WO2022134261A1 - 胆绿素类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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WO2022134261A1
WO2022134261A1 PCT/CN2021/073782 CN2021073782W WO2022134261A1 WO 2022134261 A1 WO2022134261 A1 WO 2022134261A1 CN 2021073782 W CN2021073782 W CN 2021073782W WO 2022134261 A1 WO2022134261 A1 WO 2022134261A1
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biliverdin
compound
acid
double bond
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陈发普
石聿新
陈发凯
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百顺药业有限公司
武汉大鹏药业有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the patent of the present invention belongs to the field of drug synthesis, and more particularly, the present invention relates to a biliverdin compound and its preparation method and use.
  • Biliverdin is a tetrapyrrole ring substance obtained by the hydrolysis of heme by heme oxygenase (hemeoxygenase-1, HO-1) and ring-opening (its structure is shown in the compound of formula 4). Named for its dark green color. Biliverin is not only an intermediate metabolite of the heme metabolism circulatory system, but it can also initiate physiological effects such as anti-inflammatory and immune regulation, such as improving liver function, reducing alanine aminotransferase, and reducing ischemia-reperfusion caused by liver transplantation. Injury, inhibition of vascular remodeling by neovascular intima formation, and inhibition of bovine diarrhea virus replication and other functions. Therefore, biliverdin has great potential for clinical drug use.
  • bilirubin is the main raw material for in vitro cultivation of bezoar, and biliverdin can be used to prepare bilirubin (CN2018113118011.9), and biliverdin is also an important pharmaceutical intermediate.
  • the preparation of biliverdin mainly includes extraction method, chemical conversion method, enzymatic conversion method and biosynthesis method.
  • the extraction method has a very limited source of raw materials, and in addition, a variety of isomers are formed during the extraction of bilirubin, resulting in lower yield and purity of the product bilirubin; there are previous reports on the preparation of biliverdin by chemical oxidation of heme. , the method also produces more isomers, and the yield is low; there are reports that enzymatic conversion and biosynthesis are used to convert biliverdin from heme, but the oxidative ring-opening selectivity is not high, and the source of heme is limited , the price is high, and it is not suitable for industrial production.
  • the present invention aims to solve the problems in the prior art to a certain extent, and for this purpose, a new biliverdin is provided. Green intermediates.
  • the present invention provides a biliverdin compound whose structural formula is shown in formula 1,
  • R is selected from one of hydrogen, C 1 -C 5 alkyl and benzyl; Indicates a double bond or a single bond, the position indicated by A and B is are independently selected from a single bond and a double bond, when When it is a single bond, R 1 or R 2 connected to the single bond is selected from p-toluenesulfonyl, p-toluenesulfinyl, phenylsulfone, and phenylsulfinyl; when In the case of a double bond, R 1 or R 2 attached to the double bond is hydrogen.
  • R is selected from one of hydrogen and C 1 -C 5 alkyl; Indicates a double bond or a single bond, the position indicated by A and B is are independently selected from a single bond and a double bond, when When it is a single bond, R 1 or R 2 connected to the single bond is selected from p-toluenesulfonyl, p-toluenesulfinyl; when In the case of a double bond, R 1 or R 2 attached to the double bond is hydrogen.
  • the present invention also provides a preparation method of the above-mentioned biliverdin compounds, which is obtained by the condensation reaction of the compound of formula 7 and the compound of formula 8, and the reaction formula is as follows:
  • R is selected from one of hydrogen, C 1 -C 5 alkyl and benzyl; Indicates a double bond or a single bond, the position indicated by A and B is are independently selected from a single bond and a double bond, when When it is a single bond, R 1 or R 2 connected to the single bond is selected from p-toluenesulfonyl, p-toluenesulfinyl, phenylsulfone, and phenylsulfinyl; when When it is a double bond, R 1 or R 2 connected to the double bond is hydrogen, one of R 3 and R 4 is an aldehyde group, and the other one of R 3 and R 4 is selected from tert-butoxycarbonyl, hydrogen A sort of.
  • the acid is selected from one or more of hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, formic acid, acetic acid, benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid, preferably, the acid is selected from sulfuric acid , one or more of hydrochloric acid and trifluoroacetic acid.
  • the solvent used in the condensation reaction is selected from one or more of C 1 -C 6 alcohols, dichloromethane, tetrahydrofuran, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate and acetone,
  • the solvent used in the condensation reaction is selected from one or more of methanol, ethanol and isopropanol.
  • the condensation reaction temperature is controlled to be 20-35°C.
  • the molar ratio of the compound of formula 7, the compound of formula 8 and the acid is controlled to be 1:(0.5-2):(0.1-0.5).
  • the compound of formula 7 and the compound of formula 8 are The molar ratio with acid is controlled to be 1:(0.8-1.2):(0.1-0.3).
  • the present invention also provides the use of the above-mentioned biliverdin compounds in the preparation of biliverdin compounds, and the use includes biliverdin analogs (biliverdin analogs as biliverdin or its Use of an intermediate in the synthesis of an analog) in the preparation of biliverdin or an analog thereof.
  • biliverdin analogs biliverdin analogs as biliverdin or its Use of an intermediate in the synthesis of an analog
  • the use of the compound represented by formula 3, formula 4 or formula 5 in the preparation of biliverdin or biliverdin dimethyl ester is included.
  • the present invention also provides a preparation method of biliverdin or an analog thereof, when in the compound of formula 1, the positions indicated by A and B are Both are double bonds, and when R is selected from one of hydrogen, C 1 -C 5 alkyl and benzyl, the compound of formula 1 is biliverdin or an analog thereof, which can also be prepared by condensation reaction of formula 7 and formula 8 get.
  • the reaction formula is as follows:
  • R is selected from one of hydrogen, C 1 -C 5 alkyl and benzyl; Both are double bonds, R 1 and R 2 are both hydrogen, one of R 3 and R 4 is an aldehyde group, and the other one of R 3 and R 4 is selected from one of tert-butoxycarbonyl and hydrogen.
  • R is selected from one of hydrogen and methyl.
  • the condensation reaction is carried out under acid catalysis.
  • the acid is selected from hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, formic acid, acetic acid, benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid one or more of the acids.
  • the solvent used in the condensation reaction is selected from C 1 -C 6 alcohol, dichloromethane, tetrahydrofuran, 1, One or more of 2-dichloroethane, ethyl acetate and acetone.
  • the condensation reaction temperature is controlled to be -10-35°C.
  • the molar ratio of the compound of formula 7, the compound of formula 8 and the acid is controlled to be 1:(0.5-2): (0.1 to 0.5).
  • the present invention also provides another preparation method of biliverdin or an analog thereof, which is obtained by heating the compound of formula 1.
  • the above-mentioned biliverdin compounds (compounds represented by formula 1, preferably compounds represented by formula 2, formula 3, and formula 4) are prepared by heating reaction to obtain biliverdin or an analog thereof.
  • the step of preparing biliverdin or its analogs from biliverdin compounds by heating reaction
  • the The solvent used in the heating reaction is selected from one or more of substituted benzene, pyrrolidone, DMF and THF.
  • the reaction yield can reach 45% and above.
  • the solvent used in the heating reaction is selected from one or more of xylene, nitrobenzene, chlorobenzene, DMF and THF.
  • the heating is controlled
  • the reaction temperature of the reaction is 100 to 160°C.
  • the reaction yield reaches more than 45%.
  • the reaction temperature of the heating reaction is controlled to be 130-150°C.
  • the reaction temperature is controlled at 130-150°C, the reaction is carried out in a preferred reaction solvent, and the reaction yield reaches 60% and above.
  • the catalyst is an organic base.
  • the reaction temperature is controlled to be 130-150°C, it is carried out in a preferred reaction solvent, and the reaction yield reaches 70% and above.
  • the organic base is selected from one or more of pyridine and sodium ethoxide.
  • the reaction yield reached 73% and above.
  • biliverdin in the step of preparing biliverdin or its analogs by heating the biliverdin compounds (compounds represented by formula 1, preferably compounds represented by formula 2, formula 3, and formula 4), biliverdin
  • the pigment or its analog is biliverdin or biliverdin dimethyl ester.
  • the present invention provides a novel intermediate of biliverdin or its analog, which can prepare biliverdin or its analog, and the preparation process is simple, efficient, low in cost, and easy to industrialize;
  • the present invention provides a method for preparing a novel intermediate of biliverdin or an analog thereof, which has a simple preparation process, mild conditions, can be carried out at room temperature, and is low in cost;
  • the present invention provides a brand-new preparation method of biliverdin or its analog, which is simple and easy to industrialize.
