JPH07503008A - ３−アシルエストラトリエンおよびアシルベンゼンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３−アンルエストラトリエンおよびアンルベンゼンの製造方法本発明は、置換ス テロイド系ベンゾエステルおよび置換ステロイド系ベンゾ酸の改良製造方法に関 する。かかる化合物は、ステロイド５−α−レダクターゼを阻害するのに有用で あるか、またはステロイド５−α−レダクターゼを阻害するのに有用な化合物を 製造すると、Ｕ、Ｓ、Ｐ　４．９５４．４４６；４．９３７．２３７　；　４． ９７０．２０５および４．８８２．３１９に開示されている。

発明の背景 置換ステロイド系ベンゾエステルおよび置換ステロイド系ベンゾ酸の製造方法は 、以前に開示されている。特に、Ｕ、Ｓ、Ｐ　４．９５４．４４６には、無水ト リフルオロメタンスルホン酸を使用してステロイド系Ａ−環フエノールをステロ イド系トリフルオロメチルスルホナート中間体に変換させ（収率〉９５％）、次 いで、安息香酸エステルに金属触媒カルボニル化させ（収率〉７３％）、次に、 対応する安息香酸に加水分解させる（収率９０％）ことが開示されている。

さらに、Ｕ、Ｓ、Ｐ　４．９３７．２３７および４．８８２．３１９では、該ス テロイド系トリフルオロメチルスルホナート中間体を、種々の結合剤の存在下、 金属触媒結合反応（次いで、所望により、加水分解反応）で反応させて、対応す るステロイド系ベンゾエステルおよび対応するステロイド系ベンゾ酸を形成させ た。

低い全収量に加えて、これらの開示内容の主な欠点は、無水トリフルオロメタン スルホン酸が工業プロセスに重大な費用を付加する高価な試薬であることである 。かくして、当該技術分野で、ステロイド系フェノールをステロイド系ベンゾエ ステルおよびステロイドベンゾ酸に変換するための安全で、経済的かつ信頼でき る方法が必要とされている。

発明の概要 本発明は、フェノールをベンゾエステルおよびベンゾ酸に変換するための改良方 法に関する。

本発明は、ステロイド系フェノールをステロイド系ベンゾエステルおよびステロ イド系ベンゾ酸に変換するための改良方法に関する。

本発明は、１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−エストラ−１，３， ５（１０）−トリエン−３−カルボン酸およびその無水物の改良製造方法に関す る。

本発明のさらなる態様は、本発明の製造方法において有用な新規中間体を提供す るものである。

発明の詳細な説明 本発明は、適切な溶媒中、フェノールを、無水フルオロスルホン酸および塩基、 好ましくは、トリエチルアミン、ピリノンまたはトリブチルアミンなどの第３級 アミン塩基と反応させて、ベンゾフルオロスルホナート化合物を形成し、次いで 、適切な結合剤の存在下、金属触媒結合反応で該ベンゾフルオロスルホナート化 合物を反応させ、次いで、所望により、加水分解反応を行うことを特徴とするベ ンゾ酸またはベンゾエステルの製造方法を提供するものである。

本発明は、詳細には、式（Ｉ）・ ［式中、 Ｒ１は、 （１）ＨおよびＮＲ３Ｒ４＜ここで、Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、 Ｃ１，８アルキル、Ｃ３−６ンクロアルキル、フェニルから選択されるか、また は、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素ど一緒になって、酸素および 窒素から選択された別のへテロ原子１個までを含む飽和５〜６員環を表す）、あ るいは（１）の基に化学的に変換可能な基であり、Ｒ２は、酸またはエステルで ある〕 で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の 製造方法であって、溶媒中、式（■）。

［式中、Ｒ１および点線は、前記定義と同じである］で示される化合物を無水フ ルオロスルホン酸および塩基と反応させて、式＜ｍ）：［式中、Ｒ１および点線 は、前記定義と同じであるコで示される化合物を形成し、次いで、適切な結合剤 の存在下、金属触媒結合反応で式（ｍ）で示される化合物を反応させ、所望によ り、次いで、加水分解反応を行って、式（１）で示される化合物を形成し、次に 、所望により、その医薬的に許容される塩、水和物または溶媒和物を形成するこ とを特徴とする製造方法を提供するものである。

