CN103724253B - 一种米格列奈钙的制备方法 - Google Patents
一种米格列奈钙的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种米格列奈钙的新制备方法,该方法包括:以顺-六氢异吲哚为原料，经酰化反应、烃化反应、水解反应和成盐反应，制得米格列奈钙。所述烃化反应和水解反应采用“一勺烩”的方法完成，产品纯度达到99.8%以上，收率36%以上。本发明所述的制备方法具有原料易得，反应条件温和，操作简单易行，收率较高，具有较高工业生产价值，目前已实现产业化。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域,具体而言,本发明涉及一种米格列奈钙的制备方法。
背景技术
双〔（2s）-2-苄基-3-(顺-六氢异吲哚-2-羰基)丙酸〕单钙二水合物（米格列奈钙），分子式为C38H48CaN2O6·2H2O，英文名为MitiglinideCalciumHydrate，结构式（I）如下：
米格列奈钙是由日本橘生药品工业株式会社合成，2004年4月在日本上市，用于经饮食和运动疗法不能有效控制高血糖的Ⅱ型糖尿病病人。米格列奈钙是继瑞格列奈、那格列奈后第三个美格列脲类药物，属于苯丙氨酸的衍生物。米格列奈钙通过关闭胰腺β细胞膜上的ATP依赖性K通道，造成Ca内流，使细胞内Ca浓度增加而使细胞外含胰岛素的囊泡脱粒，从而刺激胰岛素的分泌。并且只是在进餐时才会迅速而短暂的刺激胰腺分泌胰岛素，与传统的磺酰脲类药物相比起效迅速而作用时间短，抑制Ⅱ型糖尿病特征性的餐后高血糖，避免了低血糖反应的发生，是早期及轻度糖尿病患者的一线治疗药物，且耐受性好。
根据文献和专利报道，米格列奈钙的制备主要有以下几种方法。
方法一：以2-(S)-苄基丁二酸为原料，经酰胺化、还原、成盐得到米格列奈钙此方法虽然步骤较少，但原料为手性化合物，价格昂贵，使生产成本较高，不适于工业化生产。【参考文献：SorberaLA,LeesonPA,CastanerRM,etal.Mitiglinidecalcium(KAD-1229)[J].DrugsFuture,2000,25(10):1034-1042.
方法二：丁二酸二甲酯与苯甲醛为原料，经Stobble缩合、水解、脱水成酸酐，与顺-全氢异吲哚缩合后还原得到消旋酸，再经拆分、成盐等得米格列奈钙。此法操作相对复杂，缩合反应时杂质多，产物难以分离提纯，成本较高，且手性拆分时收率较低。【参考文献：郑德强，刘文涛，毋立华等.米格列奈钙的合成[J].食品与药品，2007，9(11)：13-15.】
方法三：丁二酸二甲酯与苯甲醛为原料，经Stobbe缩合、还原、拆分，用对硝基苯酚和二环己基碳二亚胺活化，成盐得到米格列奈钙，此生产成本比较高，而且用到柱层析，不适于工业化生产。【参考文献：张红梅,陈立功,曹小辉.米格列奈的合成工艺研究[J],现代化工,2008,28(8):56-59.】
随着社会经济的发展和人们生活水平的不断提高，糖尿病患病率正在急剧增加，已成为影响人类身体健康的主要疾病之一。米格列奈钙作为优秀的速效降糖药，虽然合成路线报道较多，但多不适合工业化生产，寻找一条经济有效的方法制备方法，具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种适于工业化生产的米格列奈钙的制备方法。
为了实现本发明的目的,本发明提供了一种米格列奈钙的制备方法,如下所示，该方法包括如下步骤:
米格列奈钙的合成工艺路线
1)以顺-六氢异吲哚为原料依次进行酰化反应、烃化反应、水解反应来制备米格列奈，所述烃化反应、水解反应通过“一勺烩”的方法来制备；
2)通过成盐反应由所述步骤1)中制得的米格列奈来制备米格列奈钙。
