产率为91%（摩尔），旋光率为〔x〕24 D＝-29.0°（C＝1，H2O）。
实例11
将80ml30W/V%三甲基胺水溶液加到20.00g（R）-3-氯-1，2-丙二醇中（光学纯度：100%e.e，化学纯度：99%）。于室温下搅拌2小时后，将反应混合物蒸发至干，得到30.40g氯化（S）-2，3-二羟丙基三甲基铵。
经高效液相色谱分析，化学纯度为100%和产率为95%（摩尔），旋光率为〔x〕24 D＝-30.6°（C＝1，H2O）。
将所得氯化-（S）-2，3-二羟丙基三甲基铵悬浮于100ml二甲基甲酰胺中，然后，在5°～10℃下加22.57g亚硫酰氯。搅拌20分钟后，于100℃下加热5小时。反应完成并将反应混合物冷至室温后，将反应混合物蒸发至干，然后，用二氯甲烷洗涤残留物，得到30.20g氯化（S）-3-氯-2-羟丙基三甲基铵。
经高效液相色谱分析，化学纯度为95%和产率为93%（摩尔）。从（R）-3-氯-1，2-丙二醇计算，产率为88%（摩尔），旋光率为〔x〕24 D＝-30.1°（C＝1，H2O）。
实例12
将30ml30W/V%三甲胺水溶液加到11.05g（R）-3-氯-1，2-丙二醇中（光学纯度：100%e.e，化学纯度：99%）。于室温下搅拌2小时之后，将反应混合物浓缩。将浓缩物溶解于30ml热乙醇中，在冰箱中放置过夜。这样，得到15.26g氯化（S）-2，3-二羟丙基三甲基铵。
经高效液相色谱分析，化学纯度为91%和产率为90%（摩尔），旋光率为〔x〕25 D＝-30.8°（C＝1，H2O）。
将所得氯化-（S）-2，3-二羟丙基三甲基铵悬浮于20ml二甲基甲酰胺中并加热到100℃。在20分钟内滴加11.27g亚硫酰氯，于100℃下加热此反应混合物5小时使完成氯化反应。反应混合物冷却至室温后，加10倍于上面所用二甲基甲酰胺体积的二氯甲烷使之沉淀。过滤出沉淀并干燥，得到15.82g氯化（S）-3-氯-2-羟丙基三甲基铵粗产品。
经高效液相色谱分析，化学纯度为94%和产率为93%（摩尔），按（R）-3-氯-1，2-丙二醇计算，产率为84%（摩尔），旋光率为〔x〕24 D＝-30.7°（C＝1，H2O）。
将所得粗产品10.00g溶解于约100ml乙醇中，在冰箱中放置过夜使反应混合物重结晶，得到7.18g白色针状初凝晶。
经高效液相色谱分析，初凝晶的产率为72%（摩尔）。旋光率为〔x〕24 D＝-31.1°（C＝2，H2O）。
上述初凝晶用乙醇中再次重结晶，得到结晶，其旋光率与初凝晶相同。
实例13
7.5g三甲胺和10ml二甲基甲酰胺加到11.05g（R）-3-氯-1，2-丙二醇（旋光学纯度：100%e.e，化学纯度：99%）中。三甲铵化反应是在100ml压热器中进行，在60℃下反应50小时。
将反应混合物直接倾于一个100ml的三颈瓶中。加热至100℃后，于大约20分钟内滴加入11.90g亚硫酰氯。在100℃下加热5小时使氯化反应继续进行。该反应在敞开体系中进行，反应期间生成的氯化氢气和亚硫酸气经浓碱液吸收。
反应物冷却至室温后，加入五倍于上述二甲基甲酰胺体积的二氯甲烷得到沉淀物。
滤集沉淀，干燥后得到16.31g氯化（S）-3-氯-2-羟丙基三甲基铵粗产品。
经高效液相色谱分析，化学纯度为95%和按（R）-3-氯-1，2-丙二醇计算，产率为82%（摩尔），旋光率为〔x〕24 D＝-30.6°（C＝2，H2O）。
将上面所得粗产品10.00g溶解于约100ml乙醇中，在冰箱中放置过夜使其重结晶，得到7.02g白色针状结晶，为初凝晶。
经高效液相色谱分析，此初凝晶的产率为70%（摩尔），旋光率为〔x〕24 D＝-31.1°（C＝2，H2O）。
实例14
将7.50g三甲胺和20ml二甲基甲酰胺加到11.05g（R）-3-氯-1，2-丙二醇（光学纯度：100%e.e，化学纯度：99%）中，三甲铵化反应在100ml的压热器中，于100℃下进行7小时。
将此反应混合物直接倾于一个100ml三颈瓶中。加热至100℃以后，于约20分钟内滴加入11.90g亚硫酰氯中。在100℃下加热5小时使氯化反应继续进行。从反应在敞开体系中进行，反应期间生成的氯化氢气和亚硫酸气通过浓碱液吸收。
冷却至5℃后，过滤结晶，用少量二氯甲烷洗涤，干燥，得到13.50g氯化（S）-3-氯-2-羟基丙基三甲铵初凝晶。
经高效液相色谱分析，化学纯度为99%，从（R）-3-氯1，2-丙二醇计算，产率为72%（摩尔），旋光率为〔x〕24 D＝-30.7°（C＝2，H2O）。
上面所得母液浓缩至三分之一后，进行二次结晶，得到2.31g氯化（S）-3-氯-2-羟丙基三甲基铵，为二次结晶。
