JPS5827266B2 - シンキナビタミン ａ サンエステル ノ セイゾウホウ - Google Patents
シンキナビタミン ａ サンエステル ノ セイゾウホウInfo
- Publication number
- JPS5827266B2 JPS5827266B2 JP48124476A JP12447673A JPS5827266B2 JP S5827266 B2 JPS5827266 B2 JP S5827266B2 JP 48124476 A JP48124476 A JP 48124476A JP 12447673 A JP12447673 A JP 12447673A JP S5827266 B2 JPS5827266 B2 JP S5827266B2
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- JP
- Japan
- Prior art keywords
- vitamin
- acid
- ester
- solution
- water
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式（Ｉ）
（式中Ｒは炭素数５から２０の飽和または不飽和の炭化
水素基を表わす） で示される新規なビタミンＡ酸エステルの製造法に関す
るものであり、さらに詳しくは、ビタミンＡ酸またはそ
の官能性誘導体を、一般式（ＩＩ）（式中Ｒは炭素数５
から２０の飽和または不飽和の炭化水素基を表わす） で示されるアルコールと反応させることを特徴とする一
般式（Ｉ）で示されるビタミンＡ酸エステルの製造法に
関するものである。
水素基を表わす） で示される新規なビタミンＡ酸エステルの製造法に関す
るものであり、さらに詳しくは、ビタミンＡ酸またはそ
の官能性誘導体を、一般式（ＩＩ）（式中Ｒは炭素数５
から２０の飽和または不飽和の炭化水素基を表わす） で示されるアルコールと反応させることを特徴とする一
般式（Ｉ）で示されるビタミンＡ酸エステルの製造法に
関するものである。
本発明の方法により得られるビタミンＡ酸エステルは新
規な化合物で、顕著な皮膚創傷に対する治癒効果および
消化管潰瘍に対する治療効果を有し、さらに皮膚悪性腫
瘍に対する予防治療効果が期待されるものである。
規な化合物で、顕著な皮膚創傷に対する治癒効果および
消化管潰瘍に対する治療効果を有し、さらに皮膚悪性腫
瘍に対する予防治療効果が期待されるものである。
また本発明によって得られるビタミンＡ酸エステルは、
ビタミンＡ酸に比較して急性毒性が著しく低い利点を有
する。
ビタミンＡ酸に比較して急性毒性が著しく低い利点を有
する。
本発明の方法によって反応を行う場合、反応は窒素ガス
等の不活性ガス気流下で都合よく行なわれる。
等の不活性ガス気流下で都合よく行なわれる。
ビタミンＡ酸を一般式（Ｉ［）で示されるアルコールと
反応させる場合、例えば、ジシクロへキシルカルボジイ
ミドあるいは無水トリフルオル酢酸などの縮合剤の存在
下に行なわれる。
反応させる場合、例えば、ジシクロへキシルカルボジイ
ミドあるいは無水トリフルオル酢酸などの縮合剤の存在
下に行なわれる。
ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）を用いる場
合、ビタミンＡ酸とアルコールの共存下にＤＣＣを加え
て反応を行うか、または初めにアルコールとＤＣＣの付
加物を触媒量の塩化第一銅または塩化第二銅の存在下に
つくり、これにビタミンＡ酸を反応させることにより行
なわれる。
合、ビタミンＡ酸とアルコールの共存下にＤＣＣを加え
て反応を行うか、または初めにアルコールとＤＣＣの付
加物を触媒量の塩化第一銅または塩化第二銅の存在下に
つくり、これにビタミンＡ酸を反応させることにより行
なわれる。
なお、触媒量はＤＣＣに対して０．１〜１０重量％が好
ましい。
ましい。
この反応は通常室温から１２０℃位までの加熱下に行な
われるが、８０℃前後が最適である。
われるが、８０℃前後が最適である。
この際、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジオキサン、
ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリックトリ
アミド等の不活性溶媒中で都合よく行なわれる。
ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリックトリ
アミド等の不活性溶媒中で都合よく行なわれる。
無水トリフルオル酢酸を縮合剤として用いる場合は、反
応は室温またはより低温が好ましく、例えば水冷下で行
なうとよい。
応は室温またはより低温が好ましく、例えば水冷下で行
なうとよい。
無水トリフルオル酢酸の使用量は、Ａ酸またはアルコー
ルより過剰のモル比が好ましい。
ルより過剰のモル比が好ましい。
反応溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジオキサンなど
が好ましい。
が好ましい。
またビタミンＡ酸の官能性誘導体を一般式（Ｉ［）で示
されるアルコールと反応させる場合、ビタミンＡ酸の官
能性誘導体としては、ビタミンＡ酸の酸無水物、ビタミ
ンＡ酸の酸ハロゲン化物およびビタミンＡ酸の低級アル
キルエステルなどがあるが、ビタミンＡ酸の酸無水物、
ビタミンＡ酸の酸ハロゲン化物の場合は、アルコール等
モル量ないしは過剰に用い、反応はピリジン、ジメチル
アニリンあるいはトリエチルアミンなどの有機塩基の等
モル量ないしは過剰量の存在下に室温ないしはより低温
で行なわれる。
されるアルコールと反応させる場合、ビタミンＡ酸の官
能性誘導体としては、ビタミンＡ酸の酸無水物、ビタミ
ンＡ酸の酸ハロゲン化物およびビタミンＡ酸の低級アル
キルエステルなどがあるが、ビタミンＡ酸の酸無水物、
ビタミンＡ酸の酸ハロゲン化物の場合は、アルコール等
モル量ないしは過剰に用い、反応はピリジン、ジメチル
アニリンあるいはトリエチルアミンなどの有機塩基の等
モル量ないしは過剰量の存在下に室温ないしはより低温
で行なわれる。
この際、反応溶媒としては、※※ベンゼン、トルエンな
どの不活性溶媒やピリジンなどが通常用いられる。
どの不活性溶媒やピリジンなどが通常用いられる。
ビタミンＡ酸の１アルキルエステル、例えば、メチルま
たはエチルエステルの場合は、ビタミンＡ酸の低級アル
キルエステルに対して等モル量より過剰のアルコールを
用い、ビタミンＡ酸のエステルに対して触媒量、例えば
、ｌ／１００モル量の金属アルコラード（ナトリウムア
ルコラードあるいはアルミニウムアルコラードなど）の
存在下に、通常７０℃から１００℃位まで加熱すること
により行なわれる。
たはエチルエステルの場合は、ビタミンＡ酸の低級アル
キルエステルに対して等モル量より過剰のアルコールを
用い、ビタミンＡ酸のエステルに対して触媒量、例えば
、ｌ／１００モル量の金属アルコラード（ナトリウムア
ルコラードあるいはアルミニウムアルコラードなど）の
存在下に、通常７０℃から１００℃位まで加熱すること
により行なわれる。
次に本発明によって得られたビタミンＡ酸エステルの薬
理作用について述べる。
理作用について述べる。
皮膚創傷治癒効果については、雄ラット（グイコクネズ
ミ）の背部を麻酔下で鋭利なメスを用いて２条切り開き
、切開直後に金属製のクリップで切開部を縫合し、その
部位にビタミンＡ酸エステルを数日間塗布した。
ミ）の背部を麻酔下で鋭利なメスを用いて２条切り開き
、切開直後に金属製のクリップで切開部を縫合し、その
部位にビタミンＡ酸エステルを数日間塗布した。
投与終了部に背部皮膚を剥離し、切開部位の引張り強度
の強弱で効果を判定した。
の強弱で効果を判定した。
本発明によって得られたビタミンＡ酸エステルの急性毒
性試験には、雌雄マウス（ハツカネズミ）を用いて、ビ
タミンＡ酸エステルは界面活性剤を加えた生理食塩水懸
濁液として調製し、腹腔内投与後１週間で死亡数を算出
したが、１０００■／ｋｇの最大投与群にも１例の死亡
例さえ現われなかった。
性試験には、雌雄マウス（ハツカネズミ）を用いて、ビ
タミンＡ酸エステルは界面活性剤を加えた生理食塩水懸
濁液として調製し、腹腔内投与後１週間で死亡数を算出
したが、１０００■／ｋｇの最大投与群にも１例の死亡