  • the present invention provides a preparation method of biliverdin compounds, use thereof, and a preparation method of biliverdin or an analog thereof.
  • the present invention provides a biliverdin compound whose structural formula is shown in formula 1,
  • R is selected from one of hydrogen, C 1 -C 5 alkyl and benzyl; Indicates a double bond or a single bond, the position indicated by A and B is are independently selected from a single bond and a double bond, when When it is a single bond, R 1 or R 2 connected to the single bond is selected from p-toluenesulfonyl, p-toluenesulfinyl, phenylsulfone, and phenylsulfinyl; when In the case of a double bond, R 1 or R 2 attached to the double bond is hydrogen.
  • the structural formula of the biliverdin compounds is selected from the following structures:
  • the present invention also provides a preparation method of the above-mentioned biliverdin intermediate, which is obtained by the condensation reaction of the compound of formula 2 and the compound of formula 3, and the reaction formula is as follows:
  • R is selected from one of hydrogen, C 1 -C 5 alkyl and benzyl; Indicates a double bond or a single bond, the position indicated by A and B is are independently selected from a single bond and a double bond, when When it is a single bond, R 1 or R 2 connected to the single bond is selected from p-toluenesulfonyl, p-toluenesulfinyl, phenylsulfone, and phenylsulfinyl; when When it is a double bond, R 1 or R 2 connected to the double bond is hydrogen, one of R 3 and R 4 is an aldehyde group, and the other one of R 3 and R 4 is selected from one of tert-butoxycarbonyl and hydrogen .
  • the acid is selected from one or more of hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, formic acid, acetic acid, benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid, preferably, the acid is selected from sulfuric acid , one or more of hydrochloric acid and trifluoroacetic acid.
  • the solvent used in the condensation reaction is selected from one or more of C 1 -C 6 alcohols, dichloromethane, tetrahydrofuran, 1,2-dichloroethane, ethyl acetate and acetone,
  • the solvent used in the condensation reaction is selected from one or more of methanol, ethanol and isopropanol.
  • the condensation reaction temperature is controlled to be 20-35°C.
  • the molar ratio of the compound of formula 2, the compound of formula 3 and the acid is controlled to be 1:(0.5-2):(0.1-0.5).
  • the compound of formula 2 and the compound of formula 3 are The molar ratio with acid is controlled to be 1:(0.8-1.2):(0.1-0.3).
  • the present invention also provides the use of the above-mentioned biliverdin compounds in preparing biliverdin or its analogs.
  • the use includes the use of a biliverdin analog (a biliverdin analog as an intermediate in the synthesis of biliverdin or its analog) in the preparation of biliverdin or its analog.
  • a biliverdin analog a biliverdin analog as an intermediate in the synthesis of biliverdin or its analog
  • the use of the compound represented by formula 3, formula 4 or formula 5 in the preparation of biliverdin or biliverdin dimethyl ester is included.
  • the compound of formula 1 When in the compound of formula 1, the positions indicated by A and B are Both are double bonds, and when R is selected from one of hydrogen, C 1 -C 5 alkyl and benzyl, the compound of formula 1 is biliverdin or an analog thereof, which can also be prepared by condensation reaction of formula 7 and formula 8 get.
  • the reaction formula is as follows:
  • R is selected from one of hydrogen, C 1 -C 5 alkyl and benzyl; Both are double bonds, R 1 and R 2 are both hydrogen, one of R 3 and R 4 is an aldehyde group, and the other one of R 3 and R 4 is selected from one of tert-butoxycarbonyl and hydrogen.
  • R is selected from one of hydrogen and methyl.
  • the condensation reaction is carried out under acid catalysis.
  • the acid is selected from one of hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, formic acid, acetic acid, benzenesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid or variety.
  • the solvent used in the condensation reaction is selected from C 1 -C 6 alcohol, dichloromethane, tetrahydrofuran, 1,2-dichloroethane , one or more of ethyl acetate and acetone.
  • the condensation reaction temperature is controlled to be -10-35°C.
  • the molar ratio of the compound of formula 7, the compound of formula 8 and the acid is controlled to be 1:(0.5-2):(0.1-0.5).
  • biliverdin or its analog is biliverdin or biliverdin dimethyl ester.
  • the present invention also provides a method for preparing biliverdin or an analog thereof from the above-mentioned biliverdin intermediate.
  • the above-mentioned biliverdin analogs (compounds represented by formula 1, preferably compounds represented by formula 2, formula 3, and formula 4) are prepared by heating reaction to obtain biliverdin.
  • the solvent used in the heating reaction is selected from one or more of substituted benzene, pyrrolidone, DMF and THF.
