WO2017152539A1 - 一种4-五氟化硫苯酚类化合物及制备方法以及五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的制备方法 - Google Patents

一种4-五氟化硫苯酚类化合物及制备方法以及五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的制备方法 Download PDF

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reaction
acid
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张艳梅
泰勒•约翰•J.
王贻灿
何创
关建通
林勇杰
托特雷拉•米琦•D.
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中国科学院广州生物医药与健康研究院
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Definitions

  • Inflammation is a common and frequently-occurring disease that endangers human health and affects the quality of human life.
  • the most common form of arthritis there are currently about 355 million arthritis patients worldwide.
  • the number of arthritis patients in China is estimated to be about 100 million and is increasing every year. Therefore, the development of anti-inflammatory and analgesic drugs is of great significance.
  • COX Cyclooxygenase
  • COX-1 is present in normal tissues, catalyzing the synthesis of PGE2 and PGI2, and has cell stabilization and cytoprotection.
  • COX-2 is cytokine-inducible, and it is only present in damaged tissues. The prostaglandin synthesized by COX-2 is inflammatory and has an inflammatory and pain-causing effect.
  • Sulfur pentafluoride-substituted benzopyrans are differentiated from bisarylcycloheximide compounds and have the same pharmacodynamics and selectivity as bisarylcycloheximide compounds, ie, selective
  • the inhibition of the action of COX-2 enzyme, its structural formula is as follows
  • the solvent is used in an amount of 10 to 20 mL, for example, 10 mL, 11 mL, 12 mL, 13 mL, 14 mL, 15 mL, 16 mL, 17 mL, 18 mL, 19 mL or 20 mL, relative to 1 g of the compound I.
  • R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, a C 1 -C 10 alkyl group, a C 6 -C 15 alkylaryl group or a C 3 -C 8 heterocyclic group, and R 2 is a halogen.
  • R 1 is selected from any one of a C 1 -C 8 alkyl group, a C 6 -C 11 alkylaryl group or a C 4 -C 6 heterocyclic group;
  • R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, a C 1 -C 10 alkyl group, a C 6 -C 15 alkylaryl group or a C 3 -C 8 heterocyclic group, and R 2 is a halogen.
  • the temperature of the reaction is from 60 to 100 ° C, such as 60 ° C, 65 ° C, 70 ° C, 75 ° C, 80 ° C, 85 ° C, 90 ° C, 95 ° C or 100 ° C.
  • the 4-pentafluorosulfur phenol compound represented by the formulae II and III (b) is two intermediates for preparing a sulfur pentafluoride-substituted benzopyran compound.
  • the reaction of the compound II with the chloroformate in the step (1) is carried out in the presence of a weakly basic substance; preferably, the weakly basic substance is triethylamine, potassium carbonate, cesium carbonate or cesium fluoride. Any one or a combination of at least two is preferably triethylamine.
  • the molar ratio of the compound II to the weakly basic substance is 1:2 to 10, for example, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9 or 1:10, preferably 1:6.
  • the temperature of the reaction of the compound II with the chloroformate in the step (1) is 0 to 30 ° C, for example, 0 ° C, 3 ° C, 5 ° C, 8 ° C, 10 ° C, 13 ° C, 15 ° C, 18 ° C, 20 ° C, 22 ° C, 25 ° C, 28 ° C or 30 ° C.
  • the temperature of the reaction of the compound II in the step (1) with sodium borohydride is 0-30 ° C, such as 0 ° C, 3 ° C, 5 ° C, 8 ° C, 10 ° C, 13 ° C, 15 ° C, 18 ° C, 20 °C, 22°C, 25°C, 28°C or 30°C.
  • the reaction time of the compound II in the step (1) with sodium borohydride is 1-5 hours, for example, 1 hour, 1.3 hours, 1.5 hours, 1.8 hours, 2 hours, 2.5 hours, 3 hours, 3.5 hours, 4 Hours, 4.5 hours or 5 hours.
  • the acid solution of step (2) is any one of trifluoroacetic acid, polyphosphoric acid or glacial acetic acid or a combination of at least two, preferably trifluoroacetic acid.
  • the molar ratio of the compound III (a) to the hexamethylenetetramine in the step (2) is 1:1.2 to 2, for example, 1:1.2, 1:1.3, 1:1.4, 1:1.5, 1: 1.6, 1:1.7, 1:1.8, 1:1.9 or 1:2, preferably 1:1.7.
  • the temperature of the reaction in the step (2) is 60 to 100 ° C, for example, 60 ° C, 63 ° C, 65 ° C, 68 ° C, 70 ° C, 73 ° C, 75 ° C, 78 ° C, 80 ° C, 82 ° C, 85 °C, 88 ° C, 90 ° C, 92 ° C, 95 ° C, 98 ° C or 100 ° C, preferably 80 ° C.
  • the reaction time in the step (2) is 8-48 hours, for example, 8 hours, 10 hours, 12 hours, 15 hours, 18 hours, 20 hours, 22 hours, 24 hours, 26 hours, 28 hours, 30 hours. Hours, 33 hours, 36 hours, 38 hours, 40 hours, 44 hours or 48 hours, preferably 12-18 hours.
  • the weak base in the step (3) is any one of a triethylamine, potassium carbonate, cesium carbonate or cesium fluoride or a combination of at least two, preferably triethylamine.
  • the temperature of the reaction in the step (3) is 80-120 ° C, for example, 80 ° C, 83 ° C, 85 ° C, 88 ° C, 90 ° C, 93 ° C, 95 ° C, 98 ° C, 100 ° C, 103 ° C, 105 °C, 108 ° C, 110 ° C, 112 ° C, 115 ° C, 118 ° C or 120 ° C.
  • the reaction time in the step (3) is 10 to 72 hours, for example, 10 hours, 12 hours, 14 hours, 16 hours, 18 hours, 20 hours, 22 hours, 24 hours, 28 hours, 30 hours, 36 Hour, 40 hours, 44 hours, 48 hours, 52 hours, 56 hours, 60 hours, 65 hours, 68 hours or 72 hours, preferably 12-20 hours.
  • the base in the step (4) is any one of potassium hydroxide, sodium hydroxide or lithium hydroxide or a combination of at least two.
  • the molar ratio of the compound V to the base in the step (4) is 1:10-20, such as 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1: 16, 1:17, 1:18, 1:19 or 1:20.
  • the temperature of hydrolysis with alkali in step (4) is 20-30 ° C, such as 20 ° C, 21 ° C, 22 ° C, 23 ° C, 24 ° C, 25 ° C, 26 ° C, 27 ° C, 28 ° C, 29 ° C Or 30 ° C.
  • the hydrolysis with alkali described in step (4) is from 1 to 5 hours, such as 1 hour, 1.5 hours, 2 hours, 2.5 hours, 3 hours, 3.5 hours, 4 hours, 4.5 hours or 5 hours.
  • the acid of step (4) is hydrochloric acid and/or sulfuric acid.
  • R 1 and R are independently selected from the group consisting of hydrogen, a C 1 -C 10 alkyl group, a C 6 -C 15 alkylaryl group or a C 3 -C 8 heterocyclic group.
  • the product VI prepared by the preparation method is a racemic compound, and in order to obtain a chiral compound, a chiral catalyst can be added to the reaction of the compound IV with ethyl 4,4,4-trifluorocrotonate.
  • the chiral catalyst is a diphenylammonium silicate or a dinaphthyl sulfonium compound; further preferably, the chiral catalyst is (2S)-2-[diphenyl[( Trimethylsilyl)oxy]methyl]-pyrrolidine or (2R)-2-[diphenyl[(trimethylsilyl)oxy]methyl]-pyrrolidine.
  • the molar ratio of the chiral catalyst to the compound IV is 1:4-6, such as 1:4.2, 1:4.4, 1:4.6, 1:4.8, 1:5, 1:5.2, 1:5.5, 1:5.8 or 1:6, preferably 1:5.
  • the present invention provides a process for the preparation of another sulfur pentafluoride-substituted benzopyran compound, which is prepared by the intermediate compound III (b) to obtain a product IV (b), which comprises the preparation method comprising The following steps:
  • R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, a C 1 -C 10 alkyl group, a C 6 -C 15 alkylaryl group or a C 3 -C 8 heterocyclic group, and R 2 is a halogen.
  • the reaction time in step A is 5-24 hours, such as 5 hours, 8 hours, 10 hours, 12 hours, 14 hours, 16 hours, 18 hours, 20 hours, 22 hours or 24 hours.
  • the molar ratio of compound IV (b) to ethyl 4,4,4-trifluorocrotonate in step B is 1:1.2 to 10, for example, 1:1.2, 1:1.5, 1:1.8, 1:2, 1:2.5, 1:3, 1:3.5, 1:4, 1:4.5, 1:5, 1: 6. 1:7, 1:8, 1:9 or 1:10, preferably 1:5.
  • the weak base in step B is any one or a combination of at least two of triethylamine, potassium carbonate, cesium carbonate or cesium fluoride, preferably triethylamine.
  • the amount of weak base used in step B is 10-20 mL, for example 10 mL, 11 mL, 12 mL, 13 mL, 14 mL, 15 mL, 16 mL, 18 mL, 19 mL or 20 mL, relative to 1 g of compound IV (b).
  • the solvent in step B is any one of triethylamine, tetrahydrofuran, N,N-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide or a combination of at least two.