例さえ現われなかった。
第１表にその結果を示す。なお、表中の比率とは急性毒
性値と創傷治癒効果の積を求め、ビタミンＡ酸のそれを
１．０とした時の相対的な比較値で、数値の犬なる方が
医薬としての適応性大なることを示唆する。
性値と創傷治癒効果の積を求め、ビタミンＡ酸のそれを
１．０とした時の相対的な比較値で、数値の犬なる方が
医薬としての適応性大なることを示唆する。
また消化管潰瘍の治療効果を判定する実験では、酢酸潰
瘍法を用いた。
瘍法を用いた。
雄ラットを麻酔下にて開腹し、腺胃部漿膜に１０％酢酸
を注入した後、再び元に戻し、開腹部位を縫合した。
を注入した後、再び元に戻し、開腹部位を縫合した。
ビタミンＡ酸エステルを手術翌日より経口的に２週間投
与し、投与終了後、胃を取り出し、腺胃粘膜部に出現し
た＊＊潰瘍の面積にて治療効果を判定した。
与し、投与終了後、胃を取り出し、腺胃粘膜部に出現し
た＊＊潰瘍の面積にて治療効果を判定した。
その結果を第２表に示す。
なお、毒性および比率は第１表と同様である。
実施例 １
ビタミンＡ酸３．０１と５ｅｅ−アミルアルコール０．
９１を乾燥テトラヒドロフラン２６ＴｒＬｌに溶解し、
これに水冷かくはん下に無水トリフルオル酢酸３．４２
を乾燥テトラヒドロフラン４ｍｌに溶解した溶液を滴下
し、水冷下２時間、さらに室温で３時間放置する。
９１を乾燥テトラヒドロフラン２６ＴｒＬｌに溶解し、
これに水冷かくはん下に無水トリフルオル酢酸３．４２
を乾燥テトラヒドロフラン４ｍｌに溶解した溶液を滴下
し、水冷下２時間、さらに室温で３時間放置する。
反応液を氷冷した５％炭酸水素ナトリウム溶液に攪拌下
にあげる。
にあげる。
析出した油状物をｎ−へキサンで抽出する。
ｎ−ヘキサン溶液を水、飽和食塩水で順次洗い、無水硫
酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮する。
酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮する。
析出する結晶を沢刑した後、Ｐ液の溶媒を溜去し、残渣
２，１りをシリカゲルでクロマトグラフィーを行ない、
２〜４％酢酸エチル含有ｎ−へキサンで溶出する区分よ
り、純粋なビタミンＡ酸５ｅｃ−アミルエステルカ得う
れる。
２，１りをシリカゲルでクロマトグラフィーを行ない、
２〜４％酢酸エチル含有ｎ−へキサンで溶出する区分よ
り、純粋なビタミンＡ酸５ｅｃ−アミルエステルカ得う
れる。
ここに得られたエステルは、薄層クロマトグラフィーで
単一であり、λｍａＸ＝３６３ ｍμ、１％ Ｅ ＝１００３を示した。
単一であり、λｍａＸ＝３６３ ｍμ、１％ Ｅ ＝１００３を示した。
ｃＴＬ
実施例 ２
以下の反応は窒素ガス気流下で行なった。
ビタミンＡ酸４．５２を乾燥ピリジン４０１ｆｔ９に溶
かし、これにかくはん下ｐ−）ルエンスルホニルクロラ
イド２．９１を加え、室温に３時間放置する。
かし、これにかくはん下ｐ−）ルエンスルホニルクロラ
イド２．９１を加え、室温に３時間放置する。
この溶液を氷冷し、かくはん下にｎ−アミルアルコール
１．４１を滴下する。
１．４１を滴下する。
これを水冷下１．５時間、さらに室温で１夜放置する。
反応物を氷水にあげ、ｎ−へキサンで抽出する。
ｎ−へキサン溶液を水、水冷希塩酸、炭酸水素す） Ｉ
Ｊウム溶液、水および飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥する。
Ｊウム溶液、水および飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥する。
溶媒を溜去し、残渣４．１？をシリカゲル上でクロマト
グラフィーを行ない、３％酢酸エチル含有ｎ−へキサン
で溶出する区分より、純粋なビタミンＡ酸、ｎ−アミル
エステルが得られる。
グラフィーを行ない、３％酢酸エチル含有ｎ−へキサン
で溶出する区分より、純粋なビタミンＡ酸、ｎ−アミル
エステルが得られる。
ここに得られたエステルは、薄層クロマトグラフィーア
単一アあ９、え。
単一アあ９、え。
ａ、＝３６５ｍ、ｕ、。１％ＣｒｒＬ