  • the reaction yield can reach 45% and above.
  • the solvent used in the heating reaction is selected from one or more of xylene, nitrobenzene, chlorobenzene, DMF and THF.
  • the reaction temperature of the heating reaction is controlled to be 100-160°C.
  • the reaction yield reaches more than 45%.
  • the reaction temperature of the heating reaction is controlled to be 130-150°C.
  • the reaction temperature is controlled at 130-150°C, the reaction is carried out in a preferred reaction solvent, and the reaction yield reaches 60% and above.
  • a catalyst needs to be added during the preparation process.
  • the catalyst is an organic base.
  • the reaction temperature is controlled to be 130-150° C., and it is carried out in a preferred reaction solvent, the reaction yield reaches 70% and above.
  • the organic base is selected from one or more of pyridine and sodium ethoxide.
  • the reaction yield reached 73% and above.
  • biliverdin or its analog is biliverdin or biliverdin dimethyl ester.
  • Example 1 3,3'-(3,18-bis(2-p-toluenesulfinylethyl)-2,7,13,17-tetramethyl-1,19-dioxo-1,19 Synthesis of ,22,24-tetrahydro-21H-8,12-porphyrinyl)-bispropionic acid dimethyl ester (compound shown in formula 2)
  • Example 3 3,3'-(3,18-bis(2-p-toluenesulfinylethyl)-2,7,13,17-tetramethyl-1,19-dioxo-1,19 Synthesis of ,22,24-tetrahydro-21H-8,12-porphyrinyl)-bispropionic acid dimethyl ester (compound shown in formula 2)
  • Example 7 3,3'-(3-vinyl-18-(2-p-toluenesulfinylethyl)-2,7,13,17-tetramethyl-1,19-dioxo-1 Synthesis of ,19,22,24-tetrahydro-21H-8,12-porphyrinyl)-bispropionic acid dimethyl ester (compound shown in formula 4)
  • Example 8 3,3'-(3-vinyl-18-(2-p-toluenesulfinylethyl)-2,7,13,17-tetramethyl-1,19-dioxo-1 Synthesis of ,19,22,24-tetrahydro-21H-8,12-porphyrinyl)-bispropionic acid dimethyl ester (compound shown in formula 4)

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

一种胆绿素类化合物，其结构式如式1所示，其中，R选自氢、C1～C5烷基和苄基中的一种；式II表示双键或单键，A、B所示位置的式II分别独立地选自单键和双键中的一种，当式II为单键时，与该单键相连的R1或R2选自对甲苯砜基、对甲苯亚磺酰基、苯砜基、苯亚磺酰基；当式II为双键时，与该双键相连的R1或R2为氢。一种新的胆绿素或其类似物的中间体，其可以制备胆绿素或其类似物，制备工艺简单、高效、成本低、易于产业化；一种新的胆绿素或其类似物的中间体的制备方法，其制备工艺简单，条件温和，在室温下即可进行，成本低。

Description

胆绿素类化合物及其制备方法和用途 技术领域
本发明专利属于药物合成领域，更具体地，本发明涉及一种胆绿素类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
胆绿素(biliverdin)是由血红素经血红素加氧酶(hemeoxygenase-1，HO-1)水解开环而得到的一种四吡咯环物质(其结构如式4化合物所示)，因其呈深绿色而得名。胆绿素不仅是血红素代谢循环系统的一个中间代谢产物，它还能启动抗炎和免疫调节等生理作用，如改善肝功能、降低丙氨酸转氨酶、减轻因肝脏移植导致的缺血再灌注损伤，抑制新生血管内膜形成的血管重塑，以及抑制牛腹泻病毒复制等功能。因此，胆绿素具有临床药物使用的巨大潜力。
另外胆红素是体外培育牛黄的主要原料，使用胆绿素可以用来制备胆红素(CN2018113118011.9)，胆绿素也是重要的医药中间体。
目前，制备胆绿素主要有提取法、化学转化法、酶转化法和生物合成法。提取法由于原料来源十分有限，另外胆红素提取过程中形成多种异构体，从而导致产物胆红素的收率和纯度较低；前有采用化学氧化血红素法制备胆绿素的报道，方法同样产生较多的异构体，收率较低；目前有采用酶转化法和生物合成法从血红素转化胆绿素的报道，但氧化开环选择性不高，且血红素来源有限，价格高，也不适合工业化生产。
Figure PCTCN2021073782-appb-000001
通过合成方法制备胆绿素是解决胆绿素以及胆红素的重要而且有效的途径，到目前为止，仅有少量关于胆绿素合成方法的报道(K.M.Smith,R.K.Pandey,Tetrahedron,1984,40,1749～1754；E.D.Sturrock,J.R.Bullb,R.E.Kirsch，J.Labelled Compd.Rad.,1994,263～274),报 道都是以氯乙基吡咯甲酸苄酯为起始原料，经过一系列反应，得到了双吡咯甲烷，缩合生成吡咯啉，再经水解生成3,18-二氯乙基胆绿素二甲酯，此方法使用的原料双吡咯甲烷制备反应步骤多，收率低，成本高，一些步骤污染大，许多步骤需要色谱方法分离，不适合工业化生产。
Figure PCTCN2021073782-appb-000002
因此，寻找去除色谱分离方法，适合工业生产的胆绿素类化合物的合成方法是胆绿素研究的重要内容。
发明内容
针对文献中胆绿素合成存在的收率低，副产物多，成本高，分离困难等问题，本发明旨在一定程度上解决现有技术中存在的问题，为此，提供一种新的胆绿素中间体。
在本发明的第一方面，本发明提供一种胆绿素类化合物，其结构式如式1所示，
Figure PCTCN2021073782-appb-000003
其中，R选自氢、C 1～C 5烷基和苄基中的一种；
Figure PCTCN2021073782-appb-000004
表示双键或单键，A、B所示位置的
Figure PCTCN2021073782-appb-000005
分别独立地选自单键和双键中的一种，当
Figure PCTCN2021073782-appb-000006
为单键时，与该单键相连的R 1或R 2选自对甲苯砜基、对甲苯亚磺酰基、苯砜基、苯亚磺酰基；当
Figure PCTCN2021073782-appb-000007
为双键时，与该双键相连的R 1或R 2为氢。
优选地，R选自氢、C 1～C 5烷基中的一种；
Figure PCTCN2021073782-appb-000008
表示双键或单键，A、B所示位置的
Figure PCTCN2021073782-appb-000009
分别独立地选自单键和双键中的一种，当
Figure PCTCN2021073782-appb-000010
为单键时，与该单键相连的R 1或R 2选自对甲苯砜基、对甲苯亚磺酰基；当
Figure PCTCN2021073782-appb-000011
为双键时，与该双键相连的R 1或R 2为氢。
更优选地，所述式1化合物的结构式如下所示：
Figure PCTCN2021073782-appb-000012
在本发明的第二方面，本发明还提供一种上述胆绿素类化合物的制备方法，其由式7化合物和式8化合物经缩合反应得到，反应式如下所示：
Figure PCTCN2021073782-appb-000013
其中，R选自氢、C 1～C 5烷基和苄基中的一种；
Figure PCTCN2021073782-appb-000014
表示双键或单键，A、B所示位置的
Figure PCTCN2021073782-appb-000015
分别独立地选自单键和双键中的一种，当
Figure PCTCN2021073782-appb-000016
为单键时，与该单键相连的R 1或R 2选自对甲苯砜基、对甲苯亚磺酰基、苯砜基、苯亚磺酰基；当
Figure PCTCN2021073782-appb-000017
为双键时，与该双键 相连的R 1或R 2为氢，R 3和R 4中的一个为醛基，R 3和R 4中的另外一个选自叔丁氧羰基、氢中的一种。
在本发明的技术方案中，上述缩合反应在酸催化下进行。
在本发明的技术方案中，所述酸选自盐酸、硫酸、三氟乙酸、甲酸、醋酸、苯磺酸和对甲苯磺酸中的一种或多种，优选地，所述酸选自硫酸、盐酸、三氟乙酸中的一种或多种。
在本发明的技术方案中，缩合反应使用的溶剂选自C 1～C 6醇、二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯和丙酮中的一种或多种，优选地，所述缩合反应使用的溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。
在本发明的技术方案中，控制所述缩合反应温度为20～35℃。
在本发明的技术方案中，所述式7化合物、式8化合物和酸的摩尔比控制为1：(0.5～2)：(0.1～0.5)，优选地，所述式7化合物、式8化合物和酸的摩尔比控制为1：(0.8～1.2)：(0.1～0.3)。
在本发明的第三方面，本发明还提供上述胆绿素类化合物在制备胆绿素类化合物中的用途其所述用途包括胆绿素类似物(胆绿素类似物作为胆绿素或其类似物合成的中间体)在制备胆绿素或其类似物中的用途。具体地，包括式3、式4或式5所示化合物在制备胆绿素或胆绿素二甲酯中的用途。
在本发明的第四方面，本发明还提供一种胆绿素或其类似物的制备方法，当式1化合物中，A、B所示位置的
Figure PCTCN2021073782-appb-000018
