CN101239917B

CN101239917B - 一种盐酸利托君及其中间体的制备方法

Info

Publication number: CN101239917B
Application number: CN2008100344206A
Authority: CN
Inventors: 张爱青; 舒亮; 王婧婷
Original assignee: SUZHOU LIXIN PHARMACY CO Ltd
Current assignee: SUZHOU LIXIN PHARMACY CO Ltd
Priority date: 2008-03-10
Filing date: 2008-03-10
Publication date: 2011-05-04
Anticipated expiration: 2028-03-10
Also published as: CN101239917A

Abstract

本发明涉及一种盐酸利托君及其中间体的制备方法，盐酸利托君的制备方法包括(1)、以对苄氧基苯丙酮为起始物质通过如下化学方程式制备中间体1-对苄氧基苯基-2-(2-对苄氧基苯乙胺基)丙酮盐酸盐；(2)、1-对苄氧基苯基-2-(2-对苄氧基苯乙胺基)丙酮盐酸盐进行加压催化加氢反应制得盐酸利托君，加压催化加氢反应采用钯类催化剂，在压力1.0～20atm，温度20～80℃下进行。其中，步骤(1)中主要采用对苄氧基苯丙酮依次与溴素、对苄氧基苯乙胺盐酸盐反应制备盐酸利托君中间体。通过该方法制备盐酸利托君周期短、成本低、操作简便。

Description

一种盐酸利托君及其中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及抗早产药物盐酸利托君及其中间体的合成技术领域。

背景技术

盐酸利托君，又称羟苄羟麻黄碱，化学名为对羟基-a-[1-[(对-羟苯乙基)氨基]乙基]苄醇盐酸盐。现代药理学证明，盐酸利托君是一种β2-肾上腺素受体激动剂，可激动子宫平滑肌的β2-受体，抑制子宫平滑肌收缩，减少子宫活动从而延长妊娠期。临床用于妊娠20周以上的孕妇抗早产治疗。

盐酸利托君是FDA唯一认可的安胎药，美国唯一推荐使用的抗早产首选药物。该产品于1972年上市，在80多个国家注册，250万以上妇女接受过治疗。经过北京协和医院、华西医科大学附二院的国内10家著名医院临床观察，盐酸利托君与临床常用抗早产药物硫酸镁相比较，作用强、显效快、孕期长，对新生儿无影响，是抗早产的首选药物。

现有技术中盐酸利托君的制备方法主要由以下四种：

方法一：

方法二：

方法三：

方法四：

对上述方法分析可知，方法一、二、三实质上是一种方法，即酚羟基保护基的对羟基-2-溴代苯丙酮和酚羟基保护的对羟基苯乙胺缩合，采用不同的方法来保护，再还原羰基为醇，制得盐酸利托君，这些方法的收率普遍较低，仅为20％左右。而且各方法都存在其它缺点。如方法一合成路线较长、操作烦琐；方法二先采用NaBH4还原，然后加氢反应，生产风险较大；方法三在酸水解步骤得到的产物复杂，纯化难；方法四所采用的光学纯对羟基伪麻黄碱为国家控制的毒品，原料来源困难。由于这些方法收率低及其它上述缺点，导致最后制得的盐酸利托君药物成本很高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术的不足而提供一种盐酸利托君的制备方法，该制备方法反应周期短、生产成本低、操作简便。

本发明还要提供一种盐酸利托君中间体即1-对苄氧基苯基-2-(2-对苄氧基苯乙胺基)丙酮盐酸盐的制备方法。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：

一种盐酸利托君的制备方法，它依次包括如下步骤：

(1)、以对苄氧基苯丙酮为起始物质制备1-对苄氧基苯基-2-(2-对苄氧基苯乙胺基)丙酮盐酸盐：该制备过程如下：将对苄氧基苯丙酮溶解在有机溶剂中形成溶液，搅拌、保持溶液温度在-10～60℃范围下加入溴素，溴素加毕后，使溶液在-10～60℃下保温反应2～8小时，然后向溶液中加入对苄氧基苯乙胺盐酸盐和催化剂，并加热溶液至回流，保持溶液在回流条件下反应4～10小时，然后加入盐酸，析出白色固体即为1-对苄氧基苯基-2-(2-对苄氧基苯乙胺基)丙酮盐酸盐，所述的对苄氧基苯丙酮、溴素、对苄氧基苯乙胺盐酸盐的物质的量之比为：1∶1～2.5∶0.7～1.5，该制备过程用化学方程式表示如下：

