SU751328A3

SU751328A3 - Способ получени ацилпроизводных геллебригенина или их солей

Info

Publication number: SU751328A3
Application number: SU772553849A
Authority: SU
Inventors: Изаац Отто; Поссельт Клаус; Утеманн Хорст; Тимер Клаус
Original assignee: Дегусса (Фирма)
Priority date: 1976-12-17
Filing date: 1977-12-15
Publication date: 1980-07-23
Also published as: ES465135A1; AT372391B; DE2755122C2; DE2755122A1; FI58135B; JPS5395956A; BE861968A; PL110178B1; HU176767B; IT1113251B; FR2374336A1; ATA903877A; ZA777494B; FR2374336B1; GB1577633A; ES465136A1; CH639107A5; JPS591279B2; FI58135C; SU795487A3

Description

Предлагаетс способ получени новых соединений класса буфадиенолидов , конкретно ацилпроизводных геллебригенина общей формулы где RI - СНО- или СН2ОН-группы; R - алкенйльна группа ,, циклоалкильна группа алкильиа группа Cj-C, котора может быть замещена карбалкоксигруппой Cj.-C5 или карбоксигруппой, алкоксиалкильна группа замещенна карбоксигруппой фенильна группа или фениль на группа, замещенна нитро- или карбоксильной группой , или их солей, обладающих ценными фармакологическими -свойствами. Известен моноацетат геллебригенина формулы , ™ . ° t про вл ющий фармакологическую активность 1 . Использование известной реакции взаимодействи спиртов с хлорангидридами или ангидридами карбоновых кислот 2 позвол ет получать новые ацилпроизводные геллебригенина общей формулы 1. Цель изобретени - расширение ассортимента стероидных соединений, обладающих фармакологической активностью . Предлагаемый способ заключаетс в том, что геллебригенин общей формулыСНз EirN-г-чГу.о

где Rj имеет указанные значени ;

Z - гидроксильна группа илиато

галоида,

подвергают взаимодействию с х орангидридом или ангидридом кислоты общей формулы

R-COOH , . (3)

где R имеет указанные значени , и по мере надобности в полученных соединени х общей формулы 1, где RJ - формильна группа, последнюю восстанавливают до СН ОН-группы, после чего целевые продукты выдел ют в свободном виде или в виде соле

Пример 1о Геллебригении-3/Ь-бутират .

2,08 г геллебригенина (0,005 мол раствор ют в 20 мл пиридина и добавл ют 15 мл ангидрида нормальной масл ной кислоты. Смесь оставл ют на 60 ч. Добавл ют 300 мл диэтилового эфира. При сто нии в холодильнике спуст ночь осаждаютс кристаллы , которые отсасывают, промывают эфиром и сушат. Полученный продукт хроматографируют на силикагеле и перекристаллизовывают из 50%-ного водного этанола. Получают 1,2 г белых иголочек, т.пл. 212°С.

Пример 2. Геллебригенин-Зр-изобуткрат . 2,08 г (0,005 моль) геллебригенина раствор ют в 20 мл пиридина и добавл ют 10 мл ангидрида изомасл ной кислоты. Спуст 24 ч добавл ют 400 мл диэтилового эфира и оставл ют на ночь в холодильнике дл кристаллизации. С помощью хроматографии на колонне вещество очищают на силикагеле и перекристаллизовывают из 50%-ного водного этанола , т.пл. 250°С, выход 1,5 г.

П р и м е р 3. З а-Сложный эфир изовалериановой кислоты геллебригенина .

2,08 г (0,005 моль) геллебригенина в 20 мл пиридина вместе с 10 мл

ангидрида чзовалериановой кислоты в течение 1 ч нагревают до кипени . После .охлаждени добавл ют 4ЮО мл диэтилового эфира. При помещении в холодильник выкристаллизовываетс целевой продукт, который очищают с помощью хроматографии на колонне и перекристаллизовывают из 50%-ного водного этанола, т.пл. 196-199°С, выход 1,5г.

Пример 4. эр-(3,3-Сложный эфиЕ диметилакрилоБой кислоты) геллебригенина .