均为双键，R选自氢、C 1～C 5烷基和苄基中的一种时，式1化合物为胆绿素或其类似物，其也可由式7和式8经缩合反应制备得到。反应式如下所示：
Figure PCTCN2021073782-appb-000019
其中，R选自氢、C 1～C 5烷基和苄基中的一种；A、B所示位置的
Figure PCTCN2021073782-appb-000020
均为双键，R 1和R 2均为氢，R 3和R 4中的一个为醛基，R 3和R 4中的另外一个选自叔丁氧羰基、氢中的一种。优选地，R选自氢、甲基中的一种。
在本发明的技术方案中，上述第四方面所述胆绿素或其类似物的制备方法中，所述缩合反应在酸催化下进行。
在本发明的技术方案中，上述第四方面所述胆绿素或其类似物的制备方法中，所述酸选自盐酸、硫酸、三氟乙酸、甲酸、醋酸、苯磺酸和对甲苯磺酸中的一种或多种。
在本发明的技术方案中，上述第四方面所述胆绿素或其类似物的制备方法中，所述缩合反应使用的溶剂选自C 1～C 6醇、二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯和丙酮中的一种或多种。
在本发明的技术方案中，上述第四方面所述胆绿素或其类似物的制备方法中，控制所述缩合反应温度为-10～35℃。
在本发明的技术方案中，上述第四方面所述胆绿素或其类似物的制备方法中，所述式7化合物、式8化合物和酸的摩尔比控制为1：(0.5～2)：(0.1～0.5)。
在本发明的第五方面，本发明还提供另一种胆绿素或其类似物的制备方法，其由式1化合物经加热反应得到。
在本发明的技术方案中，上述胆绿素类化合物(式1所示化合物，优选为式2、式3、式4所示化合物)经加热反应制备得到胆绿素或其类似物。
在本发明的技术方案中，胆绿素类化合物(式1所示化合物，优选为式2、式3、式4所示化合物)经加热反应制备胆绿素或其类似物步骤中，所述加热反应所使用的溶剂选自取代苯、吡咯烷酮、DMF和THF中的一种或多种。当控制反应在上述溶剂中反应时，其反应收率可以达到45％及以上。
优选地，所述加热反应所使用的溶剂选自二甲苯、硝基苯、氯苯、DMF和THF中的一种或多种。
在本发明的技术方案中，胆绿素类化合物(式1所示化合物，优选为式2、式3、式4所示化合物)经加热反应制备胆绿素或其类似物步骤中，控制加热反应的反应温度为100～160℃。当反应温度控制为100～160℃时，其反应收率达到45％以上。
优选地，控制加热反应的反应温度为130～150℃。当反应温度控制为130～150℃时，配合其优选反应溶剂下进行，其反应收率达到60％及以上。
在本发明的技术方案中，胆绿素类化合物(式1所示化合物，优选为式2、式3、式4所示化合物)经加热反应制备胆绿素或其类似物步骤中，反应过程中需加入催化剂。
优选地，所述催化剂为有机碱。当反应体系中添加有机碱为催化剂，并配合反应温度控制 为130～150℃时，配合其在优选反应溶剂下进行，其反应收率达到70％及以上。
进一步地，所述有机碱选自吡啶、乙醇钠中的一种或多种。其反应收率达到73％及以上。
在本发明的技术方案中，胆绿素类化合物(式1所示化合物，优选为式2、式3、式4所示化合物)经加热反应制备胆绿素或其类似物步骤中，胆绿素或其类似物为胆绿素或胆绿素二甲酯。
本发明的有益效果主要表现在如下方面：
1、本发明提供了一种新的胆绿素或其类似物的中间体，其可以制备胆绿素或其类似物，制备工艺，简单、高效、成本低、易于产业化；
2、本发明提供了一种新的胆绿素或其类似物的中间体的制备方法，其制备工艺简单，条件温和，在室温下即可进行，成本低；
3、本发明提供了一条全新的胆绿素或其类似物的制备方法，简单，易于工业化。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
本发明提出了一种胆绿素类化合物制备方法、其用途，一种胆绿素或其类似物的制备方法。
胆绿素类化合物
本发明提供一种胆绿素类化合物，其结构式如式1所示，
Figure PCTCN2021073782-appb-000021
其中R选自氢、C 1～C 5烷基和苄基中的一种；
Figure PCTCN2021073782-appb-000022
表示双键或单键，A、B所示位置的
Figure PCTCN2021073782-appb-000023
分别独立地选自单键和双键中的一种，当
Figure PCTCN2021073782-appb-000024
为单键时，与该单键相连的R 1或R 2选自对甲苯砜基、对甲苯亚磺酰基、苯砜基、苯亚磺酰基；当
Figure PCTCN2021073782-appb-000025
为双键时，与该双键相连的R 1或R 2为氢。
优选地，胆绿素类化合物的结构式选自如下结构：
Figure PCTCN2021073782-appb-000026
胆绿素类化合物的制备方法
本发明还提供一种上述胆绿素中间体的制备方法，其由式2化合物和式3化合物经缩合反应得到，反应式如下所示：
Figure PCTCN2021073782-appb-000027
其中，R选自氢、C 1～C 5烷基和苄基中的一种；
Figure PCTCN2021073782-appb-000028
表示双键或单键，A、B所示位置的
Figure PCTCN2021073782-appb-000029
分别独立地选自单键和双键中的一种，当
Figure PCTCN2021073782-appb-000030
为单键时，与该单键相连的R 1或R 2选自对甲苯砜基、对甲苯亚磺酰基、苯砜基、苯亚磺酰基；当
Figure PCTCN2021073782-appb-000031
为双键时，与该双键相连的R 1或R 2为氢，R3和R4中的一个为醛基，R 3和R 4中的另外一个选自叔丁氧羰基、氢中的一种。
在本发明的技术方案中，上述缩合反应在酸催化下进行。
在本发明的技术方案中，所述酸选自盐酸、硫酸、三氟乙酸、甲酸、醋酸、苯磺酸和对甲苯磺酸中的一种或多种，优选地，所述酸选自硫酸、盐酸、三氟乙酸中的一种或多种。
在本发明的技术方案中，缩合反应使用的溶剂选自C 1～C 6醇、二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯和丙酮中的一种或多种，优选地，所述缩合反应使用的溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或多种。
在本发明的技术方案中，控制所述缩合反应温度为20～35℃。
在本发明的技术方案中，所述式2化合物、式3化合物和酸的摩尔比控制为1：(0.5～2)：(0.1～0.5)，优选地，所述式2化合物、式3化合物和酸的摩尔比控制为1：(0.8～1.2)：(0.1～0.3)。
胆绿素类化合物的用途
本发明还提供上述胆绿素类化合物在制备胆绿素或其类似物中的用途。所述用途包括胆绿素类似物(胆绿素类似物作为胆绿素或其类似物合成的中间体)在制备胆绿素或其类似物中的用途。具体地，包括式3、式4或式5所示化合物在制备胆绿素或胆绿素二甲酯中的用途。
胆绿素或其类似物的制备方法
当式1化合物中，A、B所示位置的
Figure PCTCN2021073782-appb-000032
均为双键，R选自氢、C 1～C 5烷基和苄基中的一种时，式1化合物为胆绿素或其类似物，其也可由式7和式8经缩合反应制备得到。反应式如下所示：
Figure PCTCN2021073782-appb-000033
其中，R选自氢、C 1～C 5烷基和苄基中的一种；A、B所示位置的
Figure PCTCN2021073782-appb-000034
均为双键，R 1和R 2均为氢，R 3和R 4中的一个为醛基，R 3和R 4中的另外一个选自叔丁氧羰基、氢中的一种。优选地，R选自氢、甲基中的一种。
在本发明的技术方案中，胆绿素或其类似物的制备方法中，所述缩合反应在酸催化下进行。
在本发明的技术方案中，胆绿素或其类似物的制备方法中，所述酸选自盐酸、硫酸、三氟乙酸、甲酸、醋酸、苯磺酸和对甲苯磺酸中的一种或多种。
在本发明的技术方案中，胆绿素或其类似物的制备方法中，所述缩合反应使用的溶剂选自C 1～C 6醇、二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯和丙酮中的一种或多种。
在本发明的技术方案中，胆绿素及其衍生物的制备方法中，控制所述缩合反应温度为-10～35℃。
在本发明的技术方案中，胆绿素或其类似物的制备方法中，所述式7化合物、式8化合物和酸的摩尔比控制为1：(0.5～2)：(0.1～0.5)。在本发明的技术方案中，胆绿素或其类似物为胆绿素或胆绿素二甲酯。
胆绿素或其类似物的制备方法
本发明还提供上述胆绿素中间体制备胆绿素或其类似物的方法。
在本发明的技术方案中，上述胆绿类似物(式1所示化合物，优选为式2、式3、式4所示化合物)经加热反应制备得到胆绿素。
在本发明的技术方案中，所述加热反应所使用的溶剂选自取代苯、吡咯烷酮、DMF和THF中的一种或多种。当控制反应在上述溶剂中反应时，其反应收率可以达到45％及以上。
优选地，所述加热反应所使用的溶剂选自二甲苯、硝基苯、氯苯、DMF和THF中的一种或多种。
在本发明的技术方案中，控制加热反应的反应温度为100～160℃。当反应温度控制为100～160℃时，其反应收率达到45％以上。
优选地，控制加热反应的反应温度为130～150℃。当反应温度控制为130～150℃时，配合其优选反应溶剂下进行，其反应收率达到60％及以上。
在本发明的技术方案中，制备过程中需加入催化剂。
优选地，所述催化剂为有机碱。当反应体系中添加有机碱为催化剂，并配合反应温度控制为130～150℃时，配合其在优选反应溶剂下进行，其反应收率达到70％及以上。
进一步地，所述有机碱选自吡啶、乙醇钠中的一种或多种。其反应收率达到73％及以上。
在本发明的技术方案中，胆绿素或其类似物为胆绿素或胆绿素二甲酯。
下面将结合实施例对本发明的方案进行解释。本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商 者，均为可以通过市购获得的常规产品。NMR用Bruker-AMX400核磁共振仪测定；ESI-MS用Finnigan-MAT-95质谱仪测定；所有试剂都为分析纯(国药试剂公司)。以下实施例中，1,5-二氢-4-甲基-3-(2-对甲苯硫基乙基)-5-对甲苯磺酰基-2H-2-吡咯酮(式21所示化合物)参照文献Chem.Lett.,2001，6，590～591方法制备；9-叔丁氧羰基-3,7-二甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-2-(2-对甲苯磺酰基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮(式12所示化合物)，9-甲酰基--2,7-二甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-3-乙烯基二吡咯甲烯-1-酮(式15所示化合物)参照文献Angew.Chem.Int.Ed.，1998，37，13-14,1843～1846方法制备；3，7-二甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-2-乙烯基-二吡咯甲烯-1-酮(式17所示化合物)参照文献Org.Lett.,2001,3,827～830方法制备；9-叔丁氧羰基--3,7-二甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-2-乙烯基-二吡咯甲烯-1-酮(式16所示化合物),5-甲酰基-3-甲氧羰基乙基-4甲基吡咯酸叔丁酯(式22所示化合物)，9-甲酰基--2,7-二甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-3-(2-对甲苯亚磺酰基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮(式30所示化合物)参照文献Bull.Chem.Soc.Jpn.,1994,67,3088～3093方法制备；9-叔丁氧羰基-3,7-二甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-2-(2-对甲苯磺酰基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮(式18所示化合物)，9-甲酰基--2,7-二甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-3-(2-对甲苯亚磺酰基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮(式23所示化合物)，参照文献Bull.Chem.Soc.Jpn.,1994,67,3088～3093方法制备；2,2-二甲氧基丙胺(式28所示化合物)按照文献Euro.J.Med.Chem.,1995,30,931～942方法制备；4-对甲苯硫基丁酰氯(式29所示化合物)按照文献MedChemComm,2017,8,1268～1274方法制备。
