HU176767B - Process for preparing new derivatives of hellebrigenin - Google Patents

Process for preparing new derivatives of hellebrigenin Download PDF

Info

Publication number
HU176767B
HU176767B HU77DE947A HUDE000947A HU176767B HU 176767 B HU176767 B HU 176767B HU 77DE947 A HU77DE947 A HU 77DE947A HU DE000947 A HUDE000947 A HU DE000947A HU 176767 B HU176767 B HU 176767B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
formula
alkyl
compound
substituted
Prior art date
Application number
HU77DE947A
Other languages
English (en)
Spanish (es)
Inventor
Otto Isaac
Klaus Posselt
Klaus Thiemer
Horst Uthemann
Original Assignee
Degussa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Degussa filed Critical Degussa
Publication of HU176767B publication Critical patent/HU176767B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J19/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 by a lactone ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Ismeretes az la képletű hellebrigenin-monoacetát; ez a vegyűlet macskáknál digitális-szerű hatást vált ki [J. Pharmacol. exper. Therapy 99 (1950) 395—400. old.].
A találmány tárgya eljárás az I általános képletű hellebrigenin-származékok — ahol
R jelentése valamely 2—6 szénatomos alkenilcsoport, valamely 3—12 szénatomos alkilcsoport, valamely,
2— 5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített 3—10 szénatomos alkilcsoport, valamely
3— 6 szénatomos cikloalkilcsoport, valamely összesen 2—6 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, valamely, karboxilcsoporttal helyettesített 2—6 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, fenilcsoport, egy nitrocsoportokkal vagy karboxilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy valamely 1—4 szénatomos alkilcsoport, amely egy —NR]R2 általános képletű csoportot tartalmaz, amelyben R, és R2 valamely 1—4 szénatomos alkilcsoport, valamely 2—6 szénatomos alkenilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoportokkal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy amelyben az —NRjR2 általános képletű csoport egy telített, 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűt képez, amely további oxigénatomot is tartalmazhat, és emellett az említett gyűrű 1—4 szénatomos alkilcsoportokkal vagy hidroxilcsoportokkal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet,
R3 jelentése —CHO csoport vagy —CH2OH csoport — és az aminszármazékok sóinak előállítására.
Az alkil- és helyettesített alkilcsoportok, az alkenilcsoportok, az alkoxiesoportok és az alkoxi-karbonil2 csoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek. Különösen akkor elágazó szénláncúak ezek a csoportok, ha R jelentése valamely 2—6 szénatomos alkenilcsoport, vagy valamely 3—6 szénatomos alkilcsoport. Az alkenil5 csoportok előnyösen 2, 3 vagy 4 szénatomból állnak, főképpen 3 vagy 4 szénatomosak. A 2—6 szénatomos alkoxi-alkil-csoportoknál elsősorban 1 vagy 2 szénatomos alkoxiesoport és 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport jön számításba, így a metoxi-metil-, etoxi-ctil-, metoxi10 -etil-, etoxi-metil-csoport. Ha egy ilyen 2—6 szénatomos alkoxi-alkil-csoport karboxilcsoporttal helyettesített, úgy a karboxilcsoport előnyösen a csoport alkoxi-részen helyezkedik el.
Ha R jelentése valamely 3—6 szénatomos, elágazó 15 szénláncú alkilcsoport, akkor az előnyösen 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoportot képvisel. Ha R jelentése egyenes szénláncú alkilcsoport, úgy például egy 8—12 szénatomos alkilcsoportról, előnyösen 9—10 szénatomos alkilcsoportról van szó, vagy a propilcsoportról. Ha R 20 jelentése olyan 3—10 szénatomos alkilcsoport, amely 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített, úgy az alkilcsoport különösen 7—8 szénatomos és az alkoxi-karbonil-csoport előnyösen 2—3 szénatomos, emellett az alkoxi-karbonil-csoport előnyösen ω-állás25 bán helyezkedik el; alkoxi-karbonil-csoportként különösen a metoxi-karbonil- és az etoxi-karbonil-csoport jön számításba.
Ha R jelentése egy helyettesített fenilcsoport, úgy ez azonos vagy különböző szubsztituensekkel egyszeresen, 30 kétszeresen vagy háromszorosan lehet helyettesítve.
A fenilcsoport előnyösen kétszeresen helyettesített, éspedig nitrocsoporttal vagy karboxilcsoporttal.
Amennyiben az -NR,R2 csoport valamely, 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűt képez, úgy ez előnyösen 6-tagú, mint a morfolin- vagy piperidingyűrű, emellett, ha a gyűrű helyettesített, előnyösen 1—-3 szénatomos alkilcsoportok, előnyösen a metil- vagy etilcsoport és/vagy hidroxilcsoportok jönnek számításba. Ilyen csoport lehet például a metilcsoportokkal kétszeresen helyettesített morfolingyűrű, vagy egy hidroxilcsoporttal vagy metilcsoporttal szubsztituált piperidingyűrű; emellett az — NRqRj csoport és a —CO—O— csoport közötti 1—4 szénatomos alkilénhíd előnyösen a metiléncsoport.
Amennyiben R-i és/vagy R2 jelentése alkilcsoport, úgy ezek egy vagy két alkoxicsoporttal helyettesítve is lehetnek. Ha R jelentése olyan alkilcsoport, amely az —NR[R2 csoportot tartalmazza, úgy előnyösen a —CH2—NR[R2 csoport jön számításba.
Amennyiben R jelentése valamely — a fentiek szerint — kétszeresen szubsztituált fenilcsoport, úgy a két helyettesítő előnyösen 3,5-helyzetben van.
A találmány szerinti vegyületek kedvező hatást gyakorolnak a szívre. Ellentétben az ismert vegyülettel, amely orális bevétel után nem reszorbeálódik, a találmány szerinti vegyületek orális bevétel után nagy mértékben reszorbeálódnak a gyomor-bél-traktusban, és például 30 és 90% közötti enterális reszorpciós hányadossal rendelkeznek. Az ismert vegyület reszorpciós hányadosa ezzel szemben 0, ezért az ismert vegyület orálisan nem alkalmazható.
