CN107501127A - Nα‑9‑芴甲氧羰基‑O‑乙酰基‑L‑丝氨酸的合成方法 - Google Patents

Nα‑9‑芴甲氧羰基‑O‑乙酰基‑L‑丝氨酸的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及Nα‑9‑芴甲氧羰基‑O‑乙酰基‑L‑丝氨酸的合成方法，主要解决现有合成方法高氯酸为催化剂使后处理操作比较麻烦、乙酰氯使用过量以及用乙醚结晶存在安全隐患的技术问题。该方法包括以下步骤：（1）将固体L‑丝氨酸溶于乙酸溶液中，滴加液体乙酰氯搅拌反应，将反应液加入石油醚溶液中，中间体O‑乙酰基‑L‑丝氨酸析出过滤干燥。（2）将中间体溶于碳酸钠溶液中，滴加溶于乙酸乙酯的9‑芴甲基‑N‑琥珀酰亚胺基碳酸酯溶液，分层除去过量的9‑芴甲基‑N‑琥珀酰亚胺基碳酸酯，水相用盐酸酸化，然后用萃取剂乙酸乙酯萃取，所得油相用水洗涤，除去盐酸，油相浓缩除去萃取剂乙酸乙酯得到白色结晶Nα‑9‑芴甲氧羰基‑O‑乙酰基‑L‑丝氨酸产品。本发明产品是合成多肽药物的重要原料。