  • the temperature of the reaction in step B is 80-120 ° C, such as 80 ° C, 83 ° C, 85 ° C, 88 ° C, 90 ° C, 93 ° C, 95 ° C, 98 ° C, 100 ° C, 103 ° C, 105 ° C, 108 ° C, 110 ° C, 112 ° C, 115 ° C, 118 ° C or 120 ° C.
  • the reaction time in the step B is 10 to 72 hours, for example, 10 hours, 12 hours, 14 hours, 16 hours, 18 hours, 20 hours, 22 hours, 24 hours, 28 hours, 30 hours, 36 hours, 40 hours, 44 hours, 48 hours, 52 hours, 56 hours, 60 hours, 65 hours, 68 hours or 72 hours, preferably 12-20 hours.
  • the temperature of hydrolysis with alkali in step C is 20-30 ° C, such as 20 ° C, 21 ° C, 22 ° C, 23 ° C, 24 ° C, 25 ° C, 26 ° C, 27 ° C, 28 ° C, 29 ° C or 30 °C.
  • the time of hydrolysis with alkali in step C is 1-5 hours, for example 1 hour, 1.5 hours, 2 hours, 2.5 hours, 3 hours, 3.5 hours, 4 hours, 4.5 hours or 5 hours.
  • the acid in step C is hydrochloric acid and/or sulfuric acid.
  • the method for preparing a sulfur pentafluoride-substituted benzopyran compound according to the sixth aspect of the present invention specifically comprises the following steps:
  • R 1 is selected from the group consisting of hydrogen, a C 1 -C 10 alkyl group, a C 6 -C 15 alkylaryl group or a C 3 -C 8 heterocyclic group, and R 2 is a halogen.
  • R 1 is selected from the group consisting of methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, phenyl, benzyl and substituted benzyl Base or Any one of them, R 2 is selected from the group consisting of F, Br, Cl or I.
  • the product VI prepared by the preparation method is also a racemic compound, and in order to obtain a chiral compound, the compound IV(b) and 4,4,4-trifluoro can be used.
  • Croton A chiral catalyst is added to the reaction of the ethyl ester.
  • the chiral catalyst is a diphenylammonium silicate or a dinaphthyl sulfonium compound; further preferably, the chiral catalyst is (2S)-2-[diphenyl[( Trimethylsilyl)oxy]methyl]-pyrrolidine or (2R)-2-[diphenyl[(trimethylsilyl)oxy]methyl]-pyrrolidine.
  • the molar ratio of the chiral catalyst to the compound IV (b) is 1:4-6, such as 1:4.2, 1:4.4, 1:4.6, 1:4.8, 1:5, 1:5.2, 1 : 5.5, 1:5.8 or 1:6, preferably 1:5.
  • the C 1 - C 10 (for example, C 1 , C 2 , C 3 , C 4 , C 5 , C 6 , C 7 ,
  • the C 8 , C 9 or C 10 )alkyl group may be methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, n-hexyl , n-heptyl, n-octyl, n-decyl, n-decyl, etc., preferably C 1 -C 5 alkyl;
  • the C 6 -C 15 alkylaryl means an alkane having 6 to 15 carbon atoms
  • the aryl group may, for example, be a C 6 , C 7 , C 8 , C 9 , C 10 , C 11
  • the present invention has the following beneficial effects:
  • a plurality of sulfur pentafluoride-substituted benzopyran compounds can be synthesized, which overcomes the current low type of sulfur pentafluoride phenol and cannot satisfy the synthesis of various sulfur pentafluoride-substituted benzopyrans.
  • the disadvantages of the demand, and the present invention can synthesize a plurality of substituted pentafluoride phenol phenol intermediates under mild conditions using a relatively inexpensive raw material, thereby synthesizing a sulfur pentafluoride-substituted benzopyran compound.
  • the synthetic route is as follows:
  • the crude product (theoretical value 0.40 g, 1.61 mmol) obtained in step 2 was cooled in ice-cooling, triethylamine (9.6 mmol, 1.05 g), and chloroformic acid The ester (0.52 g, 4.80 mmol) was stirred for 30 min.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure to give a solid residue (3 mL), which was slowly added dropwise to a sodium borohydride (1.5 g, 38.4 mmol) aqueous solution (5 mL), and stirred for 0.5 hour. Stir to room temperature for 1.5 hours.
  • step 3 4-pentafluoride-2-methyl-phenol (0.30 g, 1.3 mmol) was dissolved in trifluoroacetic acid (6 mL), and then hexamethylene was slowly added to the solution.
  • the tetraamine (0.31 g, 2.22 mmol) was reacted at a temperature of 80 ° C for 12 h, the heating was stopped and cooled to room temperature, and 3 mL of hydrochloric acid (3 mol/L) was added thereto, followed by stirring for 0.5 h. After completion of the reaction, the mixture was extracted with EtOAc. EtOAc (EtOAc)
  • the synthetic route is as follows:
  • the synthesis method of this embodiment differs from Example 2 only in that the format reagent used in the step (2) is ethylmagnesium bromide, and the molar ratio thereof to 5-pentafluorosulfide-2-hydroxybenzaldehyde is 4:1, except that the preparation methods and conditions were the same as in Example 2, and characterized by nuclear magnetic resonance spectroscopy and mass spectrometry to determine 6-pentafluoride-8-propyl-2-trifluoromethyl-2H-
  • the structure of benzopyran-3-carboxylic acid is as follows:
  • the synthesis method of this embodiment differs from Example 2 only in that the format reagent used in the step (2) is propyl magnesium bromide, and the molar ratio thereof to 5-pentafluorosulfide-2-hydroxybenzaldehyde is 4:1, except for the preparation methods and conditions are the same as in Example 2, characterized by nuclear magnetic resonance and mass spectrometry, the product structure is as follows:
  • the synthesis method of this embodiment differs from Example 2 only in that the format reagent used in the step (2) is butyl magnesium bromide, and the molar ratio thereof to 5-pentafluorosulfide-2-hydroxybenzaldehyde is 3:1, except that the preparation methods and conditions are the same as in Example 2, and the NMR is characterized by nuclear magnetic resonance and mass spectrometry to determine 6-pentafluoride sulfur.
  • the structure of -8-pentyl-2-trifluoromethyl-2H-benzopyran-3-carboxylic acid is as follows:
  • the synthesis method of this embodiment differs from Example 2 only in that the format reagent used in the step (2) is phenyl magnesium bromide, and the molar ratio thereof to 5-pentafluorosulfide-2-hydroxybenzaldehyde is 2:1, except that the preparation methods and conditions were the same as in Example 2, and characterized by nuclear magnetic resonance spectroscopy and mass spectrometry to determine 6-pentafluorosulfide-8-benzyl-2-trifluoromethyl-2H-
  • the structure of benzopyran-3-carboxylic acid is as follows:
  • the synthesis method of this embodiment differs from Embodiment 2 only in the format used in the step (2).
  • the reagent is 3-methyl-2-pyridylmagnesium bromide, and the molar ratio thereof to 5-pentafluorosulfuric acid 2-hydroxybenzaldehyde is 2:1, and the preparation method and conditions are the same as the examples. 2 identical, characterized by mass spectrometry, to determine the structure of 6-pentafluoride-8-benzyl-2-trifluoromethyl-2H-benzopyran-3-carboxylic acid as follows:
  • the synthetic route is as follows:
  • the synthesis method of this example differs from Example 1 only in that a chiral catalyst 2-[diphenyl[(trimethylsilyl)oxy]methyl]-pyrrole is used in the reaction of the step (5).
