CN106518690A - 酒石酸阿福特罗重要中间体的一种制备方法 - Google Patents

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曲振坤
赵国磊
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups

Abstract

本发明为酒石酸阿福特罗一种重要中间体的制备方法，属于药物化学领域，该发明以铁粉乙酸还原I制备II的方法提供了一种操作简便，成本低廉的适合工业化生产的中间体工艺路线。

Description

酒石酸阿福特罗重要中间体的一种制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及酒石酸阿福特罗一种重要中间体的制备方法。
背景技术
酒石酸阿福特罗（英文名Afromoterol Tartrate）, 化学名为N-[2-羟基-5-[(1R)-1-羟基-2-[[(1R)-2-(4-甲氧苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]苯基]甲酰胺, 其结构式如下：
。
酒石酸阿福特罗是福莫特罗的(R , R)对应异构体，是一种长效的选择性肾上腺素β2受体激动药，其药效为福莫特罗消旋体的2倍，为(S , S)对应异构体的1000倍。且酒石酸阿福特罗无(S,S)-福莫特罗加强乙酰胆碱引起支气管收缩反应的副作用。可激活体内腺苷酸环化酶，该酶能使ATP转化为cAMP。细胞内cAMP的增加可松弛支气管平滑肌，并能减少过敏性介质从细胞特别是肥大性细胞中释放。酒石酸阿福特罗被广泛的运用在治疗哮喘等症状的病症。
结合国内外相关文献，酒石酸阿福特罗主要有以下几条合成路线：
合成路线一：专利WO9205147
。
合成路线二：专利 WO0021487
。
合成路线三：中国药物化学杂志，2000，10(4): 285
。
上述方法中，制备II时，前两条路线用到了贵重的原料二氧化铂，增加了成本。第三条路线用到了盐酸，需要增加提纯步骤，不利于生产。
发明内容
综合相关文献工艺，结合相应数据，我公司探索并开发出了以铁粉乙酸还原I制备II的方法。本发明的出发点是，提供一种操作简便，成本低廉的方法制备II。该方法所用试剂简单易得，操作方法简单。
(1R)-1-[[3-氨基-4-(苄氧基)苯基]-2-(苄基)-[(1R)-1-(甲氧基苯基)甲基乙基]氨基]乙醇(II)是制备酒石酸阿福特罗的一个重要的中间体，其合成路线如下：
其制备方法是以锌粉、铁粉、铝粉中的一种为还原剂，优选铁粉；硫酸、盐酸、甲酸、乙酸和氯化铵中的一种优选乙酸作为活化剂活化铁粉，通过控制反应的温度，反应的时间，得到高纯度的II。
其中铁的用量为I摩尔质量的8倍，乙酸的用量为I摩尔质量的2倍，温度为回流温度。
具体实施实例
以下的实施例在于详细说明本发明，但是不应该构成对本发明的限制。
实施实例一
向20 L反应釜中，依次加入5.7 L乙醇，286.0 g化合物I，241.2 g还原铁粉，274.4 g氯化铵，78 mL水和64.9 g乙酸，搅拌，加热升温至回流，TLC监测化合物I反应完全，降温，冷却至室温，将反应液过滤，滤液减压浓缩，残余物中加入900 mL水，搅拌，用10 %碳酸钠水溶液调pH=9~10，过滤，收集滤饼，用2.5L乙酸乙酯打浆，过滤，将滤液用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物溶于430 mL乙酸乙酯中，加入1290 mL石油醚，搅拌，降温至0~10 ℃打浆，抽滤，滤饼干燥，得化合物II 182.3 g，产品收率67.6 %。
实施实例二
向500mL三口瓶中，依次加入200mL乙醇，10.0 g化合物 I，8.5 g还原铁粉，9.6 g氯化铵，2.7g水和2.3 g乙酸，搅拌，加热升温至回流，TLC监测化合物I反应完全，降温，冷却至室温，将反应液过滤，滤液减压浓缩，残余物中加入30 mL水，搅拌，用10%碳酸钠水溶液调pH=9~10，过滤，收集滤饼，用90mL乙酸乙酯打浆，过滤，将滤液用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物溶于15mL乙酸乙酯中，加入45 mL石油醚，搅拌，降温至0~10 ℃打浆，抽滤，滤饼干燥，得化合物II 6.1 g，产品收率64.9 %。
实施实例三
向1 L反应釜中，依次加入400mL乙醇，20.0 g化合物 I，17.0 g还原铁粉，19.3 g氯化铵，5.5g水和4.6 g乙酸，搅拌，加热升温至回流，TLC监测化合物I反应完全，降温，冷却至室温，将反应液过滤，滤液减压浓缩，残余物中加入60mL水，搅拌，用10 %碳酸钠水溶液调pH=9~10，过滤，收集滤饼，用180mL乙酸乙酯打浆，过滤，将滤液用饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物溶于30 mL乙酸乙酯中，加入90 mL石油醚，搅拌，降温至0~10 ℃打浆，抽滤，滤饼干燥，得化合物II 13.1 g，产品收率69.5 %。

Claims (5)

1.长效选择性肾上腺素β2受体激动药酒石酸阿福特罗重要中间体的一种制备方法（结构见下式II），其特征在于使用还原剂在活化剂的作用下将硝基还原，得到高纯度的产物，
。
2.根据权利要求1，其中还原过程使用的还原剂为锌粉，铁粉，铝粉中的一种。
3.根据权利要求1，还原过程中使用的活化剂为硫酸、盐酸、甲酸、乙酸和氯化铵中的一种。
4.根据权利要求1和2，还原过程中使用的还原剂为铁粉。
5.根据权利要求1和3，还原过程中使用的活化剂为乙酸。
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