Ezzel szemben a találmány szerinti vegyületek éppen orális alkalmazás céljára és ennélfogva tartós terápiára is alkalmasak. A találmány szerinti vegyületek különösen pozitív inotrop hatással (a szív kontrakciós erejének javítása) rendelkeznek, ami például izolált szerven (Langendorff-szív, szívpitvar), vagy az egész állaton (kutyán) igazolható. A Hatcher-dózisok például a rendkívül kedvező, 0,09 és 1 mg/kg közötti, előnyösen a 0.1 és 0,5 mg/kg közötti tartományban vannak. A Hatcher-dózis az a legkisebb adag, amely intravénás infúziónál 60—90 perc alatt macskáknál halált okoz, és a szívre erősen ható vegyületek hatékonyságának szokásos mértéke.
Ehhez járul a találmány szerinti vegyületek erős bradikardiás hatása, amely a szívverés frekvenciájának 30%-áig terjedő csökkenésében nyilvánul meg (a terápiás tartományban), és ezáltal a hiányosan működő szív megnövelt pulzusfrekvenciájának a normalizálásához vezet.
Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek bomlási hányada macskáknál a gyógyászatilag kedvező tartományban van, például macskákon vizsgálva 20 és 26% közötti. Az ilyen mértékű bomlási hányad ugyanis megakadályozza, hogy a hatóanyag erősen kumulálódjon, és ezáltal ismételt beadásnál toxikus jelenségekhez vezessen, ami különösen a szívre hatást gyakorló vegyületeknél igen jelentős. A találmány szerinti vegyületek csekély mellékhatásukkal is kitűnnek; így például macskákon végzett infúzió alatt hányinger nem volt regisztrálható. A találmány szerinti új vegyületeket a gyomor is jól tűri (például patkányoknál nem volt észlelhető ulcerogén hatás).
A találmány szerinti vegyületek például úgy állíthatók elő, hogy
a) valamely II általános képletű vegyületet — ahol Z jelentése hidroxilcsoport és R3 jelentése —CHO vagy —CH2OH csoport —egy III általános képletű savval — ahol R jelentése a fenti és amelynek karboxilcsoportja aktivált is lehet — reagáltatunk,
b) valamely, az I általános képletnek egyébként megfelelő vegyületet, ahol R jelentése valamely 1—4 szénatomos halogén-alkil-csoport, R3 jelentése pedig a fenti, egy HNR|R2 általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a képletben Rt és R2 jelentése a fentiekben megadott, és kívánt esetben egy a) vagy bj eljárás változattal kapott reakciótermékben, ahol R3 jelentése formilcsoport, ezt a csoportot komplex fémhidriddel —CH2OH csoporttá redukáljuk és/vagy a kapott terméket sóvá alakítjuk át.
Ha az eljárásnál a III általános képletű savat aktivált karboxilcsoportot tartalmazó alakjában alkalmazzuk, akkor előnyösen a IV általános képletű vegyületről van szó, ahol R jelentése a fenti és X jelentése egy halogénatom vagy egy —OCO—R általános képletű csoport, ahol R jelentése a fenti.
Ha X jelentése halogénatom, úgy előnyösen klór-, bróm- vagy jódatomról van szó, amennyiben R jelentése alkilcsoport, úgy ez előnyösen rövidszénláncú és 1—4 szénatomból áll.
A III, illetve IV általános képletű vegyülettel való reakciót például egy szokásos oldószerben vagy szuszpendálószerben, így vízben, adott esetben oldásközvetítő (például rövidszénláncú alifás alkoholok, rövidszénláncú alifás ketonok, dimetilformamid) hozzáadásával, vagy indifferens közegben végezzük. Oldó-, illetve szuszpendálószerként például a következők jönnek számításba: kismolekuiasúlyú alifás éterek (így 4—10 szénatomosak); kismolekulasúlyú alifás ketonok (például 3—6 szénatomosak); telített ciklusos éterek, mint a tetrahidrofurán, dioxán; kismolekulasúlyú, 1—5 szénatomos telített klór- és fluorszénhidrogének, ahol az egyes szénatomok egyszeresen vagy többszörösen (két-háromszorosan) lehetnek helyettesítve klór- és/vagy fluoratommal, mint a kloroform, metilénklorid; adott esetben klórral vagy brómmal szubsztituált aromás szénhidrogének, így a benzol, a toluol, a xilol, a klórbenzol, a dimetil-formamid, a dimetil-szulfoxid, a tetrametil-karbamid, a piridin, az N-metil-pirrolidon. Természetesen az említett oldószerek elegyei is alkalmazhatók.
A reakciót 0 és 200 C° közötti, előnyösen 15 és 150 C° közötti hőmérsékleten végezzük.
Gyakran célszerű valamely savmegkötő anyag — így alkálifémhidroxidok, alkálifémkarbonátok, alkálifémhidrogénkarbonátok, alkálifémacetátok, alkáliföldfém· karbonátok, trialkilaminok, dialkilaminok, piridin és hasonlók — vagy a II általános képletű vegyület fölöslegének jelenléte. Ennek során a-savmegkötő anyag egyidejűleg egyedül, vagy egyéb szokásos szerekkel keverve oldószerként is alkalmazható (például a piridin esetében).
Ügyelni kell arra, hogy az átalakulatlan III, illetve IV általános képletű kiindulási anyagot, különösen, ha savkloridról van szó, gondosan semlegesítsük, és eltávolítsuk. Gyakran ajánlatos a reakcióterméket kromatográfiásan tisztítani, ennek során például kloroform és etanol elegyével (etanol-tartalom például 1—5%) eluálunk.
Amennyiben a szabad savat alkalmazzuk (III általános képlet), úgy ezt aktiválni kell kondenzálószerek — így diciklohexil-karbodiimid, tetraetil-pirofoszfit, 5-(3'-szulfofenil-etil)-izoxazol, kénessav-bisz-alkilamidek {például SO[N(CH3)2]2}, Ν,Ν'-karbonil-diimidazol és hasonlók — hozzáadásával (Organic Reactions, Vol. 12, 1962, 205. és 239. o.).
