CN102442930A - Dl-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，是以对甲砜基苯丝氨酸铜盐为主要起始原料，依次经过酯化、游离、中和反应制成，酯化反应步骤中采用苯、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷等作为带水剂，促进酯化反应进行。用本发明的合成方法，反应条件温和，工艺操作简单，总收率大于90％。
Description
技术领域
本发明涉及DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法。
背景技术
DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯，白色至类白色晶体，分子式：C12H17NO5S，微溶于水，溶于有机溶剂。DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯是合成广谱抗生素甲砜霉素、氟苯尼考等药物的重要中间体，分子结构如下所示：
甲砜霉素，英文/拉丁名称：Thiamphenicol，别名硫霉素，甲砜氯霉素。为白色结晶性粉末；无臭。用于敏感菌如流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、沙门菌属等所致的呼吸道、尿路、肠道等感染。它是氯霉素的类似物，抗菌活性和范围与氯霉素相似。目前国内生产大多采用对甲砜基苯甲醛路线，其中DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯是该工艺路线的关键中间体。
氟苯尼考是新一代氯霉素类动物专用广谱抗生素，在临床医疗及农业上有着广泛的用途。近年来，人们对其需求量正在逐年增加。D-(+)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯是合成氟苯尼考的重要中间体，该中间体是由DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯经过光学拆分而得到。
目前，DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯制备方法主要有两种路线：对甲砜基苯丝氨酸路线和对甲砜基苯丝氨酸铜盐路线。对甲砜基苯丝氨酸铜盐酯化后无任何赤式结构生成，且后处理步骤简单，成本较低，优于对甲砜基苯丝氨酸路线。
1.GB1268866、GB1268867和US3733352报道了以对甲砜基苯丝氨酸铜盐、乙醇为原料，HCl为催化剂，产物DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的收率为86％。该工艺由于腐蚀性较强，难于工业化生产。
2.董顺康(中国医药工业杂志，1979，10(5)：1-3)等人以对甲砜基苯丝氨酸铜盐、乙醇为原料，采用浓硫酸作为酯化反应的催化剂，收率为75％～82％。该工艺路线对设备要求不高，适合工业化生产，但该工艺收率偏低。
3.韩玉英等人(精细化工，2011，28(6)：599～602；化学工业与工程，2011，28(2)：29～34)报道了以对甲砜基苯丝氨酸铜为原料，浓硫酸为催化剂，考察了DL-苏式-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备工艺。最佳的工艺条件为：n(对甲砜基苯丝氨酸铜)∶n(浓硫酸)∶n(乙醇)＝1∶6∶50，反应温度83℃，反应时间10h，0℃下析晶，氨析时的pH＝7.5，在该条件下，DL-苏式-对甲砜基苯丝氨酸乙酯收率为92％。该工艺收率较高，但乙醇的使用量过大，导致产品成本高昂。
综上，现有的各种合成方法都存在各种各样的缺陷，或是产品收率较低，或是反应过程中腐蚀性太强，或是成本过高。现有的技术路线在环境友好性和成本方面都需要改进。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的问题，提供一种操作简单、成本低、收率高的DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法。
本发明为达到上述目的，是通过这样的技术方案来实现的：
本发明是一种DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，以对甲砜基苯丝氨酸铜盐为主要起始原料，依次经过酯化、游离、中和反应制成，化学反应式如下：
酯化反应步骤中采用带水剂，脱去体系中生成的水，促进酯化反应进行，酯化反应完全后的产物进一步游离中和得到DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯产物，具体制备步骤如下：
(1)酯化：对甲砜基苯丝氨酸铜盐与乙醇、带水剂在浓硫酸催化下发生酯化反应，反应温度为回流温度，回流反应过程中不断将反应生成的水分通过分水器除去，反应时间10-30h，反应结束后，趁热过滤除去无机盐，滤液降温冷却析出固体，过滤得到对甲砜基苯丝氨酸乙酯硫酸盐中间体；