  • the molar ratio of the alkane to the 5-pentafluorosulfide-2-hydroxy-3-methylbenzaldehyde is 4:1, except that the preparation method and conditions are the same as in the first embodiment, and the nuclear magnetic resonance spectrum and Characterization by mass spectrometry, the structure of (S)-6-pentafluoride-8-methyl-2-trifluoromethyl-2H-benzopyran-3-carboxylic acid was determined as follows:

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Abstract

本发明提供了一种4-五氟化硫苯酚类化合物及制备方法以及五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的制备方法，本发明以五氟化硫苯酚为原料经过多步合成多种取代基五氟化硫水杨醛，进而在此基础合成五氟化硫取代苯并吡喃类化合物。该方法简便，成本低，克服了目前五氟化硫苯酚类型少，无法满足合成多种五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的缺点，具有广泛的工业应用前景。

Description

一种4-五氟化硫苯酚类化合物及制备方法以及五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的制备方法 技术领域
本发明属于药物制备领域，涉及一种4-五氟化硫苯酚类化合物及制备方法以及五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的制备方法。
背景技术
炎症是危害人类健康，影响人类生活质量的常见、多发疾病。最常见的为关节炎类疾病，目前在全世界约有3.55亿关节炎类患者。我国关节炎患者估计约1亿且每年在不断增加。因此，抗炎止痛药物的研发具有非常重要的意义。
传统非甾体抗炎药包括布洛芬、双氯芬酸等，是治疗关节炎类的主要药物。但此类药物在发挥止痛抗炎作用的同时，也带来了多种严重的消化道不良反应及并发症，如上腹不适、溃疡、消化道出血、穿孔和肠梗阻等。
环氧化酶(COX)是非甾体抗炎药的主要靶点，COX有两种异构体，COX-1和COX-2。虽然这两种异构体在结构上有60％的同源性，但它们在组织细胞中的分布不同，生物功能也不同。COX-1存在于正常组织中，催化合成PGE2和PGI2，具有细胞稳定和细胞保护的作用，COX-2则是细胞因子诱导性的，它只存在于受损伤的组织中。COX-2催化合成的前列素是致炎性的，具有致炎致痛的作用。多数学者认为，传统非甾体抗炎药同时抑制COX-1和COX-2，对COX-1的抑制导致了多种严重的消化道不良反应及并发症。因此，寻找选择性抑制COX-2的抑制剂成为研发的主要方向。
昔布类非甾体抗炎药如塞莱昔布(Celecoxib)、罗非昔布(rofecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)正是这一类选择性抑制COX-2的代表。它们能选择性抑 制COX-2，而不作用于COX-1，在发挥抗炎作用的同时，最大程度减少肠道副作用。但它们也存在不足，如罗非昔布被确定会导致心血管危险而遭到全球撤回。塞莱考昔因对部分患者也会存在心血管风险而被要求慎重使用。
虽然昔布类药物的心血管风险给COX-2抑制类非甾体抗炎药带来了影响，但多数研究认为，对于COX-2抑制类药物，其化学结构不同，其安全性也是完全不同，有的COX-2抑制类药物甚至对心血管还有潜在的保护作用。目前，全球有大约几亿人在服用非甾体类抗炎药，而COX-2抑制剂是其中的重要组成部分。COX-2家族尽管出现了有严重不良反应的“坏小子”，但它们还是为缓解患者的病情发挥了巨大的作用，而且目前还没发现有更好的替代药物。因此，COX-2抑制剂的研发仍然是抗炎止痛药物的重要方向。
五氟化硫取代苯并吡喃类化合物，是从双芳基杂环昔布类化合物分化而来，具有与双芳基杂环昔布类化合物相同的药效和选择性，即具有选择性的抑制COX-2酶的作用，其结构式如下
Figure PCTCN2016086772-appb-000001
CN104860914A公开了以五氟化硫苯酚为原料，直接邻位醛基化进而五氟化硫取代苯并吡喃类化合物，或者经过多步合成，在邻位上溴后，再邻位醛基化，进而合成五氟化硫取代苯并吡喃类化合物及其手性化合物，其公开了以下几种五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的合成路线：
(1)
Figure PCTCN2016086772-appb-000002
(2)
Figure PCTCN2016086772-appb-000003
(3)
Figure PCTCN2016086772-appb-000004
此类化合物合成难点在于，满足合成条件并且可获得的具有其他位取代基的五氟化硫苯酚类化合物非常少，目前满足合成条件并且可获得的原料只有五氟化硫苯酚，需要自己对五氟化硫苯酚进行构建，合成出新型多种取代基的五氟化硫苯酚进而得到多种取代基的五氟化硫水杨醛，最后以此为基础合成五氟化硫取代苯并吡喃类化合物及其手性结构。
因此，在本领域中仍需要对五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的合成方法进行开发。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种4-五氟化硫苯酚类化合物及制备方法以及五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的制备方法。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种4-五氟化硫苯酚类化合物，所述化合物具有如下式II所示的结构：
Figure PCTCN2016086772-appb-000005
其中，R1选自氢、C1～C10烷基、C6～C15烷基芳基或C3～C8杂环基中的任意一种。
优选地，R1选自C1～C8烷基、C6～C11烷基芳基或C4～C6杂环基中的任意一种。
优选地，R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、苯基、苄基及取代苄基或
Figure PCTCN2016086772-appb-000006
中的任意一种。
第二方面，本发明提供了式II所示4-五氟化硫苯酚类化合物的制备方法，所述制备方法为：化合物I与硼氢化钠或格式试剂反应得到化合物II，反应式如下：
Figure PCTCN2016086772-appb-000007
其中，R1选自氢、C1～C10烷基、C6～C15烷基芳基或C3～C8杂环基中的任意一种；
优选地，以4-五氟化硫苯酚为原料制备得到所述化合物I，其制备方法为：4-五氟化硫苯酚与六亚甲基四胺在酸液中反应得到化合物I，反应式如下：
Figure PCTCN2016086772-appb-000008
优选地，所述酸液为多聚磷酸、冰醋酸或三氟乙酸中的任意一种或至少两种的组合，优选三氟乙酸。
优选地，所述4-五氟化硫苯酚与六亚甲基四胺的摩尔比为1∶1.2～1∶2，例如1∶1.2、1∶1.3、1∶1.4、1∶1.5、1∶1.6、1∶1.7、1∶1.8、1∶1.9或1∶2，优选1∶1.5。
优选地，相对于1g 4-五氟化硫苯酚，所述酸液的用量为5～15mL，例如5mL、6mL、7mL、8mL、9mL、10mL、11mL、12mL、13mL、14mL或15mL。
优选地，所述4-五氟化硫苯酚与六亚甲基四胺在酸液中反应的温度为70～90℃，例如70℃、73℃、75℃、78℃、80℃、82℃、85℃、88℃或90℃，优选80℃。
优选地，所述4-五氟化硫苯酚与六亚甲基四胺在酸液中反应的时间为5～24小时，例如5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时，优选12～18小时。
在本发明中，步骤(2)所述格式试剂的分子式为R3MgX，R3为C1～C10烷基、C6～C15烷基芳基或C3～C8杂环基中的任意一种，X为卤素，优选为氯或溴。
优选地，步骤(2)所述格式试剂为甲基格式试剂(即CH3MgX)或乙基格式试剂(即CH3CH2MgX)，进一步优选为甲基溴化镁或乙基溴化镁。
当步骤(2)是利用化合物I与格式试剂反应得到化合物II时，R1＝R2，即 化合物II中的R1基团即为来自于格式试剂中的R2基团，当步骤(2)是利用化合物I与硼氢化钠反应得到化合物II时，R1为氢。
优选地，所述化合物I与硼氢化钠或格式试剂的摩尔比为1∶2～4，例如1∶2、1∶2.2、1∶2.5、1∶2.8、1∶3、1∶3.2、1∶3.5、1∶3.8或1∶4，优选为1∶4。
优选地所述化合物I与硼氢化钠或格式试剂反应的溶剂为C1～C4醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇，优选乙醇。
优选地，相对于1g化合物I，所述溶剂的用量为10～20mL，例如10mL、11mL、12mL、13mL、14mL、15mL、16mL、17mL、18mL、19mL或20mL。
优选地，所述化合物I与硼氢化钠或格式试剂的反应在回流条件下进行。
优选地，所述化合物I与硼氢化钠或格式试剂反应的时间为1～5小时，例如1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时或5小时。
第三方面，本发明提供了一种4-五氟化硫苯酚类化合物，所述化合物具有如下式III(b)所示的结构：
Figure PCTCN2016086772-appb-000009
其中R1选自氢、C1～C10烷基、C6～C15烷基芳基或C3～C8杂环基中的任意一种，R2为卤素。
优选地，R1选自C1～C8烷基、C6～C11烷基芳基或C4～C6杂环基中的任意一种；
优选地，R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊 基、异戊基、新戊基、苯基、苄基及取代苄基或
Figure PCTCN2016086772-appb-000010
中的任意一种，R2选自F、Br、Cl或I。
第四方面，本发明提供了III(b)所示4-五氟化硫苯酚类化合物的制备方法，所述方法为：化合物II与卤化试剂反应得到化合物III(b)，反应式如下：
Figure PCTCN2016086772-appb-000011
其中，R1选自氢、C1～C10烷基、C6～C15烷基芳基或C3～C8杂环基中的任意一种，R2为卤素。
优选地，所述卤化试剂为N-氯代丁二酰亚胺和/或N-溴代丁二酰亚胺。
优选地，所述化合物II与卤化试剂的摩尔比为1∶2～4，例如1∶2、1∶2.2、1∶2.5、1∶2.8、1∶3、1∶3.2、1∶3.4、1∶3.6、1∶3.8或1∶4。
优选地，所述反应的温度为60～100℃，例如60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、95℃或100℃。
优选地，所述反应的时间为8～24小时，例如8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时。
在本发明中，式II和III(b)所示的4-五氟化硫苯酚类化合物为制备五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的两种中间体。
