DE2755122A1

DE2755122A1 - Neue acylderivate des hellebrigenins

Info

Publication number: DE2755122A1
Application number: DE19772755122
Authority: DE
Inventors: Otto Dr Isaac; Klaus Dipl Chem Dr Posselt; Klaus Dipl Chem Dr Thiemer; Horst Dipl Chem Dr Uthemann
Original assignee: Degussa GmbH
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Priority date: 1976-12-17
Filing date: 1977-12-10
Publication date: 1978-06-22
Also published as: IT1113251B; DE2755122C2; BE861968A; AT372391B; SU751328A3; ZA777494B; ATA903877A; FI58135C; PL110178B1; JPS5395956A; ES465135A1; ES465136A1; FI773814A; CH639107A5; DD133151A5; HU176767B; FR2374336A1; PL203030A1; JPS591279B2; FI58135B

Description

DEUTSCHE GOLD- UND SILUER-SClIEJ.niDANSTALT VORMALS ROESSLER 6000 Frankfurt/Main, Weissfraucnstrasse 9

Neue Acylderivate des Hellebrigenins

Hellebrigenin-monoacetat der Formel

CH-CO-O

ist bekannt« Diese Verbindung zeigt bei den Untersuchungen an der Katze eine digitalis-ähnliche Wirkung.

(j. Pharmacol, exper. Therapy 99 (195O) Seite 395 - 400)

Die Erfindung betx'ifft neue Hellebrigenin-Derivate der allgemeinen Formel

R-CO-O

worin R -CIIO, -CII_nOII oder -CO II bedeutet und R ein C?~^C6~ Alkenylrcat, ein C,-C^-CycloalkyJrost_t tin C₁-C^-Halogena]kylrest, ein C.-C^-Alkylrest, ein durch eine C^-C -Carbalkoxygruppe odor eine Carboxygruppc substituierter C_-C_in-Alkylrest, ein C₂-C^-AJkoxyalkylrnst, tin durch eine Carboxygruppe

- 11

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substituierter Cp-C^-Alkoxyalkylrest, ein Phenylrest, ein durch Nitrogruppen, Carboxygruppen, C^-C^-Alkoxygruppen, C₁-Cg-Alkylgruppen oder Halogenatome substituierter Phenylrest oder eine C.-Cg-Alkylgruppe ist, welche die Gruppe -NR₁R₃ enthält, wobei R₁ und R₂ C^-C^-Alkylreste, Cg-C^-Alkenylreste, durch Cj-Cg-Alkoxygruppen oder Halogenatome substituierte C^-Cg-Alkyl- oder C_-C^-Alkenylreste sind und einer der Reste R₁ oder R₂ auch ein Wasserstoffatom bedeuten kann oder wobei die Gruppe -NR₁R₂ einen gesättigten heterocyclischen 5- oder 6-Ring bildet, der auch ein weiteres Sauerstoffoder Stickstoffatom enthalten kann und wobei ein solcher Ring auch ein- oder zweifach durch C₁-Cg-Alkylgruppen, Hydroxyäthylgruppen oder Hydroxygruppen substituiert sein kann, deren optisch aktive Formen und deren Salze.

Die Alkyl- und substituierten Alkylreste, die Alkenyl- und substituierten Alkenylreste, die Alkoxyreste und die Carbalkoxyreste können geradkettig oder verzweigt sein. Insbesondere wenn R ein Cg-Cg-Alkenylrest oder ein C~~Cg-Alkylrest ist, kann dieser verzweigt sein. Falls R ein gcrnilcr Alkylrest ist, dann besteht dieser zum Beispiel aus 5 - 1**» insbesondere 7-12 C-Atomen, Die Alkyl- und substituierten Alkylreste und die Alkoxyreste mit Jeweils 1-6 Kohlenstoffatomen bestehen insbesondere aus 1 - U C-Atomen, vorzugsweise aus 1,2 oder 3 C-Atomen. Die Alkenyleowie substituierten Alkenylreste bestehen insbesondere aus 2, 3 oder k C-Atomen, vorzugsweise 3 oder k C-Atomen. Hei der Bedeutung Cp-C^-Alkoxyalkylrest bezieht sich die Angabe der Kohlenstoffatomzahl auf die Kohlenstoffatomzahl der gesamten Gruppe, das heißt C-Zahl Alkylgruppe plus C-Zahl Alkoxygruppe, insbesondere handelt es eich hier um Alkoxygruppcn mit 1 oder 2 Kohlenetoffatomen und Alkylgruppen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen wie Methoxymethyl» Äthoxyathyl, Mcthoxyäthyl, Äthoxymethyl. Falls ein solcherCo-C^-Alkoxyalkylrest durch eine

- 12 -

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Carboxygruppe substituiert ist, dann sitzt die Carboxygruppe vorzugsweise im Alkoxyteil der Gruppe, Falls R ein verzweigter C^-C^-Alkylrest ist, handelt es sich insbesondere um einen Alkylrest mit 3 oder k C-Atomen. Fall R ein gerader Alkylrest ist, handelt es sich beispielsweise um einen Alkylrest mit 8-12 C-Atomen, vorzugsweise 9-10 C-Atomen, oder auch um den Propylrest. Falls R ein C_-C -Alkylrest ist, der durch eine C₂-Cg-Carbalkoxygruppe substituiert ist, dann besteht der Alkylrest insbesondere aus 7-8 C-Atomen und die Carbalkoxygruppe insbesondere aus 2-3 C-Atomen, wobei die Carbalkoxygruppe vorzugsweise in der Omega-Stellung sitzt) als Carbalkoxygruppe kommen insbesondere in Betracht: Carbmethoxy und Carbäthoxy.

Falls R ein substituierter Phenylrest ist, kann dieser ein-, zwei- oder dreifach durch gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert sein. Insbesondere ist der Phenylrest zweifach substituiert und zwar durch Nitrogruppen, Halogenatome (Chlor» Fluor oder Brom), Carboxylgruppen, Methyl- oder Methoxygruppen. Falls die Gruppe -NR₁R₂ einen heterocyclischen 5- oder 6-Ring bildet, handelt es sich insbesondere um einen 6-Ring, wie den Morpholin-, oder Piperidin- oder Piperazinring, wobei im Falle einer Substitution eines solchen Ringes vorzugsweise Alkylgruppen mit 1-3 C-Atomen, vorzugsweise Methyl- oder Äthylgruppen und/oder Hydroxygruppen in Frage kommen. Beispielsweise handelt es sich hier um einen zweifach durch Methylgruppen substituierten Morpholinring oder einen durch eine Hydroxygruppe oder eine Mothylgruppe substituierten Piperidinring oder einen durch eine Oxyäthylgruppo substituierten Piporazinring, wobei die AlkylenbrUcke zwischen der -NR.. R„-Gruppe und der Gruppe -CO-O- vorzugsweise die Methylengruppe ist, Falls R^ und/oder R₂ Alkylreste sind, dann können diese auch durch eine oder zwei Alkoxygruppen oder ein oder zwei Ilalogenatome (Chlor, Brom) oubstituiert sein. Falls R eine Alkylgruppe ist, die die Gruppe -NR.B enthält, dann handelt es sich vorzugsweise u» dl· Gruppe

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- 13 -

falls R ein wie oben angegeben zweifach substituierter Phenylrest ist, stehen die beiden Substituenten vorzugsweise in 3,5-Stellung

Beispiele für Bedeutungen von Il und R^ sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. Die entsprechenden Verbindungen können analog der in den Beispielen beschriebenen Weise erhalten werden:

Tabelle

R.

vinyl
allyl

CH₂=CHCH₂CH₂-

1-chlor-äthyl 3-chlor-propyl 4-chlor-butyl 5-chloramyl 6-chlor-hexyl brom-methyl brom-äthyl fluor-methyl

CHO CIlO cho CHO CIIO ClIO CHO CIJO ClIO CHO CHO CHO

809825/0788

2735122

AK

fluor-äthyl CH₂=CHCH₂CH₂CH₂-

n-octyl

isooctyl

n-decyl

n-dodecyl

n-undecyl

n-tridccyl n-heptadecyl n-pentadecyl n-octadecyl cyclopropy L cyclobutyl cyclopentyl cyclohexyl carbine thoxypropyl carba thoxypropy1 carbmethoxyhexyl carbäthoxyheptyl cnrbüthoxyoctyI carbmethoxynony1 carbmethoxydecyl carbpropoxyheptyl ca rbbu toxyoc tyI carboxypropyl

CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CKO ClIO CUO CIlO

15

809825/0768

carboxybutyl carboxyamyl carboxyhepty1 carboxyoctyl methoxyüthy1 methoxypropyl mcthoxybutyl methoxyamyl Hthoxymethyl Uthoxyiithyl äthoxypropyl ρthoxybutyl propoxymethy1 propoxyäthyl propoxypropy1 carboxyä thoxyät hy1 carboxypropoxypropy1 3-nitrophenyl 4-nitrophenyl 2,4-dicarboxyphenyl 3,5-dicarboxyphenyl 2-inethylphonyl 3-methylphenyl 4-methylphenyl 3,5-dimethy!phenyl CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CIIO CIlO CHO CHO CHO

16

809825/076·

4- äthylphenyl 3-propylphenyl 2-isopropylphenyl 4-t-butylphcnyl 3,5-di-t-butylphenyl 3,5-dihexylphenyl 3-amylphenyl 2-chlor-phenyl 3-chlor-phenyl 4-clilor-phenyl 2,4-dichlor-phenyl 3,5-dichlor~phenyl 2,6-dichlor-phenyl 2,3-5-trichlor-phonyl 2-chlor -!\- mcthylphenyl 4-broin- plicnyl 3,5-dibrom-uhonyl 4-fluor-phenyl methylaminomethyl inethylaminoiithyl methylarninopropy] incthylarninobüty 1 methylanunoüinyl methylaminohoxyI Utliylaininomethyl

CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO pHO CHO CHO CHO CHO CHO CHO

17

809825/0768

ethylaminoäthyl CHO

propylaminomethyl , CHO

butylaminopropyl CHO

hexylaminomethyl CHO

allylaminomethyl CHO

allylaminoäthyl '-· CHO

allylaminopropyl CHO

allylaminobutyl ' CHO

allylaminohexyl CHO

diallylaininoäthyl CHO

diallylaminopropy1 CHO

diallylaminobutyl CHO

diallylaminoamyl CHO

diallylaminohexyl CIlO

dimethallylnminomethyl CIIO

dicrotylaminomäthyl CIIO

(CH₂=CHCH₂CH₂Ch₂CH₂)2^N~^CH2 ^CH0

dimethylaminoinäthyl CHO methyl-äthyl-aminomethyl « CHO

dime thy laminoä thy 1 '■ CIIO

dimethylaminopropyl CHO

dimethylaminohexyl CIlO

diäthylaminomethyl ClIO

diäthylaminopropyl CiiO

diäthylaminobutyl CHO

809826/0760

diäthylaminoamyl CHO

diäthylaminohexyl CHO

dipropylaminomethyl · CHO

dibutylaminomethyl CHO

dihexy larninomethy 1 CHO

methyl-hexyl-aminoäthyl CHO

2,2-dimethoxy;ithylnmino CHO

2,2-diiithoxyäthylamino CHO

ι N-methyl-2,2-diothoxyüthylamino CHO

di (2-chlorally.l) amincmethyl ' CHO

di-(2-chlorallyl)aminoäthyl CHO

üi-(2-chlorontiiyl)aminomothyl CHO

2-methoxyphenyl CHO

3,5-dimethoxyphenyl ' CHO

4-nthoxyphenyl CHO

3,5-diiithoxyphenyl CHO

2, 4-dimethoxyphenyl CHO

4-hexoxyphenyl CIIO 3-butoxyphenyl ^ CHO

pyrrolidonomethyl 'J CHO

morpholinornethyl , CHO

pyrrolidinoäthyl CHO

pyrrolidinopropyl ClIO

pyrrolidonobutyl CHO

pyrrolidinoamyl CHO

- 19

809825/0768

pyrrolidinohexyl CHO

morpholinoäthyl CHO

morpholinopropyl CHO

morpholinobutyl CHO

morpholinohexyl CHO

2,6-dimethylmorpholinoäthyl CHO

2,6-diäthylmorpholinomethyl CHO

2,6-dipropylmorpholinomethyl CHO

2-methylmorpholinomethyl CHO 4-hydroxypiperidinonthyl . ' CJlO

4-hydroxypiperidinopropyl CHO

4-hydroxypiperidinohexyl CHO

piperidinomethyl CHO

piperidinesthyl CHO

piperidinopropyl CHO

piperidinobutyl CHO

homopiperidinomethyl CHO

homopiper jdino.'i thyl CHO homopiperidinopropyl _% CHO

4-methylpipcridinomethyl ·* CHO

piporazinomcthyl CHO

pipcrazinoji thyl CHO

2-hydroxynthylpiperazinomethyl CHO

20

809825/0768

2 7 5 b 12 2

isopropyl _{§ 2}

isobutyl CH₃OH

neopentyl CH₃OH

CH₃-CII=ClI CH₂OH

CH₃-CII=CII-CII₀ · CH₂OH

CH₃ CH₂OH

methoxymethyl ₂

hvptyl CH₂OH

ijonyl - ' CH₂OII

phenyl

2-carboxyphenyl 3,5-tlinitrophcnyl carbxaetnoxyoctyl carboxymethoxymethyl chlor-methyl chlor -Ii thy 1 diallylaminomethy1

N-methyl-2,2-dimethoxyüthylaminomethyl _t

2» €-diffiethylR!orpholinoiaethyl *

4-hydi'oxy piper idinomcthyl dia thy I ami no?» t hy 1 vinyl

CH	2^0H
CH	₂OH
CH	2^OH
CH	2^OH
CH	₂OH
CH	2^0H
CH	₃OH

allyl CH₂OI?

