CN102827014B - 一种l（-）-肉碱的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种维生素B的制备方法，尤其是涉及一种L（-）-肉碱的制备方法。本发明依次包括如下步骤：采用L（-）-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物作为原料，先与3,4-2H-二氢吡喃反应保护羟基，再与镁反应制备成相应的格式试剂，然后再立即通入二氧化碳，水解后生成的产物粗品经过离子交换树脂除去的氯离子后，再结晶得到产物精品，本发明提出了一条全新的合成路线，各步反应条件温和、工艺简单，各步反应均为常规操作，较现存方法避免了使用氰化物等剧毒原料，并且各步原料便宜易得，有效地降低了生产成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种维生素B的制备方法，尤其是涉及一种L（-）-肉碱的制备方法。
背景技术
L（-）-肉碱，又称维生素BT，也作为一种氨基酸的内盐，是一种具有广泛生理活性的化合物，最基本的功能是运载长链脂肪酸，通过线粒体内膜进入线粒体基质，进行β-氧化，从而产生能量。肌肉细胞特别是心脏肌肉细胞就依靠着这种作用机制，获得能量。因而它与心肌代谢的密切关系，被认为是人体所必需的营养物质。
L（-）-肉碱主要用于治疗慢性肾功能衰竭、心肌病、冠心病和有机酸血症等，还可以作为慢性肝病的辅助治疗药物。此外，它对于内毒素血症和肝脏损伤也有一定的保护作用，并且作为营养添加剂和饲料添加剂也有广泛的应用。
目前，L（-）-肉碱的化学合成制备方法主要制备方法如下：一类是现在采用较多的制备方法，如文章《L-肉毒碱的合成》（《中国医药工业杂志》，1992，50,23-25）中介绍的采用环氧氯丙烷为起始原料，先制备L（-）-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物，再通过氢化，水解制得L（-）-肉碱，但是该方法中使用了剧毒的化学品氰化物，对生产的安全性和剧毒品管理等方面提出了较为苛刻的高要求，并且各中间体经过多次重结晶，总收率较低，因而相对成本也较高。
另一类有通过γ-氯乙酰乙酸乙酯不对称催化氢化或者3-溴丙烯不对称双羟基化等方法制备，但这一类方法步骤较多，并且收率和产品质量较差，基本不具有市场竞争力。
发明内容
本发明是提供一种L（-）-肉碱的制备方法，其主要是解决现有技术所存在的使用了剧毒的化学品氰化物，对生产的安全性和剧毒品管理等方面提出了较为苛刻的高要求，总收率较低，成本较高，并且产品质量较差等的技术问题。
本发明的上述技术问题主要是通过下述技术方案得以解决的：
本发明的一种L（-）-肉碱的制备方法，其特征在于所述的L（-）-肉碱按照如下步骤获得：
（Ⅵ） （Ⅲ）
（Ⅱ） （Ⅰ）
A．化合物（Ⅲ）的制备：
在反应器中加入L（-）-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物（Ⅵ）1重量份，二氯甲烷3-5重量份和对甲基苯磺酸0.01-0.02重量份，搅拌均匀后再加入3,4-2H-二氢吡喃0.50-0.60重量份，加毕后升温至回流反应，反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，蒸馏除去溶剂和未反应的3,4-2H-二氢吡喃，得到的产物为化合物（Ⅲ），该中间体不需要进一步纯化可直接用于下一步反应中；
B．格式试剂（Ⅱ）的制备：
在反应器中加入镁条0.088-0.098重量份，无水四氢呋喃1-2重量份和单质碘0.001-0.002重量份，加热至回流反应，滴加化合物（Ⅲ）1重量份和无水四氢呋喃3-4重量份，引发反应后调节加热装置使混合物保持微沸状态，直至镁屑基本反应完全，制备好的格式试剂（Ⅱ）放在瓶中待用；
C．L（-）-肉碱（Ⅰ）的制备：