Под струей азота суспендируют 20 г геллебригенина (0,048 моль) в 400 мл сухого дихлорметана. Добавл ют 20 мл (20 г, 0,148 моль) свежего дистиллированного хлорангидрида диметилакриловой кислоты и нагреваю при перемешивании в течение 1,5 ч с обратньзм холодильником, при этом следует обратить внимание на исключение влажности. Геллебригени раствор етс . Провод т охлаждение и дл разрушени избытка хлорангидрида кислоты добавл ют 20 мл абсолютного метанола . Происходит образование сол ной кислоты, дл полного разрушени остатков хлорангидрида кислоты провод т дальнейшее кип чение в течение 30 мин с обратным холодильником. Охлажденную реакционную смесь в

делительной воронке встр хивают со

100 мл воды, затем три раза с насыщенным раствором NaHCO;} (по 100 мл) и еще один раз со 100 мл воды. Раствор дихлорметана просушивают с помощью безводного сульфата натри и сгущают в вакууме. К образовавшемус желтому маслу добавл ют 50 мл сухого хлороформа и перемешивают его в 150 мл петролейного эфира (т.кип. 50-70°С), причем осаждаетс продукт

0 реакции (24,8 г). Дальнейшую очистку производ т с помощью хроматографии с силикагелем (Гедуран S 100, 0,0630 ,200 меш) при 20С.

Сырой продукт помещс1ют в 50 мл

5 хлороформа этанола (38% хлороформа, 2% этанола) и располагают в колонке (длина 132 см, внутренний диаметр 6 см). Вымывание производ т такой же смесью растворителей. С помощью окрашенной в коричневый цвет охлаждающей рубашки обеспечивает хорошую светозащиту и поддерживают посто нную температуру 20°С. Скорость пропускани составл ет 115 мл/мин. Отдельные компоненты улавливают отдельно .

Основную фракцию сгущают в вакууме почти досуха, затем добавл ют 50 мл CHClj и осаждают 1,5 л петролейного эфира (т.кип. 50-70с) , отсасывают

и сушат при 50°С в вакууме, выход 15 г (62,6%), т.пл, 194-19б°С.

Пример 5. Зр-Сложный эфир кротоновой кислоты геллебригенина. 6,8 г Со,О163 моль) геллебригенина кип т т в 210 мп хлороформа и

б мл хлорангидрида кротоновой кислоты в., течение 1 ч с обратным холодильником . Обработку провод т так же, как в примере 4. Продукт реакции

дважды перекристаллизовывают из метанола , выход 0,8 г, т.пл. 202-204с.

Пример 6. Геллебригенин-Зр- (3,3-диметилбутират).

2,8 г 0,0067 моль геллебригенина в 60 мл метиленхлорида вместе с

15 мл 3,3-хлорангидрида диметилмасл ной кислоты в течение 2 ч кип т т с обратным холодильником. Затем реакционный раствор трижды промывают водой и трижды насыщенным раствором

бикарбоната натри , сушат над сульфатом магни и отгон ют растворитель. К остатку добавл ют диэтйловый эфир и оставл ют на ночь,, причем кристаллизуетс иырой продукт реакции. Из

120 мл метанола осуществл ют перекристаллизацию , выход 1,8 г, т.пл. 237°С.

Пример 7. Зр -Сложный эфир каприлрвой кислоты геллебригекина

2,08 г (0,005 моль) геллебригенина нагревают в 20 мл пиридина и 10 мл ангидрида каприловой кислоты в течение 2 ч с обратным холодильником . Целевой продукт осаждают диметиловым эфиром, хроматографируют на силикагельной колонне и перекристаллизовывают из 50%--ного водного этанола , выход 1,1 г, т.пл. 189-191-с.

Пример 8. 3|5-Сложный эфир декановой кислоты геллебригенина.

2,08 г (0,005 моль) геллебригенина кип т т в 20 мл пиридина с 10мл ангидрида декановой кислоты в течение 3 ч с обратным холодильником. После охлаждени продукт дает осадок в результате добавлени 500 мл воды осуществл ют хроматографию на силикагельной колонне и перекристаллизовывают из 66%-ного водного этанола , выход 1,6 г, т.пл. 188°С.

Пример 9. Геллебригенин-3|3-бензоат .

3 г (0,007 моль) геллебригенина раст:дор ют в 25 мл пиридина, добавл ют 2,8 г ангидрида бензойной кислоты и кип т т в течение 5 ч с обратным холодильником. После добавлени диэтилового эфира осаждаетс целевой продукт-, который сначала подвергают хроматографии на силикагельной колонне, а затем перекристаллизовывают из 50%-ного водного этанола, выход 0,8 г, т.пл. 238240°С .

Пример 10. Геллебригенин- 3(5-полуфталат.

2,08 г (0,005 моль) геллебригенина соответственно примеру 9 этерифицируют 10 г ангидрида фталевой кислоты в 20 мл пиридина. После хроматографии на силикагеле продукт реакции раствор ют в 20 мл гор чего этанола и осаждают 250 мл диизопропилового эфира, выход 0,8 г, т.пл. 163-165С.

Пример 11. Геллебригенин-3 (5-(3,5-динитробензоат) .

2,08 г (0,005 моль) гелебригенина кип т т в 20 мл пиридина с 5 г 3,5-динитробензоилхлорида в течение 8 ч с обратным холодильником. Продук реакции осаждают водой, хроматографируют на силикагеле, а затем промывают в хлороформе и осаждают петролейным эфиром, выход 0,5 г, т.пл. 172°С.

