CN101270074A

CN101270074A - 一种高纯度米格列奈钙的制备方法

Info

Publication number: CN101270074A
Application number: CN 200710064579
Authority: CN
Inventors: 杨利民
Original assignee: Beijing Dezhong Wanquan Medicines Technological Development Co Ltd
Current assignee: Beijing Dezhong Wanquan Medicines Technological Development Co Ltd
Priority date: 2007-03-21
Filing date: 2007-03-21
Publication date: 2008-09-24

Abstract

本发明涉及一种制备高纯度米格列奈钙的方法，将式II化合物与式V化合物在一定条件下反应生产式VI化合物，再经和氯化钙成盐，即得米格列奈钙。

Description

一种高纯度米格列奈钙的制备方法

技术领域

本发明涉及高纯度米格列奈钙的制备方法。

背景技术

糖尿病是常见病、多发病，其患病人数正随着人民生活水平的提高、人口老龄化、生活方式的改变以及诊断技术的进步而迅速增加。美格列脲类药物是一种结构新颖的口服速效型餐后降血糖药，是氨甲酰甲基苯甲酸衍生物。米格列奈钙是继瑞格列奈和那格列奈后的第三个美格列脲类药物，由日本橘生药品工业株式会社合成，于2002年12月申请用于II型糖尿病患者控制餐后血糖。目前，已获日本药政当局的上市批准，商品名：Glufast。尽管我国经济在飞速发展，人民生活水平日益提高，我国人口老龄化逐渐加剧使糖尿病药物市场潜力进一步加大。糖尿病发病率在近10余年间呈迅速上升趋势，全国糖尿病患者数目惊人。因此，广大患者无论在主观还是客观上都迫切需要长期使用疗效好、安全性高、价格低、不良作用小、耐受性好的产品。米格列奈钙正好满足了这些条件，其投产上市将是广大糖尿病患者的一件幸事，也必将带来巨大的经济效益和良好的社会效应。

文献WO 9832727、JP 6340623、US 6133454报道了米格列奈钙游离酸的合成方法，主要有两条路线，分别如下：

路线一：

路线二：

上述两条路线中得到的游离酸和氯化钙水溶液成盐，即得目标产品米格列奈钙。全氢化异吲哚是合成米格列奈钙的重要的中间体，是一种及其不稳定的化合物，不易保存、产生的分解产物和其有相似的化学性质。用该化合物合成的米格列奈钙常带有分解产物带入的杂质，如果全氢化异吲哚的纯度达不到要求将直接导致终产品的纯度问题，而且纯化较为困难。收率低、成本较高，不利于工业化生产。

在现有已公开的制备米格列奈钙方法的报道中，没有提到使用经济、有效的方法制备高纯度的米格列奈钙，也没有关于有效精制产品方法的报道。

但是如果将全氢化异吲哚做成其盐的形式，然后再合成米格列奈钙就可以解决该问题。

基于上述原因，有必要开发一种简单有效、易于操作、经济地制备高纯度米格列奈钙的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种简单有效、易于操作、经济的高纯度米格列奈钙的制备方法。

本发明提供式I所示化合物的制备方法。包括以下步骤：

a)在一种或几种非质子性溶剂中，在一定温度下，式II化合物与式III化合物反应生成式IV化合物。

其中，Y代表碳原子或硫原子。

b)上述得到的反应液不经处理，直接与式V化合物反应生成化合物VI。

其中M代表酸分子，包括有机酸或无机酸。

c)式VI化合物与氯化钙溶液反应生成目标产品米格列奈钙。

米格列奈钙

本发明提供式I化合物的制备方法，其中式II与式III为原料，制备式IV的化合物所述的非质子溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或其几种溶剂的混合物。优选二氯甲烷。

本发明还进一步提供制备式III化合物所述的方法，其中反应温度为-10～30℃，优选-5～5℃。

本发明提供式I化合物的制备方法，在制备式VI化合物时所用的是式V化合物，即是全氢化异吲哚的无机酸或有机酸盐的形式，而不是游离碱。使用全氢化异吲哚盐的形式，解决了该化合物不稳定的缺点，不经有利于保存，同时可以提高合成米格列奈钙产品的纯度。

本发明还进一步提供制备式I化合物的方法，其中所述的无机酸或有机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、苯磺酸、马来酸或富马酸等。优选为盐酸。