CII₂=CIICiI₂CH₂CH₂CH₂- CH₃OH

21

809825/076«

CH₂=CHCH₂CH₂-1-chlor-äthyl 3-chlor-propyl

\ 4-chlor-butyl 5-chloramyl

ι. 6-chlor-hexyl brom-methyl brom-äthyI fluor -.-nethyl •fluor-äthyl

n-octyl

isooctyI

n-decyl

n-dodecyl

n-undecyl

n-tridecyl

n-heptadecyl

n-pentadecyl

n-octadecyl

cyclopropyl

cyclobutyl

cyclopentyl

cyclohexyl

carbmethoxypropyl

2755	122	2^0H
CH	₂OH	₂0H
CH	₂0H	2^OH
CH	2^0H	2^OiI
CH	2^0H	2^0H
CH	2^0H	2^0H
CH	2^0H	₂0H
CH	₂on	2⁰¹¹
CH₂OH	2^0H
CH	₂oii
' CH	2^OH
CH	2^0H
CII	2°"
CH	_?0H
CH	2^0H
CH	2°"
CII	₂0H
CH
CH
CH
CH
CH
CH
CH
CH
CH

22

809825/0768

carbäthoxypropyl carbmethoxyhexyl carbäthoxyheptyl carb äthoxyoc tyI carbmethoxynonyl carbmethoxydecyl carbpropoxyheptyl carbbutoxyoctyl carboxypropyl carboxybutyl carboxy a rnyl carboxyheptyl carboxyoctyl methoxyäthyl methoxypropyl methoxybutyl rnethoxyamyl äthoxymethyl äthoxyäthyl äthoxypropyl j'.thoxy butyl propoxymethyl propoxy iJthyl propoxypropyl carboxy äthoxyüthy1 CH-OH CH₃OH

CH₃OH

CH₃OH CH₂OH

CH₃OH

CH₂OH

CH„0II CH-,ΟΗ CH,OH

CH₂OH

CIUOH CH₂OH Cjj OH

809825/0768

carboxypropoxypropyl CH_?CH

3-nitrophenyl , CH₂OH

4-nitrophenyl CH₃Cu

2,4-dicarboxyphcnyl CH_?0ii

3_#5-dicarboxyphenyl CH₂GH

2-methylphenyl · CH₂OiI

3-methylphenyl CJI^OH

4-methylphenyl '^v CH₂OU

3, 5-dimethylphcnyl CH₂OIi

4-ä thy lphcnyl CIKOH

3-propylphenyl CiJpCiI

2-isopropy lphcnyl CH₂OII

4-t-butylphenyl CH₀OH

3,5-di-t-butylphenyl CH₃OH

3,5-dihexylphenyl CH-OH

3-amylphenyl CH₂OH

2-ch lor-phenyl CH₇OI:

3-chlor-phenyl CHpOH

4-chlor-phenyl * CH₂OH

2,4-dichlor-phenyl '- CH₂OH

3, 5-dichlor-phcnyl CH.,CH

2,6-d3.chlor-phc.nyl CHpOJJ

2,3-5-trichlor-phonyl CHpOH

2-chlor -ii-methyli>honyl CH. ^V;

4-brom-phenyl CHpOJJ

Zh

809825/0768

3_# 5-dibrom-phenyl 4-fluor-phenyl methylaminomethyl raethylaminoäthyl methylaminopropyl methylaminobuty1 methylaminoamyl methylaminohexyl ;ithy 1 ami nom at hy 1 ijthy laminoä thyl propylaminomethyl butylaminopropyl hcxylaminoiriithyl allylaminorräthyl allylaminoäthyl alIylaminopropyl a1Iylami nobuty1 allylaminohoxy1 dially laminoii thyl diallylaminopropyl diallylaminobuty1 diallylaminoamyl diallylaiuinohc:<yl dimcthallylarainomothyl dicrolylamj nomcthyl

2755	»122
CH	_?0H
CH	2^OH
CH	2^0H
CH	2^0H
CH	₂0H
CH	₂0H
CH	2^0H
CH	2^0H
CH	2^0H
CH	2^0H
CH	2^0H
CH	₂on
CH	₂0H
CH	2^OH
CH	2^0H
CH	₂on
CH	2^0H
CH	2^0H
CH	2^0Π
CH	2^0H
CH	₂on
CH	₂0I!
CH	₂0H
CH	₂0!l
CH	2^0H

809825/076·

CH₂CH₂Ch₂)N-CH₂ CH₂OH

dimethylaminomethyl _§ CH₃OH

methyl-αthy1-aminomethyl CH₃OH

dimethylaminoäthyl CH₂OH

dimethylaminopropyl CH₂OH

dimethylaminohexyl · diäthylaminomethyl diäthylaminopropyl diäthylaminobutyl

diäthylaminoamyl ·

diäthylaminohexyl dipropylaminomethyl dibutylaminomethyl dihexylaminomethyl methyl-hexyl-aminoäthyl 2_#2-dimethoxyäthylamino 2,2-diäthoxyäthylamino N-methyl-2,2-diüthoxyäthylamino

di-(2-chlorallyl)aminomethyl *

di-(2-chlorallyl)aminoäthyl '-

di-(2-chlor-fithyl) aminomäthyl 2-methoxyphenyl 3,5-dimethoxyphonyl 4- äthoxyphenyl 3,5-diül-hoxyphenyl

CH	2^0H
CH	₂0H
CH	2^0H
CH	2^0H
CH	2^0H
CH	pOII
CH	₂OH
CH	₂OH
CH	2°"
CH	2^0H
CK	2^0H
CH	2^0H
CH	2^0H
CH	„OH
CH	2^0H
CJI	,.GII
CII	₂o:i

80982S/0768 " " .

2,4-dimethoxyphenyl CH₂OH

4-hexoxyphenyl CH₂OH

3-butoxyphenyl CH₃OH

pyrrolidinomethyl CH₂OH

morpholinomethyl CH₂OH

pyrrolidinoäthy1 pyrrolidinopropyl pyrrolidinobutyl pyrrolidinoamyl pyrrolidinohexyl morpholinoathyl ioorpholinopropyl morpholinobutyl morpholinohexyl 2/ 6-dimethylmorpholinc<^;; thyl 2,6-diüthylmorpholinomcthyl 2, 6-dipropylmorpholinoniethyl 2-methy lmorpho 1 i noine t hy

4-hydroxypiperidinoäthyl _t

4-hydroxypiperidinopropyl '.*

4-hydroxypiperidinohexyl piperidinomethyl piperidino,·! thyl

piperidinopropyl CH OH

piperidinobutyl ClK₁OlI

CH	₂0H	2^0H
CH	2⁰¹¹	₂0H
CH	2^0H	2^0H
CH	2^0H	₂oii
CH	2^0H
CH	2^0H
CH	2^0H
CH	2^0H
CH	2^0H
CH₂OH
CH
CH
CII
CH

- 27

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homopiperidinomethyl homopiperidinoä thyl homopiperidinopropyl 4-methy lpiperidinoir._e thyl pipera ζ inomcthy1 piperazinoäthyl 2-hydroxyäthylpiperazinomethyl

2755	122
CH	2^0H
CH	₂OH
CH	2^0H
CH	2^0H
CH	2^0H
CH	₂0H
CH	₂0H

propyl jsopropyl isobutyl neopentyl CH₃CH=CH CH₃-C=CH-CH₂-

metho>:y methyl hepty1 nonyl phenyl 2-carboxyphenyl 3,5-dinitrophenyl carbmethoxyoctyl carboxymethoxyraethy1 COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH

coon

COOH COOH

- 28

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chlor-methyl chlor-äthyl diallylaminomethyl

N-methyl-2,2-dimethoxynthylaminomethy1

2,6-dimethylmorpholinomethyl 4-hydroxypiperidinomethyl din thylaminoiithyl vinyl

allyl

l-chlor--äthyl 3-chlor-propy1 4-chlor-butyl 5-chloramyl G-chlor~hcxyl brcm-nvithyl brom-;ithyl fluor-methyl fluor -äthyl CH₂=CHCH₂CH₂CH

n-octyl iijooctyl n-decyl n-dodecyl

COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOII COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH

809825/0768

n-undecyl n-tridecyl n-heptadecyl n-pentadecyl n-octadecyl cyclopropyl cyclobutyl cyclopentyl cyclohexyl carbmethoxypropyl carba thoxypropyl carbmethoxyhexyl carba choxyheptyl carbäthoxyoctyl carbmethoxynonyl carbmethoxydecyl carbpropoxyheptyl carbbutoxyoctyl carboxypropyl carboxybutyl carboxyamyl carboxyheptyl carboxyoctyl methoxyäthyl methoxypropyl COOH COOH COOII COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOII COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOII COOH COOH

30

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methoxybuty1 methoxyamyl äthoxymethyl äthoxynthyl äthoxypropyl äthoxybutyl propoxymethyl propoxy äthyl propoxypropyl carboxyüthoxyäthyl carboxypropoxypropy1 3-nitrophenyl 4-nitrophenyl 2, 4-dicarboxyphenyl 3,5-dicarboxyphenyl 2-methy1pheny1 3-methylphenyl 4-methy!phenyl 3,5-dimcthylphenyl 4-äthylphenyl 3-propylphenyl 2-.isopropylphenyl 4-t-butylphonyl 3,5-di-t-butylphonyl 3,5-dihcxyl-phenyl COOII COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOiI COOH COOH COOÜ COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH

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3-amyl-phenyl 2-chlor-phenyl 3-chlor-phenyl 4-chlor-phenyl 2,4-dichlor-phenyl 3,5-dichlor-phenyl 2,6-dichlor-phenyl 2,3-5-trichlor -phenyl 2-chlor -4-methylphenyl 4-brom-phenyl 3,5-dibrom-phenyl 4-fluor-phenyl methylaminomäthy1 methylaminoJithyl methylaminopropyl methyoaminobuty1 methylaminoarayl methylaminohexy1 äthy laininome t hy 1

Öthylaminoäthyl

propylaminomoLhy1 butylaminopropyl hexylaminomethy1 allylaminoinetliyl allylaminoäthyl

COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOII COOII COOH COOH COOH COOlI COOII coon COOH coon COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOIl

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allylaminopropyl allylaminobutyl allylaminohexyl diallylaminoiithyl diallylaminopropyl diallylaminobutyl diallylaminoamyl diallylaminohexy] dimethallylaminoriGthyl dicrotylamj nomethyl

d ?.mcthy 1 a mi η oma thy me thy 1- ä thy 1» aminoiaethy dimethylaminoüthyl d imethylaminopropy1 dimethylaminohexyl dijithylaminomethyl diathy]aminopropy1 diäthylaminobutyl diäthylaminoamyl di äthylaminohcxy1 dipropylaminomethyl dibutylaminomethyl dihcxylaminomothy1 mcthyl-hfixyl-ami noätliyl COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COO)I COOH COOH