(2)游离中和：将步骤(1)中所得的产物对甲砜基苯丝氨酸乙酯硫酸盐溶于水中，用饱和硫化钠溶液除铜离子，再加入活性炭脱色，过滤，所得滤液滴加氨水，调pH至8.0，得到对甲砜基苯丝氨酸乙酯沉淀，过滤，干燥，得到对甲砜基苯丝氨酸乙酯。
作为一种改进，本发明所述酯化反应步骤中采用的带水剂为苯、甲苯、二甲苯、正己烷或环己烷，优选为甲苯。
作为一种改进，本发明所述酯化反应步骤中，对甲砜基苯丝氨酸铜盐∶带水剂的重量比为1∶0.6～2.0，优选为1∶0.8～1.2。
本发明所述酯化反应步骤中，酯化反应时间为14-20h。
本发明的有益效果如下：
本发明的合成方法，是以对甲砜基苯丝氨酸铜盐为主要起始原料，依次经过酯化、游离、中和反应制成，酯化反应步骤中采用带水剂，脱去体系中生成的水，促进酯化反应进行。酯化反应是一类可逆平衡反应，很难转化完全，因此严重制约了产品收率的提高。如采用浓硫酸作为吸水剂，可以部分提高酯化转化率，但同时会造成产品质量下降；如在酯化反应中大幅增加乙醇用量，也可部分提高酯化转化率，但由于乙醇成本较高，使得产品生产成本居高不下。本发明在酯化反应步骤中，加入带水剂，利用带水剂与反应体系生成的水共沸，通过分水器将体系中的水分不断移除，从而促进酯化反应平衡向右进行，提高了产品收率。用本发明的合成方法，反应条件温和，工艺操作简单，总收率大于90％。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步的详细说明，但本发明的范围并不局限于实施例。
实施例1
(1)酯化：在装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的四口瓶中加入无水乙醇120g，苯35g，室温下缓慢滴加60g浓硫酸，滴加完毕后加入58g对甲砜基苯丝氨酸铜盐，升温至回流。回流反应过程中不断将反应生成的水分通过分水器除去，回流反应30h。反应结束后，略降温趁热抽滤，滤饼为硫酸铜，滤液于0℃放置过夜进行结晶，最后经抽滤，得到DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯硫酸盐。
(2)游离、中和：在装有搅拌、回流冷凝管和温度计的四口瓶中加入75g去离子水，搅拌下加入上述DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯硫酸盐，全溶后滴加饱和硫化钠溶液除去铜离子，加入1.5g活性炭，升温至45℃保温1h，趁热过滤，滤液0℃放置，用氨水调节pH＝8.0，搅拌1h后抽滤，所得滤饼干燥，得到DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯48.7g，以对甲砜基苯丝氨酸铜盐计，收率为84％。
实施例2
(1)酯化：在装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的四口瓶中加入无水乙醇120g，甲苯70g，室温下缓慢滴加60g浓硫酸，滴加完毕后加入58g对甲砜基苯丝氨酸铜盐，升温至回流。回流反应过程中不断将反应生成的水分通过分水器除去，回流反应18h。反应结束后，略降温趁热抽滤，滤饼为硫酸铜，滤液于0℃放置过夜进行结晶，最后经抽滤，得到DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯硫酸盐。
(2)游离、中和：在装有搅拌、回流冷凝管和温度计的四口瓶中加入75g去离子水，搅拌下加入上述DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯硫酸盐，全溶后滴加饱和硫化钠溶液除去铜离子，加入1.5g活性炭，升温至45℃保温1h，趁热过滤，滤液0℃放置，用氨水调节pH＝8.0，搅拌1h后抽滤，所得滤饼干燥，得到DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯53.4g，以对甲砜基苯丝氨酸铜盐计，收率为92％。
实施例3
(1)酯化：在装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的四口瓶中加入无水乙醇120g，二甲苯46.4g，室温下缓慢滴加60g浓硫酸，滴加完毕后加入58g对甲砜基苯丝氨酸铜盐，升温至回流。回流反应过程中不断将反应生成的水分通过分水器除去，回流反应20h。反应结束后，略降温趁热抽滤，滤饼为硫酸铜，滤液于0℃放置过夜进行结晶，最后经抽滤，得到DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯硫酸盐。
(2)游离、中和：在装有搅拌、回流冷凝管和温度计的四口瓶中加入75g去离子水，搅拌下加入上述DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯硫酸盐，全溶后滴加饱和硫化钠溶液除去铜离子，加入1.5g活性炭，升温至45℃保温1h，趁热过滤，滤液0℃放置，用氨水调节pH＝8.0，搅拌1h后抽滤，所得滤饼干燥，得到DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯52.2g，以对甲砜基苯丝氨酸铜盐计，收率为90％。