目前,米格列奈钙通常是依次通过缩合、水解、脱水成酸酐，与顺-全氢异吲哚缩合后还原得到消旋酸，再经拆分、成盐等制得米格列奈钙，本发明人发现,在米格列奈钙制备过程中,烃化反应和水解反应可通过“一锅法”来制备，无需分离中间产物。在本领域中,术语“一锅法”(one-potprocess,俗称“一勺烩法”)是指将多步反应简化到一起依次进行,中间无需分离中间产物。具体到本发明是指烃化反应、水解反应依次进行,而无需分离中间产物，这样就大大简化了操作条件和过程,提高了产品收率和质量,降低了成本。
本发明中：以顺-六氢异吲哚为原料，经与氯乙酰氯反应得顺-N-氯乙酰基六氢异吲哚，然后与N-苯丙酰基樟脑磺内酰胺进行烃化反应，所得产物经水解、成盐得目标产物。
本发明的酰化反应中，反应温度为0-30℃，反应时间为1-6小时。
所述的烃化反应采用N-苯丙酰基樟脑磺内酰胺作为手性诱导基团，所用溶剂以极性非质子溶剂如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜，反应温度为25-100℃，反应时间10-24小时，投料比为顺-N-氯乙酰基六氢异吲哚：N-苯丙酰基樟脑磺内酰胺=1：1～2为最佳。
所述的水解反应温度20-50℃，反应时间10-20小时。
所述成盐反应是通过由制得的米格列奈和氯化钙反应来进行的，成盐时反应温度为20-45℃，反应时间为0.5-3小时。
与现有技术相比本发明有如下优点：
1、采用顺-六氢异吲哚为原料，经与氯乙酰氯反应得顺-N-氯乙酰基六氢异吲哚，然后与N-苯丙酰基樟脑磺内酰胺进行烃化反应，所得产物经水解、成盐得目标产物，该合成路线具有原料易得，反应条件温和，操作简单易行，收率较高，具有较高工业生产价值。
2、采用樟脑磺内酰胺作为手性诱导基团，立体选择性地进行烃化反应，从而实现手性合成。
3、采用“一勺烩”的方法，简化了操作，提高了收率，四步反应总收率达到36%。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明予以进一步的说明,但并不因此而限制本发明。
实施例1：
将顺-六氢异喹啉（250.4g，2mol）,无水碳酸钾（304.0g，2.2mol），二氯甲烷（1000ml）加入到反应瓶中，保持温0-5℃，剧烈搅拌下，滴加氯乙酰氯（271.0g，2.4mol）的二氯甲烷（500ml）溶液，滴毕，室温反应2.5h，点板监测，反应毕，补加水1000ml，分出有机层，水洗（1000ml），饱和食盐水（1000ml）洗，无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸出二氯甲烷，得顺-N-氯乙酰基六氢异吲哚（2）357.4g油状物，收率：88.6%。
将顺-N-氯乙酰基六氢异吲哚（302.5g，1.5mol），N-苯丙酰基樟脑磺内酰胺（573.0g，1.65mol），70%氢化钠（56.6g，1.65mol），N，N-二甲基甲酰胺（900ml）加入到反应瓶中，在50℃下，剧烈搅拌反应12h，得到烃化产物，放置至室温备用。
向上述体系中缓慢滴加水100ml，滴毕，加入氢氧化锂（39.5g，1.65mol），四氢呋喃（600ml），在0-5℃下滴加30%过氧化氢溶液680ml，滴毕，转移至室温下继续反应18h，点板监测，反应毕，补加水1200ml，调pH至2-3左右，用二氯甲烷（900ml×3）提取，合并有机相，饱和食盐水（1500ml）洗，无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸出溶剂得粘稠状液体，向其中加入乙酸乙酯250ml，室温搅拌，抽滤，滤饼用乙酸乙酯（150ml）洗涤，干燥，得（2s）-2-苄基-3-（顺-六氢异吲哚-2-羰基）-丙酸（6），得白色固体231.8g，两步收率：49%。