本发明的特征是，反应的收率较高、可控性强、产品的纯度高、成本较低。有利于工业化生产。

具体实施方式

以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。

实施例1

氮气氛围下，向3L反应瓶中加入1.5L二氯甲烷和65g羰基二咪唑。降温至-5～0℃，加入62g(S)-苄基丁二酸(式II化合物)，保温搅拌1小时。加入49g全氢化异吲哚盐酸盐，保温反应0.5小时，反应体系温度逐渐升至室温，搅拌2小时。用盐酸调节到酸性，分出有机相，用蒸馏水洗涤。有机相用饱和碳酸氢钠洗涤。分出水相，用浓盐酸调节到酸性，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后蒸去溶剂，得黄色油状物，加入150ml 95％乙醇，和300ml蒸馏水，搅拌均匀。用2M氢氧化钠溶液调节碱性，搅拌0.5小时。加入55g氯化钙和200ml水的混合溶液，继续搅拌0.5小时。抽滤，滤饼用95％乙醇重结晶。得75g白色固体，收率为71％。HPLC纯度为99.63％。

实施例2

氮气氛围下，向3L反应瓶中加入1.5L二氯甲烷和73g亚砜基二咪唑。降温至-5～0℃，加入62g(S)-苄基丁二酸(式II化合物)，保温搅拌1小时。加入49g全氢化异吲哚盐酸盐，保温反应0.5小时，反应体系温度逐渐升至室温，搅拌2小时。用盐酸调节到酸性，分出有机相，用蒸馏水洗涤。有机相用饱和碳酸氢钠洗涤。分出水相，用浓盐酸调节到酸性，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后蒸去溶剂，得黄色油状物，加入150ml 95％乙醇，和300ml蒸馏水，搅拌均匀。用2M氢氧化钠溶液调节碱性，搅拌0.5小时。加入55g氯化钙和200ml水的混合溶液，继续搅拌0.5小时。抽滤，滤饼用95％乙醇重结晶。得70g白色固体，收率为67％。HPLC纯度为99.59％。

实施例3

氮气氛围下，向3L反应瓶中加入1.5L N，N-二甲基甲酰胺和73g羰基二咪唑。降温至0～5℃，加入62g(S)-苄基丁二酸(式II化合物)，保温搅拌1小时。加入49g全氢化异吲哚盐酸盐，保温反应0.5小时，反应体系温度逐渐升至室温，搅拌2小时。将反应液倒入到蒸馏水中，用二氯甲烷萃取，用盐酸洗涤至酸性，用蒸馏水洗涤，再用饱和碳酸氢钠洗涤。分出水相，用浓盐酸调节到酸性，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后蒸去溶剂，得黄色油状物，加入150ml 95％乙醇，和300ml蒸馏水，搅拌均匀。用2M氢氧化钠溶液调节碱性，搅拌0.5小时。加入55g氯化钙和200ml水的混合溶液，继续搅拌0.5小时。抽滤，滤饼用95％乙醇重结晶。得68g白色固体，收率为65％。HPLC纯度为99.55％。

实施例4

氮气氛围下，向3L反应瓶中加入1.5L二氯甲烷和65g羰基二咪唑。降温至-5～0℃，加入62g(S)-苄基丁二酸(式II化合物)，保温搅拌1小时。加入73g全氢化异吲哚马来酸盐，保温反应0.5小时，反应体系温度逐渐升至室温，搅拌2小时。用盐酸调节到酸性，分出有机相，用蒸馏水洗涤。有机相用饱和碳酸氢钠洗涤。分出水相，用浓盐酸调节到酸性，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后蒸去溶剂，得黄色油状物，加入150ml 95％乙醇，和300ml蒸馏水，搅拌均匀。用2M氢氧化钠溶液调节碱性，搅拌0.5小时。加入55g氯化钙和200ml水的混合溶液，继续搅拌0.5小时。抽滤，滤饼用95％乙醇重结晶。得60g白色固体，收率为57％。HPLC纯度为99.70％。

Claims

1. 一种高纯度米格列奈钙(式I化合物)的制备方法，包括以下步骤：

a)在一种或几种非质子性溶剂中，在一定温度下，式II化合物与式III化合物反应生成式IV化合物，

其中，Y代表碳原子或硫原子；

b)上述得到的反应液不经处理，直接与式V化合物反应生成化合物VI，

其中M代表酸分子，包括有机酸或无机酸；

c)式VI化合物物与氯化钙水溶液反应生成式I化合物。

2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于制备式IV的化合物所述的非质子溶剂选自二氯甲烷、氯仿、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺或其几种溶剂的混合物，优选二氯甲烷。

3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于制备式III的化合物的反应温度为-10～30℃，优选-5～5℃。

4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于在制备式VI化合物时所用的是式V化合物为全氢化异吲哚的无机酸或有机酸盐的形式，而不是游离碱。

5. 根据权利要求4所述的方法，其特征在于其中所述的无机酸或有机酸选自盐酸、硫酸、硝酸、苯磺酸、马来酸或富马酸等，优选为盐酸。