实施例4
(1)酯化：在装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的四口瓶中加入无水乙醇120g，环己烷87g，室温下缓慢滴加60g浓硫酸，滴加完毕后加入58g对甲砜基苯丝氨酸铜盐，升温至回流。回流反应过程中不断将反应生成的水分通过分水器除去，回流反应14h。反应结束后，略降温趁热抽滤，滤饼为硫酸铜，滤液于0℃放置过夜进行结晶，最后经抽滤，得到DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯硫酸盐。
(2)游离、中和：在装有搅拌、回流冷凝管和温度计的四口瓶中加入75g去离子水，搅拌下加入上述DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯硫酸盐，全溶后滴加饱和硫化钠溶液除去铜离子，加入1.5g活性炭，升温至45℃保温1h，趁热过滤，滤液0℃放置，用氨水调节pH＝8.0，搅拌1h后抽滤，所得滤饼干燥，得到DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯51.0g，以对甲砜基苯丝氨酸铜盐计，收率为88％。
实施例5
(1)酯化：在装有机械搅拌、回流冷凝管和温度计的四口瓶中加入无水乙醇120g，正己烷116g，室温下缓慢滴加60g浓硫酸，滴加完毕后加入58g对甲砜基苯丝氨酸铜盐，升温至回流。回流反应过程中不断将反应生成的水分通过分水器除去，回流反应10h。反应结束后，略降温趁热抽滤，滤饼为硫酸铜，滤液于0℃放置过夜进行结晶，最后经抽滤，得到DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯硫酸盐。
(2)游离、中和：在装有搅拌、回流冷凝管和温度计的四口瓶中加入75g去离子水，搅拌下加入上述DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯硫酸盐，全溶后滴加饱和硫化钠溶液除去铜离子，加入1.5g活性炭，升温至45℃保温1h，趁热过滤，滤液0℃放置，用氨水调节pH＝8.0，搅拌1h后抽滤，所得滤饼干燥，得到DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯49.3g，以对甲砜基苯丝氨酸铜盐计，收率为85％。
以上列举的仅是本发明的部分具体实施例，显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形，本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，其特征在于，以对甲砜基苯丝氨酸铜盐为主要起始原料，依次经过酯化、游离、中和反应制成，化学反应式如下：
酯化反应步骤中采用带水剂，脱去体系中生成的水，促进酯化反应进行，酯化反应完全后的产物进一步游离中和得到DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯产物，具体制备步骤如下：
(1)酯化：对甲砜基苯丝氨酸铜盐与乙醇、带水剂在浓硫酸催化下发生酯化反应，反应温度为回流温度，回流反应过程中不断将反应生成的水分通过分水器除去，反应时间10-30h，反应结束后，趁热过滤除去无机盐，滤液降温冷却析出固体，过滤得到对甲砜基苯丝氨酸乙酯硫酸盐中间体；
(2)游离中和：将步骤(1)中所得的产物对甲砜基苯丝氨酸乙酯硫酸盐溶于水中，用饱和硫化钠溶液除铜离子，再加入活性炭脱色，过滤，所得滤液滴加氨水，调pH至8.0，得到对甲砜基苯丝氨酸乙酯沉淀，过滤，干燥，得到对甲砜基苯丝氨酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述酯化反应步骤中采用的带水剂为苯、甲苯、二甲苯、正己烷或环己烷。
3.根据权利要求2所述的DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述的带水剂为甲苯。
3、根据权利要求1所述的DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述酯化反应步骤中，对甲砜基苯丝氨酸铜盐：带水剂的重量比为1∶0.6～2.0。
4.根据权利要求3所述的DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述的对甲砜基苯丝氨酸铜盐∶带水剂的重量比为1∶0.8～1.2。
5.根据权利要求1所述的DL-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的制备方法，其特征在于：所述酯化反应步骤中，酯化反应时间为14-20h。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20120509 |