第五方面，本发明提供了一种五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)化合物II与氯甲酸酯反应，而后与硼氢化钠反应得到化合物III(a)，反应式如下：
Figure PCTCN2016086772-appb-000012
(2)化合物III(a)与六亚甲基四胺在酸液中反应得到化合物IV，反应式如下：
Figure PCTCN2016086772-appb-000013
(3)化合物IV与4，4，4-三氟巴豆酸乙酯、弱碱在溶剂中反应得到化合物V，反应式如下：
Figure PCTCN2016086772-appb-000014
(4)化合物V用碱水解，而后用酸中和，得到产物VI，反应式如下：
Figure PCTCN2016086772-appb-000015
其中，R1和R独立地选自氢、C1～C10烷基、C6～C15烷基芳基或C3～C8杂环基中的任意一种。
优选地，R1和R选自C1～C8烷基、C6～C11烷基芳基或C4～C6杂环基中的任意一种。
优选地，R1和R选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、 戊基、异戊基、新戊基、苯基、苄基及取代苄基或
Figure PCTCN2016086772-appb-000016
中的任意一种。
优选地，步骤(1)所述氯甲酸酯为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯或氯甲酸丁酯中的任意一种或至少两种的组合，优选氯甲酸乙酯。
优选地，步骤(1)所述化合物II与氯甲酸酯的摩尔比为1∶2～3，例如1∶2、1∶2.1、1∶2.2、1∶2.3、1∶2.4、1∶2.5、1∶2.6、1∶2.7、1∶2.8、1∶2.9或1∶3。
优选地，步骤(1)所述化合物II与硼氢化钠的摩尔比为1∶8～10，例如1∶8、1∶8.2、1∶8.4、1∶8.6、1∶8.8、1∶9、1∶9.3、1∶9.5、1∶9.7、1∶9.9或1∶10。
优选地，步骤(1)所述化合物II与氯甲酸酯的反应所用溶剂为二氯甲烷和/或三氯甲烷。
优选地，步骤(1)所述化合物II与氯甲酸酯的反应在弱碱性物质存在下进行；优选地，所述弱碱性物质为三乙胺、碳酸钾、碳酸铯或氟化铯中的任意一种或至少两种的组合，优选三乙胺。
优选地，所述化合物II与弱碱性物质摩尔比为1∶2～10，例如1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9或1∶10，优选1∶6。
优选地，步骤(1)所述化合物II与氯甲酸酯反应的温度为0～30℃，例如0℃、3℃、5℃、8℃、10℃、13℃、15℃、18℃、20℃、22℃、25℃、28℃或30℃。
优选地，步骤(1)所述化合物II与氯甲酸酯反应的时间为1-5小时，例如1小时、1.3小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时或5小时。
优选地，步骤(1)所述化合物II与硼氢化钠反应的温度为0-30℃，例如0℃、3℃、5℃、8℃、10℃、13℃、15℃、18℃、20℃、22℃、25℃、28℃或30℃。
优选地，步骤(1)所述化合物II与硼氢化钠反应的时间为1-5小时，例如1小时、1.3小时、1.5小时、1.8小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时或5小时。
优选地，步骤(2)所述酸液为三氟乙酸、多聚磷酸或冰醋酸中的任意一种或至少两种的组合，优选三氟乙酸。
优选地，步骤(2)所述化合物III(a)与六亚甲基四胺的摩尔比为1∶1.2～2，例如1∶1.2、1∶1.3、1∶1.4、1∶1.5、1∶1.6、1∶1.7、1∶1.8、1∶1.9或1∶2，优选1∶1.7。
优选地，相对于1g化合物III(a)，步骤(4)所述酸液的用量为10～30mL，例如10mL、12mL、15mL、18mL、20mL、22mL、25mL、28mL或30mL。
优选地，步骤(2)所述反应的温度为60～100℃，例如60℃、63℃、65℃、68℃、70℃、73℃、75℃、78℃、80℃、82℃、85℃、88℃、90℃、92℃、95℃、98℃或100℃，优选80℃。
优选地，步骤(2)所述反应的时间为8-48小时，例如8小时、10小时、12小时、15小时、18小时、20小时、22小时、24小时、26小时、28小时、30小时、33小时、36小时、38小时、40小时、44小时或48小时，优选12-18小时。
优选地，步骤(3)所述化合物IV与4，4，4-三氟巴豆酸乙酯的摩尔比为1∶1.2～10，例如1∶1.2、1∶1.5、1∶1.8、1∶2、1∶2.5、1∶3、1∶3.5、1∶4、1∶4.5、1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9或1∶10，优选1∶5。
在本发明中4，4，4-三氟巴豆酸乙酯也可替换为4，4，4-三氟巴豆酸甲酯，同样可以得到本发明的产物VI。
优选地，步骤(3)所述弱碱为三乙胺、碳酸钾、碳酸铯或氟化铯中的任意一种或至少两种的组合，优选三乙胺。
优选地，相对于1g化合物IV，步骤(3)所述弱碱的用量为10-20mL，例如10mL、11mL、12mL、13mL、14mL、15mL、16mL、18mL、19mL或20mL。
优选地，步骤(3)所述溶剂为三乙胺、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的任意一种或至少两种的组合，在本发明中可以三乙胺作为反应溶剂，此时三乙胺即作为弱碱性物质提供碱性环境，又作为反应的溶剂。
优选地，步骤(3)所述反应的温度为80-120℃，例如80℃、83℃、85℃、88℃、90℃、93℃、95℃、98℃、100℃、103℃、105℃、108℃、110℃、112℃、115℃、118℃或120℃。
优选地，步骤(3)所述反应的时间为10-72小时，例如10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时、24小时、28小时、30小时、36小时、40小时、44小时、48小时、52小时、56小时、60小时、65小时、68小时或72小时，优选12-20小时。
优选地，步骤(4)所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤(4)所述化合物V与碱的摩尔比为1∶10～20，例如1∶10、1∶11、1∶12、1∶13、1∶14、1∶15、1∶16、1∶17、1∶18、1∶19或1∶20。
优选地，步骤(4)所述用碱水解的温度为20-30℃，例如20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃或30℃。
优选地，步骤(4)所述用碱水解的时间为1-5小时，例如1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时或5小时。
优选地，步骤(4)所述酸为盐酸和/或硫酸。
作为本发明的优选技术方案，所述五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的制备 方法具体包括以下步骤：
(1)4-五氟化硫苯酚与六亚甲基四胺在三氟乙酸中反应得到化合物I，反应式如下：
Figure PCTCN2016086772-appb-000017
(2)化合物I与硼氢化钠或格式试剂反应得到化合物II，反应式如下：
Figure PCTCN2016086772-appb-000018
(3)化合物II与氯甲酸乙酯在三乙胺存在下反应，而后与硼氢化钠反应得到化合物III(a)，反应式如下：
Figure PCTCN2016086772-appb-000019
(4)化合物III(a)与六亚甲基四胺在三氟乙酸中反应得到化合物IV，反应式如下：
Figure PCTCN2016086772-appb-000020
(5)化合物IV与4，4，4-三氟巴豆酸乙酯、三乙胺在溶剂中反应得到化合物V，反应式如下：
Figure PCTCN2016086772-appb-000021
(6)化合物V用碱水解，而后用酸中和，得到产物VI，反应式如下：
Figure PCTCN2016086772-appb-000022
其中，R1和R独立地选自氢、C1～C10烷基、C6～C15烷基芳基或C3～C8杂环基中的任意一种。
该制备方法制备得到的产物VI为消旋体化合物，为了得到其手性化合物，可以在化合物IV与4，4，4-三氟巴豆酸乙酯的反应中加入手性催化剂。
优选地，所述手性催化剂为二苯基脯氨硅酯类或二萘基脯氨硅酯类化合物；进一步优选地，所述手性催化剂为(2S)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷或(2R)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷。
优选地，所述手性催化剂与化合物IV的摩尔比为1∶4-6，例如1∶4.2、1∶4.4、1∶4.6、1∶4.8、1∶5、1∶5.2、1∶5.5、1∶5.8或1∶6，优选1∶5。
第六方面，本发明提供了另一种五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的制备方法，该制备方法通过中间体化合物III(b)制备得到产物IV(b)，所述制备方法包括以下步骤：
A、化合物III(b)与氧化剂反应得到化合物IV(b)，反应式如下：
Figure PCTCN2016086772-appb-000023
B、化合物IV(b)与4，4，4-三氟巴豆酸乙酯、弱碱在溶剂中反应得到化合物V(b)，反应式如下：
Figure PCTCN2016086772-appb-000024
C、化合物V(b)用碱水解，而后用酸中和，得到产物VI(b)，反应式如下：
Figure PCTCN2016086772-appb-000025
其中，R1选自氢、C1～C10烷基、C6～C15烷基芳基或C3～C8杂环基中的任意一种，R2为卤素。
优选地，步骤A所述氧化剂为氯铬酸吡啶
Figure PCTCN2016086772-appb-000026
和/或二氧化锰。
优选地，步骤A所述化合物III(b)与氧化剂的摩尔比为1∶2～20，例如1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9、1∶10、1∶11、1∶12、1∶13、1∶14、1∶15、1∶16、1∶17、1∶18、1∶19或1∶20。
优选地，步骤A所述反应的温度为10-30℃，例如10℃、12℃、15℃、18℃、20℃、22℃、25℃、27℃或30℃。
优选地，步骤A所述反应的时间为5-24小时，例如5小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时或24小时。
优选地，步骤B所述化合物IV(b)与4，4，4-三氟巴豆酸乙酯的摩尔比为 1∶1.2～10，，例如1∶1.2、1∶1.5、1∶1.8、1∶2、1∶2.5、1∶3、1∶3.5、1∶4、1∶4.5、1∶5、1∶6、1∶7、1∶8、1∶9或1∶10，优选1∶5。
优选地，步骤B所述弱碱为三乙胺、碳酸钾、碳酸铯或氟化铯中的任意一种或至少两种的组合，优选三乙胺。
优选地，相对于1g化合物IV(b)，步骤B所述弱碱的用量为10-20mL，例如10mL、11mL、12mL、13mL、14mL、15mL、16mL、18mL、19mL或20mL。
优选地，步骤B所述溶剂为三乙胺、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤B所述反应的温度为80-120℃，例如80℃、83℃、85℃、88℃、90℃、93℃、95℃、98℃、100℃、103℃、105℃、108℃、110℃、112℃、115℃、118℃或120℃。