(2)、1-对苄氧基苯基-2-(2-对苄氧基苯乙胺基)丙酮盐酸盐进行加压催化加氢反应制得所述的盐酸利托君，加氢反应在压力1.0～20atm，温度20～80℃下进行。

在步骤(1)中，采用对羟基苯丙酮与氯化苄反应合成对苄氧基苯丙酮。

步骤(1)中使用的有机溶剂优选为氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷中的任意一种或多种的混合溶剂。

以滴加的方式将溴素加入到溶液中。滴加溴素之前，还向溶液中加入无水三氯化铝，且无水三氯化铝与对苄氧基苯丙酮的物质的量之比为0.04～0.06。

加入溴素时，控制溶液的温度为10～30℃。溴素加毕后，将溶液在30～60℃下保温反应3～6小时。所述的催化剂优选醋酸钯或双三苯基磷二氯化钯或二者的混合物，且催化剂与对苄氧基苯丙酮的质量比为0.001～0.02。

在加入对苄氧基苯乙胺盐酸盐和催化剂的同时还加入碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐。碳酸氢盐优选为碳酸氢钠，且加入的碳酸氢钠与对苄氧基苯丙酮的物质的量之比为2～5。

在步骤(2)中，所述的加压催化加氢反应的压力为3～10atm，温度为40～70℃，催化剂为钯类催化剂，优选钯碳，更优选10～15％的钯炭。

一种盐酸利托君中间体的制备方法，该盐酸利托君中间体为1-对苄氧基苯基-2-(2-对苄氧基苯乙胺基)丙酮盐酸盐，该制备方法以对苄氧基苯丙酮为反应起始物质，依次包括如下步骤：

(a)、将对苄氧基苯丙酮溶解在有机溶剂中形成溶液，搅拌、保持溶液温度在-10～60℃范围下加入溴素，溴素加毕后，在-10～60℃下保温反应2～8小时，所述的对苄氧基苯丙酮、溴素的物质的量之比为1∶1～2.5；

(b)、向经过步骤(a)的溶液中加入对苄氧基苯乙胺盐酸盐和催化剂，加热溶液至回流，并保持溶液在回流条件下反应4～10小时，所述的苄氧基苯丙酮、对苄氧基苯乙胺盐酸盐的物质的量之比为：1∶0.7～1.5；

(c)、向经过步骤(b)后的溶液中加入盐酸，析出白色固体即为所述的1-对苄氧基苯基-2-(2-对苄氧基苯乙胺基)丙酮盐酸盐。

步骤(a)中，将溴素滴加到溶液中。加入溴素之前，向溶液中加入无水三氯化铝，无水三氯化铝与对苄氧基苯丙酮的物质的量之比为0.04～0.06。加入溴素时，控制溶液的温度为10～30℃，溴素加完后，将溶液在30～60℃下保温反应3～6小时。

步骤(b)中的催化剂为醋酸钯、双三苯基磷二氯化钯中的任意一种或二者的混合物，所述的催化剂与所述的对苄氧基苯丙酮的质量比为0.001～0.02；

在步骤(b)中，在加入对苄氧基苯乙胺盐酸盐和催化剂的同时还加入碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐或氢氧化物。所述的碳酸氢盐优选碳酸氢钠，且加入的碳酸氢钠与对苄氧基苯丙酮的物质的量之比为2～5。

由于上述技术方案的运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：

以对苄氧基苯丙酮为起始反应物，一步合成盐酸利托君中间体即1-对苄氧基苯基-2-(2-对苄氧基苯乙胺基)丙酮盐酸盐，该步反应收率大于70％；制得的盐酸利托君中间体再进行一步加压催化氢化反应即可得到盐酸利托君，且盐酸利托君纯度大于99.00％、收率大于50％，该制备方法生产周期短、生产成本低。