好ましくは、式■化合物を式■に変換させる反応は、−７８℃〜２０℃の温度で 行われ、特に好ましい温度範囲は、−１０〜１０℃である。

好ましくは、式ｍ化合物を式Ｉ化合物に変換させる反応は、２５℃〜１００℃の 温度で行われ、特に好ましい温度範囲は、５０〜９０°Ｃである。

前記で使用したとおり、ならびに、本明細書の残部および請求の範囲の全体にわ たって、以下のとおり、ステロイド核の炭素に番号を付け、環には、文字を付け る・ 式Ｉの化合物は、Ｒ１、またはジェイ・フライド（Ｊ　、　Ｆ　ｒｉｅｄ）およ びノエイ・エドワーズ（Ｊ　、　Ｅｄｗａｒｄｓ）、オーガニック・リアクショ ンズ・イン・ステロイド・ケミストリー（○ｒｇａｎｉｃ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ 　ｉｎ　５ｔｅｒｏｉｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、出版社　ヴアン・ノストラン ド・レインホールド・カンパニー（Ｖａｎ　Ｎｏ５ｔｒａｎｄ　Ｒｅ１ｎｈｏｌ ｄＣｏｌｌＩｐａｎｙ）　（１９７２）に開示されているような公知の化学反応 によってＲ１の基に化学的に変換されうる基からなり、ただし、Ｒ１は、本発明 の製造方法を作用させないような基を含まない。かかる基をＲ１に変換させるた めの反応は、本明細書に記載されているか、または請求の範囲に記載されている 合成経路の生成物に対して、あるいは、適切または好ましい場合は、これらの合 成経路におけるある種の中間体に対して行われる。例えば、カルボン酸置換基は 、酸ハロゲン化物に変換させられ、次いで、アミンと反応させることによってカ ルボキサミドに変換させられることができる。カルボキノラード置換基は、酸に 変換させられ、前記のとおり処理されうる。ニトリルは、酸触媒下、酢酸ｔ−ブ チルまたはｔ−ブタノールなどのアルキル化剤との反応によってカルボキノアミ ドに変換されつる。

本明細書て使用する場合、特配しない限り、ＣＩ−、アルキルは、１〜ｎ個の炭 素を有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素鎖を意味する。

式（１）て示される好ましいステロイド系ベンゾ酸および好ましいステロイド系 ベンゾエステルを製造する本発明方法を利用するに際して、下記式（ＴＶ）［式 中、 Ｒ１は、（ｉ）ＨおよびＣ０ＮＲ３Ｒ’　（ここで、Ｒ３およびＲ４は、各々独 立して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルから選択 されるか；または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になっ て、酸素および窒素から選択される他のへテロ原子１個までを含む飽和５〜６員 環を表すか；あるいは、（ｉ）で示される基に化学的に変換可能な基を表す］で 示される新規中間体が合成される。

本明細書で使用する場合、「金属触媒結合反応」なる語は、製造されたフルオロ スルホナート化化合物が、好適な有機溶媒、好ましくは、ジメチルスルホキシド −Ｃ１，ＯＨ溶液（エステルが望ましい場合）またはトルエン、ジメチルホルム アミドまたはＴＨＦ　（酸が望ましい場合）中、塩基、好ましくはトリエチルア ミン、ピリジンまたはトリブチルアミンなどの第３級アミン塩基、ビス（ジフェ ニルホスフィノ）アルカン、好ましくは１．３ビス（ジフェニルホスフィノ）プ ロパンまたはトリーｏ−ｈリルホスフインなどのホスフィン、あるいはＣ＋４ａ ｌｋＯＨ。

および金属触媒、好ましくは、酢酸パラジウム（■）、塩化パラジウム（ｎ）お よびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム■アセテートなどのパラジウム 触媒、ならびに結合剤と反応させることを意味する。

本明細書で使用する場合、「結合剤」なる語は、アリール基との反応能を有して 、酸またはエステルを形成することができる化合物を意味する。本明細書に記載 するような金属触媒結合反応に加えると、本明細書に記載するような好ましい酸 およびエステル基を得る好ましい結合剤は、−酸化炭素（−ＣＯＯＨを得るため ）、酢酸エチルトリブチルスズ（−ＣＨ２ＣＯＯＨを得るため）、亜リン酸ジメ チル（Ｐ（ＯＸＯＨ）２を得るため）および次亜リン酸触媒（−ＰＨ（０）○Ｈ を得るため）である。

本明細書で使用する場合、「フェノール」なる語は、非反応性置換基で置換され ているかまたは非置換のヒドロキシル化された芳香族６員環を意味する。該芳香 族環は、ナフチルまたはステロイド系分子などの多環式分子の一部であってもよ く、該分子は、非反応性置換基で置換されているかまたは非置換である。

本明細書で使用する場合、「酸」なる語は、限定されないが、−ＣＯＯＨｌ−Ｐ （ＯＸＯＨ）２、−ＰＨ（０）ＯＨ，−ＳＯ３Ｈおよび−（ＣＨｚ）＋−ｘ　Ｃ ０ＯＨを含むプロトン供与体として供する能力を有するいずれかの基を意味する 。

本明細書で使用する場合、「エステル」なる語は、供与可能なプロトンがアルキ ル置換基によって置き換えられる前記定義の酸からなる基を意味する。

本明細書で使用する場合、「ステロイド系ベンゾ」なる語は、芳香族Ａ環を有す るステロイドを意味する。

本明細書で使用する場合、「溶媒」なる語は、塩化メチレン、塩化エチレン、ク ロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エチルエーテル、ト ルエン、酢酸エチル、ツメチルスルホキッド、メタノールまたはジメチルホルム アミドなどの有機溶媒を意味する。