经高效液相色谱分析，化学纯度为99%，和按（R）-3-氯1，2-丙二醇计算，二次产率为12%（摩尔），旋光率为〔x〕24＝-30.7°（C＝2，H2O）。
初凝晶和二次结晶的总产率为84%（摩尔）。
参考例1
由实例1所得氯化-3-氯-2-羟丙基三甲铵10.00g用2.74g氰化钠氰化生成氯化肉碱腈（Carnitinonitrile    chloride），产率为85%。
将所得氯化肉碱腈溶解于17.50g浓盐酸中，并于100℃水解2小时。反应混合物蒸发至干，再溶解于50ml水中。使其流过一个500毫升的Amberlight柱〔I.R.A.-410（OH型）〕含肉碱的流份挥干后，在20ml甲醇和30ml丙酮的混合溶剂中重结晶，得到4.70g肉碱。
经测定证实上面所得肉碱的核磁共振谱和元素分析数据与市售的肉碱相同。
参考例2
由实例6所得的3-溴-2-羟丙基三甲铵盐10.00g用2.22g氯化钠氰化。将所得产物溶解于 17.50g浓盐酸中，于100℃下水解2小时。将反应混合物蒸发至干，再溶解在50ml水中。使其流过500mlAmberlight柱〔I.R.A.-410（OH型）〕，含肉碱的流份挥干后，于20ml甲醇和30ml丙酮的混合溶剂中重结晶，得到3.63g肉碱。
经测定证实，所得肉碱的核磁共振谱和元素分析数据与市售肉碱一样。
参考例3
由实例8所得的氯化（S）-3-氯-2-羟丙基三甲铵10.00g用2.74g氰化钠氰化，得到氯化（R）-肉碱腈。产率为85%（摩尔），旋光率为〔x〕24 D＝-26.6°（C＝2，H2O）。
将上面所得到的氯化（R）-肉碱腈溶解于17.5g浓盐酸中并于100℃水解2小时。反应混合物蒸发至干后，再溶液于50ml水中。使此溶液流过500mlAmberlight柱（I.R.A-410（OH型）〕，将含肉碱的流份蒸发至干。
上述硫份于20ml甲醇和30ml丙酮的混合溶剂中重结晶，得到4.51g（L）肉碱。
旋光率为〔x〕22 D＝-31.5°（C＝1，H2O）。
参考例4
由实例9所得的（S）-3-溴-2-羟丙基三甲铵10.31g用2.24g氰化钠氰化，得到卤化（R）-肉碱腈，产率为78%（摩尔）。按照参考例1的方法水解上面所得的卤化（R）-肉碱腈并经离子交换，得到3.50g（L）肉碱。
经测定，其旋光率为〔x〕22 D＝-30.9°（C＝1，H2O）。
除了实施例中所用的一些组分外，其它一些组分也可以用于实施例中，结果是一样的。
表1
实    氯化-2，3-    亚硫    溶剂及其    氯化-3-氯    化学    产率
二羟丙基    酰氯    体积    -2-羟丙基    纯度    （摩尔%）
三甲基铵    （ml）    三甲铵（g）    （%）
（g）
例
2 5.75 4.35 甲苯506.36 100 95
3 4.44 3.19 对-二甲苯404.91 100 95
4 4.37 3.18 正-辛烷404.83 100 95
5    3.44    2.48    -    3.70    97    89

Claims (2)

1、制备通式(2a)的卤化(S)-3-卤代-2-羟丙基三甲基铵的方法，
Figure 87105804_IMG1
(2a)
式中X1是氯原子或溴原子，
该方法包括通式(3)的(R)-3-卤代-1，2-丙二醇与三甲胺反应生成通式(1a)的卤化(S)-2，3-二羟丙基三甲基胺，
Figure 87105804_IMG2
上面两式中的X1代表氯原子或溴原子，
从反应混合物中分离出化合物(1a)，化合物(1a)再与亚硫酰氯反应。
2、制备通式（2a）的卤化（S）-3-氯代-2-羟丙基三甲基铵的方法，
Figure 87105804_IMG3
式中X1为氯原子或溴原子，
该方法包括，通式（3）的（R）-3-卤代-1，2-丙二醇与三甲胺反应生成通式（1a）的卤化（S）-2，3-二羟丙基三甲基胺，
Figure 87105804_IMG4
上两式中的X1的定义同上，
不必从反应混合物中分离出化合物（1a），直接加亚硫酰氯到反应混合物中与化合物（1a）的反应。
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2691363B2 (ja) * 1988-04-27 1997-12-17 鐘淵化学工業株式会社 光学活性３，４―ジヒドロキシ酪酸誘導体の製造法
US4982000A (en) * 1989-11-03 1991-01-01 Sherex Chemical Co., Inc. Process for preparing quaternary ammonium compounds