33 *

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2755Ί22

2,2-dimethoxyäthylamino 2,2-diäthoxyäthylamino N-methyl-2,2-diäthoxyäthylamino di-(2-chlorallyl)aminomethyl di-(2-chlorallyl)aminouthyI di-(2-chloroäthyl)aminomethyl 2-methoxyphenyl 3,5-dimethoxyphenyl 4-äthpxyphenyl 3,5-diäthoxyphenyl 2,4-dimethoxypheny1

t. -hexoxy phenyl 3-butoxyphenyl pyrrolidinomethyl •morpholinomethyl pyrrolidincäthyl pyrrolidinopropyl pyrrolidinobutyl pyrrolidinoamyl pyrrolidinohexyl morpholinoäthyl morpholinopropyl morpholinobutyl inorpholinohexyl 2,6-dimethylmorpholinoäthyl COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOII COOH COOH COOH COOU COOH COOH COOII

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2755Ί22

2, 6-dirithylmorpholinomethyl 2/6-dipropylnorpholinomethyl 2-methylmorphc1inomethy1 4-hydroxypiperidino Ubhyl 4-hydroxypiperidinopropyl 4-hydroxypiperidinohexyl piperidinomethyl piperidinoäthyl piper id inopropy1 piperidinobuty1 horaopiperidinomethyl nomopiperidinoäthyl homopiperidinopropy1 4-methylpiperidinomethyl pipera ζ inomethy1 piperazinoü thy1 2-hydroxy.-ithylpiperazinomethyl COOH COOH COOH COOII COOH COOH COOH COOII COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH COOH

80982 57 0768

Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeichnen sich durch eine gute Herzwirksamkeit aus. Im Gegensatz zu der bekannten Vorbindung, die nach oraler Einnahme nicht resorbiert wird, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in hohem Maße ici Magen-Darm-Trakt nach oraler Einnahme resorbiert und besitzen beispielsweise enterale Resorptionsquotienten zwischen 30 und 90$. Der enterale Roeorptionsquotient der bekannten Verbindung ist hingegen 0. Die bekannte Verbindung kann daher nicht oral appliziert werden.

Demgegenüber sind die erfindungsgemä3en Verbindungen gerade für die orale Applikation und damit Tür eine Dauertherapie geeignet. Insbesondere besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine positiv inotropo Wirkung (Verbesserung der Kontraktionskraft dee Herzens), die sich zum Dcispiel am isolierten Organ (Langendorf f-Herz, Herzvorhof) oder am Ganztier (Hund) nachweisen läßt. Die Hatcher-Dosen liegen zum Beispiel in dem äußerst günstigen Bereich zwischen 0,09 und 1 mg/kg, vorzugsweise zwischen 0,1 und 0,5 mg/kg. Die Hatcher-Dosis ist die kleinste Dosis, die bei intravenöser Infusion während 6o - 90 Minuten an der Katze zum Tode führt und ein übliches Maß für die Beurteilung der Viirksamkeit von stark herzwirksamen Verbindungen»

Hinzu kommt eine starke bradykarde Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen,die eich in einer Abnahme der Schlagfrequenz bit· zu 30 Ί« (im therapeutischen Bereich) äußert und damit zu einer Normalisierung erhöhter Pulsfrequenz des insuffizierten Herzens fUhrt.

Darüberhinaus liegen die Abklingquoten der erfindungsgemäßen Verbindungen bei Katzen in einem therapeutisch günstigen Bereich, zum Beispiel bei Katzen zwischen 20 und 26 ^c/j. Bei einer Abklingquote dieser Größe wird nämlich verhindert, daß der Wirkstoff zu stark kumuliert und es somit

809825/0768 . 36

nach wiederholter Gabe zu toxischen Erscheinungen kommt, was insbesondere für herzwirksame Verbindungen von großer Bedeutung ist. Weiterhin fallen die erfindungsgemäßen Verbindungen durch geringe Nebenwirkung auft So wurde zum Beispiel kein Brechreiz während der Infusion an der Katze registriert. Ebenfalls besitzen sie gute Magenverträglichkeit (es wurde zum Beispiel keine ulcerogene Wirkung an der Ratte festgestellt).

Die Hereteilung dor erfindungsgemäßen Verbindungen kann beispielsveise dadurch erfolgen, daß man eine Verbindung der Formel

II

worin R die angegebenen Bedeutungen hat und Z eine Hydroxylgruppe oder ein Ilalogcnotoin bedeutet, mit einer Säure der Formel

R-COO]I III

deren Carboxylgruppe auch aktiviert sein kann, umsetzt und gegebenenfalls die Vorfahrensprodukte mit einer Verbindung der Formel R₁RpNH umsetzt, wobei R₁ und R₃ die angegebenen Bedeutungen haben und/oder in den Vcrfahrensproilukten die Reste R₁ und R_p in andere Bedeutungen innerhalb der angegebenen Definition überführt und gegebmuüifnlls in erhaltenen Verbindungen, worin R„ eine- Fortnyl gruppe ist, diese zur i» reduziert oder zur -CO_ll-Gruppe oxydiert.

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Wird bei dem Verfahren eine Säure der Formel III mit aktivierter Carboxylgruppe eingesetzt, dann handelt es sich, falls Z eine Hydroxygruppe ist, vorzugsweise um Verbindungen der nilgemeinen Formel

R - COX IV

worin R die angegebenen Bedeutungen hat, und X ein Ilalogenatom, eine Gruppe der Formel -OR¹, -SR¹ oder eine Gruppe der Formel -OSO₃H, -0-PO(OII)₂, -0Ρ(0Π«)₂, -0-As(OR¹ )₂ oder -OCO-R" bedeutet und R¹ einen C.-C,--Alkylrest oder im Falle von -OR¹ beziehungsweise -SR* auch einen Phenylrest, οinen durch Nitrogruppen, C₁-Cr-Alkoxygruppen, C₁-Cj -Alkylgruppen oder Halogenatome (ChJ or, Fluor, Brom) substituierten Phenylrest, einen Cyaninethylrost oder einen Carboxyinethylrest und R" einen geraden oder verzweigten Cj-Cg-Alkylrest, einen C.-C-.-Alkoxyrest, einen Phenoxyrest oder einen Carbobenzoxyrest oder auch den Rest R darstellt. Falls X ein Halogenatom bedeutet, handelt es sich vorzugsweise um Chlor, Brom oder Jod; falls R¹ beziehungsweise R" Alkylroste oder Alkoxyreste bedeuten, dann sind diese vorzugsweise niedermolekular und bestehen aus 1-4 Kohlenstoffatomen.

Falls Z der Formel II ein Halogenatoin (Chlor, Brom, Jod) bedeutet, dann 1st X der Formel IV beispielsweise ein Alkaliatom, vorzugsweise Natrium, Kalium, Lithium, ein Silberatom oder auch -MgCl, -MgBr.

- 38

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sTehunßs-

38 *
Die Umsetzung mit einer Verbindung der Formel III bezTe'hurigs· weise IV wird beispielsweise in einem üblichen Lösungsmittel oder Suspensionsmittel wie Wasser, gegebenenfalls unter Zusatz eines Lösungsvermittlers (zum Beispiel niedere aliphatische Alkohole, niedere aliphatische Ketone, Dimethylformamid) oder indifferenten Mitteln durchgeführt. Als Lösungs- beziehungsweise Suspensionsmittel komnen beispielsweise in Betracht: Niedrigraolekulare aliphatische Äther (zum Beispiel '4 - 10 C-Atome); niedrigmolckulare aliphatische Ketone (zum Beispiel 3-6 C-Atome); gesättigte cyclische Äther wie Tetrahydrofuran, Dioxan; niedrigmolekulare gesättigte Chlor- und Fluorkohlenwasserstoffe mit 1-5 C-Atomen, wobei die einzelnen C-Atome ein- oder mehrfach (2- bis 3-fach) durch Chlor und/oder Fluor substituiert sein können, wie Chloroform, Methylonchlorid; gegebenenfalls durch Chlor oder Brom substituierte aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Dimethylformamid, Dirnethylr;ulfoxid, retramethylharnstoff, Pyridin, N-Methylpyrrolidon. Es können selbstverständlich auch Mischungen dieser genannten Lösungsmittel verwendet werden.

Das Verfahren wird bei Temperaturen zwischen 0 und 200 C, vorzugsweise I5 und 150° C durchgeführt.

Häufig, insbesondere wenn X (Formel TV) ein Halogenatom oder die Gruppe -OCOR" bedeutet, ist die Gegenwart eines säurebindenden Stoffes wie Alkalihydroxiden, Alkalicarbonaten, Alkalihydrogencarbonatcn, Alkaliacctaten, Erdalkalicarbonaten, Trialkylaininen, Dialkylominen, Pyridin und ähnlichen, oder auch überschüssige Verbindung II zweckmäßig. Dabei kann das säurebindende Agens auch gleichzeitig allein oder im Gemisch mit anderen üblichen Mitteln als Lösungsmittel benutzt werden (zum Beispiel Pyridin). Ts ist -darauf zu achten, daß nichtufugesetzte AusgunüSbubsi-iinz III bzw. IV, insbesondere falls us sich um ei iir Säur echlorlil hancJult, sorgfältig neutralisiert und entfernt wird. Häufig empfiehlt, sich eine chrornatographische Reinigung iJes RenktJonspriHhiktii'.; über Kieselgel, wobei zum Beispiel r.ii.t einer C-IIIOrOJoIiIi-AtI)InOl-MiSChUiIg (Äthanolgehalt zum Beispiel 1-3 '/') tju.inrt wir«¹.

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Palls die freie Säure (Formel III) verwendet vird, so ist deren Aktivierung durch die Gegenwart von Kondensationsmitteln wie Dieyclohexylcarbodiimid, Tetraäthylpyrophosphit, 5-(3»-Sulfonphenyl)-äthylisooxazol, Schwefligsiiure-bisalkylamiden (zum Beispiel SO/ß(CUj)^/₂), N,N«-Carbonyldiimidazol und so veitor erforderlich (Organic Reactions, Vol. 12, 1962, Seiten 2C5 und 239).

Als Reaktionskomponente der Formel III kann auch eine Verbindung verwendet werden, worin einer der Reste R₁ oder R„ eine für Aminogruppen übliche Schutzgruppe darstellt. Beispielsweise kommen die bei der Peptid-Synthese üblichen Schutzgruppen und die dort üblichen Abspaltungsverfahren in Frage. Unter anderem wird hierzu auch auf das Buch von Jesse P. Grconstein und Milton Winitz "Chemistry of Amino Acids", N.Y. 1961, John Viley u. Sons, Inc. Volume 2, beispielsweise Seite 883 ff. verwiesen. In den Endprodukten können solche Schutzgruppen mittels Mineralsäuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure in alkoholischer oder wässrig-alkoholischer Lösung oder mittüls.Basen, beispielsweise alkoholischer Alkalilauge (zum Beispiel niethanoIischer KOH) bei Temperaturen zwischen 20 und 100° C abgespalten werden. Reduktiv abspaltbare Reste können mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungekatalysators (zum Beispiel Palladium, Palladium-Kohle), beispielsweise in Äthanol, vorzugsweise unter Normalbedingungen abhydriert werden.