好ましくは、式■の化合物の製造に使用される塩基は、トリエチルアミンである 。好ましくは、式■の化合物の製造に使用される溶媒は、塩化メチレンである。

好ましくは、該金属触媒結合反応において使用される触媒は、酢酸パラジウム（ ｎ）である。式（Ｉ）におけるＲ２を記載するために使用する好ましい酸として は、−ＣＯＯＨ，−Ｐ（ＯＸＯＨ）２、−ＰＨ（０）ＯＨ，−３ＯｓＨおよび（ ＣＨ２）ｌ−ＣＯＯＨが挙げられる。前記の酸のうち−ＣＯＯＨが特に好ましい 。

本発明は、フェノールのベンゾエステルおよびベンゾ酸への変換に有用である。

本発明の好ましい態様は、ステロイド系フェノールのステロイド系ベンゾエステ ルおよびステロイド系ベンゾ酸への変換である。

式（１）化合物の医薬的に許容される塩は、適切な場合、当業者によく知られて いる方法によって形成される。

従って、好ましくは、本発明の方法は、構造式Ｉ［ＩＡの化合物を製造し、該化 合物を、１または２工程で、構造式（ＩＡ）・で示される以下の化合物またはそ の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物に変換するのに特に有用であ る。

以下の実施例は、無水フルオロスルホン酸を使用するフェノールからのベンゾエ ステルおよびベンゾ酸の製造方法を説明する。実施例は、前記のように定義され たかまたは請求の範囲に記載される本発明の範囲を限定するものではない。

■。合成例 ジメチルホルムアミド、塩化オキサリル、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、トリエチル アミン、ジメチルスルホキッド、１．３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパ ン、酢酸パラジウム、トリーｎ−ブチルアミン、ギ酸、ビス（トリフェニルホス フィン）−酢酸パラジウム、塩化亜鉛、トリーｏ−トリルホスフィン、フッ化ナ トリウム、フェノール、１．３−ツメチルフェノール、エストロン、トリメチル ノリルノアニド、ヨウ化亜鉛、オキシ塩化リン、１０％パラジウム−炭、酢酸ｔ ｅｒｔ−ブチルおよび３−ヒドロキシエストラは、アルドリッヂ・ケミカル・カ ンパニー（Ａｌｄｒｊｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）　（ウィスコンノン州 ミルウォーキー）から入手可能である。

一酸化炭素は、マテソン・ガス・プロダクツ（Ｍａｔｈｅｓｏｎ　Ｇａｓ　Ｐｒ ｏｄｕｃｔｓ）にュージャージー州イー・ラザフォード）から入手可能である。

１７β−ノアノエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−イル＝メタンス ルホナートは、バートン（Ｂａｒｔｏｎ）ら、ツヤ−ナル・オブ・ケミカル・ソ サイエティ（Ｊ　、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　）　（Ｃ）、１９６８．２２８３ の記載に従って製造した。無水フルオロスルホン酸は、ニス・コンブブリチャ（ Ｓ　、　Ｋ　ｏｎｇｐｒｉｃｈａ）ら、Ｉ　ｎｏｒｇ。

Ｓ　ｙｎ、、１９６８、℃、１５１の記載に従って製造した。酢酸エチルトリブ チルスズは、エイ・サバタ（Ａ、　Ｚａｐａｔａ）ら、ンンセティック・コミョ ニケーノヨンズ（Ｓｙｎ、　Ｃａｉｍ、　）、１９８４、よユ、２７の記載に従 って製造した。

実施例１ １７β−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド−エストラ−１，３，５（１０）　− トリエン−３−カルボン酸 Ａ　３−ヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）　−）クエン−１フーカルボ ン酸、１７α／β異性体 １７β−シアノエストラー１．３．５（１０）　−ｈツエン−３−イル＝メタン スルホナート（１０，０９，１モル当量）、水酸化ナトリウム（３４ｇ、３０５ モル当量）およびエチレングリコール（２００真ｌ）の混合物を１５０°Ｃで５ 時間加熱した。熱反応溶液を１１０℃に冷却し、水（２００ｍｌ）で希釈した。

該溶液のｐＨを濃塩酸で２．０に調節し、得られたスラリーを０℃に冷却し、次 いで、１時間攪拌した。生成物を濾過によって単離し、水（６００＋＋ｆｆ）で 完全に洗浄し、次いで、１００°Ｃで真空乾燥させて、収率９９％で、３−ヒド ロキシエストラ−１゜３．５（１０）−）クエン−１フーカルボン酸、１７α／ β異性体の混合物（８，５９，７７／２３：１７α／β異性体）を得た。融点２ ５０〜２７０’Ｃ。

Ｂ　３−ヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−ｈクエン−１フβ−Ｎ−ｊ −ブチルカルボキシアミド 反応温度を５〜１５°Ｃに維持しつつ、ＤＭＦ　（３４８ｄ、４１モル当量）お よび塩化メチレン（４８００ｍｆｆ）を強（攪拌した溶液に塩化オキサリル（３ ８４ｍｌ、４０モル当量）をゆっくりと添加した。該反応混合物を３０分間攪拌 している間に白色綿状の懸濁液が形成された。該反応に３−ヒドロキシエストラ −１゜３．５（１０）−ｈクエン−１フ−カルボン酸、１７α／β異性体（３２ ９９，１モル当量、７７／２３：１，７α／β異性体）を添加し、次いで、２時 間撹拌した。

