CN103864627B

CN103864627B - 福莫特罗手性中间体的拆分方法

Info

Publication number: CN103864627B
Application number: CN201210541344.4A
Authority: CN
Inventors: 李岩峰; 李金禄; 王淑丽
Original assignee: Tianjin Jinyao Group Co Ltd
Current assignee: Tianjin Jinyao Group Co Ltd
Priority date: 2012-12-12
Filing date: 2012-12-12
Publication date: 2017-07-28
Anticipated expiration: 2032-12-12
Also published as: CN103864627A

Abstract

福莫特罗手性中间体的拆分方法，涉及一种福莫特罗中间体3 1‑(4‑苄氧基‑3‑氨基苯)‑2‑{苄基‑[2‑(4‑甲氧基苯基)‑1‑甲基乙基]氨基}‑乙醇的拆分方法，其特征是利用乙醚、异丙醚、乙醚和异丙醚任意比例混合溶剂、混合溶剂A或混合溶剂B进行重结晶，混合溶剂A由1体积份的甲醇或乙醇、10~100体积份的乙醚或异丙醚组成，混合溶剂B由1体积份的甲醇或乙醇、1体积份的丙酮和10~15体积份的水构成。

Description

福莫特罗手性中间体的拆分方法

技术领域：

本发明涉及一种抗哮喘药物福莫特罗手性中间体的拆分方法。

背景技术：

福莫特罗是一种长效的选择性肾上腺素β2受体激动药，具有支气管扩张作用，用于治疗支气管哮喘、慢性气管炎、喘息型支气管炎、肺气肿等气道阻塞性疾病所引起的呼吸困难。尤其适用于需要长期服用肾上腺素β2受体激动药的患者和夜间发作型的哮喘患者。

国内外药典对福莫特罗含量和杂质的要求很高。例如：欧洲药典EP7.0要求福莫特罗的总杂最大为0.8%，杂质I是（RS,SR）褔莫特罗非对映异构体,最大为0.3%，其他杂质总和不超过0.5%。因此降低杂质I的含量，在制备符合药典要求的高纯度的富马酸福莫特罗的过程中极其重要。

I.N-[2-羟基-5-[(1RS)-1-羟基-2-[[(1SR)-2-(4-甲氧基-苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺（非对映异构体）(N-[2-Hydroxy -5-[(1RS)-1- Hydroxy -2-[[(1SR)-2-(4- methoxy-phenyl) -1- methylethyl]amino] ethyl] phenyl] formamide（diasteroisomer）)

关于褔莫特罗制备的文献报道不多，综合起来有两种方法：

方法1. Chem. Pharm. ull., 1977, 25(6), 1368-1377、ES2005492、US3994974、US5434304报道了如下的方法：

本方法的缺点是：

①选择性重结晶方法：需要使用甲酰化物2a与富马酸成盐后再进行重结晶，得到合格的产品后再经过解离反应除去富马酸。这种重结晶方法容易损失产品，并且操作复杂，增加了反应步骤和工时，不适合工业操作，而且将拆分放在了整个制备过程中较为靠后的位置，这无形中就增加了成本。

② Chem. Pharm. Bull., 1977, 25(6), 1368-1377、ES2005492、US3994974、US5434304 4篇文献中只有US54343044报道了中间体和产物中非对映异构体的含量（即RS,SR-构型异构体的含量），但是未提及由化合物2a制备5a的收率。

③ 经试验发现重结晶除去异构体并不是像文献报道的那么容易，需要进行经过多次重结晶才能将不需要的异构体即RS,SR-构型异构体除去，这将导致收率大大降低。专利WO 2008/035380中也提到了这一点。

方法2. WO 2008/035380报道的方法

本方法的缺点是：

① 选择性重结晶方法：本工艺改进了原研工艺的拆分方法。但是该工艺需要在步骤二、四、五三个步骤重结晶才能得到RS,SR-异构体含量低于0.1%的产品，这样就导致了收率降低，工时延长，成本升高。文献报道富马酸福莫特罗C19H24N2O4·1/2C4H4O4的总收率为16.3%。