Anschließend können in die Arainogruppe die Reste R₁ und W, durch Alkylierung eingeführt werden. Hierunter gehört auch die analoge Einführung einer Alkenylgruppe. Als Alkylierung»- beziehungsweise Alkenylierungsmittel kommen beispielsweise in Fraget Ester der Formel R₁ ¹IIaI, ArSOgOR· und SO₂(ORj)₂, wobei Hai ein Halogcnatoin (insbesondere Chlor, Brom oder Jod) und Ar ein aromatischer Rost wie zum Beispiel ein gegebenenfalls durch einen oder

- «10

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ko -

mehrere niedere Alkylreste substituierter Phenyl- oder Naphthylrest ist und R» ein C.-C^-Alkylrest, ein Cp-C^- Alkenylre.st oder ein durch C.-C^-Alkoxygruppen oder HaIo-Ccnatomc substituierter C₁-C^-Alkyl- beziehuncsweise C.-C^-Alkenylrest ist. Beispiele sind p-Toluolsulfonsäurealkylester, niedere Dialkylsulfate, Alkylhalogenide, Alkenylhalogeni de und ähnliche. Die Alkyli cruti(js- boziehungsweise Alkenylierungsreaktion wird, gegebenenfalls unter Zusatz von üblichen säurebindenden Mitteln wie Alkalicarbonaton, Pyridin oder anderen üblichen tertiären Aminen, bei Temperaturen zwischen 0 und I50 C in inerten Lösungsmitteln wie Alkoholen, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, aromatischen Kohlenwasserstoffen wie Benzol, Toluol oder Aceton sowie Mischungen solcher Lösungsmittel vorgenommen. Die Alkylierung mittels Alky!halogeniden (zum Beispiel Jodidcn) in Gegenwart von Nail kann beispielsweise in einem Gemisch aus Toluol und wenig Dimcthylformamid (θ,1 bis 5 ^, zum Beispiel 0,5 ^) durchgeführt werden. Anstelle c\ct r.ooben angeführten Heaktionsmittel können atich andere in der Chemie gebräuchliche chemisch äquivalente Mittel verwendet· wei'd< 11 (r.iehe zum Beispiel auch: L.F. und Mary Fieser "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley und Sons, Inc. New York, I967, Vol. 1, Seite 1303-130'« und Vol. 2, Seite hfl). Tails nur einer der Reste R oder R_ eingeführt wurden soll, ist es zweckmäßig, die Alkylierung beziehungsweise Alkenyl ierung in Anwesenheit der im Ausgang.*:- produkt vorhandenen Schutzgruppe durchzuführen und die Schutzgruppe erst dann abzuspalten.

Die Alkylicm ng beziehungsweise Alkenylierung kann auch so durchgeführt werden, daß nach Abspaltung der Schutzgruppe mit einer entsprechenden Oxoverbindung unter gleichzeitiger

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oder anschließender Reduktion bei normalem oder erhöhtem Druck bei Temperaturen zwischen 0 und 100° C in einen üblichen Lösungs- oder Suspensionsmittel umgesetzt wird. Als Reduktionsmittel verwendet man beispielsweise nascierenden Wasserstoff in neutralem oder basischem Medium, elcktrolytische Reduktion, Natrium-Alkohol, Natrium- odor Aluminiumamalgam, Wasserstoff in Gegenwart von üblichen Hydrierungskatalysatoren (zum Beispiel Raney-Nickel, Platin, Palladium) oder komplexe Hydride wie zum Beispiel Lithiumalumjniumhydrid.'Sollen Gleichzeitig mit der hydrierenden Kondensation Benzylgruppen entfernt werden, sind vorzugsweise Palladiumkatalysatoron zu verwenden, indem man zuerst das unmittelbare KondensHtionsprodukt herstellt und dieses dann erst gegebenenfalls nach vorhergehender Isolierung und Reinigung reduziert.

Die Verfalirensprodukte, in denen der Rest R ein C₁-CV-Halogenalkylrest ist, können durch Umsetzung mit Aminen der Formel HNR₁R₂, worin R₁ und R₂ die angegebenen Bedeutungen haben, in solche Verbindungen übergeführt werden, worin R eine C -C ^-Alkylgruppen darstellt, die durch die Gruppe -NH₁R₂ substituiert ist. Diese Reaktion wird mit oder ohne Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen durchgeführt· Als Lösungsmittel kommen organische Lösungsmittel, zum Beispiel Alkohole oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid, Äthanol, Butylalkohol in Betracht. Im allgemeinen wird bei Temperaturen zwischen. 50 bis 200° C gearbeitet. Gegebenenfalls empfiehlt os sich in Gegenwart eines Säureakzeptors, beispielsweise Pottasche, Soda und so weiter zu arbeiten. Als Säureakzeptor kann auch Überschüssiges Amiη dienen·

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Ebenfalls lassen sich Verfahrensprodukt ο dor Fox ine 1 I, worin R eine C.-C^-Alkylgruppe bedeutet, die durch den Rest -NR-R₂ substituiert ist, aus Verbindungen der Formel I, vorin R eine Cp-C^-Alkenylrest ist, erhalten, in dem man solche Verbindungen mit dem entsprechenden Amin der Formel HNR.R„ umsetzt· Diese Reaktion kann zum Beispiel in einem Lösungs- oder Suspensions· mittel wie wasserfreien niederen Alkoholen, Dioxan, organischen Säureamiden, Essigsäure und ähnlichen bei 20 - 150° C durchgeführt werden (Reaktionszeit mehrere Stunden bis einige Tage).

Die Reduktion von Vorbindungen der Formel I, worin R„ die Forinylgruppe ist (-CHO-Gruppe) zu den entsprechenden Verbindungen, worin R die -CII_o0H-Gruppe ist, erfolgt in bekannter Weise mittels komplexen Metallhydriden (zum Beispiel Natriumborhydrid, Cyanoborhydrid, Tri-tert. -butoxy-aluinini umhydr.id) oder mittels Aluminiumalkoholaten nach Meerwein und Ponmlori' (zum Beispiel mittels AIuminiuinisopropylat) bei Temperaturen zwischen 0 - 150 C, insbesondere 20 - 100 C. Als Lösungs- bzw. Suspensionsmittel für diese Reaktion kommen beispielsweise in Betracht: Niedere aliphat. ische Alkohole, Dioxan, Tetrahydrofuran, Wasser oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol sowie Gemische dieser Mittel. Die Oxydation von Verbindungen der Formel I, worin R„ die Formylgruppe ist zu den entsprechenden Verbindungen, worin R„ die -COpH-Gruppe ist, erfolgt in bekannter Weise durch Oxydation mit beispielsweise Chroni(Vl)-Oxid, Chronioxid-Pyridin-Κοιΐφΐοχ, Kaliumdichromat, Kaliumpermnnganat, Chromsäure oder durch Oxydation mit aliphatischen C„-C^~ bzw. cycloaliphatischen C; -C.-Ketonon in Gegenwart von Aluminiuinisopropylat (Oppcnauer-OxytJation) in Lösungsmitteln wie ni.fidcven aliphatischen Ketonen (Aceton, Cyclohexanon), aromatischen Kohlenwasserstoffen (Benzol, Toluol), Halogenkohlenwasserstoff en (cClj), Dimethylforiiuiinid bei Temperaturen zwischen 0 - 13Ο⁰ C, insbesondere 20 - 100° C.

Die Verbindungen, die asymmetrische Kohlcnstoffatome enthalten und in der Regel als Raceuiate anfallen, können in an sich bekannter Weise,zum Beispiel mittels einer optisch aktiven Base, in die optisch aktiven Isomere gespalten werden. Es ist aber auch möglich, von vornherein optisch aktive Ausgangsstoff ο ei uzrir.r tzpn, wobei dann als Endprodukt eine entsprechend optisch aktive Form erhalten wird.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen beziehungsweise Zubereitungen geeignet. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemiißen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen, wobei vor allem Kalium- und Magncsiumaspartat bevorzugt werden. Die Herstellung der Arzneimittel kann unter Verwendung der bekannten und üblichen pharmazeutischen Trägermittel und Hilfsstoffe erfolgen.

Die Arzneimittel können beispielsweise ontcral, parenteral, oral, perlingunl oder in Form von Sprays angewendet verden. Die Verabreichung kann zum Beispiel in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen Dragees, Zäpfchen, Liquida oder Aerosolen erfolgen. Als Liquida kommen zum Beispiel in Frage ölige oder wässrige Lösungen oder Suspensionen, Emulsionen, injizierbare wüs6rigo oder ölige Lösungen oder Suspensionen.

Ausgangsstoffe der Formel II, worin R_ eint -CH^OH-Griippo oder eine -COgH-Gruppc ist und Z ein Halogr-natoin darstellt, könnon, falls sin ηJ cht bfkiinnt s.imi, rais <W-n csntspriichciiMon Verbindungen, vo Z eine Hydroxygruppo ist, durch Behandeln mit bekannten Halogenicrungsmittclii (Halogenwasserstoff i,üuron, Thionylchlorid, Phosphorhalogenide, Sulfurylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosgen, Benzotrichlorid) in üblicher V«»j.jc erhalten werden«

■kk "-

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen und Zubereitungen geeignet, Die pharmazeutischen Zusammensetzungen beziehungsweise Arzneimittel enthalten als Wirkstoff einen oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen, gegebenenfalls in Mischung mit anderen pharmakologisch beziehungsweise pharmazeutisch wirksamen Stoffen. Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Veise, wobei die bekannten und üblichen pharmazeutischen Ililfsstoffe sowie sonstige übliche Trägerund Verdünnungsmittel verwendet werden können· Als derartige Träger- und Hilfsstoffc kommen zum Beispiel solche Stoffe in Frage, die in folgenden Literaturstellen ale Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band k (i953)t Seite 1 bis 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), Seite 918 u.ff., H.v.Czetsch-Lindenwald, Ililfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Phann. Ind., Heft Z₉ 19.61, Seite 72 u.ff.; Dr. H. P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf i. Vürtt. 1971.

Beispiele hierfür sind Gelatine, natürliche Zucker wie Rohrzucker odor Milchzucker, Lecithin, Pektin, Stärke (zum Beispiel Maisstärke), Alginsäure, Tylose, Talkum, Lycopodium, Kieselsäure (zum Beispiel kolloidale), Cellulose, Cellulosederivate (zum Beispiel Celluloseether, bei denen die Cellulose-Hydroxygruppen teilweise mit niederen gesättigten

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aliphatischen Alkoholen und/oder niederen gesättigten aliphatischen Oxyalkoholen veräthert sind, zum Beispiel Methyloxypropylcellulose), Stearate, Magnesium-und Calciumsalze von Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen, insbesondere der gesättigten (zum Beispiel Stearate), Emulgatoren,Öle und Fette, insbesondere pflanzliche (zum Beispiel Erdnusöl, Ricinusöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl, Weizenkeimöl, Sonnenbluraensamenöl, Kabeljau-Leberöl, Mono-, Di- und Triglyceride von gesättigten Fettsäuren C-^H-rOp ^is C_ieH^^0₂ und deren Gemische), pharmazeutisch verträgliche ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole wie PoIyäthylenglykole sowie Derivate hiervon, Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten 1 ottsäuren (2 bis 22 C-Atome, insbesondere 10 bis 18 C-4tome) mit einwertigen aliphatischen Alkoholen (1 bis 20 C-Atome) oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin, Diäthylenglykol, Pentaerythrit, Sorbit, Mannit und so weiter, die gegebenenfalls auch veräthert sein können, Benzylbenzoat, Dioxolane, Glyzerin· formale, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyglycoläther mit Cj-C. p-Alkoholen, Dimcthylacetamid, Lactamide, Lactate, Xthylcarbonate, Silicone (insbesondere mittelviskose Diciethylpolysiloxane) Magnesiumcarbonat und ähnliche.

Zur Herstellung von Lösungen kommen beispielsweise Wasser oder physiologisch verträgliche organische Lösungsmittel in Frage, wie zum Beispiel Äthanol, 1,2-Propylenglykol, Polyglykole und deren Derivate, Dimethylsulfoxyd, Pettalkohole, Triglyceride, Partialester des Glycerins, Paraffine und ähnliche.

Bei der Herstellung der Zubereitungen können bekannte und übliche Lösungsverraittler, beziehungsweise Emulgatoren,

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verwendet werden. Als Lösungsvermittler und Emulgatoren kommen beispielsweise in Frage: Polyvinylpyrrolidon, Sorbitanfettsäureester wie Sorbitantrioleat,Lecithin, Acacia, Tragacanth, polyoxyäthyliertes Sorbitanmonooleat, polyoxyäthylierte Fette, polyoxyäthylierte Oleotriglyceride, linolieierte Oleotriglyceride, Polyäthylenoxyd-Kondensationsprodukte von Fettalkülolen, Alkylphenolen oder Fettsäuren, Polyoxyäthyliert bedeutet hierbei, daß die betreffenden Stoffe Polyoxyäthylenketten enthalten, deren Polyraerisationsgrad im allgemeinen zwischen 2 bis kO und insbesondere zwischen 10 bis 20 liegt.

