SU795487A3 - Способ получени производных геллебри-гЕНиНА или иХ СОлЕй - Google Patents

Description

Изобретение относится к способу получения не описанных в литературе ' производных геллебригенина общей формулы

где и R 2 - алкил с 1-4 атомами углерода⁴, незамещенный или замещенный метоксигруппой, алкенил с 3-6 атомами углерода или группа R^R₂N - . пиперидиновое кольцо, незамещенное или замещенное гидроксильной группой, или морфолиновое кольцо, незамещенное или замещенное одной или двумя метильными группами; п=1 или 2, или их солей, обладающих фармакологической активностью.

Известен способ получения эфиров . аминокислот, заключающийся в том, что эфир галогензамещенной карбоновой кислоты подвергают взаимодействию с амином [1].

Использование известной реакции ’позволяет получать новые фармакологические активные производные гелле.бригенина формулы Ϊ или их соли.

Цель изобретения - получение новых фармакологически активных произ5 водных геллебригенина формулы 1 или их солей.

Предлагается способ, заключающийся в том, что соединение общей форЙулы

где η имеет вышеуказанные значения; 20 Hal - галоид, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы)in) r₄ r₂ nh, где и R2 имеют вышеуказанные значения, при 50-200°C с последующим 25 выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Процесс проводят в растворителе (ацетон, ароматический углеводород, спирт или диметилформамид) или без него, при необходимости используют

795487 ' ’вещества, связывающие кислоту, например соду, поташ и т.д.

Пример!.. Геллебригенин-3 р хлорацетат.

г (0,048 моль) геллебригенина кипятят в 300 мл метиленхлорида и 20 мл хлорацетилхлорида в течение 2ч. Полученный продукт реакции (22 г) перекристаллизовывают из 900 мл метанола с добавкой активированного угля.

Выход 16 г; т.пл. 197-198°С.

П р и м е р 2. Геллебригенин-3 β> (3-хлорпропионат).

г (0,024 моль) геллебригенина кипятят в 190 мп Метиленхлорида и 10 мл Р-хлорпропионилхлорида в течение. 3 ч. Полученный продукт реакции (10 г) перекристаллизовывают из 200 мл метанола с добавкой активированного угля.

Выход 8 г; т.пл. 168-169°С.

ПримерЗ. Геллебригенин-3/’»-диаллиламиноацетат.

г (0,004 моль) 3-хлорацетилгеллебригенина кипятят в 20 мл ацетона с 20 мл диаллиламина в течение 2 ч. После охлаждения отфильтровывают от гидрохлорида диаллиламина, отгоняют растворитель и оставшийся продукт реакции обрабатывают 100 мл воды и перекристаллизовывают из изопропанола, т.пл. 189° С.

Получение гидрохлорида.

2.4 г основания нейтрализуют в мл этанола соляной кислотой, добавляют эфир и оставляют на ночь. Осаждается 2,2 г гидрохлорида, который перекристаллизовывают из мл этанола с добавкой 50 мл эфира. Выход 1,2 г; т.пл. 23.0-231°С.

П р и м е р 4. Геллебригенин-3р>-[(и-метил-2,2-диметоксиэтиламино)ацетат].

4.5 г (0,009 моль) 3-хлорацетилгеллебригенина кипятят в 70 мл ацетона с 1,3 мп (0,01 моль) метиламиноацетальдегиддиметилацеталя и 4,5 мл триэтиламина в течение Зч. Оставляют на ночь, фильтруют, отгоняют растворитель, осадок обраба- » тывают эфиром и затем в течение 1 ч перемешивают со 150 мл воды. Получают 2,5 г вещества, которое кристаллизуется с 1 молем воды, и дважды перекристаллизовывают из 40 мл 50%-ного метанола с добавкой активированного угля. Выход 1,2 г,’ т.пл. 174-17б°С.

П р и м е. р 5. Геллебригенин-3β> ~ -(2,6-диметилморфолиноацетат).

2,5 г '0,005 моль) 3-хлорацетилгёллебригьяйна кипятят в 25 мл ацетона и 5 мл 2,6-диметилморфолина в течение 2 ч.Растворитель отгоняют и остаток перемешивают с 200 мл воды в течение 1 ч. Получают 2 г вещества, которое после перекристаллизации из изопропанола плавится при 196-198°С. Получение гидрохлорида.

г основания растворяют в ацетоне, нейтрализуют соляной кислотой, добавлением 30 мл эфира осаждают гидрохлорид (2 г) и перекристаллизовывают из 30 мл этанола.

Выход 1 г; т.пл. гидрохлорида 178-180°С.

П р и м е р 6. Геллебригенин-3р>44-оксипиперидиноацетат).

2,5 г (0,005 моль) 3-хлорацетилгеллебригенина кипятят в 40 мл ацетона с 2 г 4-гидроксипиперидина в течение 1 ч. После охлаждения смесь фильтруют, растворитель отгоняют и остаток в течение 2 ч перемешивают с 200 мл воды. Для полного осаждения основания водную суспензию насыщают хлоридом натрия. Получают 1,8 г вещества, которое после перекристаллизации плавится из изопропанола при 219-220°С.

Гидрохлорид получают аналогично примеру 3.1,4 г гидрохлорида перекристаллизовывают из сме<\и метанолэтанол (.2:1) с добавлением 20 мл эфира. Выход 1 г; т.пл. гидрохлорида 126-127°С.

П р и м е р 7. Геллебригенин-3β ЧЗ-диэтиламинопропионат).

г(0,0039 моль) 3-(3-хлорпропи«онил)-геллебригенина кипятят в 20 мл ацетона с 20 мл диэтиламина в течение /2 ч и обрабатывают, 'как в примере 3. Полученный продукт реакции (1,8 г) перекристаллизовывают из этанола, т.пл. основания 192°С, т.пл. гидрохлорида 206°С.

Соединения формулы 1 обладают позитивным инотропным действием, улучшая сократительную способность сердца. Они вызывают также бради.кардию, при этом частота биения сердца снижается до 30%, что приводит к нормализации повышенной час45 тоты пульса в случае сердечной недостаточности.

Claims (1)

1.Вайганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. М., Хими , 1968, с. 425.