A b) eljárásváltozat szerint azok az I általános képletnek egyébként megfelelő vegyületek, amelyekben az R csoport valamely 1—4 szénatomos halogén-alkil-csoport, az NHR]R2 általános képletű aminokkal — ahol Rj és R2 jelentése a fenti — reagáltatva olyan vegyületekké alakíthatók át, ahol R egy —NR]R2 általános képletű csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport. Ezt a reakciót oldószer jelenlétében, vagy anélkül, magasabb hőmérsékleten végezzük. Oldószerként például szerves oldószerek, így alkoholok vagy szénhidrogének, mint benzol, toluol, xilol, dimetil-formamid, etanol, butilalkohol jönnek számításba. A reakciót általában 50 és 200 C° közötti hőmérsékleten végezzük. Adott esetben ajánlatos valamely savakceptor, például káliumkarbonát, nátriumkarbonát és ezekhez hasonlók jelenlétében dolgozni. Savakceptorként szolgálhat az amin-felesleg is.
Azokat az I általános képletű vegyületeket, ahol R3 jelentése formilcsoport (—CHO csoport), a megfelelő vegyületekké, ahol R3 jelentése —CH20H csoport, ismert módon redukáljuk, komplex fémhidridek (például nátriumbórhidrid, cianobórhidrid, tri-terc-butoxi-alumíniumhidrid) segítségével, vagy alumíniumalkoholátokkal, Meerwein és Ponndorf szerint (például alumíniumizopropiláttal), 0 és 150 C° közötti, különösen 20 és 100 C° közötti hőmérsékleten. Ennél a reakciónál oldó-, illetve szuszpendálószerként a következők jönnek számításba: rövidszénláncú alifás alkoholok, a dioxán, tetrahidrofurán, víz vagy aromás szénhidrogének, így a benzol, toluol, valamint az említettek elegyei.
Azok a vegyületek, amelyek aszimmetriás szénatomokat tartalmaznak és amelyek rendszerint racemátok alakjában képződnek, önmagában ismert módon, például egy optikailag aktív bázis segítségével bonthatók optikailag aktív izomerekre. Úgy is eljárhatunk azonban, hogy már eleve optikailag aktív kiindulóanyagot alkalmazunk, ekkor végtermékként megfelelő optikailag aktív alakot kapunk.
A találmány szerinti vegyületek alkalmasak gyógyszerkészítmények előállítására. A gyógyszerkészítmények, illetve gyógyszerek hatóanyagként egy vagy több találmány szerinti vegyületet tartalmaznak, adott esetben más, farmakológiailag, illetve gyógyászatilag hatásos anyaggal keverve, ennek során előnyben részesítjük elsősorban a kálium-és magnéziumaszpartátot. A gyógyszerkészítményeket az ismert és szokásos hordozó- és segédanyagok alkalmazásával állítjuk elő.
A gyógyszerkészítmények például enterálisan, parenterálisan, orálisan, perlingválisan vagy sprayk alakjában alkalmazhatók. Az adagolás például tabletták, kapszulák, pilulák, drazsék, kúpok, folyékony készítmények vagy aeroszolok alakjában történhet. Folyékony készítményként például a következők jönnek számításba: olajos vagy vizes oldatok vagy szuszpenziók, emulziók, injektálható vizes vagy 0ajos oldatok vagy szuszpenziók.
1. példa
Hellebrigenin-3 [J*-butirát
2,08 g (0,005 mól) hellebrigenint 20 ml piridinben oldunk, és 15 ml n-vajsavanhidridet adunk hozzá. A reakciókeveréket 60 órán keresztül állni hagyjuk, majd 300 ml dietil-étert adunk hozzá. Éjszakán át jégszekrényben hagyva kristályok válnak ki, amelyeket leszívatunk, éterrel mosunk és szárítunk. A kapott terméket kovasavgélen kromatografáljuk, és 50%-os vizes etanolból átkristályosítjuk. 1,2 g mennyiségű fehér tűkristályos terméket kapunk.
Olvadáspont: 212 C°.
2. példa
Hellebrigenin-3 3-izobutirát
2,08 g (0,005 mól) hellebrigenint 20 ml piridinben oldunk, és 10 ml izo-vajsavanhidridet adunk hozzá. 24 óra eltelte után 400 ml dietil-étert öntünk hozzá, és éjszakán át hűtőszekrényben tartva kristályosodni hagyjuk. Az anyagot kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, és 50%-os vizes etanolból átkristályosítjuk.
Olvadáspont: 250 C°. Kitermelés: 1,5 g.
3. példa
Hellebrigenin-3 3-izovaleriánsavészter
2,08 g (0,005 mól) hellebrigenint 20 ml piridinben 10 ml izo-valeriánsavanhidriddel 1 órán át forrásig melegítünk. Lehűlés után 400 ml dietil-étert adunk a reakciókeverékhez. Hűtőszekrényben való állás közben nyerstermék kristályosodik ki, amelyet oszlopkromatográfiásan tisztítunk és 50%-os vizes etanolból átkristályosítunk.
Olvadáspont: 196—199 C°. Kitermelés: 1,5 g.
4. példa
Hellebrigenin-3 3-(3,3-dimetil-akrilsavészter) g (0,048 mól) hellebrigenint 400 ml vízmentes diklór-metánban szuszpendálunk, nitrogénáramban. 20 ml=20 g (0,148 mól) frissen desztillált dimetil-akrilsav-kloridot adunk hozzá, és a reakciókeveréket keverés közben 1,5 órán át melegítjük visszafolyatás közben; ennek során ügyelni kell arra, hogy a nedvesség bejutását megakadályozzuk. A hellebrigenin feloldódik. Lehűlés után a savklorid-felesleg elbontására 20 ml vízmentes metanolt adunk hozzá. Heves sósavgáz-fejlődés megy végbe, a savklorid-maradék teljes elbontására további 30 percen át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk.