实施例1：3,3'-(3,18-二(2-对甲苯亚磺酰基乙基)-2,7,13,17-四甲基-1,19-二氧代-1,19,22,24-四氢-21H-8,12-卟啉基)-双丙酸二甲酯(式2所示化合物)的合成
Figure PCTCN2021073782-appb-000035
称取1.00克化合物9-叔丁氧羰基--3,7-二甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-2-(2-对甲苯亚磺酰基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮(式9所示化合物)，用5毫升三氟乙酸溶解，在温度为25℃下搅拌30分钟后，加入0.87克化合物9-甲酰基-2,7-二甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-3-(2-对甲苯亚磺酰基乙基)- 二吡咯甲烯-1-酮(式10所示化合物)，在温度为25℃下搅拌10小时，加入20ml二氯甲烷，分出有机层，饱和碳酸氢钠洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，乙醇重结晶得蓝绿色固体0.85克，即为3,3'-(3,18-二(2-对甲苯亚磺酰基乙基)-2,7,13,17-四甲基-1,19-二氧代-1,19,22,24-四氢-21H-8,12-卟啉基)-双丙酸二甲酯(式2所示化合物)，收率51％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ1.52(s,3H),1.93(s,3H),1.95(s,3H),1.99(s,3H),2.34(s,3H),2.40(s,3H),2.51～2.65(m,6H),2.87(t,J＝7.2Hz,2H),2.96(t,J＝7.2Hz,2H),3.27(t,J＝7.2Hz,2H),3.66(s,3H),3.67(s,3H),5.55(s,1H),5.75(s,1H),6.66(s,1H),7.14(d,J＝8.0Hz，2H),7.30(d,J＝8.0Hz，2H),7.33(d,J＝8.0Hz，2H),7.76(d,J＝8.0Hz，2H)；ESI-Mass:891.34[M+1] +。
实施例2：3,3'-(3,18-二(2-对甲苯亚磺酰基乙基)-2,7,13,17-四甲基-1,19-二氧代-1,19,22,24-四氢-21H-8,12-卟啉基)-双丙酸二甲酯(式2所示化合物)的合成
Figure PCTCN2021073782-appb-000036
称取1.00克化合物-3,7-二甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-2-(2-对甲苯亚磺酰基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮(式11所示化合物)和0.87克9-甲酰基-2,7-二甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-3-(2-对甲苯亚磺酰基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮(式10所示化合物)，混合后用50毫升甲醇溶解，再加入1.5毫升1M的氯化氢甲醇溶液，在温度为15℃下搅拌10小时，减压浓缩，二氯甲烷溶解，饱和碳酸氢钠洗涤至中性，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，乙醇重结晶得蓝绿色固体1.09克，即为3,3'-(3,18-二(2-对甲苯亚磺酰基乙基)-2,7,13,17-四甲基-1,19-二氧代-1,19,22,24-四氢-21H-8,12-卟啉基)-双丙酸二甲酯(式2所示化合物)，收率66％。
实施例3：3,3'-(3,18-二(2-对甲苯亚磺酰基乙基)-2,7,13,17-四甲基-1,19-二氧代-1,19,22,24-四氢-21H-8,12-卟啉基)-双丙酸二甲酯(式2所示化合物)的合成
Figure PCTCN2021073782-appb-000037
称取1.00克3,7-二甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-2-(2-对甲苯亚磺酰基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮(式11所示化合物)和0.87克化合物9-甲酰基-2,7-二甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-3-(2-对甲苯亚磺酰基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮(式10所示化合物)，混合后用50毫升乙醇溶解，再加入0.5毫升浓硫酸，在温度为35℃下搅拌10小时，减压浓缩，二氯甲烷溶解，分出有机层，饱和碳酸氢钠洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，乙醇重结晶得蓝绿色固体1.19克，即为3,3'-(3,18-二(2-对甲苯亚磺酰基乙基)-2,7,13,17-四甲基-1,19-二氧代-1,19,22,24-四氢-21H-8,12-卟啉基)-双丙酸二甲酯(式2所示化合物)，收率72％。
实施例4：3,3'-(3,18-二(2-对甲苯磺酰基乙基)-2,7,13,17-四甲基-1,19-二氧代-1,19,22,24-四氢-21H-8,12-卟啉基)-双丙酸二甲酯(式3所示化合物)的合成
Figure PCTCN2021073782-appb-000038
称取1.00克9-叔丁氧羰基--3,7-二甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-2-(2-对甲苯磺酰基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮(式12所示化合物)，用5毫升三氟乙酸溶解，在温度为25℃下搅拌30分钟后加入0.87克9-甲酰基-2,7-二甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-3-(2-对甲苯磺酰基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮(式13所示化合物)，在温度为25℃下搅拌10小时，减压浓缩，二氯甲烷溶解，饱和碳酸氢钠洗涤至中性，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，乙醇重结晶得蓝绿色固体0.91克， 即为3,3'-(3,18-二(2-对甲苯磺酰基乙基)-2,7,13,17-四甲基-1,19-二氧代-1,19,22,24-四氢-21H-8,12-卟啉基)-双丙酸二甲酯(式3所示化合物)，收率55％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ1.52(s,3H),1.93(s,3H),1.95(s,3H),1.99(s,3H),2.34(s,3H),2.40(s,3H),2.51～2.65(m,6H),2.87(t,J＝7.2Hz,2H),2.96(t,J＝7.2Hz,2H),3.27(t,J＝7.2Hz,2H),3.66(s,3H),3.67(s,3H),5.55(s,1H),5.75(s,1H),6.66(s,1H),7.14(d,J＝8.0Hz，2H),7.30(d,J＝8.0Hz，2H),7.33(d,J＝8.0Hz，2H),7.76(d,J＝8.0Hz，2H)；ESI-Mass:945.34[M+Na] +。
实施例5：3,3'-(3,18-二(2-对甲苯磺酰基乙基)-2,7,13,17-四甲基-1,19-二氧代-1,19,22,24-四氢-21H-8,12-卟啉基)-双丙酸二甲酯(式3所示化合物)的合成
Figure PCTCN2021073782-appb-000039
称取1.00克化合物3,7-二甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-2-(2-对甲苯磺酰基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮(式14所示化合物)，和0.87克9-甲酰基-2,7-二甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-3-(2-对甲苯磺酰基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮(式13所示化合物)，混合后用50毫升异丙醇溶解，再加入0.5毫升浓硫酸，在温度为30℃下搅拌10小时，减压浓缩，二氯甲烷溶解，分出有机层，饱和碳酸氢钠洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，乙醇重结晶得蓝绿色固体1.04克，即为3,3'-(3,18-二(2-对甲苯磺酰基乙基)-2,7,13,17-四甲基-1,19-二氧代-1,19,22,24-四氢-21H-8,12-卟啉基)-双丙酸二甲酯(式3所示化合物)，收率63％。
实施例6：3,3'-(3,18-二(2-对甲苯磺酰基乙基)-2,7,13,17-四甲基-1,19-二氧代-1,19,22,24-四氢-21H-8,12-卟啉基)-双丙酸二甲酯(式3所示化合物)的合成
Figure PCTCN2021073782-appb-000040