該反応溶液を、反応温度を５〜１５°Ｃに維持しつつ、ｔｅｒｔ−ブチルアミン （１２００ｘｔ、１０４モル当ｆｉ）および塩化メチレン（１６００１Ｊ）を強 く攪拌した混合物中にゆっくりとクエンチした。該反応混合物を４５分間攪拌し た。該反応に水（３，Ｏｌ）を添加し、１時間攪拌した。生成物を吸引濾過し、 濾過ケーキを水（１４，Ｏｌ）で洗浄した。該生成物を真空オーブン（６５°Ｃ 、ハウスバキューム）中で一定重量に乾燥させて、収率６０％で、白色固体とし て、３−ヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−Ｎ−ｔ −ブチルカルボキシアミド（２３３９）を得た。融点３０４〜３０５°Ｃ０Ｃ３ −フルオロスルホニルエストラ−１，３，５（１０）−１−クエン−１フβ−Ｎ −１−ブチルカルボキンアミド ３−ヒドロキシエストラ−１，３，５（１０）　−トリエン−］］７β−Ｎ−１ −ブチルカルボキシアミド２３１ｇ、１モル当量）、塩化メチレン（２３００ｘ ｔ）およびトリエチルアミン（１３２９，２モル当量）をよく攪拌した溶液を０ 〜１０℃に冷却した。得られたスラリーを、反応温度を１０℃以下に維持しつつ 、無水フルオロスルホン酸（１５４９，１３モル当量）で処理した。該反応を３ ０分間攪拌し、次いで、強く攪拌しつつ、水（１，０７りを添加した。有機相を 分離し、大気圧で、最終容量的９８６ｄに蒸留した。水（１２８３，１）を添加 し、３５℃以下のヘッド温度における滴下によって示されるように塩化メチレン が完全に除去されるまで、蒸留を続けた。残留物にジメチルスルホキッド（４， ２６／）を添加し、該混合物を１００℃に加温した。該攪拌した混合物を４時間 かけて室温に冷却し、その間に生成物が結晶化した。反応混合物を１５〜２０℃ で１．０時間攪拌し、濾過によって単離した。固体生成物を水（１，０７’）で 洗浄し、完全に風乾させた。この物質を粉砕し、水４７！中に、３０分間、再ス ラリー化させた。該生成物を濾過によって単離し、８０℃で真空乾燥させて、収 率８３％で、３−フルオロスルホニルエストラ−１，３，５（１０）　−）ジエ ン−１フβ−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキノアミド（２３７，３ｇ）を得た。融点１ ３８〜１４１℃。

Ｄ、１７β−（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキノアミド）−エストラ−１，３ ，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸メチル容器にジメチルスルホキッド（ １３５０ｍｆ）、メタノール（７５ｄ、５．４モル当量）、３−フルオロスルホ ニルエストラ−１，３，５（１０）　−トリエン−１７β−Ｎ−ｔ−ブチルカル ボキノアミド（１５０９，１モル当量）、トリエチルアミン（７６，３ｇ、２２ モル当ｊｌ）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（１，４１ ９，０，０１モル当量）を入れた。該混合物を溶液が得られるまで攪拌した。酢 酸バラノウム（０，７６８９，００１モル当量）を添加し、該フラスコを一酸化 炭素で３回充填および排気した。容器を一酸化炭素７ｐｓｉで加圧し、該反応を 高速攪拌した。反応溶液を７５℃に加熱した。−酸化炭素摂取は、約１゜５時間 のうちに終わった。該反応を１５℃に冷却し、２時間攪拌した。吸引濾過によっ て固体生成物を単離し、次いで、母液を使用して、反応容器の内側を洗浄した。

固体生成物を水（１，５Ａ）で完全に洗浄し、９５℃で真空乾燥させて、収率８ ５％で、純粋な１７β−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキンアミド）−エストラ −１、、３，５（１０）　−トリエン−３−カルボン酸メチル（１１６，４９） を得た。融点１５５〜１５７℃。

Ｅ、１７β−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキンアミド−エストラ−１，３，５（１０） −トリエン−３−カルホン酸（捕水物および水和物）メタノール（８０，ｅ）、 水（８０−６）、１７β−（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチ）レヵルボキノアミド）−エ ストラ−１，３，５（１０）　−トリエン−３−カルボン酸メチル（１５９ｇ、 １モル当ｆｆ１）および水酸化ナトリウム（４，８０ｑ、３モル当量）の混合物 を８〜１２時間加熱還流させた。熱反応溶液をセライトを介して濾過し、フィル ターパッドを６０℃の水（８０ｍｌりで洗浄した。濾液を水（８０−ｆｆ）で希 釈した。