* A „3 ö” megjelölés a savak neve előtt azt jelenti, hogy a hellebrigenin 3-helyzetű hidroxilcsoportja a savgyökkel összekapcsolt. Ez valamennyi következő példára is vonatkozik.
A kihűlt reakciókeveréket választótölcsérben 100 ml vízzel, majd 100—100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal háromszor és 100 ml vízzel összerázzuk; a diklór-metános oldatot vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A képződött sárga olajat 50 ml vízmentes kloroformmal felvesszük, majd 1500 ml petróleum—benzinbe (forráspont 50— 70 C°) bekeverjük, ekkor a reakciótermék kiválik (24,8 g). A további tisztítást kovasavgélen oszlopkromatográfiásan végezzük (Geduran S 100, 0,063— 0,200 mesh) 20 C° hőmérsékleten.
A nyersterméket 50 ml kloroform/etanol-elegyben (98% kloroform, 2% etanol) felvesszük, és 132 cm hosszú oszlopra (melynek belső átmérője 6 cm) viszszük. Az eluálást ugyanazzal a futtatószerkeverékkel végezzük. Barnára festett hűtőköpeny alkalmazásával biztosítjuk, hogy fénytől nagy mértékben védve legyen, és a hőmérséklet állandóan 20 C° legyen. Az átfolyási sebesség 115 ml/perc. Az egyes komponenseket elkülönítetten fogjuk fel. Amikor a kívánt főtermék jön át, az eljárást a polaritás megnövelésével gyorsíthatjuk.
A főfrakciót vákuumban csaknem szárazra bepároljuk, azután 50 ml CHCl3-mal felvesszük, és 1,5 liter petrolbenzinnel (forráspont 50—70 C°) kicsapjuk, leszívatjuk, és 50 C° hőmérsékleten vákuumban szárítjuk.
Olvadáspont: 194—196 C°. Kitermelés: 15 g—62,6%.
5. példa
Hellebrigenin-3 β-krotonsavészter
6.8 g (0,0163 mól) hellebrigenint 210 ml kloroformban és 6 ml krotonsav-kloridban 1 órán keresztül forralunk, visszafolyatás közben. A feldolgozást a 4. példában ismertettek szerint végezzük. A reakcióterméket metanolból kétszer átkristályosítjuk.
Olvadáspont: 202—204 C°. Kitermelés: 0,8 g.
6. példa
Hellebrigenin-3p-(3,3-dimetil-butirát)
2.8 g (0,0067 mól) hellebrigenint 60 ml metilén-kloridban 15 ml 3,3-dimetil-vajsav-kloriddal 2 órán át forralunk, visszafolyatás közben. Ezt követően a reakcióoldatot vízzel háromszor és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal ugyancsak háromszor mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot összekeverjük dietil-éterrel, és éjszakán át állni hagyjuk, ezalatt a reakciótermék nyerstermék alakjában kristályosodik. A kapott anyagot 120 ml metanolból átkristályosítjuk.
Olvadáspont: 237 C°. Kitermelés: 1,8 g.
7. példa
HelIebrigenin-3 β-fmetoxi-acetát) g (0,005 mól) hellebrigenint 40 ml metilén-klorid és 10 ml metoxi-ecetsav-klorid elegyében 2 órán keresztül forralunk, visszafolyatás közben. A feldolgozást a
4. példában ismertetettek szerint végezzük. A kapott reakcióterméket (2 g) 50 ml metanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 198—200 C°. Kitermelés: 1.4 g.
8. példa
Hellebrigenin-3 β-kaprilsavészter
2,08 g (0,005 mól) hellebrigenint 20 ml piridin és ml kaprilsavanhidrid elegyében 2 órán keresztül melegítünk, visszafolyatás közben. A nyersterméket dietil-éterrel kicsapjuk, kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk és 50%-os vizes etanolból átkristályosítjuk.
Olvadáspont: 189—191 C°. Kitermelés: 1,1 g.
9. példa
Hellebrigenin-3 fi-dekánsavészter
2,08 g (0,005 mól) hellebrigenint 20 ml piridinben 10 ml dekánsavanhidriddel 3 órán keresztül forralunk, visszafolyatás közben. Lehűlés után a nyersterméket 25 500 ml víz hozzáadásával kicsapjuk, kovasavgél-oszlopon kromatografáljuk, és 66%-os vizes etanolból átkristályosítjuk.
Olvadáspont: 188 Cq. Kitermelés: 1,6 g.
10. példa
Hellebrigenin-3 β-benzoát
3 g (0,007 mól) hellebrigenint 25 ml piridinben oldunk, hozzáadunk 2,8 g benzoesavanhidridet, és a reakciókeveréket 5 órán keresztül forraljuk, visszafolyatás közben. Dietiléter hozzáadására kicsapódik egy nyerstermék, amelyet kovasavgél-oszlopon kromatografálunk, 40 majd 50%-os vizes etanolból átkristályosítunk.
Olvadáspont: 238—240 C°. Kitermelés: 0,8 g.
11. példa
Hellebrigenin-3 β-hemiftalát
2,08 g (0,005 mól) hellebrigenint a 10. példában ismertetetteknek megfelelően 10 g ftálsavanhidriddel észtere50 zünk 20 ml piridinben. A reakcióterméket kovasavgélen végzett kromatografálás után 20 ml forró etanolban oldjuk, és 250 ml diizopropil-éterrel kicsapjuk.
Olvadáspont: 163—165 C°. Kitermelés: 0,8 g.
12. példa
Hellebrigenin-3 p-(3,5-dinitro-benzoát)
2,08 g (0,005 mól) hellebrigenint 20 ml piridinben 5 g
3,5-dinitro-benzoil-kloriddal 8 órán keresztül forralunk, visszafolyatás közben. A reakcióterméket vízzel kicsapjuk, kovasavgélen kromatografáljuk, majd klorofonnban oldjuk, és petroléterrel kicsapjuk.
Olvadáspont: 172 C°. Kitermelés: 0,5 g.