② 纯化次数过多：该工艺几乎每步反应都进行了重结晶纯化，虽然利于控制杂质，但是也对收率产生了很大的影响，给工业化操作带来了困难，操作繁琐。

③工艺过程中使用了甲苯等溶剂，容易对人体造成伤害。

④参考本专利的方法，利用异丙醚对中间体2进行选择性重结晶，但未能成功。我们利用制备色谱得到了含量>99.5%的中间体2，发现其为油状物，难以用异丙醚进行重结晶。

从以上两个工艺来看，富马酸褔莫特罗的工艺仍然有改进的必要。

发明内容：

本发明提供了一种福莫特罗中间体3 1-(4-苄氧基-3-氨基苯)-2-{苄基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙醇的拆分方法其特征是利用乙醚、异丙醚、乙醚和异丙醚任意比例混合溶剂、混合溶剂A或混合溶剂B进行重结晶，混合溶剂A由1体积份的甲醇或乙醇、10~100体积份的乙醚或异丙醚组成，混合溶剂B由1体积份的甲醇或乙醇、1体积份的丙酮和10~15体积份的水构成

。

所述的一种福莫特罗手性中间体3 1-(4-苄氧基-3-氨基苯)-2-{苄基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙醇的拆分方法，其特征是优选利用混合溶剂A或混合溶剂B进行重结晶，混合溶剂A由1体积份的甲醇或乙醇、10~100体积份的乙醚或异丙醚组成，混合溶剂B由1体积份的甲醇或乙醇、1体积份的丙酮和10~15体积份的水构成。

所述的一种福莫特罗手性中间体3 1-(4-苄氧基-3-氨基苯)-2-{苄基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙醇的拆分方法，其特征是更优选利用混合溶剂B进行重结晶，混合溶剂B由1体积份的甲醇或乙醇、1体积份的丙酮和10~15体积份的水构成。

所述的任一一种福莫特罗手性中间体3 1-(4-苄氧基-3-氨基苯)-2-{苄基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙醇的拆分方法，其特征是将福莫特罗手性中间体3溶解在所述溶剂中，加热至全部溶解，降温至15~35℃，过滤得到。

所述的任一一种福莫特罗手性中间体3 1-(4-苄氧基-3-氨基苯)-2-{苄基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙醇的拆分方法，其特征是将福莫特罗手性中间体3溶解在所述溶剂中，加热至全部溶解，以每小时降温3~7℃的速率，降温至15~25℃，过滤得到。

所述的任一一种福莫特罗手性中间体3 1-(4-苄氧基-3-氨基苯)-2-{苄基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙醇的拆分方法，其特征是将福莫特罗手性中间体3溶解在所述溶剂中，加热至全部溶解，以每小时降温3~7℃的速率，降温至20~25℃，过滤得到。

所述的任一一种福莫特罗手性中间体3 1-(4-苄氧基-3-氨基苯)-2-{苄基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙醇的拆分方法，其特征是将福莫特罗手性中间体3溶解在所述溶剂中，加热至全部溶解，以每小时降温5℃的速率，降温至20℃，过滤得到。

本发明提供了一种福莫特罗关键中间体3 1-(4-苄氧基-3-氨基苯)-2-{苄基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙醇的拆分方法，通过此方法我们可以得到含量>99.8%的(RR+SS)福莫特罗中间体1-(4-苄氧基-3-氨基苯)-2-{苄基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙醇（4）。通过此步骤的拆分反应，就可以控制最终产品富马酸福莫特罗中杂质I的含量。本工艺的优点只需要在一个节点进行重结晶，减少了工时，降低了成本，提高了收率，简化了操作，适于工业化生产。更为具体的，我们可以采用下面的反应路线制备富马酸福莫特罗：