メタノールを１００℃のへノド温度への蒸留によって除去した。該混合物を６０ ℃に冷却し、強く撹拌しつつ、１．５Ｎ塩酸（１６０１１）中にクエンチした。

得られた白色懸濁液を１５分間撹拌した。該スラリーを０〜５℃に冷却し、１時 間攪拌した。該生成物を濾過によって単離し、脱イオン水で洗浄し、１０００Ｃ で真空乾燥させて、収￥−９９％で、１■製１７β−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキン アミド−エストラ−１，３，５（１０）−）リエンー３−カルボン酸（１５，１ ９）を得た。融点２３５〜２３８℃。

アセトニトリルからの蒸留によって該粗製物質から水を共沸除去し、濃縮し、冷 却することによって、無水１７β−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキンアミド−エストラ −１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸を製造した。固体を濾過にょ って単離し、乾燥させた。収率７１％。別法としては、イソプロパツール水溶液 がらの再結晶によって、１７β−Ｎ−１−ブチルカルボキンアミド−エストラ− １゜３．５（１０）−ト’Ｊエンー３−カルボン酸の水和物形を製造した。収率 ７０〜８０％。

１７β−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシアミド）−エストラ−１，３，５（ １０）−トリエン−３−カルボン酸は、現在、良性前立腺肥大症の治療のために 臨床研究が行われている化合物である。該化合物の無水物形および水和物形の単 離は、該化合物についての最適かつ再現性のある生物学的利用能プロフィルを確 立するために必要である。

実施例２ １７β−（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキンアミド）−エストラ−１，３，５ （１０）−トリエン−３−カルボン酸（無水物および水和物）容器に、５容器倍 のジメチルホルムアミド、３−フルオロスルボニルエストラ−１，３，５（１０ ）−トリエン−１７β−Ｎ−ｔ−ブチルカルボキンアミド（１モル当量、実施例 ＩＣの記載に従って製造した）、トリーｎ−ブチルアミン（４５モル当量）、ギ 酸（２モル当量）およびビス（トリフェニルポスフィン）パラジウムアセタート （０，０２モル当量）を入れた。フラスコを一酸化炭素で３回排気および充填さ せた。該容器を７　ｐｓｉ−酸化炭素で加圧し、該反応を高速攪拌した。

該反応溶液を、−酸化炭素摂取が終了するまで、７５℃に加熱した。該反応を室 温に冷却した。酢酸エチルおよび水を添加し、有機層を分離した。有機相を水で 洗浄し、硫酸マグネ／ラムで乾燥させた。有機相を真空ａ縮して、粗製］７β− （Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキノアミド）−エストラ−１，３，５（１０） −トリエン−３−カルボン酸を得た。実施例ＩＥの記載に従って、無水および水 和化された１７β−（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキノアミド）−エストラ− １，３，５（１０）　−ｈジエン−３−カルボン酸を製造した。収率７ｏ〜８０ ％。

実施例３ エチル−１７−ベーター（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシアミド）−エストラ −１゜３、５（１０）−トリエン−３−酢酸 塩化亜鉛（１，，９１９，１，４モル当ｆｉ）を、攪拌捧およびセーラムキャッ プ（ｓｅｒｕｍ　ｃａｐ）を装着した２００ｍ１容のフラスコ中に計量して入れ た。混合物を真空下（１，０，、）で１時間、１５００Ｃに加熱した。該フラス コを２５°Ｃに冷却し、アルゴンで真空を解除した。該フラスコに３−フルオロ スルホニルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−Ｎ−１−ブチル カルボキンアミド（４３８９，１モル当量、実施例ＩＣの記載に従って製造した ）、酢酸エチルトリブチルスズ（５，２８９，１，４モル当１１）およびジメチ ルホルムアミド（２０，０，Ｎ）を添加した。該フラスコをアルゴンで３回、排 気およびフラノツユした。トリー〇−トリルホスフィン（０，０９１ｇ、０．０ ３モル当量）および酢酸パラジウム（０，Ｏ４５９，００２モル当量）を添加し 、反応容器をアルゴンで３回、排気およびフラノツユした。該混合物を８０°Ｃ て１０時間加熱した。トルエン（１００ｗｒ）および水（１００，１）を添加し 、該混合物を５分間攪拌した。該混合物を、セライトを介して濾過し、分ｉｉ＆ Ｍ斗中に注いだ。水性層を分離し、廃棄した。

有機相を水（１００，ｌ）で再度洗ａ１シた。有機相を飽和フッ化ナトリウム（ ２×５０ｍｒ）で洗浄し、各洗浄の後に、セライトを介して濾過した。有機相を 水（２Ｘ５０ｊＣ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮し た。該生成物を濃厚な浦として単離した。

フェノール（１モル当ｇＬ）およびトリエチルアミン（２５モル当量）の塩化メ チレノ中溶液を一５℃に冷却し、温度を一５〜０℃に維持しつつ、無水フルオロ スルホノ酸（１３モル当ｆｆ１）で処理した。１時間攪拌した後、該反応を水（ １００＊ｆ）てクエンチした。有機相を分ｎｔシ、水（１００ｍｒ）で洗浄し、 次いで、硫酸マグネ／ラムで乾燥させた。該溶液を真空濃縮して、無色の粗製油 としてフェニルフルオロスルホナートを得た。