13. példa
Hellebrigenin-3ft-(rnonometil-szcbacinát) g (0,0072 mól) hellebrigenint 100 ml metilén-kloridban 3 ml trietil-aminnal és 3 ml 9-klórformil-nonánsav-metilészterrel 7 órán keresztül forralunk visszafolyatás közben. 3 óra eltelte után mégegyszer hozzáadunk 3— 3 ml trietil-amint és 9-klórformil-nonánsav-metilésztert. A reakcióoldatot éjszakán át állni hagyjuk, majd szűrjük, vízzel háromszor mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 2 órán keresztül keverjük éterrel; ekkor 3 g reakciótermék keletkezik, amelyet 30 ml izopropanolból, majd 15 ml metanolból átkristályosítunk.
Olvadáspont: 150—152 C°. Kitermelés: 1,8 g.
14. példa
Hellebrigenin-3 β-hemidiglikolát g (0,005 mól) hellebrigenint 10 ml piridinben oldunk, és hozzáöntjük 5 g diglikolsavanhidrid 10 ml piridinnel készített oldatát. Az oldatot 24 órán keresztül hagyjuk állni szobahőmérsékleten. 2,6 g anyag kristályosodik ki, amelyet 230 ml 80%-os etanolból átkristályosítunk.
Olvadáspont: 239—240 C°. Kitermelés: 1,6 g.
15. példa
Hellebrigenin-3 0-(diallil-amino-acetát) g (0,004 mól) 3-(klór-acetil)-hellebrigenint 20 ml acetonban 20 ml diallil-aminnal 2 órán keresztül forralunk, visszafolyatás közben. Kihűlés után a diallil-amin-hidrokloridot szűréssel eltávolítjuk, az oldószert ledesztilláljuk, és a visszamaradó reakcióterméket 100 ml vízzel kezeljük, majd izopropanolból átkrístályosítjuk.
A bázis olvadáspontja: 189 C°.
A hidroklorid előállítása:
2.4 g bázist 25 ml etanolban izopropanolos sósavval semlegesítünk, dietil-éterrel elegyítünk, és a reakciókeveréket éjszakán át állni hagyjuk. 2,2 g sósavas só kristályosodik ki, amelyet 80 ml etanol és 50 ml dietil-éter elegyéből átkristályosítunk.
Olvadáspont: 230—231 C°. Kitermelés: 1,2 g.
A kiindulóanyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
g (0,048 mól) hellebrigenint 300 ml metilén-klorid és 20 ml klóracetil-klorid elegyében 2 órán keresztül forralunk, visszafolyatás közben. A feldolgozást a 4. példában ismertetetteknek megfelelően végezzük. A kapott reakcióterméket (22 g) aktívszenet tartalmazó 900 ml metanolból átkristályosítjuk.
Olvadáspont: 197—198 C°. Kitermelés: 16 g.
16. példa
Hellebrigenin-3[3-[N-metil-N-(2,2-dimetoxi-etil)-amino-acetát]
4.5 g (0,009 mól) 3-(klór-aceti])-hellebrigenint 70 ml acetonban 1,3 ml (0,01 mól) metilamino-acetaldehid-
-dimetil-acetállal és 4,5 ml trietil-aminnal 3 órán keresztül forralunk, visszafolyatás közben. A reakciókeveréket éjszakán át állni hagyjuk, majd szűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot dietil-éterrel kezeljük, és 5 végül 1 órán keresztül 150 ml vízzel keverjük. 2,5 g súlyú terméket (bázist) kapunk, amely egy molekula vízzel kristályosodik. Ezt az anyagot 40—40 ml 50%-os, aktívszenet tartalmazó metanolból kétszer átkristályositjuk.
Olvadáspont: 174—176 C°. Kitermelés: 1,2 g.
17. példa
Hellebrigenin-3 p-(2,6-dimetil-morfolino-acetát)
2,5 g (0,005 mól) 3-(klór-acetil)-hellebrigenint 25 ml acetonban 5 ml 2,6 dimetil-morfolinnal 2 órán keresztül melegítünk, visszafolyatás közben. Az oldószert le20 desztilláljuk, és a maradékot 200 ml vízzel 1 órán keresztül keverjük. 2 g terméket kapunk (bázis alakjában), amely izopropanolból végzett átkristályosítás után 196— 198 C°-on olvad.
A hidroklorid előállítása:
2 g súlyú, 196—198 C° olvadáspontú bázist 20 ml acetonban oldunk, az oldatot izopropanolos sósavval semlegesítjük, 30 ml dietil-éter hozzáadásával kicsapjuk a sósavas sót (2 g), és a kapott terméket 30 ml etanolból átkristályosítjuk.
A sósavas só olvadáspontja: 178-—180 C° (higroszkópos). Kitermelés: 1 g.
18. példa
Hellebrigenin-3 3-(4-hidroxi-piperidino-acetát)
2,5 g (0,005 mól) 3-(klór-acetil)-hellebrigenint 40 ml acetonban 2 g 4-hidroxi-piperidinnel 1 órán keresztül 40 forralunk visszafolyatás közben. Kihűlés után leszűrjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot 200 ml vízzel 2 órán keresztül keverjük. A bázis teljes kicsapásához a vizes szuszpenziót nátriumkloriddal telítjük. 1,8 g terméket kapunk (bázis alakjában), amelyet izopropanol45 ból átkristályositunk.
Olvadáspont: 219—220 C°.
A hidrokloridot a 15. példában ismertetettekkel analóg módon állítjuk elő. A kapott sósavas só 1,4 g menynyiségét 2: 1 arányú 20 ml dietil-étert tartalmazó 50 metanol/etanolból átkrístályosítjuk.
A sósavas só olvadáspontja: 236—237 C°. Kitermelés: 1 g.
19. példa
Hellebrigenin-3 3-(3-dietilamino-propionát) g (0,0039 mól) 3-(3-klór-propionil)-hellebrigenint ml acetonban 20 ml dietil-aminnal 2 órán keresztül forralunk, visszafolyatás közben, majd a 15. példában leírtaknak megfelelően feldolgozzuk. A kapott reakcióterméket (1,8 g) etanolból átkrístályosítjuk.