Solche polyoxyäthylierten Stoffe können beispielsweise durch Umsetzung von hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen (beispielsweise Mono- oder Diglyce?7ide oder ungesättigte Verbindungen wie

zum Beispiel selchen die Ölsäurereste enthalten mit Äthylenoxyd erhalten werden (zum Beispiel kO Mol Äthylenoxyd pro Mol Glycerid).

Beispiele für Oleotriglyceride sind Olivenöl, Erdnusöl, Rizinusöl, Sesamöl, Baumvollsaatöl, Maisöl (siehe auch Dr. H.P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete 1971, Seite 191 bis 195).

Darüberhinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Stabilisatoren, Puffersubstanzen, zum Beispiel Calciumhydrogenphosphat, kolloidales Aluminiumhydroxyd, Geschmackskorrigenzien, Antioxydantien und Koraplexbildnern (zum Beispiel Äthylendiaminotetraessigsäure) und dergleichen mögJich. Gegebenenfalls ist zur Stabilisierung des Wirkstoffrnoleküls mit physiologisch verträglichen Säuren oder Puffern auf einem pH-Bereich von ca. 3 bis 7 einzustellen. Im allgemeinen wird ein möglichst neutraler bis schwach saurer (bis pH 5) pH-Wert bevorzugt.

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Ale Antioxydantien kommen beispielsweise Natriummetabisulfit, Ascorbinsäure, Gallussäure» Gallussäure-alkylester, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajaretsäure,Tocopherole sowie Tocopherole + Synergisten (Stoffe die Schwermetalle durch Komplexbildung binden, beispielsweise Lecithin, Ascorbinsäure, Phosphorsäure) zur Anwendung. Der Zusatz der Synergisten steigert die antioxygene Virkungder Tocopherole erheblich. Als Konservierungsmittel kommen beispielsweise Sorbinsäure, p-Hydroxybenzoesäureester (zum Beispiel Niederalkylester), Benzoesäure, Natriumbenzoat, Trichlorisobutylalkohol, Phenol, Kresol, Benzethoniumchlorid und Formalindcrivate in Betracht.

Die phannakologische und galenische Handhabung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt nach den üblichen Standardmethoden· Beispielsweise werden Wirkstoff(e) und Hilfs- beziehungsweise Trägerstoffe durch Rühren oder Homogenisieren (zum Beispiel mittels Kollnidmühlen, Kugelmühlen) gut vermischt, vobei im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 20 und 80° C, vorzugsweise 20 bis 50° C gearbeitet wird·

Die Applikation der Wirkstoffe bzw. dor Arzneimittel kann auf die Haut oder Schleimhaut oder in das Körperinnere erfolgen, beispielsweise oral, cnteral, pultnonal, rectal, nasal, vaginal, lingual, intravenös, intraarteriell, intrakardial, intramuskulär, intraperitoneal, intracutan, subcutan.

Infolge ihrer guten cntcralen Resorption (Renorptioncquoten Von beispieJsweie kO - 90 f>) sind dio orfindungsgemäDen Verbindungen auch besonders für die x>rale Applikation geeignet. Der Zusatz anderer Arznoiinittelwirkstoffe ist möglich.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen am isolierton Meerschweinchenherz (Langendorff-Herz) eine gute positiv inotrope Wirkung,

Beispielsweise wird bei obengenannter Versuchsmethode bei einer Dosis von 3/ug/Herz eine Zunahme der Kontraktionskraft um 20 % bis 50 #. beobachtet.

Diese positiv-inotrope Vi.kung ist mit der Wirkung des bekannten Arzneimittels Digoxin (zwischen 10 und 30/ug) vergleichbar.

Die niedrigste, bereits wirksame Dosis in dem oben angegebenen Tierversuch ist beispielsweise 0,3/Ug/Herz (invitro)· Als allgemeiner Dosisbereich für die inotrope Wirkung (be im Ganztier) koiri.it beispielsweise infrage: 0,05 - 0,25 mg/kg oral, insbesondere 0,1 mg/kg; 0,05 - 0,25 mg/kg intravenös, insbesondere 0,1 mg/kg.

Indikationen für die die erfindungsgemäßen Verbindungen in Betrucht kommen können: Alle Grade und Formen der Herzinsuffizienz, Altersherz.

Die pharmazeutischen Zubereitungen enthalten im allgemeinen zwischen 0,01 bis 5 mg der erfindungsgomäßen aktiven Komponente^).

Die Verabreichung kann beispielsweise in Form von Tabletten, Kapseln, Pillen, Dragees, Zäpfchen, Salben, Gelees, Cremes, Puder, Stäubepulver, Aerosolen oder in flüssiger Form erfolgen. Als flüssige Anwendungsformen kommen zum Beispiel in Frage: Ölige oder alkoholische beziehungsweise wässrige Lösungen sowie Suspensionen und Emulsionen. Bevorzugte Anwendungeformen sind Tabletten, die zwischen 0,02 und 5 mg oder Lösungen, die zwischen 0,001 - 1 $ an aktiver Substanz enthalten.

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Die Einzeldosis der erfindurigsgemäflen aktiven Komponenten kann beispielsweise liegen

a) bei oralen Arzneiformen zwischen O₁OI bis 2 mg,

b) bei parenteralen Arzneiformen (zum Beispiel intravenös, intramuskulär) zwischen 0,01 bis 2 mg·

Beispielsweise können 3 mal täglich 1 bis 3 Tabletten mit einem Gehalt von 0,01 bis 2 mg wirksamer Substanz oder zum Beispiel bei intravenöser Injektion 1 bis 2 mal täglich eine Ampulle von 0,25 bis 5 ^ml Inhalt mit 0,01 bis 2 mg Subtrtiinz empfohlen werden· Bei oraler Verabreichung ist die minimale tägliche Dosis beispielsweise 0,01; die maximale tägliche Dosis bei oraler Verabreichung soll nicht über 5 nig liegen,

PUr die Behandlung von Hunden und Katzen liegt die orale Einzeldosis im allgemeinen zwischen ungefähr 0,002 und 1 ing/kg Körpergewicht.

Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen an der Maus (ausgedrückt durch die LD 50 mg/kg; Methode nach Miller

und Tainter: Proc. Soc. Exper. Blol. a. Med. £2 (19^'O 261) liegt beispielsweise bei oraler Applikation zwischen 5 und 5OO mg/kg,

Die Arzneimittel können in der Humanmedizin, der Veterinärmedizin sowie in der Landwirtschaft allein oder im Gemisch mit anderen pharmakologisch aktiven Stoffen verwendet werden.

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Beispiele für pharmazeutische Zubereitungen Beispiel 1 (Tabletten)

1) 63 g 3 O-Crotonsäuroester dos Hellebrigenins werden unter

Rühren in 7 ^e Äthylalkohol gelöst.

= Lösung 1

2) In 15 kg demineralisiertora Wasser verden l,06 kg Maisstärke

unter Erwärmen zur Quellung gebracht.

= Stärkeschleim

3) In den Stärkeschlßjra wird unter Rühren Lösung 1 eingetragen.

~ Granuliorschleim

U) 88,087 kg Lactose verden mit dem Granulierschleim intensiv durchmischt (z.B. in ei-iem Diosnfi-Miocher mit Zerhacker). Danach wird die noch feuchte Mischung durch eine geeignete Siebmaschine gegeben (z.B. Alexanderwerk Granulator), deren Siebeinsatz eine Maschenveite von 2 mm aufweist. Das gesiebte Granulat λ-,Ίτά im Glatt-Umluftrockenschrank bei ca. 50°C getrocknet. = Trockenemnulat

5) Das Trockengranulat wird anschließend zusammen mit

10,o kg Maisstärke

0,6 kg hochdisperser Kieselsäure (= Aerosil 200 λ') und 0,25kg Magnesiumstoarat

in einem geeigneten Mischer (z.B. Turbula-Mischer) homogen gemischt.' ~ preßfojrtlfre Masse

Relative Feuchtigkeit: 35 i 5 % Sina equi Hygro scope.

6) Aus der pressfertigen Masse werden Tabletten mit folgenden Abmessungen hergestellt:

Gewicht : _{100 mg}

Durchmesser : 5 J_01n

Oberfläche * gewölbt, Signatur ...

Völbungsradius ^: 6 mm

^Dicke « 3,2 + 0,1 ι,ιηι

^HKrtG * minimal 6 1:_C

ZerfallszRit/Wasrer 20°: maximal 2 Minuten

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Die so hergestellten Tabletten werden anschließend zum Schutz gegen Licht mit einem magensaftlöslichen Schutzfilm überzogen« Für das Auftragen eines Filmüberzugs nach dem Tauchschwert-Verfahren werden für 2.000 000 Tabletten benötigt:

20 kg = ca. 19,08 Liter Suspension RHE XLII b Zusammensetzung dor Suspension

Acrylsäureäthylester-Methaerylsäuro- 2 ^00 kg

raethylester- 70:30 - Copolymorisat
(30 #ige Dispersion) (Eudragit E 30 I))

hochstabiles Rutil-Pigment 1,600 kr

Dichte: k,05 g.cm ^J

Talkum fein gepulvert 1,600 kg

Dimethylpolyniloxan aktiviert mit Kieselgel 0,036 kg

= Dimethylpolysiloxan

mittleres MG 2h 000 0,030 kg
aktiviert mit Kieselgel 0,006 kg

Polyaethylenglykol 6OOO DAB 7 (Polyvncbs) ' 0,600 kg Polyäthylenglykol-Sorbitanoleat (Tveen 80) 0,200 kg

Carboxyraethylcellulose-Na-Salz (Dehydi'azol) 0,012 kg

Gereinigtes Wasser 13,552 kg

(im Nachfolgenden mit "Wasser" bezeichnet) ___________

20,000 kg

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Herstellen der Suspension

a) In 7 kg Wasser werden unter Rühren

Tween
Dehydazol
und Polyvachs

gelöst. = Mischung 1

b) In eine auf Umlauf gestellte Kolloidmühle werden nacheinander

5 kg Wasser
das Titandioxid
das Talkum
und das Dimethylpolysiloxan

eingegeben und die erhaltene Suspension 5 Minuten lang boi Feinstcinstellung homogenisiert.

β Mischung 2

In einem geeigneten Behälter wird Mischung 2 mit Mischung 1 versetzt.

Die Suspension wird gewogen und mit Wasser auf 17»6 kg aufgefüllt. = ri/mentsusponsion

Die Pigmentsuspension wird über Nacht stehen gelassen.

Unmittelbar vor der Lackierung der Tabletten wird durch ein Sieb der Maschenweite 0,15 mm das Eudragit E 30 D in einen Behälter mit Rührwerk gegossen, wobei Schaumbildung zu vermeiden ist. In das Eudragit wird unter Rühren die Pigmentsuspension eingegossen, wobei wiederum Schaumbildung zu vermeiden ist. Nach dem Vermischen ist die Suspension durch ein Sieb der Maschenweito 0,3 nim zu gießen, β sprHhferti ne Suspension

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⁵³ " 2V5b122

Beispiel 2 (= Injektionslösun/τ)

Für die Herstellung von 5.000 Ampullen a 2 ml = 10 Liter InJektionslösung werden benötigt:

3OO rag 3 ß-(3»3-Dimethylacrylsäureester) des Hellebrigenins

l,o kg 1,2-Propylenglykol
0(5 fcC Aethanol

l,o kg Acetatpufferlösung pH 4,5 ad 10 Liter Wasser für Injektionsswecke

Herstellung

Der Hellebrigenin-ester wird unter Erwärmen auf ca, 5O⁰ C und N₂-Degasunf; in Propylenglykol und Äthanol gelöst.

= Lösung 1

Lösung 1 wird nach de:n Abkühlen auf Zimmertemperatur rcit 5 Liter Wasser für Injektionszvecke versetzt.

= LH sung 2

Der pH-Wert der Lösung 2 wird mit 0,1 N HCl auf 4,5 eingestellt, Anschließend vird die Pufferlösung zugesetzt.