Ｂ　安曹香酸メチル ２３℃で攪拌しつつ、緩やかな一酸化炭素流下、フェニルフルオロスルホナート （１，０９，１モル当ＪＩｌ）をジメチルスルホキシド（１０，７’）に溶かし た。メタノール（５，０ｍｌ、２２モル当量）およびトリエチルアミン（１，１ ５９，２モル当量）を全部一度に添加した。酢酸パラジウム（０，０６４９，０ ０５モル当量）および１．３−ビス（ジフェニルホスフィン）プロパン（０，１ １６９，０，０５モル当量）を混合し、高速攪拌した混合物に全部一度に添加し た。反応温度を１５分間かけて７０℃に上昇させた。反応溶液の色は、淡黄色か ら赤／黒色に変わった。

１０時間後、該反応を２３℃に冷却した。反応混合物を水（５０，１り中に注ぎ 、該混合物を塩化メチレン（５０，１りで抽出した。塩化メチレン層を水（５０ ｄ）で３回抽出し、硫酸マグネ／ラムで乾燥させ、濾過した。溶媒を真空除去し た。

粗製生成物をバルブ・トウ・バルブ蒸留法（ｂｕｌｂ　ｔｏ　ｂｕｌｂ　ｄｉｓ ｔｉｌｌａｔｉｏｎ）によって精製して、無色油として安息香酸メチル（０，６ ２９）を得た。

容器に、５容量倍のジメチルホルムアミド、フェニルフルオロスルナート（１モ ル当量、実施例４Ａの記載に従って製造した）、トリーｎ−ブチルアミン（４゜ ５モル当量）、ギ酸（２モル当量）およびビス（トリフェニルホスフィン）−パ ラジウムアセタート（００２モル当Ｊｌ）を入れた。該フラスコを一酸化炭素で ３回、排気および充填した。該容器を７ｐｓｉ−酸化炭素で加圧し、該反応を高 速攪拌した。該反応溶液を、−酸化炭素摂取が終了するまで７５℃に加熱した。

該反応を室温に冷却した。酢酸エチルおよび水を添加し、有機層を分離した。有 機相を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機相を真空濃縮して、粗 製安息香酸を得、これをノリ力クロマトグラフィ−（ヘキサン／酢酸エチル）に よって精製した。

１．３−ツメチルフェノール（１モル当量）およびトリエチルアミン（２５モル 当量）の塩化メチレン中／８液を一５℃に冷却し、温度を一５〜０℃に維持しっ つ、無水フルオロスルホン酸（１，３モル当量）で処理した。１時間攪拌した後 、該反応を水（１００ｉｊ）でクエンチした。有機相を分離し、水（Ｌｏｏｍ／ ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させた。該溶液を真空濃縮して、 無色の粗製油として１．３−ジメチルフェニルフルオロスルホナートを得た。

Ｂ、３．５−ジメチル安息香酸メチル １．３−ジメチルフェニルフルオロスルホナート（１，１６９、モル当Ｘ）をツ メチルスルホキッド（１０，４）、トリエチルアミン（１，１５９，２モル当量 ）およびメタノール（５，Ｏｗｅ、　２．２モル当量）と合わせた。該混合物を 一酸化炭素で３回、排気およびフラッシュした。該混合物をわずかに正の一酸化 炭素圧下に維持した。酢酸パラジウム（０，０６４９，０，０５モル当量）およ び１．３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（０，１１６ｓ＋、０．０５ モル当ｆｌ）を全部一度に添加した。該混合物を一酸化炭素で排気およびフラッ ノユした。該混合物をわずかに正の一酸化炭素圧下で２時間、６５℃に加熱した 。該混合物を水（５０，ａ中に注ぎ、塩化メチレン（３Ｘ　５０ｍ１）で抽出し た。塩化メチレン層を合わせ、水（２Ｘ　１００ｍ１）で抽出した。塩化メチレ ン層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、１１！、過した。溶媒を真空除去して、無 色油として３．５−ジメチル安息香酸メチル（０，７５０９）を得た。

実施例７ １７β−（Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキノアミド）−エストラ−１，３，５ （１０）−トリエン−３−カルボッ酸（捕水物および水和物）Ａ　３−フルオロ スルボニル−エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン エストロン（１０，０９，１モル当量）およびトリエチルアミン（９，３９，２ ５モル当ｆｆ１）の塩化メチレン＜２００ｚｌｉ中溶液を一５℃に冷却し、温度 を一５〜０℃に維持しつつ、無水フルオロスルホン酸（／１．９９．１３モル当 ｆｆ１）で処理した。１時間（Ｗ拌した後、該反応を水（１００，ｌ）でクエン チした。有機相を分離させ、水（１００，ａで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥 させた。該溶液を真空ａ縮して、＋ｎ製固体を得、脱色用炭素を使用して、これ をメタノールから再結晶して、収率７４％で、３−フルオロスルホニルエストラ −１，３，５（１０）−トリエン−１７−オン（９，６９）を得た。融点９９〜 １０２℃。