优选地，步骤B所述反应的时间为10-72小时，例如10小时、12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时、24小时、28小时、30小时、36小时、40小时、44小时、48小时、52小时、56小时、60小时、65小时、68小时或72小时，优选12-20小时。
优选地，步骤C所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，步骤C所述化合物V(b)与碱的摩尔比为1∶10～20，例如1∶10、1∶11、1∶12、1∶13、1∶14、1∶15、1∶16、1∶17、1∶18、1∶19或1∶20。
优选地，步骤C所述用碱水解的温度为20-30℃，例如20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃或30℃。
优选地，步骤C所述用碱水解的时间为1-5小时，例如1小时、1.5小时、 2小时、2.5小时、3小时、3.5小时、4小时、4.5小时或5小时。
优选地，步骤C所述酸为盐酸和/或硫酸。
作为本发明的优选技术方法，本发明第六方面所述的五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的制备方法，具体包括以下步骤：
(1)4-五氟化硫苯酚与六亚甲基四胺在酸液中反应得到化合物I，反应式如下：
Figure PCTCN2016086772-appb-000027
(2)化合物I与硼氢化钠或格式试剂反应得到化合物II，反应式如下：
Figure PCTCN2016086772-appb-000028
(3)化合物II与卤化试剂反应得到化合物III(b)，反应式如下：
Figure PCTCN2016086772-appb-000029
(4)化合物III(b)与氧化剂反应得到化合物IV，反应式如下：
Figure PCTCN2016086772-appb-000030
(5)化合物IV与4，4，4-三氟巴豆酸乙酯、弱碱在溶剂中反应得到化合物V，反应式如下：
Figure PCTCN2016086772-appb-000031
(6)化合物V(b)用碱水解，而后用酸中和，得到产物VI(b)，反应式如下：
Figure PCTCN2016086772-appb-000032
其中，R1选自氢、C1～C10烷基、C6～C15烷基芳基或C3～C8杂环基中的任意一种，R2为卤素。
优选地，R1选自C1～C8烷基、C6～C11烷基芳基或C4～C6杂环基中的任意一种。
优选地，R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、苯基、苄基及取代苄基或
Figure PCTCN2016086772-appb-000033
中的任意一种，R2选自F、Br、Cl或I。
与本发明第五方面所述制备方法相同，该制备方法制备得到的产物VI也为消旋体化合物，为了得到其手性化合物，可以在化合物IV(b)与4，4，4-三氟巴豆 酸乙酯的反应中加入手性催化剂。
优选地，所述手性催化剂为二苯基脯氨硅酯类或二萘基脯氨硅酯类化合物；进一步优选地，所述手性催化剂为(2S)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷或(2R)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷。
优选地，所述手性催化剂与化合物IV(b)的摩尔比为1∶4-6，例如1∶4.2、1∶4.4、1∶4.6、1∶4.8、1∶5、1∶5.2、1∶5.5、1∶5.8或1∶6，优选1∶5。
在本发明中，无论是在产物结构的描述还是在制备方法的描述中，所述C1～C10(例如C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9或C10)烷基可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正已基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等，优选为C1～C5烷基；所述C6～C15烷基芳基是指含有6～15个碳原子的烷基芳基，例如可以为C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14或C15烷基芳基，例如具体地可以为苯基、苄基及取代苄基、乙基苯基、丙基苯基、戊基苯基、己基苯基、庚基苯基、辛基苯基、壬基苯基等；所述C3～C8杂环基是指含有3-8个碳原子的杂环基，例如可以为C3、C4、C5、C6、C7或C8杂环基，优选为吡啶基或呋喃基；所述卤素为氟、氯、溴或碘，优选为氯或溴。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
利用本发明的制备方法可以合成出多种五氟化硫取代苯并吡喃类化合物，克服了目前五氟化硫苯酚类型少，无法满足合成多种五氟化硫取代苯并吡喃类化合物需求的缺点，并且本发明能够在温和条件下，使用较廉价的原料，实现合成多种取代基五氟化硫苯酚中间体，进而合成五氟化硫取代苯并吡喃类化合物。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1 6-五氟化硫-8-甲基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成
合成路线如下：
Figure PCTCN2016086772-appb-000034
(1)5-五氟化硫-2-羟基苯甲醛的合成
Figure PCTCN2016086772-appb-000035
氩气保护下，将对五氟化硫苯酚(1.0g，4.5mmol)溶入三氟乙酸(6mL)中，然后缓慢向溶液中加入六亚甲基四胺(1.0g，7.1mmol)，保持温度80℃反应12h，停止加热冷却至室温，加入6mL盐酸(3mol/L)再搅拌0.5h。反应结束后，用乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相盐水水洗，干燥，减压旋蒸，经柱层析得产物(0.53g，47％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.31(s，1H)，9.94(s，1H)，7.99(d，J＝2.7Hz，1H)，7.90(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)，7.02(dd，J＝35.3，11.0Hz，1H)。MS(MM-ES+APCI)，m/z：247.0(M-H+)。
(2)4-五氟化硫-2-羟甲基苯酚的合成
Figure PCTCN2016086772-appb-000036
单颈瓶中加入5-五氟化硫-2-羟基苯甲醛(0.40g，1.61mmol)，乙醇(6mL)，缓慢加入硼氢化钠固体(0.080g，2.2mmol)，加热回流2小时，冷却至室温，用盐酸(3mol/L)调节pH值小于3，用二氯甲烷(20mL)萃取三次，盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥15分钟，有机相直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.559(s，1H)，7.75(s，1H)，7.57(d，J＝8Hz，1H)，6.88(dd，J＝8Hz，1H)，4.49(s，2H)。
(3)4-五氟化硫-2-甲基苯酚的合成
Figure PCTCN2016086772-appb-000037
在氩气保护下，将步骤2所得的含有粗产物(理论值0.40g，1.61mmol)的二氯甲烷溶液用冰浴冷却，加入三乙胺(9.6mmol，1.05g)，滴加氯甲酸乙酯(0.52g，4.80mmol)，搅拌30min，升至室温搅拌1.5小时。反应结束时，将溶剂减压蒸馏，得到固体残留物用乙醇溶解(3mL)，冰浴条件下缓慢滴加到硼氢化钠(1.5g，38.4mmol)水溶液(5mL)中，搅拌0.5小时，升至室温搅拌1.5小时。
反应结束后，在冰浴冷却下，小心滴加稀盐酸(3mol/L)至pH小于3，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产物用柱层析分离，得产物(0.30g，1.3mmol，80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53(t，J＝5.8Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，6.79(d，J＝8.8Hz，1H)，2.28(s，3H)。MS(MM-ES+APCI)，m/z：233(M-H+)。
(4)5-五氟化硫-2-羟基-3-甲基苯甲醛的合成
Figure PCTCN2016086772-appb-000038
氩气保护下，将步骤3所得产物4-五氟化硫-2-甲基-苯酚(0.30g，1.3mmol)溶入三氟乙酸(6mL)中，然后缓慢向溶液中加入六亚甲基四胺(0.31g，2.22mmol)，保持温度80℃反应12h，停止加热冷却至室温，加入3mL盐酸(3mol/L)再搅拌0.5h。反应结束后，用乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相盐水水洗，干燥，减压旋蒸，经柱层析得产物(0.16g，0.61mmol，47％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.56(s，1H)，9.91(s，1H)，7.83(d，J＝2.5Hz，1H)，7.76(s，1H)，2.33(s，3H)。
MS(MM-ES+APCI)，m/z：261.0(M-H+)。
(5)6-五氟化硫-8-甲基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸乙酯的合成
Figure PCTCN2016086772-appb-000039
将5-五氟化硫-2-羟基-3-甲基苯甲醛(0.16g，0.61mmol)，4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(0.50g，3.0mmol)，三乙胺(2mL)溶于DMF(5ml)中，110℃下封管中搅拌12h。反应结束后，冷却至室温，用盐酸(3mol/L)调节pH小于3，乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相干燥，减压旋蒸，经柱层析得产物(0.12g，0.29mmol，48％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.56(d，J＝2.3Hz，1H)，7.48(d，J＝2.5Hz，1H)，5.81(q，J＝6.7Hz，1H)，4.41-4.26(m，2H)，2.31(s，3H)，1.35(dd，J＝12.6，5.4Hz，3H)。
MS(MM-ES+APCI)，m/z：411(M-H+)。
(6)6-五氟化硫-8-甲基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成
Figure PCTCN2016086772-appb-000040