= Lösun.T 3

Lösung 3 wird mit Wasser für Injektionszweck« auf ein Gesamtvolumen von 10 Liter aufgefüllt, = In.iektionsl opunr:

Die Injektionslösvmg vird steril filtriert und unter stänrli^nr Np-Begasung in 2 ml Ampullen abgefüllt. Sterilisation: 20 Minuten bei 120°C

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Beispiel 1 Hellebrigenin-3ß-butyrat

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2,08 g Hellebrigenin (0,005 Mol) werden in 20 ml Pyridin gelöst und 15 ml n-Buttersäureanhydrid zugesetzt. Die Mischung bleibt 60 Stunden stehen. 300 ml Diäthyläther werden zugesetzt. Beim Stehen im Kühlschrank scheiden sich über Nacht Kristalle ab, die abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet werden. Das erhaltene Produkt wird an Kieselgel chromatographiert und aus 50 %igem wässrigen Äthanol umkristallisiert. Man erhält 1,2 g weiße Nadeln.
F. 212° C.

Beispiel 2 Hellebrißenin-3ß-isobutyrat

2,08 g (0,005 Mol) Hellebrigenin werden in 20 ml Pyridin gelöst und 10 ml iso-Buttcrsäureanhydrid zugesetzt. Nach 2k Stünden werden ^00 ml Diäthyläther hinzugefügt und man läßt über Nacht beim Stehen im Kühlschrank auskristallisieren. Die Substanz wird durch Säulenchromatographie an Kieseleel gereinigt und aus 50 ^igom vässrigen Äthanol uiukristallisiert.
F. 250° C; Ausbeute: 1,5 g

Beispiel 3

3ß-Isovaleriansäureester des Hellebrigenins '

2,08 g (0,005 Mol) Hellebrigenin werden in 20 ml Pyridin mit 10 ml iso-Valeriansiiureanhydrid 1 Stunde lang zum Sieden erhitzt. Nach dsm Abkühlen v/erden *t00 ml Diäthyläther zugesetzt. Beim Stehen im Kühlschrank kristallisiert ein Rohprodukt aus, das säulenchroniatographisch gereinigt und auf- 50 ^ißem wässrigen Äthanol umkriötallisiiert wird. F. 196 - 199° C. Ausboute: ^5 g.

*) Die Bezeichnung "3/3" vor dim Nauen der Säure gibt an, daß die 3ß-st;ind.L^e ilydroxy/rruppc dos Hellobrigonins mit dein Säurftrost vr-x ltniipit iau, Dies gilt t»uch für o'llü f υ Jf₁OnJi u }J;. λ spiele;.

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2V5L122

Beispiel k

30-(3, 3-Dimethy!.-acrylsäureester) ^des Hellebrigenins Unter Np-Strom werden 20 g Hellebrigcnin (0,0*»8 Mol) in A00 ml trockenem Dichlormethan suspendiert· Man gibt 20 ml = (Ο,ΐ'ιβ Mol) frisch destilliertos DimethylacrylsHurechlorid zu und erhitzt unter Rühren 1,5 h am Rückfluß; dabei ist auf Feuchtigkeitsausschluß zu achten· Das Hellebrigcnin löst sich auf· Man läßt abkühlen und gibt zur Zerstörung des Säurcchloridüberschußes 20 ml absolutes Methanol zu· Es findet eine heftige Salzsaurccntwicklung statt, zur völligen worstörung von Säurochlorid-Resten wird weitere 30 Minuten am Rückfluß gekocht·

Das erkaltete Reoktionngeinisch wird in einem Scheide tr ichtc-r mit 100'ml Vassex·, dann dreimal mit je 100 ml gesättigter NaHCO^-Lösung und nochualo mit 100 ml Kasser geschüttelt; die Dichlormathanlösung wird mit wasserfreiem ftrtriuinsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das gebildete ge.lbo nimmt man mit 50 ml trockenem Chloroform Ruf und rührt es in I5OO ml Pctroleuinbenz.in (Kp. 50 - 70°) ein, vobci dun Jioaktic produkt ausfällt (2^4,8 g) · Dio veitcre Reinigung ei-folgt efiulenchromatographisch über Kioselgol (Ceciuran S 100, 0,063 - 0,200 ine eh) bei 20° C.

Das Rohprodukt wi^d in 50 ml Chloroform/Äthanol ($?ii ^ 'Chloroform, 2 5» Äthanol) aufgenommen und auf eine 13? cm lango SäuJ.o (innendurchmtisacir 6 cm) gegeben» Die EJtmtion erfolgt ia.it dem gleichen Laufmittelgcmisch. Durch einen braun eingofiirbton Kühlhi-mtcl wird für woitgehendm Lichtschut» gesorgt und dio Temperatur konstant auf 20° C gehaJtori, Uio Diirchfluflgoschviiuligkeit betrügt II5 ml/lünut^· Die einzelnen Komponenten wei'tlen getrennt auffjfange 11. Sobirlfl dae gowUnschte Ilatiptprodukt kctfirnt, kanu durch Po.lnri t.^:U f-erhöhung das Verfahren ubgekurx.t worden·

Di· Hauptfraktion wird im Vakuum bis fast zur Trockene • ingeengt, dann mit 50 ml CJICl₃ aufgenommen und mit 1,5 Liter Pctrolbenzin (Kp. 50 - 70°) ausgefüllt, abgesaugt und bei 50⁰ C la Vakuum getrocknet. Ausbeutet 15 <j η 62,6 £. F. 194 - 196° C,

809825/078· BAD ORIGINAL

56 - 2751122

Beispiel 5

3ß-Crotonsäureester dee Hellbrigenins

6,8 g (Ο,Ο163 Mol) Hcllebrigenin werden in 210 ml Chloroform und 6 inl Cro tonsaurechlorid 1 Stunde unter Rückfluß gekocht« Die Aufarbeitung erfolgt wie bei Beispiel h. Das Reaktionsprodukt wird zweimal aus Methanol umkrifitallisiert. Ausbeute: 0,8 g; F. 202 - 204° C.

Beispiel 6

3ß- (3» 3-Dii^|1<?t}iyl-acryls«ⁱlureeGtcr) dee Hellebrigenins

5 g (0,012 Hol) Hellcbrigenin werden in 100 ml Methylenchlorid und 5 ml 3,3-Dimethyl-ucryloylehlorid 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt vie bei Beispiel h. Das erhaltene ReaktionsproiluJct (^!( g) wird in ho ml siedendem Äthanol gelöst. Das auskristallisierte unreine Produkt wird verworfen. Die äthanolinche Kutterlauge wird abdestilliert und der Rückstand mit Äther behandelt, wobei man 1,2 g Titelsubstanz erhalt, die aus 16 ml Methanol unikristallisiert wird. Ausbeute: 0,7 g; F. 19^ - 196° C.

Beispiel 7

llcllebrigenin-3ß- (methoxyncetat)

2 g (0,005 Mol) Jlellebrigenin werden in *40 ml Methylenchlorid und 10 ml Mothoxyessigsäurechlorid 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt wie boi Beispiel k. Das erhaltene Renktionsprodukt (2 g) wird aus 50 ml Methanol umkristallisiert.

Ausbeutet 1 , '♦ gj F. 198 - 200° C.

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275b122

Beispiel 8

30-Caprylsäureester dee IJellebrigenins

2_t08 g (0,005 Mol) Hellobrigenin werden in 20 ml Pyridin und 10 ml Caprylsäureanhydrid 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Rohprodukt wird mit Diäthyläther ausgefällt, an einor Kieselgelsäule chromatographiert.und aus 50 Weiserigen Äthanol umkristallisiert. Ausbeute: 1,1 g; F. 189 - 191° C.

Beispiel 9

30-Decaiisäurerestor des Hellebricenjns

2,08 g (0,005 Mol) Hellebrigenin werden in 20 ml Pyridin mit 10 ml Docansäureanhydrid 3 Stunden unter Rückfluß gekocht.

Nach dem Abkühlen wird das Rohprodukt durch Zugabe von 5OO ml Wasser ausgefällt, an einer Kieselgc.lnäule chromatographiert und aus 66 /oigem wässrigen Äthanol umkristall.isiert.

Ausbeute: 1,6 g; F. 188° C.

Beispiel 10

3 B (0,007 Mol) Hellebrin^min worden in Z'j ml Pyridin gelöst, 2,8 g !"»onzoesüuroanhydrid -,.'orden r-iugesotKt und 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, i.'nch Zugaba von DiätliylUther scheidet sich ein Rohprodukt ab, das zuerst an einer Kiesclgelsäule chromatoßri'.phiert und dann aus ^O ^igom wässrigen Äthanol umkrißtallisort wird« Ausbeute: 0,8 g; F, 23β - 2'iO° C.

809825/0768 · 5^ö -

275b122

Beispiel 11
Hellebrigenin-3ß-hemiphthalat

2,08 g (0,005 Mol) Hellebrigenin werden entsprechend
Beispiel 10 mit 10 g Phthalsäureanhydrid in 20 ml Pyridin verestert. Das Reaktionsprodukt wird nach der Chromatographie an Kieselgel in 20 ml heißem Äthanol gelöst und
mit 25O ml Diisopropyläther ausgefällt.
Ausbeute: 0,8 g; F. 163 - 165° C.

Beispiel 12
Hellebrigenin-3ß-(3,5-dinitro-benzoat)

2,08 g (0,005 Mol) Ilellebrigenin werden in 20 ml Pyridin mit 5 g 3»5-Uinitrobenssoylchlorid 8 Stunden unter Hückfluß gekocht» Das Reaktionsprodukt wird mit Wasser ausgefällt, an Kieselgol cliromatographiert, dann in Chloroform gelöst und mit Petroläther ausgefällt»
Ausbeute: 0,5 g; F. 172° C.

Beispiel 13
llellf!brigenin~3ß~uioiioriie thyloebacat

3 G (0,0072 Mol) Hellobrigenin verden in 100 ml Mothylenchlorid mit 3 ml Triüthylainin und 3 ml 9-Chlorforniy.lnonansäurcmethylegtcr 7 Stunden untor Rückfluß gekocht, vobei nach 3 Stundon nociuic : α je 3 nil Triüthy.lamin und 9 Chlorf ormyliionaiiriHurohic l'»yloö ter zugegeben werden. Nach Stehen

59

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über Nacht vird die Reaktionlösung nitriert, dreimal mit Waeser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird 2 Stunden mit Äther gerührt, wobei 3 g Reaktionsprodukt anfallen, die nacheinander aus 30 ml Isopropanol und 15 ml Methanol umkristallisiert werden« Ausbeute» 1,8 g; F. 150 - 152° C.

Beispiel lk Hellcbrigenin-3ß-hemidiglycolat

2 g (0,005 Mol) Hellebrigenin werden in 10 mV Pyridin gelöst und eine Lösung von 5 ß Diglycolsäurcanhydrid in 10 ml Pyridin zugefügt« Die Lösung wird 2k Stunden bei Raumtemperatur stehen gelas&en« Es kristallisieren 2,6 g Titeleubstanz aus, die aus 230 ml 80 tigern Äthanol umkristallisiert werden« Ausbeute: 1,6 g; F. 239 - 2^0° C.