将上述制备好的格式试剂（Ⅱ）冷却，再在搅拌下通过导气管通入干燥的二氧化碳气体，直至反应完全，混合物再次冷却，并且增大通气速率，温度也不再上升，反应结束后加入稀盐酸3-5重量份进行淬灭反应，升温搅拌，然后加入氢氧化钠水溶液调节pH为1.5-2.5，蒸馏除去溶剂，残余物加入乙醇1-2重量份，再升温搅拌，趁热过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，合并滤液与洗液，蒸馏除去溶剂乙醇，残余固体为L（-）-肉碱粗品，再向粗品中加入水2-3重量份，全部溶解后用强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂柱去除氯离子，过柱液浓缩，得到的灰白色固体用无水乙醇重结晶，真空干燥后得到白色固体，即为L（-）-肉碱（Ⅰ）精品。
作为优选，所述的步骤A中回流反应的时间为2-4小时。
作为优选，所述的步骤B中镁屑基本反应完全的时间为4-6小时。
作为优选，所述的步骤C中将格式试剂（Ⅱ）冷却至-12--10℃。
作为优选，所述的步骤C中通入二氧化碳气体反应后，混合物再次冷却至-12--10℃。
作为优选，所述的步骤C中稀盐酸的浓度为15%，氢氧化钠水溶液的浓度为10%。
作为优选，所述的步骤C中淬灭反应后升温至50℃，搅拌4小时。
作为优选，所述的步骤C中加入乙醇后升温至50℃，搅拌10分钟。
因此，本发明采用的原料L（-）-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物在国内工艺比较成熟，来源广泛，供应充足，并且价格合适，能有效的控制生产成本，并且反应条件相对温和且工艺简洁，并且避免使用剧毒的氰化物，使得生产的安全性和环保方面得到了有效的保证。
具体实施方式
下面通过实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明。
实施例1：本例的一种L（-）-肉碱的制备方法，其按照如下步骤获得：
（Ⅵ） （Ⅲ）
（Ⅱ） （Ⅰ）
A．化合物（Ⅲ）的制备：
在反应器中加入L（-）-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物（Ⅵ）（188g，1.0mol），二氯甲烷（940g）和对甲基苯磺酸（3.76g），搅拌均匀后再加入3,4-2H-二氢吡喃（112g，约1.33mol），加毕后升温至回流反应4小时，反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，蒸馏除去溶剂和未反应的3,4-2H-二氢吡喃，得到的产物为化合物（Ⅲ），约245g，收率90.1%。该中间体不需要进一步纯化可直接用于下一步反应中；
B．格式试剂（Ⅱ）的制备：
在反应器中加入镁条（26.4g，1.1mol），无水四氢呋喃（540g）和单质碘（0.5g），加热至回流，滴加化合物（Ⅲ）（272g，1.0mol）和无水四氢呋喃（1080g），引发反应后（混合溶液碘的颜色褪去）调节加热装置是混合物保持微沸状态，直至镁屑基本反应完全，约6小时，制备好的格式试剂（Ⅱ）放在瓶中待用；
C．L（-）-肉碱（Ⅰ）的制备：
将上述制备好的格式试剂冷却至-15℃，再在搅拌下通过导气管通入干燥的二氧化碳气体，通入气体过程中保持反应混合物温度不超过-5℃，直至反应混合物再次冷却至-12℃，并且增大通气速率温度也不再上升。反应结束，然后加入重量分数为15%的稀盐酸（1360g）淬灭反应，继续升温至50℃继续搅拌4小时，然后加入重量分数为10%的氢氧化钠水溶液调节pH为2，蒸馏除去溶剂，残余物加入乙醇（540g），再升温至50℃，搅拌10分钟，趁热过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，合并滤液与洗液，蒸馏除去溶剂乙醇，残余固体为L（-）-肉碱粗品，再向粗品中加入水（810g），全部溶解后用强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂柱去除氯离子，过柱液浓缩，得到的灰白色固体用无水乙醇重结晶，真空干燥后得到121.7g白色固体，为L（-）-肉碱（Ⅰ）精品，收率75.6%，[α]20D=-31.0，经HPLC检测其质量指标均符合美国药典USP（28）版要求。
实施例2：本例的一种L（-）-肉碱的制备方法，反应化学式同实施例1，其步骤为：
A．化合物（Ⅲ）的制备：