Description

Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法
技术领域
本发明涉及Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法。
背景技术
在合成多肽时，为了避免副反应，保证反应顺利进行，要将L-丝氨酸的氨基和侧链羟基保护起来， 现有技术分为中间体O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法和产品Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法。现有技术(1)美国专利2349774（1944年）公开了 O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法。以乙酸为反应液，高氯酸为催化剂，乙酸酐与L-丝氨酸的羟基进行酯化反应。反应结束，加水去除过量乙酸酐，加戊胺中和高氯酸，加乙醚使粗品沉淀出来，过滤，粗品用50%乙醇重结晶，得纯品O-乙酰基-L-丝氨酸。
此合成方法中，第一.使用了强酸催化剂━―高氯酸。虽然高氯酸具有酸性强、催化效果好等优点，但是因为它具有强氧化性，储存和操作要特别注意，使用比较麻烦。第二.所用结晶溶剂为乙醚。因乙醚毒性大、易挥发、危险性大，对操作带来了不便。
现有技术(2)期刊J.Org.Chem.,33,4251-4255(1968) 公开了 O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法。1克L-丝氨酸、15毫升乙酸和15毫升乙酰氯于室温混合反应20分钟，加乙醚析出，过滤，得1.3克O-乙酰基-L-丝氨酸，得率76%。
此合成方法中，第一.乙酰氯的使用量是理论的22倍，过量的乙酰氯对后续处理带来了不便。第二.所用结晶溶剂为乙醚。因乙醚毒性大、易挥发、危险性大，对操作带来了不便。
现有技术(3)期刊Chem.Res.Toxicol.,14,54-61(2001) 公开了 O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法。1克L-丝氨酸溶于2毫升6N盐酸中，加2毫升乙酸，于0℃滴加20毫升乙酰氯，反应30分钟，加乙醚析出，过滤，乙醇重结晶，得O-乙酰基-L-丝氨酸，得率75%。
此合成方法中，第一.乙酰氯的使用量是理论的29倍，过量的乙酰氯对后续处理带来了不便。第二.所用结晶溶剂为乙醚。因乙醚毒性大、易挥发、危险性大，对操作带来了不便。
现有技术(4)中国专利CN1370836A（2002年）公开了通过发酵制备O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法。该方法中，在发酵培养基中培养微生物菌株，该微生物菌株衍生自野生型，且与野生型相比，其显示增加的O-乙酰基-L-丝氨酸内源形式以及增加的O-乙酰基-L-丝氨酸流出，所述方法包括将发酵培养基中的PH设置在5.1至6.5的范围内。
此合成方法是生物发酵合成中间体O-乙酰基-L-丝氨酸作为前体，再进一步合成L-半胱氨酸。
现有技术(5)期刊J Label Compd Radiopharm,48,701-719(2005) 公开了Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法。93毫克Nα-9-芴甲氧羰基-L-丝氨酸、100毫克1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-氟-β-D-吡喃葡萄糖苷和108微升三氟化硼乙醚依次加入2毫升无水乙腈中，室温反应24小时。反应结束，反应液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，浓缩液用制备型高压液相色谱纯化得Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸，得率48%。
此合成方法中产品要用制备型高压液相色谱纯化得到，不适合大规模工业化生产。
L-丝氨酸、乙酰氯和9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯是合成Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的重要原料，而Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸是合成多肽的重要原料。因此对Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的合成研究显得尤为重要。
发明内容
本发明的目的就是在于提供一个能大批量生产，经济合理，溶剂毒性较小的，操作容易的Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法。主要解决现有合成方法高氯酸为催化剂使后处理操作比较麻烦、乙酰氯使用过量以及用乙醚结晶存在安全隐患的技术问题。
本发明得化学反应方程式如下：
+→+HCl
+→+
本发明是这样实现的，一种Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法，包括以下步骤：
（1）将固体L-丝氨酸溶于乙酸溶液中，搅拌使固体L-丝氨酸充分溶解，在20-30℃滴加液体乙酰氯，滴加30-60分钟。滴加结束，在20-30℃搅拌1-3小时。将反应液加入石油醚溶液中，O-乙酰基-L-丝氨酸析出，过滤，干燥得中间体O-乙酰基-L-丝氨酸。
（2）将中间体O-乙酰基-L-丝氨酸溶于由无水碳酸钠配置成1%~20%质量百分浓度的碳酸钠溶液中，搅拌使中间体O-乙酰基-L-丝氨酸充分溶解，在20-30℃滴加溶于乙酸乙酯的9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯溶液，滴加30-60分钟。滴加结束，在20-30℃搅拌1-8小时。静置分层，除去过量的9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯，所得水相用盐酸酸化至pH=1-2，然后用萃取剂乙酸乙酯萃取，所得油相用水洗涤，除去盐酸，油相浓缩除去萃取剂乙酸乙酯，白色结晶析出，过滤，干燥得产物Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸。
本发明的原料配比为：L-丝氨酸∶乙酸摩尔比=1.0∶（9.2~92.0），L-丝氨酸∶乙酰氯摩尔比=1.0∶（0.9~1.2），L-丝氨酸∶石油醚重量比=1.0∶（7.0~70.0），L-丝氨酸∶无水碳酸钠摩尔比=1.0∶（1.8~3.0），L-丝氨酸∶9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯摩尔比=1.0∶（0.9~1.2），L-丝氨酸∶萃取剂乙酸乙酯摩尔比=1.0∶（200.0~400.0），9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯∶溶剂乙酸乙酯摩尔比=1.0∶（3.5~350.0）。
本发明的原料配比优选为：L-丝氨酸∶乙酰氯摩尔比=1.0∶（1.0~1.1），L-丝氨酸∶无水碳酸钠摩尔比=1.0∶（2.0~2.5），L-丝氨酸∶9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯摩尔比=1.0∶（1.0~1.1）。
本发明所使用的溶解L-丝氨酸的溶剂为有机酸类化合物，其中以乙酸为较好。
本发明所使用的中间体结晶剂为烷类化合物，其中以石油醚为较好。
本发明所使用的溶解9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯的溶剂为酯类化合物，其中以乙酸乙酯为较好。
本发明所使用的萃取剂为酯类化合物，其中以乙酸乙酯为较好。
本发明所使用羟基保护剂为乙酰氯。
本发明所使用氨基保护剂为9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯。
本发明所使用的无机碱为无水碳酸钠。
本发明有益效果：与现有技术比较有如下优点：1）本发明的合成方法是Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的工业化生产方法。2）本发明操作条件得到了改善，申请人在研究中发现以乙醚为结晶溶剂，毒性大、易挥发和危险性大，对操作带来了不便的缺陷。本发明采用了乙酸乙酯作为萃取剂，毒性小，来源方便，价格低廉，容易回收。3）本发明以乙酰氯为酰化剂，投料比例适中。克服了已有技术以高氯酸为催化剂使后处理操作比较麻烦的缺陷。4）本发明工艺简单，操作方便，单耗低，产品质量和得率高于现有技术，适宜于工业化生产。
具体实施方式
为了更好的实施本发明的合成方法，特举如下实施例作进一步说明，但本发明并不局限于实施例。
实施例1：
将105克（1.0摩尔）L-丝氨酸固体溶于525~5250毫升（9.2~92.0摩尔）乙酸溶液中，搅拌使L-丝氨酸固体充分溶解，在20-30℃滴加液体71毫升（1.0摩尔）乙酰氯，滴加30-60分钟。滴加结束，在20-30℃搅拌1-3小时。将反应液加入1050~10500毫升（7.0~70.0重量）石油醚溶液中，O-乙酰基-L-丝氨酸析出，过滤，干燥得中间体O-乙酰基-L-丝氨酸。
将中间体O-乙酰基-L-丝氨酸溶于由无水碳酸钠配置成10%质量百分浓度的碳酸钠溶液中，搅拌使中间体O-乙酰基-L-丝氨酸充分溶解，在20-30℃滴加溶于乙酸乙酯（340~3400毫升）的9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯337克（1.0摩尔）溶液，滴加30-60分钟。滴加结束，在20-30℃搅拌1-8小时。静置分层，除去过量的9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯，所得水相用盐酸酸化至pH=1-2，然后用萃取剂乙酸乙酯（30000毫升）萃取，所得油相用水洗涤，除去盐酸，油相浓缩除去萃取剂乙酸乙酯，白色结晶析出，过滤，干燥得产物Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸273.0克，总得率74.0%，HPLC:99.56%，熔点：161.5-162.2℃，比旋光度［α］D=-22.6（C=1 DMF）。
实施例2：
除了碳酸钠溶液质量百分浓度为1.5%，乙酰氯为64毫升（0.9摩尔），9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯为303克（0.9摩尔），乙酸乙酯萃取量为20000毫升外，其余工艺步骤，物料配比及反应参数均同实施例1，结果获得产物Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸263.6克，总得率71.44%，HPLC:99.80%，熔点：161.8-162.5℃，比旋光度［α］D=-22.0（C=1 DMF）。
实施例3：
除了碳酸钠溶液质量百分浓度为20%，乙酰氯为85毫升（1.2摩尔），9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯为404克（1.2摩尔），乙酸乙酯萃取量为40000毫升外，其余工艺步骤，物料配比及反应参数均同实施例1，结果获得产物Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸275.0克，总得率74.52%，HPLC:99.27%，熔点：162.4-163.0℃，比旋光度［α］D=-23.4（C=1 DMF）。