Beispiel 15 Hellebrißenin-3D-chloracetat (= 3ß-Chloracotyl-hellebrigenin)

20 g (θ,Ο·Ί8 Mol) Hellebrigenin worden in 3OO ml Metliylonchlorid und 20 ml Chloracetylchlorid 2 Stunden untor JiückfluO gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt wie bei Beispiel k_t Das erhaltene Reoktioneprodukt (22 g) wird aue 900 ml Methanol unter Zusatz von Aktivkohle umkri«tailisiwrt. Ausbeutet 16 ß? F. 1p7 - 198° C

60

809825/0768

275b122 60 -

Beispiel 16
Hellebriß(Hiin-3ß-(3-chlor-propionat)

10 G (0,02Ί Mol) Hollebrißenin werden in I90 ml Methylenchinivirt und 10 ml ß-Chlorpropionylchlorid 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Aufarbeitung orfolßt vie bei Beiepicl ¹I · Las erhaltene Peaktionsprodukt (10 g) vird aus 200 ml Methanol unter Zusatz von Aktivkohle umkri&tallisiort.
Ausboote: f< fr; F. 16S ~ 169⁰ C.

llellobri fTonlij-Tß-di RlI^ lapiinoacntat

2 5 (Ο,ΟΟ'ΐ flci.l) ß-CliloracntyJhcllebrißoniii werüon χλ 20 ml Aceton liij.t ίίί.' Ii¹I Diallyluiaiti 2 Stundfin unter Rückfluß er-)iit?t. V.Hc'h c'rj· r.rkalif.n v.i r:\ vri.t DiallylnMin-jij-vlrochlorid abf L.l ί r j o:rr , <':.γ, 1 öiiun,;RPi Ltto.l abd.estilJ ifit und <la*i ?urtickbleil<fcnc»o Konktionsprddukt mit 100 ml Kascer behandelt und ii\is XCiI)IiO ia uo 1. uinhrj. &tnlli.siert · Schnif,l'/.jjunkt «Urr 13a«e: 18*> C

Oo ν ilydrocJilorids :
2,Ii η. Hase bcnii:ii in :-*.'; ml Äthanol mit isopropono-IJfvJicr V,.' I .'.si^rre noul j ul itoort, mit \)1'··Λ hy Ii.'. Liier versetzt und iiliii- !;.-\cl't r?tohiiii (;ι·]ηί.»ρη. V.s fallen 2, ü ti Hytlroclilorid die au a BO ml Äthunol unter ZusHtü von $Q ml liiäthyl— · ;.-!.-:kriotpl.lipioi't verdon.

_f? f.;.; ]% ΠΊΟ - 2.31° C.

~ 6,

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- 6i

Beispiel 18 lIellebrigenin-3ß-/jfN-methyl«2_t2-dimethoxy-äthylaraino)-aceta_t7

**t5 Β (0,009 Mol) 3-Chloracetylhellebrigenin werden in 70 ml Aceton mit 1,3 ml (0,0T Mol)Methylaminoacetaldehyddimethylacetal und *»,5 ml Triäthylamin 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Stehenlassen über Nacht vird filtriert, das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand mit Diäthyläther bohandelt und schließlich 1 Stunde mit 150 ml Wasser gerühi't. Man erhält 2,5 g Titelsubstanz (Base), die mit einem Mol Wasser kristallisiert und zweimal aus je ^O ml 50 /ii^em Methanol unter Zusatz von Aktivkohle umkristalVisiert vird. Ausbeute! 1,2 g; F. \jk - 176⁰ C.

Beispiel 19

Hello brigeniii-3ß-(2_t o-diiaethyl-MorpholinoncGtat)

2,5 g (0,005 Mol) 3-Chloracetylhcllebrif,enin verden in i25 ml Aceton mit 5 nil 2, o'-DiraatV-ylmcrpholin 2 Stunden uirfcov Puckfluß erhitzt. Das LösüKgcttit'L'ül vird abdestillj.c.ri ijud c^or KUckstaiid rait ÜOO ml Vepsor 1 Stuiidu gerührt. t\vn erhalt 2 g Titelsubstanz (Bas«i) dio nacli UickriBtallisieron aus Isopz-opancl bei 19'^ - I9i> C cchmilzt · Herstellung des Jiyürochlovids:

2 g dor Base vol..· F. I96 - 19S° C weidon in 20 ml Aceton gelöst, mit i^nprupauolAscliür Salzsäure neutralisiert, durch Zugabe von 30 n;l DJ .^!.i thy lather wird dun llydrc.-i. I ori<i gefällt (2 g) und nur» 30 ml Äthanol \vpkr:i .xi w ! Xi .'.ifrt: _K Auabcuto: 1 g; f» des Uydrocliloi'idfi 17i» - 180 C (iivijrosl.o· pisch).

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Beispiel 20
Hellebrigonin-OO-i^-hydroxy-piperidinoacetat)

2,5 6 (0,005 Mol) 3-Chloracetylhellebrigenin werden in hO Aceton mit 2 g 4-IIydroxypiporidin 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Nach dom Erkalten wird filtriert, das Lösungsmit tel abdestilliert und der Rückstand 2 Stunden mit 200 nil Wasser gerührt« Zur vollständigen Fällung der Base wird die wässrige Suspension in jt Natriumchlorid gesättigt. Man erhält 1,8 g Titelsubstattz (Base) die nach Umkristallisieren aus leopropanol bei 219 - 220° C schmilzt·

Das !lydioehlorid wird analog Bej spiel 17 hergestellt. 1.J* g desselben werden aus Methanol'.Äthanol (üi 1) untor Zusatz von 2O ssl Biiititylätiitsr UiöerIsta3.1isiiäi'C* Ausbeutei 1 {jj F* des Hy<lrochlori-*js i?36 - 237 G»

Ilellebrif fciiin~3ß- (3-diüthy Iriinino-propionat)

2 fT (0,003^ Hol) 'i-(3-Ch.lo:^propionyl) -hallobrißonin werden in .':'ü ml Aceton mit 20 :nl Diä t hylai 'in 2 Stunden unter ltück" fluß gekoc]it und vie in Bci.vpiol 17 auigearbeitet· Das erhaltcii*-. Keak tion.-;produkt (1,Ö fr) vird aus Äthanol uiidiri~ ütall ifjiof t.
F, der hi-.^a 192° C,

)Jas J-)yd.roolilorid wird anal or.' Beispiel 17 hergestellt un<) c· u; AV.h-,i»ol uniki\L3 uullisiert ,

/•ν-1-"'.·.';wtο 1,3 g aus 1,o (,· !'-Oi F. des Hydrochloride 20C'^J C₁

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DeiSDJcl 22

3ß-Cyclopropancarbonsäureester des Hellobrißenina

800 ης IlellobrJ ßfeiiin werden in 50 ml Cll„Cl_n suspendicrt, man setzt 1 β Cyclopropancurbonsuurechlori rt zu mid kocht U Stunden am Ri^:okflu8» Anfärbeitiiitfj und s.^!iulejichron:-«to{;raphischc Reinigung erfol{;«-n wie in Duispiel k beschrieben, Ausbeute: 500 in,';: F.: 1*40° /2l»0°.

IlelJ <:lir.i genol-30- (3» 3-diii'i· thy.l-lmi: yrat )

^»^3 C UeIi ebrißfcniii-3ß-(3,3-du.etJi/.l«butyrnt ) verdcn in 90 ml Dioxaii und 30 nil V.'atiser c^ul<>^s^· ln:ii:i-li^3b 1 Ctuiido ei tot man 0,6Jj {'. Katr.iuii'borhydri d, tfrlüst in '15 ri] iJio'ia \itui 1;» ml. Wasser uiii er IMihrciii zu, rührt 3 Stuiui-jn nach \\\\ύ sauerL mil ίίιι !!„SO. nn. Nach veiti;chG»id<:n! L iiKiATCJi und Ausschütteln mit 3 x 200 ml Chloroform veidfn die vereinten mit KmI liuinsuii'r't ßet i'ochic t und *·. jn^er.:ii{;t, Da« £.0 cihaittn«! Üohprodul,rl vj rd J χι j()0 n.l "iutiinnrl und 500 nij 0,1ji L>ciu/cf <-lr.r viro foiöst und mt 10 r, 1>-ίί*ιη·ι.ΐ.ν 1 Stund«.· ur.tcr Rürkr.luÜ cokocl:t. Nach ΐνΐ..·.«ιι#;^τ _#οη, / asscliiitvo In u:iv i'h 1 < >rc· "<>Τιιΐ mid Vaucheri dr.r Chloroi'nrmnhfisc nil ^n 3r>«J:ii;jMinf, tu] i Viii«.«;«'?· und Trocknen mit Natriumsulfat vro :i; ίΐ,3 (C lio^i- f>j la- ργ-haJtun. J)ie sau 1 oiicJiroTnatci^raphi sr:i;f. «ui τ ri.mmnf, an Kics^rtln^f!3· mit Chloroform/ÄLhanol (^6 : 'i) Jiricrr '/('.'ι ng rtincs Ü'.llcl.ri{,oiir>l-3n .(3_f 3-'i '\

In nnalo{;fir Vc:J&t· vinJ au:.· ·<*'..·? If 1·ι~ i ;· .•rs.i.iitins HuJ 1 e>>rißf;nul"3B--· iOi.'.ityrr.t '-i : ■■■ I .t<.-ij,

!•ΛΤ/Ur.Stm-tir: / . 1'-'. 7 7

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Claims

R-CO-O

worin R„ -CIiU, -CI₀Ol! odor -CO II bedeuter und R ein C_n-C^- AJkonylrest, ein C_-C^-Cycloplkyli es t, cia C. -C, Ι1?<1ο,^Γ.<'';· 1¹^* irt^iein C^-C₁Q-Alkylrest, ein durch eine Cp-C -Carbalkoxygruppe odor eine Carboxygruppe substitui3rter C~-C₁₀-Alkylrect, ein Cp-Cg-Alkoxyalkylrest, ein durch eine Carboxygruppo substituierter C₀-C^«Alkoxyalkylrest, ein Phenyli~e3i, tin durch Nitx'ogruppon, Carboxycru'ppeiif C^-Üg-Alko C₁-C>'-Alkylgruppen oder Ilalogenatome substituierter Pheny.1-root oder eine C.-C^-Alkylgruppe ist, weiche die Gruppe -NR₁R,, enthält, wobei R₁ und R C.-C^-Alkylres te, C„-C^-AlJ:c;nyl-

oder Ha],ngenatome subüti-

r&ote, durch C₁-C^
tuiertfe Cj-C^-Alkyl- oder C^-C^-Alkcnylreste sind und einer der Reste R₁ oder R_ auch ein Wasserstoff*?»tem bedeuten kann oder wobei die Gruppe -NR Ii₀ einen gesättigten heterocyclischen 5- oder 6-Ring bildet, der auch ein veitßres Sauerstoff- oder Stickstoffatom enthalten kann und wobei ein solcher Rinn ouch ein- oder zweifach durch C₁-Cg-Alky!gruppen, Hydroxyäthyjgruppen oder Hydroxygruppen substituiert sein kann, doj.·&;« opt: .-ch aktive Formen und deren Salze,

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BAD ORIGINAL

2, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

R-CO-O

worin R -CIIO, -CII₀OlI oder -CO₀II bedeutet und R ein C₀-C₆-Alkonylrest, ein C _-C ^-Cyclonlkylrost, ο in C. -C^-H^loßcnallcyli-cst, ein C_-C_i8-Alkylrest, ein durch eine C₃-C -Carbalkoxygruppe oder eine Carboxygruppe substituierter C~-C. _O-Alkylrest, ein Cg-C^-Alkoxyalkylrest, ein durch eine Cax'boxygruppe substituierter C^C^-Alkoxyalkylrest, ein Phenylrest, ein durch Nitrogruppen, Carboxygruppen, C.-C^-Alkoxygruppen, C₁-C^-Alkylgruppen oder Halogenatome substituierter Phenylrest oder eine C₁-C^-Alkylgruppe ist, welche die Gruppe -NR₁R₂ enthält, wobei R und R₂ C₁-C^-Alkylreste, C₂~C^-Alkenylroste, durch C₁-C^-Alkoxyf:njppen oder Halogenatome substituierte C^C^-Alkyl- oder C„-C^-Alkenylreste sind und einer der Reste R₁ oder R₀ auch ein Wasserstoffatom bedeuten kann oder wobei die Gruppe -HR R einen gesättigten heterocyclischen 5- oder 6-Ring bildet, der auch ein weiteres Sauerstoffoder Stickstoffatom enthalten kann und vobei ein solcher Ring auch ein- oder zweifach durch C₁-C^-Alkylgruppen, Hydroxyäthylgruppen oder Hydroxygruppen substituiert sein kann, deren optisch aktive Formen und deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man

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a) Hellebrigenin der Formel

.XCr

II OH

OH

worin R die angegebenen Bedeutungen hat und Z eine llydroxygni],i;c oder ein Iiulogenutora bedeutet mit einer Säure der Formel

R - COOII III

deren Carboxylgruppe auch aktiviert sein kann, umsetzt und gegebenenfalls in die Verfahrensprodukte durch Alkylierung die Koste IU und R₀ einführt oder Verfnhrensprodukte, vorin R cine C.-C^-Ualogonalky;! gruppe oder eine C„-C/ Alkcnylgruppe ist, mit einer Verbindung der Formel HNR₁U₀ uinastzt oder

b) eine Verbindung der Formel I, worin R eine C₁ -C^-HaI ogcrialkylgruppe oder eine C₀-Cy--Alkonyl£,ruppe ist mit einer Verbindung der Formol HNR₁R₂ umsetzt» vorin R₁ und R₀ die für R₁ und H, angegebenen Bedeutungen haben oder auch beide Wasserstoff sein können und ge(;ebcnen.ralls in ilen erhaltenen Verbindungen durch Alkylierung einen oder beide Roste R. und R einführt und gegebenenfalls Jn den nach Verfahren a) o< er >») erhaltenen Rofktiojisi-rniUikten, vorin Ii„ ei no !01MnNIf₁^¹¹J¹I''' »·*■■>'-« diese zur -CJI^OH-Cmppi,· reduziert odor zur -CO K-Gruppr· oxydiert.