Пример 12. Геллебригенин-Зр-монометилсебакат .

3 г (0,0072 моль) геллебригенина кип т т в 100 мл метиленхлорида с 3 мл триэтиламина и 3 мл 9-сложного метилового эфира хлорформилнонановой кислоты в течение 7 ч с обрат- .

ным холодильником, причем спуст 3 ч еще раз добавл ют по 3 мл триэтиламина и 9-сложного метилового эфира хлорформнлнонановой кислоты. Спуст ночь реакционный раствор фильтруют, три раза промывают водой, сушат над сульфатом магни и отфильтровывают растворитель.

Осадок в течение 2 ч перемешивают с эфиром, причем осаждаетс 3 г продукта реакции, которые последова0 тельно перекристаллизовывают из 30 мл изопропанола и 15 мл метанола, выход 1,8 г, т.пл. 150-152с.

Пример 13. Геллебригенин-3|Ь-полудигликол т .

2 г (0,005 моль) геллебригенина раствор ют в 10 мл пиридина и добавл ют раствор 5 г ангидрида дигликолевой кислоты в 10 мл пиридина. Раствор оставл ют на 24 ч при комнатной тем0 пературе. Выкристаллизовывают 2,6 г целевого вещества, которое перекристаллизовывают из 230 мл 80%-ного этанола, выход 1,6 г, т|пл. 239-240-с.

Пример 14. Зр-Сложный эфир циклопропанкарбоновой кислоты геллебригенина .

800 мг геллебригенина суспендируют в 50 мл CHjCEj, добавл ют 1 г хлорида циклопропанкарбоновой кис0 лоты и кип т т в течение 4 ч с обратным холодильником. Пеоеработку и хроматографию на колонне с целью очистки производ т так же, как в примере 4, выход 500 мг, т.пл. 140/240°С.

5

Пример 15. Геллебригенол-Зр- (3,3-диметилакрилат).

1 г (0,002 моль) геллебригенин-3 (Ь- (3,3-диметилакрилата) раствор ют в 60 мл абсолютного тетрагидро0 фурана и обрабатывают 60 мл свежеприготовленного раствора три-трет-бутоксиалюминийгидрида лити в тетрагидрофуране при температуре 20с. После взаимодействи в тече5 ние 1 ч обрабатывают 5%-ной уксусной кислотой и многократно экстрагируют хлороформом. Раствор концентрируют и реакционный продукт высаживают , прибавл петролейный эфир, выход 49,8%, т.пл. 140-142°С.

Пример 16. Эфир 3|5-циклогексанкарбоновой кислоты и геллебригенина .

2. г геллебригенина суспендируют

5 в 100 мл затем прибавл ют 4 мл хлорангидрида циклогексанкарбоновой кислоты и кип т т 4 ч с дефлегмацией . .

После охлаждени дл разложени

0 избытка хлорангидрида кислоты прибавл ют 2 мл абсолютного метанола и нагревают еще 30 мин при дефлегмации.

Охлажденную реакционную смесь встр хивают в делительной воронке

5 с 10 мл воцы, затем трижды с насы

Claims

Формула изобретения

0 Способ получения ацилпроизводных

геллебригенина общ 15 ОН ей формулы и )Н ‘11

где R^ — СНО или СН₂ОН?

20 R — алкенильная группа Cj-C^, циклоалкильная группа С₃-С^, алкильная группа С₃-С₎₂, которая может быть замещена КарбОКСИГруППОЙ Сд—С5ИЛИ

25 карбоксигруппой, алкоксиалкильная группа С^-Сб, замещенная карбоксигруппой, фенильная группа или фенильная группа, замещенная нит30 ро- или карбоксильной группой, или их солей, отличающийся тем, что гелпебригении общей формулы где Rj имеет указанные значения· Z — гидроксильная группа или атом галоида,

Подвергают взаимодействию с хлоран⁴³ гидридом или ангидридом кислоты общей формулы . _.

Р-СООН где R^имеет указанные значения, _ и по мере надобности в полученных

50 соединениях общей формулы 1, где Ri — формильная группа, последнюю восстанавливают до СН₂ОН-группы, после чего целевые продукты выделяют в свободном виде или в виде солей.

55 , ’. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Chen К.К. et al. The cardiac action of he!1eboru$ glycosides and their aglycones. — I.Pharmacol.

60 eXper. Therapy, 99 (1950), p. 395-400.
2. Бюллер К., Пирсон Д. Органичес-iJ кие синтезы. - М., 1973, ч. 2, с.288.

Тираж 495 Подписное

Филиал ППП ’'Патент*', г. Ужгород, ул. Проектная,4