８．１７α−シアノ−１７β−トリメチルシリルオキシエストラ−１，３，５（ １０）−トリエン−３−イル＝フルオロスルホナート３−フルオロスルホニル− エストラ−１，、３，５（１０）−トリエン−１７−オン（２，０９，１モル当 ｆｌ）、トリメチルノリルシアニド（１，４９，２，５モル当量）、ヨウ化亜鉛 （０，１ｇ、００５モル当量）および塩化メチレン（２０，６）の混合物を４５ ℃に加温し、４５分間攪拌した。該反応を水（２５ｍｌ）でクエンチした。

有機相を分離させ、水（２５真ｌ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥 させた。有機相を真空濃縮して、粗製固体を得、これをメタノールから再結晶さ せて、収率７６％で、１７α−シアツー１７β−トリメチルノリルオキシエスト ラ−１，３，５（１０）　−トリエン−３−イル＝フルオロスルホナート（１， ９ｖ）を得た。融点１０４〜１０８℃。

Ｃ，１７−シアツー１．３．５（１０）、　１６−テトラエン−３−イル＝フル オロスルホナート １７α−ノアノー１７β−トリメチルノリルオキシエストラ−１，３，５（１０ ）−トリエン−３−イル＝フルオロスルホナート（２，０９，１モル当量）、オ キシ塩化リン（２，２９，２，５モル当りおよびピリジン（８ｍｌ）の混合物を １７時間加熱還流した。該反応を室温に冷却し、１塩酸（２５＋＋１）およびク ラッシュドアイス（２０１１りの混合物中にクエンチした。水性相を分離させ、 酢酸エチル（５０ｘりで抽出した。有機相を合わせ、水（２Ｘ２５ｍｌ）で洗浄 し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機相を真空濃縮して、粗製油を得、これ を粉砕し、エタノールから再結晶させて、収率５０％で、１７−ジアツー１．３ ．５（１０）、　１６−テトラエン−３−イル＝フルオロスルホナート（１，Ｏ ｖ）を得た。融点１１１７−シアツー１．３．５（１０）、１６−テトラエン− ３−イル＝フルオロスルホナート（０，５９，１モル当ｆｉ）、１０％パラジウ ム−炭（３５−９）、氷酢酸（２ｇｅ）および酢酸エチル（２５ｓ＋ｌンの混合 物を、１気圧の水素で、室温で６時間攪拌した。触媒を濾過によって除去し、濾 液を真空ａ縮して、浦を得、これをエタノールと一緒に粉砕し、同一溶媒から再 結晶させて、収率９０％で、１７β−シアツ−１，３，５（１０）−トリエン− ３−イル−フルオロスルホナート（０，４５９）を得た。融点１２６〜１２９６ Ｃ０ Ｅ　３−フルオロスルホニルエストラ−１，３，５（１０）　−トリエン−１７ β−Ｎ−１−ブチルカルボキンアミド １７β−ノアノー１．３．５（１０）−トリエン−３−イル＝フルオロスルホナ ート（５９，１モル当量）および酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（４０ｉｊ）を良く攪拌 した溶液を６０℃に加温した。濃硫酸（１，０１７！、１３モル当ｆｔ）を添加 し、該溶液を４０〜５５℃で６５時間撹拌した。該溶液を室温に冷却し、水（３ ０ｄ）中にクエンチした。さらに、水（４０１ｆ）を添加し、該混合物を塩化メ チレン（２００ｇｒ）で抽出した。該混合物を３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐ Ｈ７に調節した。

有機相を分離し、真空濃縮して、粗製固体を得た。この固体をＤＭＳＯ（９０， ｒ）／水（４５窮ｒ）から再結晶し、乾燥して、収率８５％で、３−フルオロス ルホニルエストラ−１，３，５（１０）−トリエン−１７β−Ｎ−ｔ−ブチルカ ルボキンアミド（５，２３９）を得た。融点１４８〜１５０℃。

実施例ＩＤおよびＩＥの記載に従って、３−フルオロスルホニルエストラ−１゜ ３．５（１０）−ｈリエンー１７β−Ｎ−１−ブチルカルボキノアミドを処理し て、１７β−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボキンアミド）−エストラ−１，３， ５（１０）−トリエン−３−カルホン酸、無水物および水和物を製造した。

３−ヒドロキシビリノン（１モル当ｆｆ１）およびトリエチルアミン（２５モル 当量）の塩化メチレノ中１＠液を一５℃に冷却し、温度を一５〜Ｏ℃に維持しつ つ、無水フルオロスルホン酸（１，３モル当ｆｆ１）で処理した。１時間撹拌し た後、反応を水（１００ｍｌ）でクエンチした。有機相を分離し、水（１０ｋ） で洗浄し、次いで、硫酸マグネンムで乾燥させた。該溶液を真空濃縮して、無色 の粗製油としてピリジン−３−フルオロスルホナートを得た。

Ｂ　ニコチン酸メチル ２３℃で攪拌しつつ、緩やかな一酸化炭素流下、ビリノン−３−フルオロスルホ ナート（１モル当量）をツメチルスルホキッド（１０ｍｌ）に溶解した。メタノ ール（５，０＋ｆ）およびトリエチルアミン（２モル当量）を全部一度に添加し た。