具体实施方式

下面对本发明的具体实施方式进行说明：

实施例1：

一种盐酸利托君的制备方法，它依次包括如下步骤：

(1)、合成对苄氧基苯丙酮

在5L三口瓶中安装机械搅拌、回流冷凝器和温度计，依次向其中加入对羟基苯丙酮750g(5.0mol)、氯化苄698g(5.5mol)、碳酸钾759g(5.5mol)、碘化钾83g(0.5mol)和95％乙醇3000ml。搅拌，加热回流反应4小时后趁热过滤，搅拌滤液并将其冷却至5～10℃。待结晶析出，过滤保留滤饼、烘干，即得白色结晶性粉末状的对苄氧基苯丙酮1170g，对苄氧基苯丙酮m.p101～103℃，计算该步反应收率为97.5％。

(2)、以对苄氧基苯丙酮为起始物质反应合成1-对苄氧基苯基-2-(2-对苄氧基苯乙胺基)丙酮盐酸盐

在干燥的5L的三口瓶中，安装机械搅拌、滴液漏斗和温度计。依次向其中加入上述对苄氧基苯丙酮960g(4.0mol)、无水三氯化铝26.7g和1，2-二氯乙烷2500ml。搅拌冷却下滴加溴素646.5g(4.0mol)。控制滴加速度使反应温度在10～30℃之间。滴加完毕后，升温至40℃，保温3h后加入1092g碳酸氢钠(13mol)、对苄氧基苯乙胺盐酸盐1054g(4.0mol)和醋酸钯45g(0.2mol)。搅拌加热回流反应6h。反应完毕，将反应液转入10L三口烧瓶中，带下放料。安装机械搅拌，加水洗涤，每次用水2500ml，共洗涤三次，然后在搅拌的同时向洗涤后的料中加入400ml工业盐酸，白色固体析出，将固体过滤，烘干，即可得1-对苄氧基苯基-2-(2-对苄氧基苯乙胺基)丙酮盐酸盐1403g，计算收率70％。

(3)、1-对苄氧基苯基-2-(2-对苄氧基苯乙胺基)丙酮盐酸盐加压催化加氢制备盐酸利托君

向5L加压釜中加入1-对苄氧基苯基-2-(2-对苄氧基苯乙胺基)丙酮盐酸盐501.1g(1.0mol)、无水乙醇3L，5％钯碳50.11g。密封换气，加氢至10atm。搅拌下加热至70℃，于3～10atm压力下反应至吸氢完毕。反应结束后，冷却，换气，开封。过滤除去钯碳，保留滤液，滤液减压浓缩至约600ml后，冷却结晶，过滤，烘干，即可得盐酸利托君226.7g，计算收率73％，经HPLC检测其纯度为99.10％。

实施例2：

按照本实施例的盐酸利托君的制备方法，它依次包括如下步骤：

(1)、在干燥的5L的三口瓶中，安装机械搅拌、滴液漏斗和温度计。依次向其中加入对苄氧基苯丙酮960g(4.0mol)、无水三氯化铝26.7g和1，2-二氯乙烷2500ml(其中对苄氧基苯丙酮可以是直接买来的，或是通过与实施例1相同的方法制备)。搅拌冷却下滴加溴素646.5g(4.0mol)，并控制滴加速度使反应温度在10～30℃之间。滴加完毕后，升温至40℃，保温3h后加入1092g碳酸氢钠(13mol)、对苄氧基苯乙胺盐酸盐1054g(4.0mol)和双三苯基磷二氯化钯140.4g(0.2mol)。搅拌加热回流反应6h。反应毕，反应液转入10L三口烧瓶中，带下放料，加水洗涤，每次用水2500ml，共洗涤三次，然后在搅拌的同时向洗涤后的料中加入400ml工业盐酸，白色固体析出，将固体过滤，烘干，即可得1-对苄氧基苯基-2-(2-对苄氧基苯乙胺基)丙酮盐酸盐1503.3g，计算收率75％。

(2)、在5L加压釜中加入1-对苄氧基苯基-2-(2-对苄氧基苯乙胺基)丙酮盐酸盐501.1g(1.0mol)、无水乙醇3L，5％钯碳50.11g，密封换气，加氢至10atm。搅拌下加热至40℃，于3～10atm压力下反应至吸氢完毕。反应毕，冷却，换气，开封。过滤出钯碳，滤液减压浓缩至约600ml，冷却结晶，过滤，烘干，即可得盐酸利托君226.7g，收率70％，HPLC检测其纯度为99.20％。