在反应器中加入L（-）-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物（Ⅵ）（188g，1.0mol），二氯甲烷（570g）和对甲基苯磺酸（1.88g），搅拌均匀后再加入3,4-2H-二氢吡喃（93g，约1.1mol），加毕后升温至回流反应2小时，反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，蒸馏除去溶剂和未反应的3,4-2H-二氢吡喃，得到的产物为化合物（Ⅲ），约221g，收率81.3%。该中间体不需要进一步纯化可直接用于下一步反应中。
步骤B、C与实施例1相同。
实施例3：本例的一种L（-）-肉碱的制备方法，反应化学式同实施例1，其步骤为：
A．化合物（Ⅲ）的制备：
在反应器中加入L（-）-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物（Ⅵ）（188g，1.0mol），二氯甲烷（750g）和对甲基苯磺酸（2.80g），搅拌均匀后再加入3,4-2H-二氢吡喃（100g，约1.2mol），加毕后升温至回流反应3小时，反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，蒸馏除去溶剂和未反应的3,4-2H-二氢吡喃，得到的产物为化合物（Ⅲ），约233g，收率85.7%。该中间体不需要进一步纯化可直接用于下一步反应中。
步骤B、C与实施例1相同。
实施例4：本例的一种L（-）-肉碱的制备方法，反应化学式同实施例1，其步骤为：
A．化合物（Ⅲ）的制备：
在反应器中加入L（-）-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物（Ⅵ）（188g，1.0mol），二氯甲烷（850g）和对甲基苯磺酸（3.20g），搅拌均匀后再加入3,4-2H-二氢吡喃（105g，约1.25mol），加毕后升温至回流反应3小时，反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，蒸馏除去溶剂和未反应的3,4-2H-二氢吡喃，得到的产物为化合物（Ⅲ），约237g，收率87.1%。该中间体不需要进一步纯化可直接用于下一步反应中。
步骤B、C与实施例1相同。
实施例5：本例的一种L（-）-肉碱的制备方法，反应化学式同实施例1，其步骤为：
步骤A与实施例1相同。
B．格式试剂（Ⅱ）的制备：
在反应器中加入镁条（24.0g，1.0mol），无水四氢呋喃（280g）和单质碘（0.3g），加热至回流，滴加化合物（Ⅲ）（272g，1.0mol）和无水四氢呋喃（820g），引发反应后（混合溶液碘的颜色褪去）调节加热装置是混合物保持微沸状态，直至镁屑基本反应完全，约4小时，制备好的格式试剂（Ⅱ）放在瓶中待用；
C．L（-）-肉碱（Ⅰ）的制备：
将上述制备好的格式试剂冷却至-12℃，再在搅拌下通过导气管通入干燥的二氧化碳气体，通入气体过程中保持反应混合物温度不超过-5℃，直至反应混合物再次冷却至-10℃，并且增大通气速率温度也不再上升。反应结束，然后加入重量分数为15%的稀盐酸（1360g）淬灭反应，继续升温至50℃继续搅拌4小时，然后加入重量分数为10%的氢氧化钠水溶液调节pH为2，蒸馏除去溶剂，残余物加入乙醇（540g），再升温至50℃，搅拌10分钟，趁热过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，合并滤液与洗液，蒸馏除去溶剂乙醇，残余固体为L（-）-肉碱粗品，再向粗品中加入水（810g），全部溶解后用强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂柱去除氯离子，过柱液浓缩，得到的灰白色固体用无水乙醇重结晶，真空干燥后得到109.2g白色固体，为L（-）-肉碱精品，收率67.8%，[α]20D=-30.8，经HPLC检测其质量指标均符合美国药典USP（28）版要求。
实施例6：本例的一种L（-）-肉碱的制备方法，反应化学式同实施例1，其步骤为：
步骤A与实施例1相同。
B．格式试剂（Ⅱ）的制备：
在反应器中加入镁条（25.2g，1.05mol），无水四氢呋喃（400g）和单质碘（0.4g），加热至回流，滴加化合物（Ⅲ）（272g，1.0mol）和无水四氢呋喃（950g），引发反应后（混合溶液碘的颜色褪去）调节加热装置是混合物保持微沸状态，直至镁屑基本反应完全，约5小时，制备好的格式试剂（Ⅱ）放在瓶中待用；