。

本工艺优点：

① 前三步反应是一锅法进行的，可以直接得到RS,SR-异构体含量低于0.1%的化合物4，简化操作。

② 选择性重结晶方法：将选择性重结晶节点向后转移至化合物3后，简化了操作，提高了收率，缩短了工时。几种溶剂对比：乙醚、异丙醚、乙醚和异丙醚任意比例混合溶剂通过2~3次重结晶可以得到含量>99.8%的(RR+SS)福莫特罗中间体（4）、混合溶剂A或混合溶剂B通过1~2次重结晶可以得到含量>99.8%或含量>99.9%的(RR+SS)福莫特罗中间体（4）。其他溶剂或混合溶剂不能达到上述效果。在研究中还发现在重结晶过程中，通过控制降温的速度和最终温度可提高产品收率。

③ 得到合格的化合物4后，经过两步反应和纯化操作，异构体比例都没有发生变化，工艺稳定。

④ 甲酰化反应（step 4）不需要经过重结晶，可直接进行脱苄反应。

⑤ 氢化脱苄成盐反应后经过一次重结晶即可得到符合EP 7.0要求的最终产品，操作简单。

⑥整个反应路线减少了重结晶的次数，收率提高。富马酸福莫特罗的总收率范围22.5%~31.5%，较WO2008/035380报道的工艺提高了接近6~15%。具体实施方式：

下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。相关技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。

以下实施例HPLC分析方法参考US5434304。

实施例1——化合物（2）的制备

在圆底烧瓶中加入1-(4-苄氧基-3-硝基苯)-2-{苄基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙酮（1）（90.5 g，0.173 mol）和乙醇（1.3 L），呈悬浊液，然后加入硼氢化钠（6.61 g，0.175 mol）室温搅拌过夜。TLC合格后不需处理，直接用于下一步反应。HPLC纯度：RR和SS异构体含量61.26%，RS和SR异构体含量34.56%。

实施例2——化合物（3）的制备

在氮气保护下向上述完成反应的溶液中加入Raney Ni（29.9 g，），然后通入氢气，进行常压氢化反应。直至反应不再吸氢后停止反应，滤去催化剂，滤液减压浓缩后得到褐色油状物1-(4-苄氧基-3-氨基苯)-2-{苄基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙醇（3）80.6 g，两步反应收率94%。HPLC纯度：RR和SS异构体含量54.90%，RS和SR异构体含量30.36%。

实施例3——化合物（4）的制备

实施例3a：

将上述得到的褐色油状物1-(4-苄氧基-3-氨基苯)-2-{苄基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙醇（3）（20 g）加热溶于乙醚（500 ml）中，得到黄色溶液，缓慢冷却至15℃后（约3℃/h）析出浅黄色固体。所得的固体再次用乙醚重结晶2次后得到类白色固体化合物（4）（9.2 g），收率45.1%。HPLC纯度：RR和SS异构体含量99.84%，RS和SR异构体含量0.06%。

实施例3b：

将上述得到的褐色油状物1-(4-苄氧基-3-氨基苯)-2-{苄基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙醇（3）（20 g）加热溶于异丙醚（400 ml）中，得到黄色溶液，缓慢冷却至20℃后（约5℃/h）析出浅黄色固体。所得的固体再次用异丙醚重结晶2次后得到类白色固体化合物（4）（11.1g），收率55.5%。HPLC纯度：RR和SS异构体含量99.89%，RS和SR异构体含量0.06%。

实施例3c：

将上述得到的褐色油状物1-(4-苄氧基-3-氨基苯)-2-{苄基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙醇（3）（20 g）加热溶于乙醚（40 ml）和异丙醚（400 ml）中，得到黄色溶液，冷却至35℃后（约9℃/h）析出浅黄色固体。所得的固体再次用乙醚和异丙醚=1/10（v/v）重结晶2次后得到类白色固体化合物（4）（8.0g），收率40.0%。HPLC纯度：RR和SS异构体含量99.87%，RS和SR异构体含量0.07%。