称取1.00克化合物3,7-二甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-2-(2-对甲苯磺酰基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮(式14所示化合物)，和0.87克9-甲酰基-2,7-二甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-3-(2-对甲苯磺酰基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮(式13所示化合物)，混合后用50毫升甲醇溶解，再加入1.5毫升1M的氯化氢甲醇溶液，在温度为20℃下搅拌10小时，室温搅拌10小时，加入20ml二氯甲烷，分出有机层，饱和碳酸氢钠洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，乙醇重结晶得蓝绿色固体1.19克，即为3,3'-(3,18-二(2-对甲苯磺酰基乙基)-2,7,13,17-四甲基-1,19-二氧代-1,19,22,24-四氢-21H-8,12-卟啉基)-双丙酸二甲酯(式3所示化合物)，收率72％。
实施例7：3,3'-(3-乙烯基-18-(2-对甲苯亚磺酰基乙基)-2,7,13,17-四甲基-1,19-二氧代-1,19,22,24-四氢-21H-8,12-卟啉基)-双丙酸二甲酯(式4所示化合物)的合成
Figure PCTCN2021073782-appb-000041
称取1.00克化合物9-叔丁氧羰基-3,7-二甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-2-(2-对甲苯亚磺酰基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮(式9所示化合物)，用5毫升三氟乙酸溶解，室温搅拌30分钟后加入0.62克9-甲酰基-2,7-二甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-3-乙烯基-二吡咯甲烯-1-酮(式15所示化合物)，在温度为25℃下搅拌10小时，二氯甲烷提取，饱和碳酸氢钠洗涤至中性，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，乙醇重结晶得蓝绿色固体0.93克，即为3,3'-(3-乙烯基-18-(2-对甲苯亚磺酰基乙基)-2,7,13,17-四甲基-1,19-二氧代-1,19,22,24-四氢-21H-8,12-卟啉基)-双丙酸二 甲酯(式4所示化合物)，收率66％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ1.70(s,3H),2.02(s,3H),2.04(s,3H),2.10(s,3H),2.39(s,3H),2.52～2.55(m,4H),2.73～2.78(m,2H),2.86～2.89(m,4H),3.03～3.08(m,2H),3.68(s,3H),5.59(d,J＝17.1,1H),5.61(d,J＝10.5,1H),5.81(s,1H),5.87(s,1H),6.53(dd,J＝17.1,11.6Hz,1H),6.65(s,1H),7.29(d,J＝8.2Hz,2H),7.57(d,J＝8.2Hz,2H)；ESI-Mass:751.95[M+1] +。
实施例8：3,3'-(3-乙烯基-18-(2-对甲苯亚磺酰基乙基)-2,7,13,17-四甲基-1,19-二氧代-1,19,22,24-四氢-21H-8,12-卟啉基)-双丙酸二甲酯(式4所示化合物)的合成
Figure PCTCN2021073782-appb-000042
称取1.00克3,7-二甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-2-(2-对甲苯磺酰基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮(式11所示化合物)和0.62克9-甲酰基-2,7-二甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-3-乙烯基-二吡咯甲烯-1-酮(式15所示化合物)，混合后用50毫升甲醇溶解，再加入0.5毫升浓硫酸，在温度为25℃下搅拌10小时，减压浓缩，二氯甲烷溶解，分出有机层，饱和碳酸氢钠洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，乙醇重结晶得蓝绿色固体1.00克，即为3,3'-(3-乙烯基-18-(2-对甲苯亚磺酰基乙基)-2,7,13,17-四甲基-1,19-二氧代-1,19,22,24-四氢-21H-8,12-卟啉基)-双丙酸二甲酯(式4所示化合物)，收率71％。
实施例9：3,3'-(3-乙烯基-18-(2-对甲苯亚磺酰基乙基)-2,7,13,17-四甲基-1,19-二氧代-1,19,22,24-四氢-21H-8,12-卟啉基)-双丙酸二甲酯(式4所示化合物)的合成
Figure PCTCN2021073782-appb-000043
称取1.00克化合物3,7-二甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-2-(2-对甲苯磺酰基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮(式11所示化合物)和0.87克化合物9-甲酰基-2,7-二甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-3-乙烯基-二吡咯甲烯-1-酮(式15所示化合物)，混合后用50毫升甲醇溶解，再加入1.5毫升1M的氯化氢甲醇溶液，在温度为25℃下搅拌10小时，加入20ml二氯甲烷，分出有机层，饱和碳酸氢钠洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，乙醇重结晶得蓝绿色固体1.19克，即为3,3'-(3-乙烯基-18-(2-对甲苯亚磺酰基乙基)-2,7,13,17-四甲基-1,19-二氧代-1,19,22,24-四氢-21H-8,12-卟啉基)-双丙酸二甲酯(式4所示化合物)，收率72％。
实施例10：胆绿素二甲酯的合成
Figure PCTCN2021073782-appb-000044
称取1.00克化合物9-叔丁氧羰基--3,7-二甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-2-乙烯基-二吡咯甲烯-1-酮(式16所示化合物)，用5毫升三氟乙酸溶解，室温搅拌30分钟后加入0.62克化合物9-甲酰基-2,7-二甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-3-乙烯基-二吡咯甲烯-1-酮(式15所示化合物)，混合后用50毫升甲醇溶解，再加入1.5毫升1M的氯化氢甲醇溶液，在温度为25℃下搅拌10小时，减压浓缩，二氯甲烷溶解，饱和碳酸氢钠洗涤至中性，分出有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，乙醇重结晶得蓝绿色固体0.93克，即为胆绿素二甲酯，收率66％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ1.89(s，3H)，2.10(s,3H),2.13(s,3H),2.20(s,3H),2.56(t,J＝8.1Hz,4H),2.95(t,J＝8.1Hz,4H),3.69(s,6H),5.46(d,J＝12.0Hz，1H),5.66(dd,J＝12.0,4.0Hz，1H),5.68(dd,J＝16.0,4.0Hz，1H),6.02(s,1H),6.08(s,1H),6.14(dd,J＝16.0,4.0Hz，1H),6.51(dd,J＝16.0,12.0Hz，1H),6.64(dd,J＝16.0,12.0Hz，1H),6.81(s,1H)；ESI-Mass:633.20[M+Na] +。
实施例11：胆绿素二甲酯的合成
Figure PCTCN2021073782-appb-000045
以1.00克3,7-二甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-2-乙烯基-二吡咯甲烯-1-酮(式17所示化合物)和0.97克9-甲酰基-2,7-二甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-3-对甲苯亚磺酰基-二吡咯甲烯-1-酮(式15所示化合物)，为原料，混合后用50毫升甲醇溶解，再加入0.5毫升浓硫酸，在温度为25℃下搅拌10小时，减压浓缩，二氯甲烷溶解，分出有机层，饱和碳酸氢钠洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，乙酸乙酯重结晶得蓝绿色固体，即为胆绿素二甲酯，收率52％。
实施例12：胆绿素二甲酯的合成
Figure PCTCN2021073782-appb-000046
以1.00克3,7-二甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-2-乙烯基-二吡咯甲烯-1-酮(式17所示化合物)和0.97克9-甲酰基-2,7-二甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-3-对甲苯亚磺酰基-二吡咯甲烯-1-酮(式15所示化合物)，为原料，混合后用50毫升甲醇溶解，再加入1.5毫升1M氯化氢甲醇，在温度为25℃下搅拌10小时，减压浓缩，二氯甲烷溶解，分出有机层，饱和碳酸氢钠洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，乙酸乙酯重结晶得蓝绿色固体，即为胆绿素二甲酯，收率57％。
实施例13：胆绿素类化合物制备胆绿素
实验组1：
称取0.92克化合物3,3'-(3,18-二(2-对甲苯亚磺酰基乙基)-2,7,13,17-四甲基-1,19-二氧代-1,19,22,24-四氢-21H-8,12-卟啉基)-双丙酸二甲酯(式2所示化合物)，加入40毫升二甲苯溶解，升温到135℃，保温搅拌反应2小时，降温，减压蒸去溶剂，残余物用乙酸乙酯重结晶，得蓝绿色固体，为胆绿素二甲酯(式5所示化合物)，其收率为63％。 1H NMR(400MHz,CDCl3): δ1.89(s，3H)，2.10(s,3H),2.13(s,3H),2.20(s,3H),2.56(t,J＝8.1Hz,4H),2.95(t,J＝8.1Hz,4H),3.69(s,6H),5.46(d,J＝12.0Hz，1H),5.66(dd,J＝12.0,4.0Hz，1H),5.68(dd,J＝16.0,4.0Hz，1H),6.02(s,1H),6.08(s,1H),6.14(dd,J＝16.0,4.0Hz，1H),6.51(dd,J＝16.0,12.0Hz，1H),6.64(dd,J＝16.0,12.0Hz,1H),6.81(s,1H)；ESI-Mass:633.20[M+Na] +。
反应式如下所示：
Figure PCTCN2021073782-appb-000047
实验组2：
称取0.92克化合物3,3'-(3,18-二(2-对甲苯磺酰基乙基)-2,7,13,17-四甲基-1,19-二氧代-1,19,22,24-四氢-21H-8,12-卟啉基)-双丙酸二甲酯(式3所示化合物)，加入40毫升无水THF溶解，再加入溶解于10毫升叔丁醇的0.93克叔丁醇钠，升温到135℃，保温搅拌2小时，降温，减压蒸去溶剂，残余物中加水，稀盐酸酸化，二氯甲烷提取，得蓝绿色固体0.50克，为胆绿素(式6所示化合物)，其收率为74％。谱图数据同文献Monatshr.Chem.,1989,120,575-580.