＝１１６８を示した。
実施例 ３
以下の反応は窒素ガス気流下で行なった。
ゲラニオール３，９り、ジシクロへキシルカルボジイミ
ド４．１？、および塩化第一銅５０ｍｇを約８０℃で３
０分間かくはんする。
ド４．１？、および塩化第一銅５０ｍｇを約８０℃で３
０分間かくはんする。
これにビタミンＡ酸６．Ｏｉ１乾燥ベンゼ／１２ｍ１？
を加え、１００℃〜１１０℃で５時間かくはん下に還流
する。
を加え、１００℃〜１１０℃で５時間かくはん下に還流
する。
反応物・を冷却し、濾過して、ｐ液の溶媒を溜去する。
残ｉ８．５ｓ’をシリカゲルでクロマトグラフィーを行
ない、３〜４％酢酸エチル含有ｎ−ヘキサンで溶出する
区分より、純粋なビタミンＡ酸ゲラニルエステルが得ら
れる。
ない、３〜４％酢酸エチル含有ｎ−ヘキサンで溶出する
区分より、純粋なビタミンＡ酸ゲラニルエステルが得ら
れる。
ここに得られたエステルは、薄層クロマトグラフィーで
単一であり、λｍａＸ −３５３ｍμ、 １％ Ｅ ＝９６７を示した。
単一であり、λｍａＸ −３５３ｍμ、 １％ Ｅ ＝９６７を示した。
ＣｒｆＬ
実施例 ４
以下の反応は窒素ガス気流下で行なった。
テトラデカノール（７−エチル−２−メチル−４−ウン
デカノール）４．、ｌおよび乾燥ピリジン３Ｔｌｌを乾
燥ジクロルエタン２０ｍ１に溶解し、これにビタミンＡ
酸の酸クロライド６．４１を乾燥ジクロルエタン２０ｍ
１に溶かした溶液を、かくはん下５℃で１５分間かげて
滴下し、さらに室温で一夜放置する。
デカノール）４．、ｌおよび乾燥ピリジン３Ｔｌｌを乾
燥ジクロルエタン２０ｍ１に溶解し、これにビタミンＡ
酸の酸クロライド６．４１を乾燥ジクロルエタン２０ｍ
１に溶かした溶液を、かくはん下５℃で１５分間かげて
滴下し、さらに室温で一夜放置する。
反応物を氷水にあげ、エーテル抽出する。エーテル溶液
を、水、水冷希塩酸、炭酸水素ナトリウム、水、水およ
び飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
する。
を、水、水冷希塩酸、炭酸水素ナトリウム、水、水およ
び飽和食塩水で順次洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥
する。
溶媒を溜去し、残渣９．７ノをシリカゲルでクロマトグ
ラフィーを行ない、２〜３％酢酸エチル含有ｎ−へキサ
ンで溶出する区分より、純粋なビタミンＡ酸テトラデカ
ニルエステルが得られる。
ラフィーを行ない、２〜３％酢酸エチル含有ｎ−へキサ
ンで溶出する区分より、純粋なビタミンＡ酸テトラデカ
ニルエステルが得られる。
ここに得られたエステルは、薄層クロマトグラフィーで
単一であり、１％ λｍａＸ−３６４ｍμ、Ｅ ＝８９９を示した。
単一であり、１％ λｍａＸ−３６４ｍμ、Ｅ ＝８９９を示した。
ｃｒｒＬ
実施例 ５
以下の反応は窒素ガス気流下で行なった。
ファルネソール２．６り、ジシクロへキシルカルボジイ
ミド２，１１および塩化第一銅３０ＴＩ１９を約８０℃
で３０分間かくはんする。
ミド２，１１および塩化第一銅３０ＴＩ１９を約８０℃
で３０分間かくはんする。
これにビタミンＡ酸３．０２および乾燥ベンゼン６ｍｌ
を加え、１００℃〜１１０℃で４時間還流かくはんする
。
を加え、１００℃〜１１０℃で４時間還流かくはんする
。
反応物を冷却し、沢過してｐ液の溶媒を溜去する。
残渣５．１グをシリカゲルでクロマトグラフィーを行な
い、ｎ−ヘキサンで溶出する区分より、純粋なビタミン
Ａ酸ファルネシルエステルが得られる。
い、ｎ−ヘキサンで溶出する区分より、純粋なビタミン
Ａ酸ファルネシルエステルが得られる。
ここに得られたエステルは薄層クロマトグラフィーで単
１％ −であり、λｍａｘ−３６４ｍμ、Ｅ ＝８４０ｃ
Ｉｎ を示した。
１％ −であり、λｍａｘ−３６４ｍμ、Ｅ ＝８４０ｃ
Ｉｎ を示した。
実施例 ６
以下の反応は窒素ガス気流下で行なった。
フィトール６．８１、ジシクロへキシルカルボジイミド
４．１ｔおよび塩化第一銅５０１ｎ９を約８０℃で３０
分間かくはんする。
４．１ｔおよび塩化第一銅５０１ｎ９を約８０℃で３０