BAD ORIGINAL 809825/0768

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säure der allgemeinen Formel III deren Carboxylgruppe aktiviert ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel

R - COX IV

verwendet, worin R die angegebenen Bedeutungen hat, und X ein Halogenatom, eine Gruppe der Formel -OR¹, -SR¹ oder eine Gruppe der Formel -OSO^H, -0-PO(OIl)₂, -0P(0R«)₂, -0-As(OR¹) oder -OCO R" bedeutet und R¹ einon niederen Alkylrent nder im Falle von -OR¹ beziehungsweise -SR¹ auch einen Phenylrest, einen durch Nitrogruppen, niedere Alkoxygruppen, niedere Alkylgruppen oder Halogentaome substituierten Phenylrest, einen Cyanine thy Ire st oder einen Carboxymethylrest und R" einen geraden oder verzweigten niederen Alkylrent, einen niederen Alkoxyrest, einon Phenoxyrest oder einen Carbobenzoxyreet oder auch den Rest R darstellt oder worin X ein Alkali- oder Silberatom oder -llftOl oder -MgBr bedeutet.

k. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3» dadurch gekennzeichnet, daß bei der Einführung der Reste R. und/oder R„ durch Alkylierung die Aminogruppe eine übliche Schutzgruppe enthält, die während oder nach der Reaktion abgespalten wird.

5. Verbindungen beziehungsweise Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R der Formel I ein verzweigter Alkylrest mit 3-5 C-Atomen, ein Cyclopropylodcr Cyc]ohcxylrost, ein verzweigter Alkenylrest mit '4-5 C-Atomen, ein Alkylrest mit 8, 9, 10, 11 oder 12 C-Atomen, der auch durch einj Corbmethoxy- oder Cnrbäthoxygruppo substituiert sein kmm, ein durch eine Mcthoxy- odf«r

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Äthoxygruppe substituierter AlkyIrest mit 1-2 C-Atomen, ein Äthoxymethyl- oder Methoxymethylrest, der in der Methoxy- oder Äthoxyeruppe noch zusätzlich eine Carboxylgruppe enthält, ein Phenylrest, ein Dinitrophenylrest, ein Morpholinomethylrest, ein durch ein oder zwei Methylgruppen substituierter Morpholinomethylrest, ein Piperazdnoraethylrest, ein durch eine Oxyäthylgruppe substituierter Pipei-azinomethylrest, ein Piperidinoniothylrest, ein durch eine Hydroxygruppe substituierter Piperidinomethylrest oder ein Aminomethylrest, der am Stickstoff durch zwei Alkylreste mit 1-4 C-Atomen oder zwei Alkenylreste mit 3 oder k Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeutet und R_ die Forinylgruppe ist.

6. Verbindungen beziehungsweise Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch' gekennzeichnet, daß R der Formel I ein verzweigter Alkylrest mit 3-5 C-Atomen, ein Cyclopropyl- oder Cyclohexylrest, ein verzweigter Alkcnylrest mit 4-5 C-Atomen, ein Alkylrest mit 8, 9, 10, 11 oder 12 C-Atomen, der auch durch eine Carbmethoxy- oder Carbäthoxygruppe substituiert sein kann, ein durch eine Methoxy- oder Äthoxygruppo substituierter Alkylrest mit 1-2 C-Atoir.cn, ein Äthoxymethyl- oder Methoxymethylrest, der in der liethoxy- oder Äthoxygruppe noch zusätzlich eine Carboxygruppo onthält, oin Phenylrest, ein Dinitrophenylrcst, ein Morpholinomethylrest, ein durch ein oder sswei Methylgruppen substituierter Morpholinoinethylrcst, ein Piperazinonuihylrest, ein durch eine Oxyäthylgruppe substituierter Pjpurazinomethylrest, ein' Piperidinomethylvest, ein clurcli cino Hydroxygruppe substituierter Piperidinomcthy]rest odor ein Arainoinethylrest, der am Stickstoff durch zwei Alkylrcbte mit 1-4 C-Atomon oder zwei Alkenylroste mit 3 oder '; Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeutet und R eine Hydroxymethylgrupp« ist.

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₇. Verbindungen beziehungsweise Verfahren zur Herstellung von Vorbindungen nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R der Formel I ein verzweigter Alkylrest mit 3-5 C-Atomen, ein Cyclopropyl- oder Cyclohexylrest, ein verzweigter Alkenylrest mit 4-5 C-Atomen, ein Alkylrest mit 8, 9, 10, 11 oder 12 C-Atomen, der auch durch eine Carbmethoxy- oder Carbäthoxygruppe substituiert sein kann, ein durch eine Methoxy- oder Äthoxygruppo substituierter Alkylrest mit 1-2 C-Atomen, ein Äthoxymcthyl- oder Methoxymothylrest, der in der liethoxy- oder Äthoxygruppe noch zusätzlich eine Carboxylgruppe enthält, ein Phenylrest, ein Dinitrophenylreat, ein Morpholinomethylrest, ein durch ein oder zwei Methylgruppeii substituierter Morpholinoniethylrest, ein Pipernzinoniothylrcst, ein durch eine Oxyäthylgruppe substituierter Piperazinomethylrest, ein Piperidinouiethylrest, ein durch eine Hydroxy gruppe substituierter Piporidv.ioi.icthylreijt oder ein Aniinomethylrest, der a& Stickstoff durch zvei All-ylruste mit 1 - h C-Atomen oder zwei Alkenylreste mit [i oder Ί Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeutet und H„ eine Carboxylgruppe ist.

8. Vorbindungui beziehungsweise Verfahren zur Herstellung von Vorbindungen nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R ein C^-C-r-Allrenylres t, inr.bcscnderc C, -Cp-Alkcnylrest oder C_~C. „-Alkyl rest _t insbesondere Cj-C..--Alkylrest, i%^robei ein soldier Alkylrest auch durch eine Cnrboxyginijjpe substituiert sein k;um oder ein C.-C.-Alkoxy-C.-C_n-Alkylrest oder ein Phenylrest eier auch I- bis 2-fach durch Nitrogruppen oder Halogenatome oder einfach durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann oder ein Di-C₁-C„-Alkylamino-C^C^-Alkylrest, insbesondere ein Di-C -G -Alkylnmino-C -C₁ Alkylrest oder ein DL-(J, -C^-Alkeny Laini no-C -C^-Alky !rest, insbesondere ein Di-C -C_; - Vlkcny] ainino-C -C_; -Alkylrer.t oder ein C₁-Cg-Alkyli es t dor stibs tituicrt if.t durch eine Pyrrol idinogruppe, MorphoJ.inogruppe, Piperidi nogruppe, llomopiperidLiiogruppe, liydrox> ρ Lporidinogruppo oder eine Dimethylmorpholinogruppe, -..obei diese biislschen Reste vorzugsweitic

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in Umstellung des Alkylrestes sitzen oder ein Cp-C^ C₁-Cr-Alkylrest, der vorzugsveise inO-Stellung durch eine Carboxylgruppe substituiert ist oder ein Cj-C^-Alkylrest, insbesondere ein C₁-C~-Alkylrest_f der vorzugsweise in D-Stellung durch Chlor oder Brom substituiert ist darstellt und R die Gruppe -CHO ist·

9, Verbindungen beziehungsweise Verfahren zur Herstellung von Vorbindungen nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Cg-C^-Alkenylrest, insbesondere C_-C_-Alkenylrcst oder C_-C₁₂-Alkylrcst, insbesondere Cr-C _Q-Alkylrest, wobei ein solcner Alkylrest auch durch eine Carboxy gruppe substituiert sein kann oder ein C^-C^-Alkoxy-C^-C--Alkylrest oder ein Phejiylrest der auch 1- bis 2-fach durch Nitrogruppen oder Halogenatome oder einfach durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann oder ein Di-C--C_-Alkylamino-C₁-Cg-Alkylrest, insbesondere ein Di-C.-C^-Alkylnniino-Cj-Cr-Alkylrest oder ein Di-Cq-C^-Alkenylanino-C₁-C^-AlJcylrcst_t insbesondere oin Di.-C_-Cj~Alkcnylamino-Cj-C^-Alkylrest oder ein C₁-C^-Alkylrest der substituiert ist durch eine Pyrrolidinogruppe, Morpholinogruppe, Piperidino^ruppe, Hojuopiperidinogruppe, llydroxypiperidinogruppe oder eine Diinctliyl·· morpholinogruppCf wobei diese basischen Reste vorzucsvui.se in Umstellung des Alkylrestes sitzen oder ein C₂~C_-Alkoxy-C₁-Cr-Alkylrcst, der vorzugsweise in<u3-Stellung durch eine Carboxygruppe substituiert ist oder ein Cj-Cg-Alkylrest, insbesondere ein C.-C^-Alkylrcst, der vorzugsweii-o in (J-Stellung durch Chlor oder Brom substituiert ist darstellt und R- die Gruppe -CII₂OH ist»

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MX Verbindungen beziehungsweise Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R ein C^C^-Alktnylrest, insbesondere C„-C -Alkenylrest oder C.-C. „-Alkylrest, insbesondere Cr-C.--Alkylrost, wobei ein solcher Alkylrest auch durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann oder ein C₁-C^-AIkOXy-C₁-C--Alkylrest oder ein Phenylrest der auch 1- bis 2-fach durch Nitrogruppen oder llalogenatome oder einfach durch eine Carboxygruppe substituiert sein kann oder ein Di-C.-C_-Alkylamino-

C₁ -C^-Alkylrest, insbesondere ein Di-C,-C, -Alkylamino-C,-C, 16 12

Alkylrest oder ein Di-C.-Cg-Alkenylainino-C.-C/--Alkylrest, insbesondere ein Di-C^-C. -Alkenylainino-Cj-Ci -Alkylrest oder ein C -C^-Alkylrest der substituiert ist durch eine Pyrrolidinogritppe, Morpholinogruppe, Piperidinogruppe, Ilomopiperidinogruppe, Hydi^oxypipcridinogruppe oder eine Dimethylmorpholinogruppc!, wobei diese basischen Reste vorzugsweise in U)-Stellung des Alkylrostes sitzen oder ein C2~C„-Alkoxy-C₁-Ci-AIlCyIrOSt, der vorzußsveisc in O-Stcllung durch eine Cax'boxycruppc substituiert ist oder ein C₁-C^-Alkylx-est, insbesondere ein C₁-C^-Alkylrcst, der vorzugsweise in D-Stellung durch Chlor oder Brom substituiert ist darstellt und R„ die Gruppe -CO₀II ist,

11. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach einein oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche.

12. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens eine Verbindung nacli einem oder mehreren der oben genannten Ansprüche zusammen mit einem üblichen pharmazeutischen Träger und/odor einem Ver-Jünnungsmitt<«l ent» hält.

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13· Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eine Verbindung nach einem oder mehreren der vorangegangenen Ansprüche mit gebräuchlichen pharmazeutischen Trägerstoffen beziehungsweise Verdünnungsmitteln zu pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet wird.

^ . Verwendung von Verbindungen gemäß einem oder mehreren der oben genannten Ansprüche zur Herstellung von Arzneimitteln auf nicht-chemischem Wege.

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