将化合物6(230g，0.73mol)、水1150ml，加入到反应瓶中，全溶后，加入2mol/L氢氧化钠溶液400ml，室温搅拌30min，剧烈搅拌下缓慢滴加氯化钙（162.0g，1.46mol）的水（320ml）溶液，滴毕，继续反应1.5h，抽滤，水（200ml×2）洗滤饼，得白色固体，60℃下减压干燥3h，滤饼用95%乙醇（2300ml）重结晶，得米格列奈钙（Ⅰ）430g，收率：83.6%，m.p.：178～183℃，FAB-MS:m/z316[M+1]+；[α]D 20＝+5.45°（C＝1，甲醇）[文献：m.p.：179～185℃，[α]D 20=+5.64°(C=1.0,甲醇)]；纯度：99.8%[HPLC归一化法：色谱柱C18，流动相1.00mol/L磷酸二氢钾缓冲盐-乙腈—水（20∶35∶30)（调节pH=2.10）；检测波长210nm]；1H-NMR(CDCl3，400M),δ:1.1～1.5(16H,m),1.8～2.4(6H,m)，2.5～3.1(14H,m)3.3～3.8(6H,m)7.4～7.6(10H,m)；元素分析（%）：C64.68，H7.35，N3.94，理论值：C64.75，H7.44，N3.97.收率：36.05%，纯度99.8%。
与文献方法（见下表）相比，本发明的收率有了大幅度的提高，且终产品纯度达到了99.8%
| 方法 | 方法一 | 方法二 | 方法三 | 实施例1 |
| 总收率 | 6.26% | 9.50% | 9.26% | 36.05% |
Claims (1)
1.一种米格列奈钙的制备方法，其特征在于：将顺-六氢异喹啉250.4g，无水碳酸钾304.0g，二氯甲烷1000ml加入到反应瓶中，保持温度0-5℃，剧烈搅拌下，滴加271.0g氯乙酰氯的二氯甲烷500ml溶液，滴毕，室温反应2.5h，点板监测，反应毕，补加水1000ml，分出有机层，1000ml水洗，1000ml饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸出二氯甲烷，得顺-N-氯乙酰基六氢异吲哚357.4g油状物；
将顺-N-氯乙酰基六氢异吲哚302.5g，N-苯丙酰基樟脑磺内酰胺573.0g，70%氢化钠56.6g，N，N-二甲基甲酰胺900ml加入到反应瓶中，在50℃下，剧烈搅拌反应12h，得到烃化产物，放置至室温备用；
向上述体系中缓慢滴加水100ml，滴毕，加入氢氧化锂39.5g，四氢呋喃600ml，在0-5℃下滴加30%过氧化氢溶液680ml，滴毕，转移至室温下继续反应18h，点板监测，反应毕，补加水1200ml，调pH至2-3左右，用二氯甲烷900ml×3提取，合并有机相，饱和食盐水1500ml洗，无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸出溶剂得粘稠状液体，向其中加入乙酸乙酯250ml，室温搅拌，抽滤，滤饼用乙酸乙酯150ml洗涤，干燥，得（2s）-2-苄基-3-（顺-六氢异吲哚-2-羰基）-丙酸，得白色固体231.8g；
将（2s）-2-苄基-3-（顺-六氢异吲哚-2-羰基）-丙酸230g，水1150ml，加入到反应瓶中，全溶后，加入2mol/L氢氧化钠溶液400ml，室温搅拌30min，剧烈搅拌下缓慢滴加162.0g氯化钙的水320ml溶液，滴毕，继续反应1.5h，抽滤，水200ml×2洗滤饼，得白色固体，60℃下减压干燥3h，滤饼用95%乙醇2300ml重结晶，得米格列奈钙430g。
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