A bázis olvadáspontja: 192 C°.
A hidrokloridot a 15. példában ismertetettekkel ana65 lóg módon állítjuk elő, majd etanolból átkristályosítjuk.
A sósavas só olvadáspontja: 206 C°. A kitermelés:
1,8 g bázisból 1,3 g.
A kiindulóanyagot a következőképpen állíthatjuk elő:
g (0,024 mól) hellebrigenint 190 ml metilén-klorid és 10 ml β-klór-propionilklorid elegyében 3 órán keresztül melegítünk visszafolyatás közben. A feldolgozást a
4. példában leírtaknak megfelelően végezzük. A kapott reakcióterméket (10 g) 200 ml, aktívszenet tartalmazó metanolból átkristályosítjuk.
Olvadáspont: 168—169 C=. Kitermelés: 8 g.
20. példa
Hellebrigenin-3 β-ciklopropán-karbonsavészter
800 mg hellebrigenint 50 ml CH2Cl2-ben szuszpendálunk, 1 g ciklopropán-karbonsav-kloridot adunk hozzá, és a reakciókeveréket 4 órán forraljuk, visszafolyatás közben. A feldolgozást és oszlopkromatográfiás tisztítást a 4. példában ismertetetteknek megfelelően végezzük.
Olvadáspont: 140 C°/240 C’.
21. példa
Hellebrigenol- 3 β-(3,3-dimetil-butirát)
2,83 g hellebrigenin-3 β-(3,3-άίιη6ίί1-0ηό^Ι)-οΐ 90 ml dioxán és 30 ml víz elegyében oldunk. 1 óra alatt 0,68 g mennyiségű, 45 ml dioxán és 15 ml víz elegyében oldott nátriumbórhidridet adunk hozzá keverés közben, 3 órán keresztül tovább keverjük, és 2 n kénsavval megsavanyitjuk. Erős bepárlás és 3 x 200 ml kloroformmal végzett kirázás után az egyesített kloroformos fázisokat nátriumszulfáttal szárítjuk és bepároljuk.
Az így kapott nyersterméket 500 ml metanol és 500 ml 0,1 n kénsav elegyében oldjuk, és 10 g D-mannittal 1 órán keresztül forraljuk, visszafolyatás közben. Bepárlás, kloroformmal végzett kirázás és a kloroformos fázis 2 n nátriumkarbonát-oldattal és vízzel való mosása, majd nátriumszulfáttal való szárítás után 2,3 g nyers észtert kapunk. A kovasavgélen kloroform/etanol (96: 4) elegyével végzett oszlopkromatográfiás szétválasztás 764 mg tiszta hellebrigenol-3 β-(3,3-άϊπιείΐ1-butirát)-ot szolgáltat.
Olvadáspont: 138 C°.
Analóg módon állíthatjuk elő hellebrigenin-3 β-ϊζοbutirátból a hellebrigenol-3 β-izobutirátot.
22. példa
Hellebrigenol-3 β-izobutirát
1,5 g (0,0031 mól) hellebrigenin-3 β-izobutirátot 60 ml abszolút tetrahidrofuránban oldunk és az oldatot szobahőmérsékleten összekeverjük 60 ml frissen készített, tetrahidrofurános lítium-tri-(terc-butoxi)-alumíniumhidrid-oldattal, amit 1,5 g Li(AlH4)-ből és 6 g terc-butanolból állítunk elő. A reakciókeveréket két napig szobahőmérsékleten keverjük, majd 5%-os ecetsav-oldattal elegyítjük és kloroformmal kirázzuk. A kapott oldatot bepároljuk, a reakcióterméket petroléter hozzáadásával kicsapjuk, majd kovasavgélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eluálószer: 95 tf% kloroform és 5 tf% etanol).
Kitermelés: 30%. Olvadáspont: 195 C°.
23. példa
Hellebrigenol-3 p>-(3,3-dimctil-akrilát) g (0,002 mól) hellebrigenin-3 P-(3,3-dimetil-akrilát)-ot 60 ml abszolút tetrahidrofuránban oldunk és szobahőmérsékleten összekeverjük lítium-tri-(terc-butoxi)-alumíniumhidrid tetrahidrofuránnal frissen készített, 60 ml mennyiségű oldatával. 1 órás reakcióidő után összekeverjük 5%-os ecetsavoldattal, majd kloroformmal többször extraháljuk. Az oldatot bepároljuk és a reakcióterméket petroléter hozzáadásával kikapcsoljuk.
Kitermelés: 49,8%. Olvadáspont: 140—142 C“.
24. példa
Hel]cbrigcnol^l-(3,3-dimetil-akrilát) g (0,00717 mól) hellebrigenolt és 3,2 g (0,0271 mól) dimetil-akrilsav-kloridot a 4. példában ismertetettekkel analóg módon reagáltatunk és tisztítunk (eluálószer kloroform: etilalkohol=95 : 1).
Kitermelés: 0,5 g = 13,9%. Olvadáspont: 140— 142 C°.
25. példa
Hellebrigenol-3 β-izobutirát
A 4. példában ismertetettekkel azonos módon 3 g (0,0072 mól) hellebrigenolból és 2,9 g (0,027 mól) izovajsavkloridból állítjuk elő a címben szereplő vegyületet.
Kitermelés: 0,63 g=18%. Olvadáspont: 195 C°.
26. példa
Hellebrigenin-3 β-ciklohexán-karbonsav-észter g hellebrigenint 100 ml diklórmetánban szuszpendálunk, majd hozzáadunk 4 ml ciklohexán-karbonsav-kloridot és a reakciókeveréket 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Lehűlés után a savklorid feleslegének elbontására körülbelül 2 ml abszolút meta- nőit adunk hozzá és további 30 percen keresztül melegítjük visszafolyató hűtő alkalmazásával.
A kihűlt reakciókeveréket választótölcsérben 10 ml vízzel, majd 10—10 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal háromszor, végül 10 ml vízzel kirázzuk.