Claims

1.一种盐酸利托君的制备方法，其特征在于：它依次包括如下步骤：

(1)、以对苄氧基苯丙酮为起始物质制备1-对苄氧基苯基-2-(2-对苄氧基苯乙胺基)丙酮盐酸盐：该制备过程如下：将对苄氧基苯丙酮溶解在有机溶剂中形成溶液，搅拌、并保持溶液温度10～30℃加入溴素，溴素加毕后，使溶液在30～60℃下保温反应3～6小时，然后向溶液中加入对苄氧基苯乙胺盐酸盐和催化剂，并加热溶液至回流，保持溶液在回流条件下反应4～10小时，然后加入盐酸，析出白色固体即为1-对苄氧基苯基-2-(2-对苄氧基苯乙胺基)丙酮盐酸盐，所述的对苄氧基苯丙酮、溴素、对苄氧基苯乙胺盐酸盐的物质的量之比为：1∶1～2.5∶0.7～1.5，该制备过程用化学方程式表示如下：

(2)、1-对苄氧基苯基-2-(2-对苄氧基苯乙胺基)丙酮盐酸盐进行加压催化加氢反应制得所述的盐酸利托君，加压催化加氢反应采用钯类催化剂，在压力1.0～20atm，温度20～80℃下进行，

步骤(1)中，滴加溴素之前，向溶液中加入无水三氯化铝，且无水三氯化铝与对苄氧基苯丙酮的物质的量之比为0.04～0.06；

步骤(1)中，所述的催化剂为醋酸钯、双三苯基磷二氯化钯中的一种或为二者的混合物，且催化剂与对苄氧基苯丙酮的质量比为0.001～0.02；

在步骤(1)中，在加入对苄氧基苯乙胺盐酸盐和催化剂的同时还加入碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐或氢氧化物。

2.根据权利要求1所述的一种盐酸利托君的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，对苄氧基苯丙酮由对羟基苯丙酮与氯化苄反应合成。

3.根据权利要求1所述的一种盐酸利托君的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中使用的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷中的任意一种或多种的混合溶剂。

4.根据权利要求1所述的一种盐酸利托君的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，将溴素滴加到溶液中。

5.根据权利要求1所述的一种盐酸利托君的制备方法，其特征在于：所述的碳酸氢盐为碳酸氢钠，且加入的碳酸氢钠与对苄氧基苯丙酮的物质的量之比为2～5。

6.根据权利要求1所述的一种盐酸利托君的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述的加压催化加氢反应的压力为3～10atm，温度为40～70℃。

7.根据权利要求1所述的一种盐酸利托君的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述的加压催化加氢反应采用钯碳作为催化剂。

8.一种盐酸利托君中间体的制备方法，该盐酸利托君中间体为1-对苄氧基苯基-2-(2-对苄氧基苯乙胺基)丙酮盐酸盐，其特征在于：该制备方法以对苄氧基苯丙酮为反应起始物质，依次包括如下步骤：

(a)、将对苄氧基苯丙酮溶解在有机溶剂中形成溶液，搅拌、保持溶液温度在10～30℃范围下加入溴素，溴素加毕后，在30～60℃下保温反应3～6小时，对苄氧基苯丙酮、溴素的物质的量之比为1∶1～2.5；

(b)、向经过步骤(a)的溶液中加入对苄氧基苯乙胺盐酸盐和催化剂，加热溶液至回流，并保持溶液在回流条件下反应4～10小时，所述的对苄氧基苯丙酮、对苄氧基苯乙胺盐酸盐的物质的量之比为：1∶0.7～1.5；

(c)、向经过步骤(b)后的溶液中加入盐酸，析出白色固体即为所述的1-对苄氧基苯基-2-(2-对苄氧基苯乙胺基)丙酮盐酸盐，

在步骤(a)中，加入溴素之前，向溶液中加入无水三氯化铝，无水三氯化铝与对苄氧基苯丙酮的物质的量之比为0.04～0.06；

在步骤(b)中，在加入对苄氧基苯乙胺盐酸盐和催化剂的同时还加入碱金属的碳酸盐或碳酸氢盐或氢氧化物。

9.根据权利要求8所述的一种盐酸利托君中间体的制备方法，其特征在于：步骤(a)中，将溴素滴加到溶液中。

10.根据权利要求8所述的一种盐酸利托君中间体的制备方法，其特征在于：所述的碳酸氢盐为碳酸氢钠，且加入的碳酸氢钠与对苄氧基苯丙酮的物质的量之比为2～5。