US6177577B1 (en) * 1991-11-15 2001-01-23 The Dow Chemical Company Dicationic and polycationic monoprimary alcohols and derivatives thereof
US5463127A (en) * 1995-01-17 1995-10-31 The Dow Chemical Company Process for preparation of halohydroxypropyl-trialkylammonium halides
US6084131A (en) * 1998-06-01 2000-07-04 Board Of Trustees Operating Michigan State University Process for the preparation of protected dihydroxypropyl trialkylammonium salts and derivatives thereof
KR100433484B1 (ko) * 2001-05-04 2004-05-28 신영화성공업 주식회사 조 3-클로로-2-히드록시푸로필트리메틸암모늄클로라이드의정제방법
KR100433483B1 (ko) * 2001-05-04 2004-05-28 신영화성공업 주식회사 조 3-클로로-2-히드록시푸로필트리메틸암모늄클로라이드의정제방법
US7495063B2 (en) 2006-02-03 2009-02-24 Dow Global Technologies Inc. Reduced oligomer concentration in high purity polyalkylene glycols
CN101370770B (zh) * 2006-02-15 2013-09-18 陶氏环球技术有限责任公司 二羟基三烷基卤化铵的制备方法
CN102329243B (zh) * 2011-10-12 2013-11-20 浙江工业大学 L-(-)-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物的管式反应方法
CN102827014B (zh) * 2012-08-10 2014-04-23 杭州海尔希畜牧科技有限公司 一种l（-）-肉碱的制备方法
CN108129338A (zh) * 2018-02-01 2018-06-08 爱斯特（成都）生物制药股份有限公司 一种阳性脂质体dotap的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3135788A (en) * 1959-09-28 1964-06-02 Nihon Zoki Seiyaku Kabushikika Preparation of dl-carnitine hydrochloride from trimethylamine hydrochloride and epihalogenohydrin
US3721650A (en) * 1971-03-22 1973-03-20 Alelio G D Reactive hydroxyalkyl-onium catalysts for synthesis of polyoxazolidones
CH658857A5 (de) * 1984-04-04 1986-12-15 Lonza Ag Optisch aktives di-(3-chlor-2-oxy-propyltrimethylammonium)-tartrat.
US4594452A (en) * 1985-06-24 1986-06-10 Allied Corporation Process for the preparation of anhydrous N-(3-chloro-2-hydroxypropyl) trialkylammonium salts
US4709059A (en) * 1985-08-12 1987-11-24 The Dow Chemical Company Process for selective halogenation of primary hydroxyl groups

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