反应式如下所示：
Figure PCTCN2021073782-appb-000048
实验组3：
称取0.92克化合物3,3'-(3-乙烯基-18-(2-对甲苯亚磺酰基乙基)-2,7,13,17-四甲基-1,19-二氧代-1,19,22,24-四氢-21H-8,12-卟啉基)-双丙酸二甲酯(式4所示化合物)为原料，加入40毫升 DMF溶解，升温到130℃，保温搅拌反应2小时，降温，减压蒸去溶剂，残余物用乙酸乙酯重结晶，得蓝绿色固体，为胆绿素二甲酯(式5所示化合物)，其收率为60％。
反应式如下所示：
Figure PCTCN2021073782-appb-000049
实施例14
实验组1：9-叔丁氧羰基--3,7-二甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-2-(2-对甲苯亚磺酰基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮(式9所示化合物)的合成：
Figure PCTCN2021073782-appb-000050
称取5.24克式18所示化合物，投入反应瓶中，用30ml二氯甲烷溶解，降温到0℃，分批加入2.40克85％的间氯过氧苯甲酸，室温搅拌3小时后亚硫酸氢钠饱和溶液洗涤，分出有机层后依次用饱和食盐水，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得黄色固体4.97克，即为9-叔丁氧羰基--3,7-二甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-2-(2-对甲苯亚磺酰基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮(式9所示化合物)，收率92％。直接用于下一步反应。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ1.57(s，9H)，2.08(s,3H),2.15(s,3H),2.30(s,3H),2.54(t,J＝8.0Hz,2H),2.80(t,J＝7.2Hz,2H),3.03(t,J＝8.0Hz,2H),3.17(t,J＝7.2Hz,2H),3.70(s,3H),6.00(s,1H),7.03(d,J＝8.0Hz，2H),7.23(d,J＝8.0Hz，2H),9.89(s,1H),10.20(s,1H)；ESI-Mass:563.25[M+Na] +。
实验组2：9-叔丁氧羰基--3,7-二甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-2-(2-对甲苯硫基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮(式18所示化合物)的合成：
Figure PCTCN2021073782-appb-000051
在氮气保护下，10.50克式19所示化合物和14.85克式20所示化合物混合，用250ml无水THF溶解，依次加入16.55克三正丁基磷，6.50克DBU，室温搅拌12小时后加入1.0克固体碘，继续室温搅拌12小时，减压浓缩，剩余物中加入20ml乙醇，析出固体，抽滤，乙醇洗涤，得黄色固体13.60克，即为9-叔丁氧羰基--3,7-二甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-2-(2-对甲苯硫基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮(式18所示化合物)，收率73。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ1.56(s，9H)，2.07(s,3H),2.13(s,3H),2.28(s,3H),2.54(t,J＝8.1Hz,2H),2.80(t,J＝7.1Hz,2H),3.03(t,J＝8.1Hz,2H),3.15(t,J＝7.1Hz,2H),3.70(s,3H),6.00(s,1H),7.03(d,J＝8.0Hz，2H),7.23(d,J＝8.0Hz，2H),9.89(s,1H),10.18(s,1H),10.71(s,1H)；ESI-Mass:446.20[M+Na] +
实验组3：9-甲酰基--3,7-二甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-2-(2-对甲苯亚磺酰基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮(式10所示化合物)的合成
Figure PCTCN2021073782-appb-000052
称取5.00克(9.3mmol)化合物9-叔丁氧羰基--2,7-二甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-3-(2-对甲苯亚磺酰基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮(式21所示化合物)，用20毫升三氟乙酸溶解，室温搅拌30分钟后加入20毫升原甲酸三甲酯，继续室温搅拌1小时，加水，二氯甲烷提取，饱和碳酸氢钠洗涤至中性，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，乙醇重结晶，得黄色固体2.24克，即为9-甲酰基--3,7-二甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-2-(2-对甲苯亚磺酰基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮(式10所示化合物)，收率55％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ1.93(s,3H),2.07(s,3H),2.43(s,3H),2.56(t,J＝7.6Hz,2H),2.66～2.70(m,1H),2.88～2.92(m,1H),2.95～3.10(m,4H),3.65(s,3H),5.98(s,1H),7.34(d,J＝8.0Hz，2H),7.51(d,J＝8.0Hz，2H),9.72(s,1H),10.78(s,1H),10.91(s,1H)；ESI-Mass:491.22[M+Na] +。
实验组4：3,7,9-三甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-2-(2-对甲苯亚磺酰基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮的合成(式11所示化合物)的合成：
Figure PCTCN2021073782-appb-000053
称取3.63克1-叔丁氧羰基-3-对甲苯亚磺酰基乙基-4-甲基-1,5-二氢-2H-2-吡咯酮(式22所示化合物)和1.95克4-甲氧羰基乙基-3-甲基-2-吡咯甲醛(式23所示化合物)，用20毫升甲苯溶解，再加入4.0毫升DBU，于90℃保温搅拌10小时，降温，减压蒸去溶剂，残余物用二氯甲烷溶解，稀盐酸酸化至pH5，分出二氯甲烷层，浓缩，残余物用乙醇重结晶，得黄色固体2.24克，即为3,7,9-三甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-2-(2-对甲苯亚磺酰基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮的合成(式11所示化合物)，收率51％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ1.26(t,J＝7.2Hz,3H),2.11(s，3H)，2.16(s,3H),2.28(s,3H),2.57(t,J＝8.0Hz,2H),2.70～2.77(m,4H),3.14(t,J＝7.2Hz,2H),4.16(q,J＝7.2Hz,2H),6.22(s,1H),6.79(d,J＝2.4Hz，2H),7.07(d,J＝8.0Hz，2H),7.25(d,J＝8.0Hz，2H),10.51(s,1H),11.15(s,1H)；ESI-Mass:477.22[M+Na] +。
实验组5：N-叔丁氧羰基-3-(2-对甲苯亚砜基乙基)-4-甲基-1H-2(5H)吡咯酮(式22所示化合物)的合成：
Figure PCTCN2021073782-appb-000054
称取3.47克式24所示化合物，用50毫升二氯甲烷溶解，降温至0℃，分批加入2.21克85％的间氯过氧苯甲酸，温度控制在5℃以下，加完后继续保温搅拌2小时，10％亚硫酸氢钠溶液洗涤，分出有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得浅黄色油状物3.48克，即为N-叔丁氧羰基-3-(2-对甲苯亚砜基乙基)-4-甲基-1H-2(5H)吡咯酮(式22所示化合物)，收率95％，直接用于下一步反应。
实验组6：N-叔丁氧羰基-3-(2-对甲苯硫基乙基)-4-甲基-1H-2(5H)吡咯酮(式24所示化合物)的合成：
Figure PCTCN2021073782-appb-000055
称取6.80克式25所示化合物，投入溶解有3.0克氢氧化钠的50毫升DMSO，室温搅拌30分钟，反应物倒入100毫升冰水中，乙酸乙酯提取，稀盐酸洗涤至中性，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，乙醇重结晶，得土黄色固体6.0克，即为N-叔丁氧羰基-3-(2-对甲苯硫基乙基)-4-甲基-1H-2(5H)吡咯酮(式24所示化合物)，收率84％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ1.55(s，9H)，δ1.95(s，3H)，2.30(s,3H),2.57(t,J＝7.2Hz，2H),3.11(t,J＝7.2Hz,2H),4.03(s,2H),7.08(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H)；ESI-Mass:717.14[2M+Na] +。
实验组7：N-丙酮基-N-叔丁氧羰基-4-对甲苯硫基丁酰胺(式25所示化合物)的合成
Figure PCTCN2021073782-appb-000056