C．L（-）-肉碱（Ⅰ）的制备：
将上述制备好的格式试剂冷却至-13℃，再在搅拌下通过导气管通入干燥的二氧化碳气体，通入气体过程中保持反应混合物温度不超过-5℃，直至反应混合物再次冷却至-11℃，并且增大通气速率温度也不再上升。反应结束，然后加入重量分数为15%的稀盐酸（1100g）淬灭反应，继续升温至50℃继续搅拌4小时，然后加入重量分数为10%的氢氧化钠水溶液调节pH为2，蒸馏除去溶剂，残余物加入乙醇（400g），再升温至50℃，搅拌10分钟，趁热过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，合并滤液与洗液，蒸馏除去溶剂乙醇，残余固体为L（-）-肉碱粗品，再向粗品中加入水（700g），全部溶解后用强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂柱去除氯离子，过柱液浓缩，得到的灰白色固体用无水乙醇重结晶，真空干燥后得到111.4g白色固体，为L（-）-肉碱精品，收率69.2%，[α]20D=-31.0，经HPLC检测其质量指标均符合美国药典USP（28）版要求。
实施例7：本例的一种L（-）-肉碱的制备方法，反应化学式同实施例1，其步骤为：
步骤A与实施例1相同。
B．格式试剂（Ⅱ）的制备：
在反应器中加入镁条（25.2g，1.05mol），无水四氢呋喃（350g）和单质碘（0.4g），加热至回流，滴加化合物（Ⅲ）（272g，1.0mol）和无水四氢呋喃（880g），引发反应后（混合溶液碘的颜色褪去）调节加热装置是混合物保持微沸状态，直至镁屑基本反应完全，约5小时，制备好的格式试剂（Ⅱ）放在瓶中待用；
C．L（-）-肉碱（Ⅰ）的制备：
将上述制备好的格式试剂冷却至-14℃，再在搅拌下通过导气管通入干燥的二氧化碳气体，通入气体过程中保持反应混合物温度不超过-5℃，直至反应混合物再次冷却至-10℃，并且增大通气速率温度也不再上升。反应结束，然后加入重量分数为15%的稀盐酸（950g）淬灭反应，继续升温至50℃继续搅拌4小时，然后加入重量分数为10%的氢氧化钠水溶液调节pH为2，蒸馏除去溶剂，残余物加入乙醇（260g），再升温至50℃，搅拌10分钟，趁热过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，合并滤液与洗液，蒸馏除去溶剂乙醇，残余固体为L（-）-肉碱粗品，再向粗品中加入水（600g），全部溶解后用强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂柱去除氯离子，过柱液浓缩，得到的灰白色固体用无水乙醇重结晶，真空干燥后得到110.2g白色固体，为L（-）-肉碱精品，收率68.4%，[α]20D=-31.1，经HPLC检测其质量指标均符合美国药典USP（28）版要求。
实施例8：本例的一种L（-）-肉碱的制备方法，反应化学式同实施例1，其步骤为：
步骤A与实施例1相同。
B．格式试剂（Ⅱ）的制备：
在反应器中加入镁条（26.4g，1.1mol），无水四氢呋喃（500g）和单质碘（0.5g），加热至回流，滴加化合物（Ⅲ）（272g，1.0mol）和无水四氢呋喃（950g），引发反应后（混合溶液碘的颜色褪去）调节加热装置是混合物保持微沸状态，直至镁屑基本反应完全，约6小时，制备好的格式试剂（Ⅱ）放在瓶中待用；
C．L（-）-肉碱（Ⅰ）的制备：
将上述制备好的格式试剂冷却至-15℃，再在搅拌下通过导气管通入干燥的二氧化碳气体，通入气体过程中保持反应混合物温度不超过-5℃，直至反应混合物再次冷却至-12℃，并且增大通气速率温度也不再上升。反应结束，然后加入重量分数为15%的稀盐酸（1050g）淬灭反应，继续升温至50℃继续搅拌4小时，然后加入重量分数为10%的氢氧化钠水溶液调节pH为2，蒸馏除去溶剂，残余物加入乙醇（480g），再升温至50℃，搅拌10分钟，趁热过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，合并滤液与洗液，蒸馏除去溶剂乙醇，残余固体为L（-）-肉碱粗品，再向粗品中加入水（750g），全部溶解后用强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂柱去除氯离子，过柱液浓缩，得到的灰白色固体用无水乙醇重结晶，真空干燥后得到114.6g白色固体，为L（-）-肉碱精品，收率71.1%，[α]20D=-30.0，经HPLC检测其质量指标均符合美国药典USP（28）版要求。