酢酸パラジウム（０，０５モル当量）および１，３−ビス（ジフェニルホスフィ ノ）プロパン（０，０５モル当量）を混合し、高速攪拌した混合物に全部一度に 添加した。反応温度を１５分間かけて７０℃に上昇させた。１．０時間後、該反 応を２３°Ｃ１；冷却した。反応混合物を水（５０ｉｊ）中に注ぎ、該混合物を 塩化メチレン（５０ｓ＋６）て抽出した。塩化メチレン層を水（５０ｍｌ）で３ 回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで、濾過した。溶媒を真空除去し た。粗製生成物をノリ力ゲルクロマトグラフィーによって精製して、結晶として ニコチン酸メチルを得た。

フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ） 、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、　ＣＩ、　ＣＭ、　ＧＡ、　ＧＮ、　ＭＬ、 　ＭＲ，ＳＮ、　ＴＤ。

ＴＧ）、　ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、　ＣＨ。

ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、 ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎ。

、　ＮＺ、ＰＬ、　ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、　ＳＥ、ＳＫ、　ＵＡ。

（７２）発明者　マクガイア、マイケルアメリカ合衆国ペンシルベニア州１９４ ０１、ノリスタウン、バーディング・プーラバード　１３３４番

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、 Ｒ１は、（ｉ）ＨおよびＣＯＮＲ３Ｒ４（ここで、Ｒ３およびＲ４は、各々独立 して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルから選択さ れるか；または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって 、酸素および窒素から選択された別のヘテロ原子１個までを含む飽和５〜６員環 を表す）；あるいは（ｉ）の基に化学的に変換可能な基であり、Ｒ２は、酸また はエステルである］ で示される化合物またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の 製造方法であって、溶媒中、式（ＩＩ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ ＩＩ）［式中、Ｒ１は、前記定義と同じである］で示される化合物を無水フルオ ロスルホン酸および塩基と反応させて、式（ＩＩＩ）▲数式、化学式、表等があ ります▼（ＩＩＩ）［式中、Ｒ１は、前記定義と同じである］で示される化合物 を形成し、次いで、適切な結合剤の存在下、式（ＩＩＩ）で示される化合物を反 応させ、所望により、次いで、加水分解反応を行って、式（１）で示される化合 物を形放し、次に、所望により、その医薬的に許容される塩、水和物または溶媒 和物を形成することを特徴とする製造方法。
2. ２．塩基がトリエチルアミンである請求項１記載の製造方法。
3. ３．金属触媒がパラジウム触媒である請求項１記載の製造方法。
4. ４．製造された式Ｉの化合物が有機溶媒水溶液からの結晶化によって単離され、 これによって水和化生成物が形成される請求項１記載の製造方法。
5. ５．製造された化合物が一水和物形である請求項４記載の製造方法。
6. ６．製造された化合物が１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−エスト ラ−１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸・一水和物である請求項５ 記載の製造方法。
7. ７．Ｒ２が−ＳＯ３Ｈ、−Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−ＰＨ（Ｏ）ＯＨまたは−（Ｃ Ｈ２）１−３ＣＯＯＨである請求項１記載の製造方法。
8. ８．Ｒ２か−ＣＯＯＨである請求項１記載の製造方法。
9. ９．製造された化合物が ▲数式、化学式、表等があります▼ またはその医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物である請求項８記載 の製造方法。
10. １０．溶媒中でステロイド系フェノールを無水フルオロスルホン酸および塩基と 反応させて、対応するベンゾフルオロスルホナートステロイドを形成し、次いで 、適切な結合剤の存在下、金属触媒結合反応で該ベンゾフルオロスルホナートス テロイドを反応させ、次いで、所望により、加水分解反応させることを特徴とす るステロイド系ベンゾエステルまたはステロイド系ベンゾ酸の製造方法。
11. １１．溶媒中でフェノールを無水フルオロスルホン酸および塩基と反応させて、 対応するベンゾフルオロスルホナート化合物を形成し、次いで、適切な結合剤の 存在下、該ベンゾフルオロスルホナート化合物を金属触媒反応に付し、所望によ り、次いで、加水分解反応に付すことを特徴とするベンゾエステルまたはベンゾ 酸の製造方法。
12. １２．構造式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ１は、（ｉ）ＨおよびＣＯＮＲ３Ｒ４（ここで、Ｒ３およびＲ４は、各々独立 して、水素、Ｃ１−８アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルから選択さ れるか；または、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合している窒素と一緒になって 、酸素および窒素から選択された別のヘテロ原子１個までを含む飽和５〜６員環 を表す）：あるいは（ｉ）の基に化学的に変換可能な基である］で示される化合 物。
13. １３．Ｒ１が−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、ＣＯＮ（Ｈ）ｔ−ブチルである請求項１２記 載の化合物。
14. １４．式Ｉの化合物が１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルボキシアミド）−エストラ −１，３，５（１０）−トリエン−３−カルボン酸である請求項４記載の製造方 法。