实施例3d：

将1-(4-苄氧基-3-氨基苯)-2-{苄基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙醇（3）（20 g）加热溶于甲醇（40 ml）和异丙醚（400 ml）中，得到黄色溶液，缓慢冷却至20℃后（约3℃/h）析出浅黄色固体。所得的固体再次用甲醇和异丙醚=1/10（v/v）重结晶后得到类白色固体化合物（4）（10.1 g），收率50.5%。HPLC纯度：RR和SS异构体含量99.82%，RS和SR异构体含量0.07%。

实施例3e：

将1-(4-苄氧基-3-氨基苯)-2-{苄基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙醇（3）（20 g）加热溶于甲醇（20 ml）和乙醚（600 ml）中，得到黄色溶液，缓慢冷却至35℃后（约7℃/h）析出浅黄色固体。所得的固体再次用甲醇/乙醚=1/30（v/v）重结晶后得到类白色固体化合物（4）（8.04g），收率40.2%。HPLC纯度：RR和SS异构体含量99.84%，RS和SR异构体含量0.08%。

实施例3f：

将1-(4-苄氧基-3-氨基苯)-2-{苄基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙醇（3）（20 g）加热溶于乙醇（10 ml）和乙醚（600 ml）中，得到黄色溶液，缓慢冷却至20℃后（约7℃/h）析出浅黄色固体。所得的固体再次用乙醇和乙醚=1/60（v/v）重结晶后得到类白色固体化合物（4）（10.1g），收率50.5%。HPLC纯度：RR和SS异构体含量99.87%，RS和SR异构体含量0.07%。

实施例3g：

将1-(4-苄氧基-3-氨基苯)-2-{苄基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙醇（3）（20 g）加热溶于乙醇（10 ml）和异丙醚（500 ml）中，得到黄色溶液，缓慢冷却至15℃后（约7℃/h）析出浅黄色固体。所得的固体再次用乙醇和异丙醚=1/50（v/v）重结晶后得到类白色固体化合物（4）（9.0g），收率45.0%。HPLC纯度：RR和SS异构体含量99.87%，RS和SR异构体含量0.07%。

实施例3h：

将1-(4-苄氧基-3-氨基苯)-2-{苄基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙醇（3）（20 g）加热溶于甲醇（5 ml）和异丙醚（500 ml）中，得到黄色溶液，缓慢冷却至20℃后（约5℃/h）析出浅黄色固体。所得的固体再次用甲醇和异丙醚=1/100（v/v）重结晶后得到类白色固体化合物（4）（11.2 g），收率56.0%。HPLC纯度：RR和SS异构体含量99.89%，RS和SR异构体含量0.05%。

实施例3i：

将1-(4-苄氧基-3-氨基苯)-2-{苄基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙醇（3）（20 g）加热溶于甲醇（10 ml）和异丙醚（700 ml）中，得到黄色溶液，缓慢冷却至15℃后（约3℃/h）析出浅黄色固体。所得的固体再次用甲醇和异丙醚=1/70（v/v）重结晶后得到类白色固体化合物（4）（9.1 g），收率45.5 %。HPLC纯度：RR和SS异构体含量99.87%，RS和SR异构体含量0.07%。

实施例3g：

将1-(4-苄氧基-3-氨基苯)-2-{苄基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙醇（3）（20 g）加热溶于甲醇（50 ml）和乙醚（500 ml）中，得到黄色溶液，缓慢冷却至25℃后（约5℃/h）析出浅黄色固体。所得的固体再次用甲醇和乙醚=1/10（v/v）重结晶后得到类白色固体化合物（4）（10.2 g），收率51.0%。HPLC纯度：RR和SS异构体含量99.82%，RS和SR异构体含量0.07%。