以上所述仅为本发明的具体实施例，但本发明的结构特征并不局限于此，任何本领域的技术人员在本发明的领域内，所作的变化或修饰皆涵盖在本发明的专利范围之中。
Claims (8)
1.一种L（-）-肉碱的制备方法，其特征在于所述的L（-）-肉碱按照如下步骤获得：
（Ⅵ） （Ⅲ）
（Ⅱ） （Ⅰ）
A．化合物（Ⅲ）的制备：
在反应器中加入L（-）-3-氯-2-羟基丙基三甲铵氯化物（Ⅵ）1重量份，二氯甲烷3-5重量份和对甲基苯磺酸0.01-0.02重量份，搅拌均匀后再加入3,4-2H-二氢吡喃0.50-0.60重量份，加毕后升温至回流反应，反应结束后冷却至室温，过滤除去不溶物，蒸馏除去溶剂和未反应的3,4-2H-二氢吡喃，得到的产物为化合物（Ⅲ）；
B．格氏试剂（Ⅱ）的制备：
在反应器中加入镁条0.088-0.098重量份，无水四氢呋喃1-2重量份和单质碘0.001-0.002重量份，加热至回流反应，滴加化合物（Ⅲ）1重量份和无水四氢呋喃3-4重量份，引发反应后调节加热装置使混合物保持微沸状态，直至镁屑基本反应完全，制备好的格氏试剂（Ⅱ）放在瓶中待用；
C．L（-）-肉碱（Ⅰ）的制备：
将上述制备好的格氏试剂（Ⅱ）冷却，再在搅拌下通过导气管通入干燥的二氧化碳气体，直至反应完全，混合物再次冷却，并且增大通气速率，温度也不再上升，反应结束后加入稀盐酸3-5重量份进行淬灭反应，升温搅拌，然后加入氢氧化钠水溶液调节pH为1.5-2.5，蒸馏除去溶剂，残余物加入乙醇1-2重量份，再升温搅拌，趁热过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，合并滤液与洗液，蒸馏除去溶剂乙醇，残余固体为L（-）-肉碱粗品，再向粗品中加入水2-3重量份，全部溶解后用强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂柱去除氯离子，过柱液浓缩，得到的灰白色固体用无水乙醇重结晶，真空干燥后得到白色固体，即为L（-）-肉碱（Ⅰ）精品。
2.根据权利要求1所述的一种L（-）-肉碱的制备方法，其特征在于所述的步骤A中回流反应的时间为2-4小时。
3.根据权利要求1所述的一种L（-）-肉碱的制备方法，其特征在于所述的步骤B中镁屑基本反应完全的时间为4-6小时。
4.根据权利要求1所述的一种L（-）-肉碱的制备方法，其特征在于所述的步骤C中将格氏试剂（Ⅱ）冷却至-12--10℃。
5.根据权利要求1所述的一种L（-）-肉碱的制备方法，其特征在于所述的步骤C中通入二氧化碳气体反应后，混合物再次冷却至-12--10℃。
6.根据权利要求1所述的一种L（-）-肉碱的制备方法，其特征在于所述的步骤C中稀盐酸的浓度为15%，氢氧化钠水溶液的浓度为10%。
7.根据权利要求1所述的一种L（-）-肉碱的制备方法，其特征在于所述的步骤C中淬灭反应后升温至50℃，搅拌4小时。
8.根据权利要求1所述的一种L（-）-肉碱的制备方法，其特征在于所述的步骤C中加入乙醇后升温至50℃，搅拌10分钟。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A Preparation Method of L (-) - Carnitine Effective date of registration: 20221014 Granted publication date: 20140423 Pledgee: Xiaoshan Branch of Agricultural Bank of China Ltd. Pledgor: HEALTHY (HANGZHOU) HUSBANDRY SCI-TECH CO.,LTD. Registration number: Y2022980018382 |