A diklórmetános oldatot vízmentes nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kevés abszolút kloroformban felvesszük és benzinbe (forráspont: 50—70 C°) keverjük, ekkor a reakciótermék kicsapódik.
Kitermelés: 90%. Olvadáspont: 211—214 C° (bomlik).

Claims (5)

  1. Szabadalmi igénypontok
    60 1. Eljárás az I általános képletű vegyületek — ahol
    R jelentése valamely 2—6 szénatomos alkenilcsoport, valamely 3—12 szénatomos alkilcsoport, valamely, 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített 3—10 szénatomos alkilcsoport, valamely 3—
    65 6 szénatomos cikloalkilcsoport, valamely összesen
  2. 2—6 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, valamely, karboxilcsoporttal helyettesített 2—6 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, fenilcsoport, egy nitrocsoportokkal vagy karboxilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy valamely 1—4 szénatomos alkilcsoport, amely egy —NRjR2 általános képletű csoportot tartalmaz, amelyben R1 és R2 valamely 1—4 szénatomos alkilcsoport, valamely 2—6 szénatomos alkenilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoportokkal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy amelyben az —NR3R2 általános képletű csoport egy telített, 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűt képez, amely további oxigénatomot is tartalmazhat, és emellett az említett gyűrű 1—4 szénatomos alkilcsoportokkal vagy hidroxilcsoportokkal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet,
    R3 jelentése —CH2OH csoport vagy —CHO csoportot is jelenthet, ha R valamely
  3. 3—6 szénatomos cikloalkilcsoport — és az aminszármazékok sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely II általános képletű vegyületet — ahol Z jelentése hidroxilcsoport és R3 jelentése —CHO vagy —CH2OH csoport — egy III általános képletű savval — ahol R jelentése a fenti és amelynek karboxilcsoportja aktivált is lehet — reagáltatunk, vagy az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, melyekben R jelentése valamely —NRjR2 általános képletű csoportot tartalmazó 1—4 szénatomos alkilcsoport és R3 jelentése —CH2OH csoport,
    b) valamely, az I általános képletnek egyébként megfelelő vegyületet, ahol R jelentése valamely 1—4 szénatomos halogén-alkil-csoport és R3 jelentése —CH2OH csoport, egy HNR]R2 általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a képletekben Rj és R2 jelentése a tárgyi körben megadott, és kívánt esetben egy a) eljárásváltozattal kapott reakciótermékben, ahol R3 jelentése formilcsoport, ezt a csoportot komplex fémhidriddel —CH2OH csoporttá redukáljuk és/vagy egy a) vagy b) eljárásváltozattal kapott terméket sóvá alakítunk át. (Elsőbbsége: 1977. XII. 16.)
    2. Eljárás az I általános képletű vegyületek — ahol
    R jelentése valamely 2—6 szénatomos alkenilcsoport, valamely 3—12 szénatomos alkilcsoport, valamely, 2—5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal helyettesített 3—10 szénatomos alkilcsoport, valamely összesen 2—6 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, valamely, karboxilcsoporttal helyettesített 2—6 szénatomos alkoxi-alkil-csoport, fenilcsoport, egy nitrocsoportokkal vagy karboxilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, vagy valamely 1—4 szénatomos alkilcsoport, amely egy —NR(R2 általános képletű csoportot tartalmaz, amelyben Rj és R2 valamely 1—4 szénatomos alkilcsoport, valamely 2—6 szénatomos alkenilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxicsoportokkal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy amelyben az —NR(R2 általános képletű csoport egy telített, 5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűt képez. amely további oxigénatomot is tartalmazhat, és emellett az említett gyűrű 1—4 szénatomos alkilcsoportokkal vagy hidroxilcsoportokkal egyszeresen vagy kétszeresen helyettesítve lehet,
    R3 jelentése —CHO csoport — és az aminszármazékok sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely II általános képletű vegyületet — ahol Z jelentése hidroxilcsoport és R3 jelentése —CHO csoport — egy III általános képletű savval — ahol R jelentése a fenti és amelynek karboxilcsoportja aktivált is lehet — reagáltatunk, vagy az olyan I általános képletű vegyületek előállítására, melyekben R jelentése valamely —NRjR2 általáftos képletű csoportot tartalmazó 1—4
    15 szénatomos alkilcsoport és R3 jelentése —CHO csoport,
    b) valamely, az I általános képletnek egyébként megfelelő vegyületet, ahol R jelentése valamely 1—4 szénatomos halogén-alkil-csoport és R3 jelentése —CHO csoport, egy HNR,R2 általános képletű vegyülettel
    20 reagáltatunk, ahol a képletekben R( és R2 jelentése a tárgyi körben megadott és kívánt esetben egy a) vagy b) eljárásváltozattal kapott reakcióterméket sóvá alakítunk át. (Elsőbbsége: 1976. XII. 17.)
    25 3. Az 1. igénypont szerinti a) eljárásváltozat foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy aktivált III általános képletű savként olyan IV általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R jelentése az 1. igénypontban megadott és X jelentése egy halogénatom vagy egy 30 —OCOR általános képletű csoport, ahol R jelentése az előzőekben megadott. (Elsőbbsége: 1977. XII. 16.)
  4. 4. A 2. igénypont szerinti a) eljárásváltozat foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy aktivált III általános képletű savként olyan IV általános képletű vegyü-
    35 letet alkalmazunk, ahol R jelentése a 2. igénypontban megadott és X jelentése egy halogénatom vagy egy —OCOR általános képletű csoport, ahol R jelentése az előzőekben megadott. (Elsőbbsége: 1976. XII. 17.)
  5. 5. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti eljárás tovább40 fejlesztése szívre ható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely I általános képletű vegyületből — ahol R és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy sójából, adott esetben más, az I általános képletű vegyületekkel szinergetikus hatást
    45 nem mutató farmakológiailag hatékony anyaggal kombinálva, tablettákat, kapszulákat, pilulákat, drazsékat, kúpokat, folyadékokat vagy aeroszolokat készítünk. (Elsőbbsége: 1977. XII. 16.)