实施例3k：

将1-(4-苄氧基-3-氨基苯)-2-{苄基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙醇（3）（20 g）加热溶于甲醇（5 ml）和乙醚（500 ml）中，得到黄色溶液，缓慢冷却至30℃后（约1℃/h）析出浅黄色固体。所得的固体再次用乙醇和乙醚=1/100（v/v）重结晶后得到类白色固体化合物（4）（8.2g），收率41.0%。HPLC纯度：RR和SS异构体含量99.87%，RS和SR异构体含量0.07%。

实施例3l：

将1-(4-苄氧基-3-氨基苯)-2-{苄基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙醇（3）（20 g）加热溶于乙醇（60 ml）和乙醚（600 ml）中，得到黄色溶液，缓慢冷却至25℃后（约3℃/h）析出浅黄色固体。所得的固体再次用乙醇和乙醚=1/10（v/v）重结晶后得到类白色固体化合物（4）（10.1g），收率50.5%。HPLC纯度：RR和SS异构体含量99.89%，RS和SR异构体含量0.07%。

实施例3m：

将1-(4-苄氧基-3-氨基苯)-2-{苄基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙醇（3）（20 g）加热溶于乙醇（5 ml）和异丙醚（500 ml）中，得到黄色溶液，缓慢冷却至25℃后（约7℃/h）析出浅黄色固体。所得的固体再次用乙醇和异丙醚=1/100（v/v）重结晶后得到类白色固体化合物（4）（10.2g），收率51.0 %。HPLC纯度：RR和SS异构体含量99.87%，RS和SR异构体含量0.09%。

实施例3n：

将1-(4-苄氧基-3-氨基苯)-2-{苄基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙醇（3）（20 g）加热溶于乙醇（50 ml）和异丙醚（500 ml）中，得到黄色溶液，冷却至35℃后（约9℃/h）析出浅黄色固体。所得的固体再次用乙醇和异丙醚=1/10（v/v）重结晶后得到类白色固体化合物（4）（8.08g），收率40.4%。HPLC纯度：RR和SS异构体含量99.85%，RS和SR异构体含量0.07%。

实施例3o：

将1-(4-苄氧基-3-氨基苯)-2-{苄基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙醇（3）（20 g）加热溶于乙醇（7 ml）和乙醚（700 ml）中，得到黄色溶液，冷却至25℃后（约2℃/h）析出浅黄色固体。所得的固体再次用乙醇和异丙醚=1/100（v/v）重结晶后得到类白色固体化合物（4）（8.1g），收率40.5 %。HPLC纯度：RR和SS异构体含量99.85%，RS和SR异构体含量0.07%。

实施例3p：将1-(4-苄氧基-3-氨基苯)-2-{苄基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙醇（3）（20 g）加热溶于甲醇（50 ml）、丙酮（50 ml）和水（500ml）的混合溶剂中，得到黄色溶液，缓慢冷却至25℃后（约7℃/h）析出类白色固体。过滤，得到化合物（4）（10.3g），收率51.5 %。HPLC纯度：RR和SS异构体含量99.87%，RS和SR异构体含量0.03%。

实施例3q：将1-(4-苄氧基-3-氨基苯)-2-{苄基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙醇（3）（20 g）加热溶于乙醇（50 ml）、丙酮（50 ml）和水（750ml）的混合溶剂中，得到黄色溶液，缓慢冷却至却至35℃后（约9℃/h）析出类白色固体。过滤，得到化合物（4）（8.3g），收率41.5%。HPLC纯度：RR和SS异构体含量99.89%，RS和SR异构体含量0.04%。

实施例3r：将1-(4-苄氧基-3-氨基苯)-2-{苄基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙醇（3）（20 g）加热溶于甲醇（50 ml）、丙酮（50 ml）和水（750ml）的混合溶剂中，得到黄色溶液，缓慢冷却至却至15℃后（约3℃/h）析出类白色固体。过滤，得到化合物（4）（9.2g），收率46.0%。HPLC纯度：RR和SS异构体含量99.81%，RS和SR异构体含量0.03%。