单颈瓶中依次加入步骤5所得产物(0.12g，0.29mmol)，氢氧化钾(0.16g，2.9mmol)，乙醇(3ml)，水(1ml)。室温下搅拌3小时，反应结束后调解pH小于3，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水水洗，干燥，减压旋蒸，得产物(0.10g，0.26mmol，90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.81(s，1H)，7.60(d，J＝2.1Hz，1H)，7.51(d，J＝2.5Hz，1H)，5.80(q，J＝6.6Hz，1H)，2.31(s，3H)。
MS(MM-ES+APCI)，m/z：383.0(M-H+)。
实施例2 6-五氟化硫-8-乙基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成
合成路线如下：
Figure PCTCN2016086772-appb-000041
(1)5-五氟化硫-2-羟基苯甲醛的合成
Figure PCTCN2016086772-appb-000042
将对五氟化硫苯酚(1.0g，4.5mmol)溶入三氟乙酸(6mL)中，然后缓慢向溶液中加入六亚甲基四胺(1.0g，7.1mmol)，保持温度80℃反应12h，停止加热冷却至室温，加入6mL盐酸(3mol/L)再搅拌0.5h。反应结束后，用乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相盐水水洗，干燥，减压旋蒸，经柱层析得产物(0.53g，2.4mmol， 47％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.31(s，1H)，9.94(s，1H)，7.99(d，J＝2.7Hz，1H)，7.90(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)，7.02(dd，J＝35.3，11.0Hz，1H)。
MS(MM-ES+APCI)，m/z：247.0(M-H+)。
(2)4-五氟化硫-2-(1-羟乙基)苯酚的合成
Figure PCTCN2016086772-appb-000043
氩气保护下，双颈瓶中加入5-五氟化硫-2-羟基苯甲醛(0.53g，2.4mmol)，干燥四氢呋喃(6mL)，常温下缓慢加入甲基溴化镁(3.7mL，4.8mmol，1.3mol/L溶液)，搅拌反应过夜。反应结束后，用盐酸(3mol/L)调节pH值小于3，用乙酸乙酯(20mL)萃取三次，盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到产物(0.52g，2.0mmol，81％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，7.56(dd，J＝8.9，2.6Hz，1H)，7.38(d，J＝2.5Hz，1H)，6.89(d，J＝9.0Hz，1H)，5.12(q，J＝6.5Hz，1H)，1.61(d，J＝6.6Hz，3H)。MS(MM-ES+APCI)，m/z：263.0(M-H+)。
(3)4-五氟化硫-2-乙基苯酚的合成
Figure PCTCN2016086772-appb-000044
在氩气保护下，将步骤2所得产物(0.52g，2.0mmol)溶于二氯甲烷(5mL)溶液用冰浴冷却，加入三乙胺(12mmol，12.20g)，滴加氯甲酸乙酯(0.65g，6mmol)，搅拌30min，升至室温搅拌3小时。反应结束时，将溶剂减压蒸馏，得到固体残留物用乙醇溶解(10mL)，冰浴条件下缓慢滴加到硼氢化钠(1.82g， 48.0mmol)水溶液(20mL)中，搅拌0.5小时，升至室温搅拌过夜。
反应结束后，在冰浴冷却下，小心滴加稀盐酸(3mol/L)至pH小于3，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，粗产物直接用于下一步反应。
MS(MM-ES+APCI)，m/z：247.0(M-H+)。
(4)5-五氟化硫-2-羟基-3-乙基苯甲醛的合成
Figure PCTCN2016086772-appb-000045
氩气保护下，将步骤3所得粗产物4-五氟化硫-2-乙基-苯酚(理论含量0.48g，2.0mmol)溶入三氟乙酸(6mL)中，然后缓慢向溶液中加入六亚甲基四胺(0.440g，3.14mmol)，保持温度80℃反应12小时，停止加热冷却至室温，加入12mL盐酸(3mol/L)再搅拌0.5h。反应结束后，用乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相盐水水洗，干燥，减压旋蒸，经柱层析得产物(0.160g，0.56mmol，28％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.58(s，1H)，9.91(s，1H)，7.83(d，J＝2.7Hz，1H)，7.76(d，J＝2.6Hz，1H)，2.75(q，J＝7.5Hz，2H)，1.30-1.22(m，3H)。MS(MM-ES+APCI)，m/z：275.0(M-H+)。
(5)6-五氟化硫-8-乙基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸乙酯的合成
Figure PCTCN2016086772-appb-000046
将5-五氟化硫-2-羟基-3-乙基苯甲醛(0.160g，0.56mmol)，4，4，4-三氟巴豆酸乙酯(0.47g，2.80mmol)，三乙胺(2mL)溶于DMF(5ml)中，110℃下封管中搅拌过夜。反应结束后，冷却至室温，用盐酸(3mol/L)调节pH小于3，乙酸乙酯 萃取，萃取所得有机相干燥，减压旋蒸，经柱层析得产物(0.12g，0.28mmol，50％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.56(d，J＝2.6Hz，1H)，7.49(d，J＝2.6Hz，1H)，5.82(q，J＝6.7Hz，1H)，4.40-4.26(m，2H)，2.81-2.58(m，2H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)，1.28-1.18(t，J＝7.2Hz，3H)。MS(MM-ES+APCI)，m/z：425.0(M-H+)。
(6)6-五氟化硫-8-乙基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成
Figure PCTCN2016086772-appb-000047
单颈瓶中依次加入步骤5所得产物(0.12g，0.28mmol)，氢氧化钾(0.16g，2.8mmol)，乙醇(12mL)，水(4mL)。室温下搅拌3小时，反应结束后调解pH小于3，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水水洗，干燥，减压旋蒸，得产物(0.080g，0.20mmol，70％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.60(d，J＝2.6Hz，1H)，7.52(d，J＝2.5Hz，1H)，5.80(q，J＝6.6Hz，1H)，2.71(ddd，J＝30.8，14.5，7.3Hz，2H)，1.36-1.17(m，3H)。MS(MM-ES+APCI)，m/z：397.0(M-H+)。
实施例3 6-五氟化硫-8-丙基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成
本实施例的合成方法与实施例2不同之处仅在于，在步骤(2)中所用格式试剂为乙基溴化镁，其与5-五氟化硫-2-羟基苯甲醛的摩尔比为4∶1，除此之外，制备方法和条件均与实施例2相同，经核磁氢谱和质谱表征，确定6-五氟化硫-8-丙基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的结构如下：
Figure PCTCN2016086772-appb-000048
核磁氢谱和质谱表征结果如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.58(d，J＝2.6Hz，1H)，7.51(s，J＝2.6Hz，1H)，5.79(q，J＝6.7Hz，1H)，2.78-2.54(m，2H)，1.71-1.57(m，2H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H)。MS(MM-ES+APCI)，m/z：411.0(M-H+)。
实施例4 6-五氟化硫-8-丁基-2-(三氟甲基)-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成
本实施例的合成方法与实施例2不同之处仅在于，在步骤(2)中所用格式试剂为丙基溴化镁，其与5-五氟化硫-2-羟基苯甲醛的摩尔比为4∶1，除此之外，制备方法和条件均与实施例2相同，经核磁氢谱和质谱表征，产物结构如下：
Figure PCTCN2016086772-appb-000049
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(s，1H)，7.58(d，J＝2.2Hz，1H)，7.51(d，J＝2.2Hz，1H)，5.80(q，J＝6.7Hz，1H)，2.80-2.55(m，2H)，1.59(dt，J＝15.6，7.7Hz，2H)，1.38(dq，J＝14.7，7.3Hz，2H)，0.95(t，J＝7.3Hz，3H)。MS(MM-ES+APCI)，m/z：425.0(M-H+)。
实施例5 6-五氟化硫-8-戊基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成
本实施例的合成方法与实施例2不同之处仅在于，在步骤(2)中所用格式试剂为丁基溴化镁，其与5-五氟化硫-2-羟基苯甲醛的摩尔比为3∶1，除此之外，制备方法和条件均与实施例2相同，经核磁氢谱和质谱表征，确定6-五氟化硫 -8-戊基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的结构如下：
Figure PCTCN2016086772-appb-000050
核磁氢谱和质谱表征结果如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.71(s，1H)，7.58(d，J＝2.4Hz，1H)，7.55-7.49(m，1H)，5.62(t，J＝6.9Hz，1H)，3.95-3.82(m，2H)，2.78-2.65(m，2H)，1.61(dd，J＝14.9，7.5Hz，2H)，1.41-1.29(m，2H)，1.15(t，J＝7.1Hz，3H)。MS(MM-ES+APCI)，m/z：439.0(M-H+)。
实施例6 6-五氟化硫-8-苄基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成
本实施例的合成方法与实施例2不同之处仅在于，在步骤(2)中所用格式试剂为苯基溴化镁，其与5-五氟化硫-2-羟基苯甲醛的摩尔比为2∶1，除此之外，制备方法和条件均与实施例2相同，经核磁氢谱和质谱表征，确定6-五氟化硫-8-苄基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的结构如下：
Figure PCTCN2016086772-appb-000051
核磁氢谱和质谱表征结果如下：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(s，1H)，7.56(s，2H)，7.31(t，J＝7.3Hz，2H)，7.23(d，J＝7.4Hz，1H)，7.18(d，J＝7.1Hz，2H)，5.79(q，J＝6.6Hz，1H)，4.03(d，J＝3.7Hz，2H)。MS(MM-ES+APCI)，m/z：459.0(M-H+)。