称取8克式26所示化合物，溶于50毫升二氯甲烷，再加入8.0克DMAP，降温到0℃，缓慢滴加溶解于90毫升二氯甲烷的13.2克Boc 2O，控制温度不超过5℃，加完后15～30℃搅拌10小时，反应物倒入100毫升冰水中，水相用稀盐酸酸化到pH3，分出有机层，依次用饱和碳酸氢钠，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得浅黄色液体10.81克，即为N-丙酮基-N-叔丁氧羰基-4-对甲苯硫基丁酰胺(式25所示化合物)，收率99％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ1.47(s，9H)，1.93～1.97(m，2H)，2.14(s,3H),2.30(s,3H),2.93(t,J＝6.0Hz,2H),3.08(t,J＝7.2Hz,2H),4.49(s,2H),7.08(d,J＝8.2Hz,2H),7.25(d,J＝8.2Hz,2H)；ESI-Mass:387.97[M+Na] +。
实验组8：N-丙酮基-4-对甲苯硫基丁酰胺(式26所示化合物)的合成
Figure PCTCN2021073782-appb-000057
11.73克式27所示化合物溶解于50ml二氯甲烷，加入8.0克(10.8mmol)5％稀盐酸，室 温搅拌4小时，静置，分出二氯甲烷层，依次用饱和食盐水，水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得10.20克白色固体，即为N-丙酮基-4-对甲苯硫基丁酰胺(式26所示化合物)，收率为96％。N-丙酮基-4-对甲苯硫基丁酰胺： 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ1.92～1.97(m，2H)，2.20(s,3H),2.31(s,3H),2.39(t,6.8Hz，2H),2.93(t,J＝6.8Hz,2H),4.14(d,J＝4.0Hz,2H),6.22(s,1H),7.09(d,J＝4.0Hz,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H)；ESI-Mass:266.0[M+H] +。
实验组9：N-(2,2-二甲氧基丙基)-4-对甲苯硫基丁酰胺(式27所示化合物)的合成
Figure PCTCN2021073782-appb-000058
称取6.80克化合物2,2-二甲氧基丙胺(式28所示化合物，57.1mmol)，用20毫升二氯甲烷溶解，再加入6.10克三乙胺(60.4mmol)，降温到0℃，缓慢滴加溶于20毫升二氯甲烷的13.03克(57.1mmol)4-对甲苯硫基丁酰氯(式29所示化合物)，控制温度在5℃以下，滴加完毕后在20～30℃下搅拌10小时，过滤，即得N-(2,2-二甲氧基丙基)-4-对甲苯硫基丁酰胺(式27所示化合物)，滤饼用二氯甲烷洗涤，滤液直接用于下一步反应。
实验组10：9-甲酰基--3,7-二甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-2-(2-对甲苯亚磺酰基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮(式13所示化合物)的合成
Figure PCTCN2021073782-appb-000059
称取5.00克(9.3mmol)化合物9-叔丁氧羰基--2,7-二甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-3-(2-对甲苯亚磺酰基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮(式30所示化合物)，用20毫升三氟乙酸溶解，室温搅拌30分钟后加入20毫升原甲酸三甲酯，继续室温搅拌1小时，加水，二氯甲烷提取，饱和碳酸氢钠洗涤至中性，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，乙醇重结晶，得黄色固体2.24克，即为9-甲酰基--3,7-二甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-2-(2-对甲苯亚磺酰基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮(式13所示化合物)，收率55％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ1.93(s,3H),2.07(s,3H),2.43(s,3H),2.56(t,J＝7.6Hz,2H),2.66～2.70(m,1H),2.88～2.92(m,1H),2.95～3.10(m,4H),3.65(s, 3H),5.98(s,1H),7.34(d,J＝8.0Hz，2H),7.51(d,J＝8.0Hz，2H),9.72(s,1H),10.78(s,1H),10.91(s,1H)；ESI-Mass:491.22[M+Na] +。
实验组11：3,7,9-三甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-2-(2-对甲苯磺酰基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮的合成(式14)的：
Figure PCTCN2021073782-appb-000060
称取3.67克1-叔丁氧羰基-3-对甲苯亚磺酰基乙基-4-甲基-1,5-二氢-2H-2-吡咯酮(式31所示化合物)和1.95克4-甲氧羰基乙基-3-甲基-2-吡咯甲醛(式23所示化合物)，用20毫升甲苯溶解，再加入4.0毫升DBU，于90℃保温搅拌10小时，降温，减压蒸去溶剂，残余物用二氯甲烷溶解，稀盐酸酸化至pH5，分出二氯甲烷层，浓缩，残余物用乙醇重结晶，得黄色固体2.24克，即为3,7,9-三甲基-8-(2-甲氧羰基乙基)-2-(2-对甲苯磺酰基乙基)-二吡咯甲烯-1-酮的合成(式14所示化合物)。收率51％。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ1.26(t,J＝7.2Hz,3H),2.11(s，3H)，2.16(s,3H),2.28(s,3H),2.57(t,J＝8.0Hz,2H),2.70～2.77(m,4H),3.14(t,J＝7.2Hz,2H),4.16(q,J＝7.2Hz,2H),6.22(s,1H),6.79(d,J＝2.4Hz，2H),7.07(d,J＝8.0Hz，2H),7.25(d,J＝8.0Hz，2H),10.51(s,1H),11.15(s,1H)；ESI-Mass:477.22[M+Na] +。
实验组12：N-叔丁氧羰基-3-(2-对甲苯亚砜基乙基)-4-甲基-1H-2(5H)吡咯酮(式31所示化合物)的合成：
Figure PCTCN2021073782-appb-000061
称取3.47克式24所示化合物，用50毫升甲醇溶解，加入5.7毫升30％过氧化氢，于75℃保温2小时，10％亚硫酸氢钠溶液洗涤，二氯甲烷提取，分出有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得浅黄色油状物3.47克，即为N-叔丁氧羰基-3-(2-对甲苯亚砜基乙基)-4-甲基-1H-2(5H)吡咯酮(式31所示化合物)，收率91％，直接用于下一步反应。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (10)

  1. 一种胆绿素类化合物，其特征在于，其结构式如式1所示，
    Figure PCTCN2021073782-appb-100001
    其中R选自氢、C 1～C 5烷基和苄基中的一种；
    Figure PCTCN2021073782-appb-100002
    表示双键或单键，A、B所示位置的
    Figure PCTCN2021073782-appb-100003
    分别独立地选自单键和双键中的一种，当
    Figure PCTCN2021073782-appb-100004
    为单键时，与该单键相连的R 1或R 2选自对甲苯砜基、对甲苯亚磺酰基、苯砜基、苯亚磺酰基；当
    Figure PCTCN2021073782-appb-100005
    为双键时，与该双键相连的R 1或R 2为氢。
  2. 根据权利要求1所述的胆绿素类化合物，其特征在于，式1所示化合物结构如下所示：
    Figure PCTCN2021073782-appb-100006
  3. 一种权利要求1或2所述的胆绿素类化合物的制备方法，其特征在于，其由式7化合物和式8化合物经缩合反应得到，反应式如下所示：
    Figure PCTCN2021073782-appb-100007
    其中，R选自氢、C 1～C 5烷基和苄基中的一种；
    Figure PCTCN2021073782-appb-100008
    表示双键或单键，A、B所示位置的
    Figure PCTCN2021073782-appb-100009
    分别独立地选自单键和双键中的一种，当
    Figure PCTCN2021073782-appb-100010
    为单键时，与该单键相连的R 1或R 2选自对甲苯砜基、对甲苯亚磺酰基、苯砜基、苯亚磺酰基；当
    Figure PCTCN2021073782-appb-100011
    为双键时，与该双键相连的R 1或R 2为氢，R 3和R 4中的一个为醛基，R 3和R 4中的另外一个选自叔丁氧羰基、氢中的一种。
  4. 根据权利要求3所述的胆绿素类化合物的制备方法，其特征在于，所述缩合反应在酸催化下进行。
  5. 根据权利要求4所述的胆绿素类化合物的制备方法，其特征在于，所述酸选自盐酸、硫酸、三氟乙酸、甲酸、醋酸、苯磺酸和对甲苯磺酸中的一种或多种。
  6. 根据权利要求3所述的胆绿素类化合物的制备方法，其特征在于，所述缩合反应使用的溶剂选自C 1～C 6醇、二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯和丙酮中的一种或多种。
  7. 根据权利要求3所述的胆绿素类化合物的制备方法，其特征在于，控制所述缩合反应温度为-10～35℃。
  8. 根据权利要求4所述的胆绿素类化合物的制备方法，其特征在于，所述式7化合物、式8化合物和酸的摩尔比控制为1：(0.5～2)：(0.1～0.5)。
  9. 权利要求1所述胆绿素类化合物在制备胆绿素或其类似物中的用途。
  10. 一种胆绿素或其类似物的制备方法，其特征在于，其由权利要求1所述式1化合物或由权利要求2所述式2、式3、式4化合物经加热反应得到。
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