    50 6. A 2. vagy 4. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése szívre ható gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely I általános képletű vegyületből — ahol R és R3 jelentése a 2. igénypontban megadott — vagy sójából, adott esetben más, az 55 I általános képletű vegyületekkel szinergetikus hatást nem mutató farmakológiailag hatékony anyaggal kombinálva, tablettákat, kapszulákat, pilulákat, drazsékat, kúpokat, folyadékokat vagy aeroszolokat készítünk. (Elsőbbsége: 1976. XII. 17.)
HU77DE947A 1976-12-17 1977-12-16 Process for preparing new derivatives of hellebrigenin HU176767B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB52759/76A GB1577633A (en) 1976-12-17 1976-12-17 Acyl derivatives of hellebrigenin

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU176767B true HU176767B (en) 1981-05-28

Family

ID=10465185

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU77DE947A HU176767B (en) 1976-12-17 1977-12-16 Process for preparing new derivatives of hellebrigenin

Country Status (15)

Country Link
JP (1) JPS591279B2 (hu)
AT (1) AT372391B (hu)
BE (1) BE861968A (hu)
CH (1) CH639107A5 (hu)
DD (1) DD133151A5 (hu)
DE (1) DE2755122C2 (hu)
ES (2) ES465136A1 (hu)
FI (1) FI58135C (hu)
FR (1) FR2374336A1 (hu)
GB (1) GB1577633A (hu)
HU (1) HU176767B (hu)
IT (1) IT1113251B (hu)
PL (1) PL110178B1 (hu)
SU (2) SU751328A3 (hu)
ZA (1) ZA777494B (hu)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61158784U (hu) * 1985-03-25 1986-10-01
EP1108702A1 (en) * 1999-12-13 2001-06-20 Kvaerner Process Technology Limited Process for the co-production of aliphatic diols and cyclic ethers
WO2010102673A1 (en) * 2009-03-13 2010-09-16 Unibioscreen S.A. Hellebrin and hellebrigenin derivatives
PL2563803T3 (pl) * 2010-04-27 2016-08-31 Pharma Mar Sa Przeciwnowotworowe laktony steroidowe nienasycone w pozycji 7(8)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1901484A1 (de) * 1969-01-14 1970-10-29 Hoechst Ag Herzwirksame Oxyester von Steroid-Cardenoliden und -Bufandienoliden und Verfahren zu ihrer Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
PL110178B1 (en) 1980-07-31
FI58135B (fi) 1980-08-29
SU751328A3 (ru) 1980-07-23
BE861968A (fr) 1978-06-16
PL203030A1 (pl) 1979-03-26
DD133151A5 (de) 1978-12-13
CH639107A5 (de) 1983-10-31
ES465135A1 (es) 1978-10-01
GB1577633A (en) 1980-10-29
AT372391B (de) 1983-09-26
JPS5395956A (en) 1978-08-22
DE2755122C2 (de) 1983-06-30
DE2755122A1 (de) 1978-06-22
FR2374336A1 (fr) 1978-07-13
JPS591279B2 (ja) 1984-01-11
FR2374336B1 (hu) 1980-11-07
FI58135C (fi) 1980-12-10
FI773814A (fi) 1978-06-18
SU795487A3 (ru) 1981-01-07
ES465136A1 (es) 1979-01-01
IT1113251B (it) 1986-01-20
ZA777494B (en) 1979-02-28
ATA903877A (de) 1983-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3388129A (en) 1-methyl ergot alkaloids
SE449612B (sv) Piperidin-, piperazin- och homopiperazinderivat, deras framstellningssett och farmaceutisk komposition derav
BRPI0808378A2 (pt) Composto de 6-benzil-2,3,4,7-treta-hidro-indolo[2,3-c] quinolina úteis como inibidores de pde5
EP0089028B1 (de) Neue Theophyllin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
CN115135646B (zh) 取代的多环化合物及其药物组合物和用途
JP5680535B2 (ja) 新規フラバノン誘導体
HU176767B (en) Process for preparing new derivatives of hellebrigenin
US4539326A (en) 5-Oxo-5H-(1)benzopyrano(2,3-b)pyridine derivatives, their production and use as anti-inflammatory agents
KR0178956B1 (ko) 항균성 페넴 에스테르 유도체
US4585589A (en) Water-soluble alkanoyloxy and alkoxycarbonyloxy rifampicin derivatives, process for its preparation, intermediates, and its pharmaceutical composition as antibacterials
US4049816A (en) Antiviral 2-amino-5-[1-(indol-3-yl)alkyl]-2-thiazolin-4-ones
US3046275A (en) N-substituted 2-phenyl-7-aminoalkoxy chromones
JPS61502959A (ja) ４↓−（イソキサゾリル）↓−チアゾ−ル↓−２↓−オキサミド酸誘導体
US3984534A (en) Tetrazolyl anthraquinones for inhibiting the release of spasmogen mediators
US3984429A (en) Pharmaceutically active compounds
EP3901161A1 (en) Cyclic dinucleotide prodrug molecule, preparation method therefor and application thereof
US5736558A (en) 4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolyl)-1 piperidinyl-propoxy-chromen-4-one-one-derivatives, their preparation and their use in the treatment of psychosis, schizophrenia and anxiety
JPS6136754B2 (hu)
US3689657A (en) Indole derivatives in the treatment of skeletal muscle fatigability
CZ288897B6 (cs) Fenanthridiniový derivát, farmaceutický prostředek jej obsahující a jeho použití
JPH09169747A (ja) 新規置換フェニルチアゾリジン−２，４−ジオン誘導体及びその製造法
JP3068175B2 (ja) イソチアゾロ〔５，４―ｂ〕ピリジン誘導体
JPH0276882A (ja) 光学活性ヒダントイン誘導体
JPH03294277A (ja) ピペリジン誘導体
US3709886A (en) Pyrazolophthalazinone compounds and process for preparation thereof