实施例7 6-五氟化硫-8-(3-甲基-2-吡啶基亚甲基)-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成
本实施例的合成方法与实施例2不同之处仅在于，在步骤(2)中所用格式 试剂为3-甲基-2-吡啶基溴化镁，其与5-五氟化硫-2-羟基苯甲醛的摩尔比为2∶1，除此之外，制备方法和条件均与实施例2相同，经质谱表征，确定6-五氟化硫-8-苄基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的结构如下：
Figure PCTCN2016086772-appb-000052
m/z：475.0(M-H+)。
实施例8(S)-6-五氟化硫-8-氯-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成
合成路线如下：
Figure PCTCN2016086772-appb-000053
(1)5-五氟化硫-2-羟基苯甲醛的合成
Figure PCTCN2016086772-appb-000054
氩气保护下，将对五氟化硫苯酚(1.0g，4.5mmol)溶入三氟乙酸(6mL)中，然后缓慢向溶液中加入六亚甲基四胺(1.0g，7.1mmol)，保持温度80℃反应12h，停止加热冷却至室温，加入6mL盐酸(3mol/L)再搅拌0.5h。反应结束后，用乙 酸乙酯萃取，萃取所得有机相盐水水洗，干燥，减压旋蒸，经柱层析得产物(0.53g，47％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.31(s，1H)，9.94(s，1H)，7.99(d，J＝2.7Hz，1H)，7.90(dd，J＝9.2，2.7Hz，1H)，7.02(dd，J＝35.3，11.0Hz，1H)。MS(MM-ES+APCI)，m/z：247.0(M-H+)。
(2)4-五氟化硫-2-羟甲基-苯酚的合成
Figure PCTCN2016086772-appb-000055
单颈瓶中加入5-五氟化硫-2-羟基苯甲醛(0.40g，1.61mmol)，乙醇(6mL)，缓慢加入硼氢化钠固体(0.080g，2.2mmol)，加热回流2小时，冷却至室温，用盐酸(3mol/L)调节pH值小于3，用二氯甲烷(20mL)萃取三次，盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥15分钟，减压旋蒸，经柱层析得产物(0.38g，94％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.92(s，1H)，7.61(d，J＝9.0，2.6Hz，1H)，6.92(d，J＝8.9Hz，1H)，4.94(s，2H)。MS(MM-ES+APCI)，m/z：249.0(M-H+)。
(3)4-五氟化硫-2-羟甲基-6-氯苯酚的合成
Figure PCTCN2016086772-appb-000056
氩气保护下，将4-五氟化硫-2-羟甲基-苯酚(0.38g，1.51mmol)，氯代丁二酰亚胺(即NCS，0.40g，3.03mmol)，对甲苯磺酸一水合物(即TsOH·H2O，0.58g，3.03mmol)，氯化钠(0.26g，4.53mmol)与饱和食盐水(2mL)在封管中混合，密闭。将反应体系于60℃搅拌加热过夜。反应完毕后，加入水(10mL)稀释反应体系，再用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，合并有机相，用盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，经柱层析分离得产物(0.15g，35.2％)
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.70(dd，J＝14.3，3.0Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.3，2.6Hz，1H)，4.86(s，2H)。MS(MM-ES+APCI)，m/z：283.0(M-H+)。
(4)5-五氟化硫-2-羟基-3-氯苯甲醛的合成
Figure PCTCN2016086772-appb-000057
将4-五氟化硫-2-羟甲基-6-氯苯酚(0.15g，0.53mmol)，氯铬酸吡啶(即PCC，0.23g，1.06mmol)与二氯甲烷(10mL)混合室温搅拌过夜。反应结束后，减压旋蒸除去溶剂，经柱层析分离得产物(0.12g，80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.81(s，1H)，9.94(s，1H)，7.72(dd，J＝8.5，4.1Hz，1H)，7.57-7.50(dd，J＝8.2，2.7Hz，1H)。MS(MM-ES+APCI)，m/z：281.0(M-H+)。
(5)(S)-6-五氟化硫-8-氯-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-甲醛的合成
Figure PCTCN2016086772-appb-000058
将化合物5-五氟化硫-2-羟基-3-氯苯甲醛(0.12g，0.42mmol)，4，4，4-三氟丁-2-烯醛(0.10g，0.82mmol)，(2S)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷(0.026g，0.08mmol)，对硝基苯甲酸(0.014g，0.08mmol)混合在50mL乙酸乙酯中搅拌过夜，反应结束后，柱层析得产物(0.046g，产率为28％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.72(s，1H)，8.02(s，1H)，7.94(s，1H)，7.64(s，1H)，5.89(q，J＝6.6Hz，1H)。MS(MM-ES+APCI)，m/z：387.0(M-H+)。
(6)(S)-6-五氟化硫-8-氯-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成
Figure PCTCN2016086772-appb-000059
将化合物(S)-6-五氟化硫-8-氯-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-甲醛(0.046g，0.12mmol)，过一硫酸氢钾复合盐(0.11g，0.18mmol)混合在DMF(5mL)中搅拌过夜，反应结束后，加入水，用乙酸乙酯萃取，萃取所得有机相用饱和食盐水水洗，干燥，减压旋蒸，柱层析得产物(0.036g，75％)。经过手性AD柱分析，其EE值高于92％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.98(s，1H)，7.71(s，1H)，5.88(q，J＝6.7Hz，1H)。MS(MM-ES+APCI)，m/z：403.0(M-H+)。
实施例9(S)-6-五氟化硫-8-甲基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的合成
本实施例的合成方法与实施例1不同之处仅在于，在步骤(5)的反应中使用手性催化剂2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷，其与5-五氟化硫-2-羟基-3-甲基苯甲醛的摩尔比为4∶1，除此之外，制备方法和条件均与实施例1相同，经核磁氢谱和质谱表征，确定(S)-6-五氟化硫-8-甲基-2-三氟甲基-2H-苯并吡喃-3-羧酸的结构如下：
Figure PCTCN2016086772-appb-000060
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(s，1H)，7.56(s，1H)，7.54(s，1H)，5.81(q，J＝6.7Hz，1H)，2.32(s，3H)。经过手性AD柱分析，其EE值高于92％。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原 料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (12)

  1. 一种4-五氟化硫苯酚类化合物，其特征在于，所述化合物具有如下式II所示的结构：
    Figure PCTCN2016086772-appb-100001
    其中，R1选自氢、C1～C10烷基、C6～C15烷基芳基或C3～C8杂环基中的任意一种。
  2. 根据权利要求1所述的4-五氟化硫苯酚类化合物，其特征在于，R1选自C1～C8烷基、C6～C11烷基芳基或C4～C6杂环基中的任意一种。
  3. 根据权利要求2所述的4-五氟化硫苯酚类化合物，其特征在于，R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、苯基、苄基及取代苄基或
    Figure PCTCN2016086772-appb-100002
    中的任意一种。
  4. 根据权利要求1所述的4-五氟化硫苯酚类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：化合物I与硼氢化钠或格式试剂反应得到化合物II，反应式如下：
    Figure PCTCN2016086772-appb-100003
    其中，R1选自氢、C1～C10烷基、C6～C15烷基芳基或C3～C8杂环基中的任意一种；
    优选地，以4-五氟化硫苯酚为原料制备得到所述化合物I，其制备方法为：4-五氟化硫苯酚与六亚甲基四胺在酸液中反应得到化合物I，反应式如下：
    Figure PCTCN2016086772-appb-100004
    优选地，所述酸液为多聚磷酸、冰醋酸或三氟乙酸中的任意一种或至少两种的组合，优选三氟乙酸；
    优选地，所述4-五氟化硫苯酚与六亚甲基四胺的摩尔比为1∶1.2～1∶2，优选1∶1.5；
    优选地，相对于1g 4-五氟化硫苯酚，所述酸液的用量为5～15mL；
    优选地，所述4-五氟化硫苯酚与六亚甲基四胺在酸液中反应的温度为70～90℃，优选80℃；
    优选地，所述4-五氟化硫苯酚与六亚甲基四胺在酸液中反应的时间为5～24小时，优选12～18小时；
    优选地，所述格式试剂的分子式为R3MgX，R3为C1～C10烷基、C6～C15烷基芳基或C3～C8杂环基中的任意一种，X为卤素；
    优选地，所述格式试剂为甲基格式试剂或乙基格式试剂，进一步优选为甲基溴化镁或乙基溴化镁；
    优选地，所述化合物I与硼氢化钠或格式试剂的摩尔比为1∶2～4，优选为1∶4；
    优选地，所述化合物I与硼氢化钠或格式试剂反应的溶剂为C1～C4醇，优选乙醇；
    优选地，相对于1g化合物I，所述溶剂的用量为10～20mL；
    优选地，所述化合物I与硼氢化钠或格式试剂的反应在回流条件下进行；
    优选地，所述化合物I与硼氢化钠或格式试剂反应的时间为1～5小时。
  5. 一种4-五氟化硫苯酚类化合物，其特征在于，所述化合物具有如下式III(b)所示的结构：
    Figure PCTCN2016086772-appb-100005
    其中R1选自氢、C1～C10烷基、C6～C15烷基芳基或C3～C8杂环基中的任意一种，R2为卤素；
    优选地，R1选自C1～C8烷基、C6～C11烷基芳基或C4～C6杂环基中的任意一种；
    优选地，R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、苯基、苄基及取代苄基或