分間かくはんする。
これにビタミンＡ酸６．Ｏｒ、乾燥ベンゼン１２ｍ１を
加え、１００℃〜１１０℃で４時間還流かくはんする。
加え、１００℃〜１１０℃で４時間還流かくはんする。
反応物を冷却し、濾過してＰ液の溶媒を溜去する。
残渣１１．ｌｆをシリカゲルでクロマトグラフィーを行
ない、２〜３％酢酸エチル含有ｎ−へキサンで溶出する
区分より、純粋なビタミンＡ酸フィチルエステルが得ら
れる。
ない、２〜３％酢酸エチル含有ｎ−へキサンで溶出する
区分より、純粋なビタミンＡ酸フィチルエステルが得ら
れる。
ここに得られたエステルは薄層クロマトグラフィーで単
一であり、λｍａｘ＝３６５ｍμ、１％ Ｅ ＝８０２を示した。
一であり、λｍａｘ＝３６５ｍμ、１％ Ｅ ＝８０２を示した。
ｃｍ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ ビタミンＡ酸またはその官能性誘導体を、般式 （式中Ｒは炭素数５から２０の飽和または不飽和の炭化
水素基を表わす） で示されるアルコールと反応させることを特徴とする一
般式 （式中Ｒは炭素数５から２０の飽和または不飽和の炭化
水素基を表わす） で示されるビタミンＡ酸エステルの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP48124476A JPS5827266B2 (ja) | 1973-11-07 | 1973-11-07 | シンキナビタミン ａ サンエステル ノ セイゾウホウ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP48124476A JPS5827266B2 (ja) | 1973-11-07 | 1973-11-07 | シンキナビタミン ａ サンエステル ノ セイゾウホウ |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5076047A JPS5076047A (ja) | 1975-06-21 |
| JPS5827266B2 true JPS5827266B2 (ja) | 1983-06-08 |
Family
ID=14886449
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP48124476A Expired JPS5827266B2 (ja) | 1973-11-07 | 1973-11-07 | シンキナビタミン ａ サンエステル ノ セイゾウホウ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5827266B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4885311A (en) * | 1987-06-29 | 1989-12-05 | Molecular Design International | Topical transretinoids for treatment of acne and skin diseases |
| CA2513583C (en) * | 2003-01-17 | 2012-03-20 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Modified retinoid compounds and their uses |
| JP4772663B2 (ja) * | 2003-01-17 | 2011-09-14 | ウィスコンシン・アルムニ・リサーチ・ファウンデーション | レチノイドの毒性を減少するための方法 |
-
1973
- 1973-11-07 JP JP48124476A patent/JPS5827266B2/ja not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5076047A (ja) | 1975-06-21 |
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