Claims (3)

1.一种Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
（1）将固体L-丝氨酸溶于乙酸溶液中，搅拌使固体L-丝氨酸充分溶解，在20-30℃滴加液体乙酰氯，滴加30-60分钟，滴加结束，在20-30℃搅拌1-3小时，将反应液加入石油醚溶液中，O-乙酰基-L-丝氨酸析出，过滤，干燥得中间体O-乙酰基-L-丝氨酸；
（2）将中间体O-乙酰基-L-丝氨酸溶于由无水碳酸钠配置成1%~20%质量百分浓度的碳酸钠溶液中，搅拌使中间体O-乙酰基-L-丝氨酸充分溶解，在20-30℃滴加溶于溶剂乙酸乙酯的9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯溶液，滴加30-60分钟，滴加结束，在20-30℃搅拌1-8小时，静置分层，除去过量的9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯，所得水相用盐酸酸化至pH=1-2，然后用萃取剂乙酸乙酯萃取，所得油相用水洗涤，除去盐酸，油相浓缩除去萃取剂乙酸乙酯，白色结晶析出，过滤，干燥得产物Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸。
2.根据权利要求1所述的Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法，其特征在于：原料配比为：L-丝氨酸∶乙酸摩尔比=1.0∶9.2~92.0，L-丝氨酸∶乙酰氯摩尔比=1.0∶0.9~1.2，L-丝氨酸∶石油醚重量比=1.0∶7.0~70.0，L-丝氨酸∶无水碳酸钠摩尔比=1.0∶1.8~3.0，L-丝氨酸∶9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯摩尔比=1.0∶0.9~1.2，L-丝氨酸∶萃取剂乙酸乙酯摩尔比=1.0∶200.0~400.0，9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯∶溶剂乙酸乙酯摩尔比=1.0∶3.5~350.0。
3.根据权利要求2所述的Nα-9-芴甲氧羰基-O-乙酰基-L-丝氨酸的合成方法，其特征在于：所述的原料配比为：L-丝氨酸∶乙酰氯摩尔比=1.0∶1.0~1.1，L-丝氨酸∶无水碳酸钠摩尔比=1.0∶2.0~2.5，L-丝氨酸∶9-芴甲基-N-琥珀酰亚胺基碳酸酯摩尔比=1.0∶1.0~1.1。
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