    Figure PCTCN2016086772-appb-100006
    中的任意一种，R2选自F、Br、Cl或I。
  6. 根据权利要求5所述的4-五氟化硫苯酚类化合物的制备方法，其特征在于，所述方法为：化合物II与卤化试剂反应得到化合物III(b)，反应式如下：
    Figure PCTCN2016086772-appb-100007
    其中，R1选自氢、C1～C10烷基、C6～C15烷基芳基或C3～C8杂环基中的任意一种，R2为卤素；
    优选地，所述卤化试剂为N-氯代丁二酰亚胺和/或N-溴代丁二酰亚胺；
    优选地，所述化合物II与卤化试剂的摩尔比为1∶2～4；
    优选地，所述反应的温度为60～100℃；
    优选地，所述反应的时间为8～24小时。
  7. 一种五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
    (1)化合物II与氯甲酸酯反应，而后与硼氢化钠反应得到化合物III(a)，反应式如下：
    Figure PCTCN2016086772-appb-100008
    (2)化合物III(a)与六亚甲基四胺在酸液中反应得到化合物IV，反应式如下：
    Figure PCTCN2016086772-appb-100009
    (3)化合物IV与4，4，4-三氟巴豆酸乙酯、弱碱在溶剂中反应得到化合物V，反应式如下：
    Figure PCTCN2016086772-appb-100010
    (4)化合物V用碱水解，而后用酸中和，得到产物VI，反应式如下：
    Figure PCTCN2016086772-appb-100011
    其中，R1和R独立地选自氢、C1～C10烷基、C6～C15烷基芳基或C3～C8杂环基中的任意一种；
    优选地，R1和R选自C1～C8烷基、C6～C11烷基芳基或C4～C6杂环基中的任意一种；
    优选地，R1和R选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、苯基、苄基及取代苄基或
    Figure PCTCN2016086772-appb-100012
    中的任意一种。
  8. 根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述氯甲酸酯为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸丙酯或氯甲酸丁酯中的任意一种或至少两种的组合，优选氯甲酸乙酯；
    优选地，步骤(1)所述化合物II与氯甲酸酯的摩尔比为1∶2～3；
    优选地，步骤(1)所述化合物II与硼氢化钠的摩尔比为1∶8～10；
    优选地，步骤(1)所述化合物II与氯甲酸酯的反应所用溶剂为二氯甲烷和/或三氯甲烷；
    优选地，步骤(1)所述化合物II与氯甲酸酯的反应在弱碱性物质存在下进行；
    优选地，所述弱碱性物质为三乙胺、碳酸钾、碳酸铯或氟化铯中的任意一种或至少两种的组合，优选三乙胺；
    优选地，所述化合物II与弱碱性物质摩尔比为1∶2～10，优选1∶6；
    优选地，步骤(1)所述化合物II与氯甲酸酯反应的温度为0～30℃；
    优选地，步骤(1)所述化合物II与氯甲酸酯反应的时间为1-5小时；
    优选地，步骤(1)所述化合物II与硼氢化钠反应的温度为0-30℃；
    优选地，步骤(1)所述化合物II与硼氢化钠反应的时间为1-5小时；
    优选地，步骤(2)所述酸液为三氟乙酸、多聚磷酸或冰醋酸中的任意一种或至少两种的组合，优选三氟乙酸；
    优选地，步骤(2)所述化合物III(a)与六亚甲基四胺的摩尔比为1∶1.2～2，优选1∶1.7；
    优选地，相对于1g化合物III(a)，步骤(2)所述酸液的用量为10～30mL；
    优选地，步骤(2)所述反应的温度为60～100℃，优选80℃；
    优选地，步骤(2)所述反应的时间为8-48小时，优选12-18小时；
    优选地，步骤(3)所述化合物IV与4，4，4-三氟巴豆酸乙酯的摩尔比为1∶1.2～10，优选1∶5；
    优选地，步骤(3)所述弱碱为三乙胺、碳酸钾、碳酸铯或氟化铯中的任意一种或至少两种的组合，优选三乙胺；
    优选地，相对于1g化合物IV，步骤(3)所述弱碱的用量为10-20mL；
    优选地，步骤(3)所述溶剂为三乙胺、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的任意一种或至少两种的组合；
    优选地，步骤(3)所述反应的温度为80-120℃；
    优选地，步骤(3)所述反应的时间为10-72小时，优选12-20小时；
    优选地，步骤(4)所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂中的任意一种或至少两种的组合；
    优选地，步骤(4)所述化合物V与碱的摩尔比为1∶10～20；
    优选地，步骤(4)所述用碱水解的温度为20-30℃；
    优选地，步骤(4)所述用碱水解的时间为1-5小时；
    优选地，步骤(4)所述酸为盐酸和/或硫酸。
  9. 根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
    (1)4-五氟化硫苯酚与六亚甲基四胺在三氟乙酸中反应得到化合物I，反应式如下：
    Figure PCTCN2016086772-appb-100013
    (2)化合物I与硼氢化钠或格式试剂反应得到化合物II，反应式如下：
    Figure PCTCN2016086772-appb-100014
    (3)化合物II与氯甲酸乙酯在三乙胺存在下反应，而后与硼氢化钠反应得到化合物III(a)，反应式如下：
    Figure PCTCN2016086772-appb-100015
    (4)化合物III(a)与六亚甲基四胺在三氟乙酸中反应得到化合物IV，反应式如下：
    Figure PCTCN2016086772-appb-100016
    (5)化合物IV与4，4，4-三氟巴豆酸乙酯、三乙胺在溶剂中反应得到化合物V，反应式如下：
    Figure PCTCN2016086772-appb-100017
    (6)化合物V用碱水解，而后用酸中和，得到产物VI，反应式如下：
    Figure PCTCN2016086772-appb-100018
    其中，R1和R独立地选自氢、C1～C10烷基、C6～C15烷基芳基或C3～C8杂环基中的任意一种；
    优选地，产物VI为消旋体化合物，为了得到其手性化合物，在化合物IV与4，4，4-三氟巴豆酸乙酯的反应中加入手性催化剂；
    优选地，所述手性催化剂为二苯基脯氨硅酯类或二萘基脯氨硅酯类化合物；进一步优选地，所述手性催化剂为(2S)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷或(2R)-2-[二苯基[(三甲基硅酯)氧基]甲基]-吡咯烷；
    优选地，所述手性催化剂与化合物IV的摩尔比为1∶4-6，优选1∶5。
  10. 一种五氟化硫取代苯并吡喃类化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
    A、化合物III(b)与氧化剂反应得到化合物IV(b)，反应式如下：
    Figure PCTCN2016086772-appb-100019
    B、化合物IV(b)与4，4，4-三氟巴豆酸乙酯、弱碱在溶剂中反应得到化合物V(b)，反应式如下：
    Figure PCTCN2016086772-appb-100020
    C、化合物V(b)用碱水解，而后用酸中和，得到产物VI(b)，反应式如下：
    Figure PCTCN2016086772-appb-100021
    其中，R1选自氢、C1～C10烷基、C6～C15烷基芳基或C3～C8杂环基中的任意一种，R2为卤素；
    优选地，R1选自C1～C8烷基、C6～C11烷基芳基或C4～C6杂环基中的任意一种；
    优选地，R1选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、苯基、苄基及取代苄基或
    Figure PCTCN2016086772-appb-100022
    中的任意一种，R2选自F、Br、Cl或I。
  11. 根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于，步骤A所述氧化剂为氯铬酸吡啶盐和/或二氧化锰；
    优选地，步骤A所述化合物III(b)与氧化剂的摩尔比为1∶2～20；
    优选地，步骤A所述反应的温度为10-30℃；
    优选地，步骤A所述反应的时间为5-24小时；
    优选地，步骤B所述化合物IV(b)与4，4，4-三氟巴豆酸乙酯的摩尔比为1∶1.2～10，优选1∶5；
    优选地，步骤B所述弱碱为三乙胺、碳酸钾、碳酸铯或氟化铯中的任意一种或至少两种的组合，优选三乙胺；
    优选地，相对于1g化合物IV(b)，步骤B所述弱碱的用量为10-20mL；
    优选地，步骤B所述溶剂为三乙胺、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜中的任意一种或至少两种的组合；
    优选地，步骤B所述反应的温度为80-120℃；
    优选地，步骤B所述反应的时间为10-72小时，优选12-20小时；
    优选地，步骤C所述碱为氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂中的任意一种或至少两种的组合；
    优选地，步骤C所述化合物V(b)与碱的摩尔比为1∶10～20；
    优选地，步骤C所述用碱水解的温度为20-30℃；
    优选地，步骤C所述用碱水解的时间为1-5小时；
    优选地，步骤C所述酸为盐酸和/或硫酸。
  12. 根据权利要求10或11所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
    (1)4-五氟化硫苯酚与六亚甲基四胺在酸液中反应得到化合物I，反应式如下：
    Figure PCTCN2016086772-appb-100023
    (2)化合物I与硼氢化钠或格式试剂反应得到化合物II，反应式如下：
    Figure PCTCN2016086772-appb-100024
    (3)化合物II与卤化试剂反应得到化合物III(b)，反应式如下：
    Figure PCTCN2016086772-appb-100025
    (4)化合物III(b)与氧化剂反应得到化合物IV(b)，反应式如下：
    Figure PCTCN2016086772-appb-100026
    (5)化合物IV(b)与4，4，4-三氟巴豆酸乙酯、弱碱在溶剂中反应得到化合物V，反应式如下：
    Figure PCTCN2016086772-appb-100027
    (6)化合物V(b)用碱水解，而后用酸中和，得到产物VI(b)，反应式如下：
    Figure PCTCN2016086772-appb-100028
    其中，R1选自氢、C1～C10烷基、C6～C15烷基芳基或C3～C8杂环基中的任意一种，R2为卤素。
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