实施例3s：将1-(4-苄氧基-3-氨基苯)-2-{苄基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙醇（3）（20 g）加热溶于乙醇（50 ml）、丙酮（50 ml）和水（500ml）的混合溶剂中，得到黄色溶液，缓慢冷却至20℃（约5℃/h）析出类白色固体。过滤，得到化合物（4）（11.2g），收率56.0%。HPLC纯度：RR和SS异构体含量99.84%，RS和SR异构体含量0.05%。

实施例4：化合物（5）的制备

在圆底烧瓶中加入上述所得的化合物1-(4-苄氧基-3-氨基苯)-2-{苄基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙醇（4）（7.3 g，0.015mol）和氯仿（150 ml），然后向其中加入甲酸/醋酸=3/5（v/v）混合溶液（7ml），室温搅拌过夜。依次用水和饱和碳酸钠溶液洗涤至中性后减压浓缩至干得到浅黄色油状物N-[5-(2-{苄基[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-1-羟基乙基)-2-苄氧基苯基]-甲酰胺（5）（7.5 g），直接用于下步反应，收率96.6%。HPLC纯度：RR和SS异构体含量99.85%，RS和SR异构体含量0.03%。

实施例5：化合物（6）的制备

在三口烧瓶中加入上述反应所得的化合物N-[5-(2-{苄基[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-1-羟基乙基)-2-苄氧基苯基]-甲酰胺（5）（7.5g）和甲醇（150 ml），搅拌溶解后在氮气保护下加入5% Pd/C（1.5 g），然后通氢气室温搅拌反应。至不吸氢后停止反应，过滤，滤饼用甲醇洗涤，滤液中加入富马酸（0.83g），搅拌溶解后加入异丙醇（60 ml），析出灰色固体，过滤，滤饼用异丙醇洗涤后晾干。滤饼异丙醇重结晶得到富马酸褔莫特罗3.84g，收率62%。HPLC纯度： 99.86%，RS和SR异构体含量0.03%。

Claims

1.一种福莫特罗手性中间体3 1-(4-苄氧基-3-氨基苯)-2-{苄基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙醇的拆分方法，其特征是利用混合溶剂B进行重结晶，混合溶剂B由1体积份的甲醇或乙醇、1体积份的丙酮和10~15体积份的水构成

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2. 如权利要求1所述的一种福莫特罗手性中间体3 1-(4-苄氧基-3-氨基苯)-2-{苄基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙醇的拆分方法，其特征是将福莫特罗手性中间体3溶解在所述溶剂中，加热至全部溶解，降温至15~35℃，过滤得到。

3.如权利要求1所述的一种福莫特罗手性中间体3 1-(4-苄氧基-3-氨基苯)-2-{苄基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙醇的拆分方法，其特征是将福莫特罗手性中间体3溶解在所述溶剂中，加热至全部溶解，以每小时降温3~7℃的速率，降温至15~25℃，过滤得到。

4.如权利要求1所述的一种福莫特罗手性中间体3 1-(4-苄氧基-3-氨基苯)-2-{苄基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙醇的拆分方法，其特征是将福莫特罗手性中间体3溶解在所述溶剂中，加热至全部溶解，以每小时降温3~7℃的速率，降温至20~25℃，过滤得到。

5.如权利要求1所述的一种福莫特罗手性中间体3 1-(4-苄氧基-3-氨基苯)-2-{苄基-[2-(4-甲氧基苯基)-1-甲基乙基]氨基}-乙醇的拆分方法，其特征是将福莫特罗手性中间体3溶解在所述溶剂中，加热至全部溶解，以每小时降温5℃的速率，降温至20℃，过滤得到。