SE449612B - Piperidin-, piperazin- och homopiperazinderivat, deras framstellningssett och farmaceutisk komposition derav - Google Patents

Piperidin-, piperazin- och homopiperazinderivat, deras framstellningssett och farmaceutisk komposition derav

Info

Publication number
SE449612B
SE449612B SE8202363A SE8202363A SE449612B SE 449612 B SE449612 B SE 449612B SE 8202363 A SE8202363 A SE 8202363A SE 8202363 A SE8202363 A SE 8202363A SE 449612 B SE449612 B SE 449612B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
formula
compounds
benzimidazolyl
value
acid
Prior art date
Application number
SE8202363A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8202363L (sv
Inventor
J-F Ancher
P Guerret
M Langlois
J Tisne-Versailles
Original Assignee
Delalande Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8108226A external-priority patent/FR2504532A1/fr
Priority claimed from FR8206094A external-priority patent/FR2524884A1/fr
Application filed by Delalande Sa filed Critical Delalande Sa
Publication of SE8202363L publication Critical patent/SE8202363L/sv
Publication of SE449612B publication Critical patent/SE449612B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/19—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D333/40—Thiophene-2-carboxylic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Uppfinningen avser likaledes framställning av en farmaceutisk komposition med hypertensiv verkan enligt patent- krav 2.
Uppfinningen avser likaledes framställningen av derivaten enligt formel (I) och deras salter.
~ Sålunda: _ A/ erhålles föreningarna enligt formel (I), för vilka Ar representerar bensimidazolyl-4(7)-ringen, sammansätt- ningen (X, n) antar värdet (N, 1), (N, 2) eller (CH, 1) och R har samma betydelser som i formel (I), varvid paret (X, R) likväl ej kan antaga värdena (N, H) och (N, fenyltio), medelst ettcfram- ställningssätt, som består i en cykliserande reduktion medelst väte i närvaro av myrsyra, företrädesvis i en autoklav, vid rums- temperatur och i närvaro av palladium pà kol i en proportion av 10% av föreningarna med formeln: “ X ' R (II) \-<ÄH> ~ 0 2 n 2 2 i vilken n, X, R har samma betydelser som i formel (I), varvid paret (X, R) likväl ej kan antaga värdet (N, H) eller (N, fenyl- tio). _ Föreningarna enligt formel (II) erhålles genom kondensation av klor-3 nitro-2 anilin företrädesvis i lösning i ett organiskt lösningsmedel som t.ex. DMF, acetonitril, aceton, en alkohol, toluol och i närvaro av ett alkaliserande medel som t.ex. kaliumkarbonat eller trietylamin med föreningarna enligt formel: "N X - R (III) i vilken n, X och R har samma betydelser som i formel (II). 3 449 612 Föreningarna enligt formel (III) är vad dem be- träffar antingen redan kända eller framställes enligt de i litteraturen beskrivna klassiska förfarandena.
B/ erhålles föreningarna enligt formel (I), för vilka Ar representerar ringarna: (alkyl-2) bensimidazolyl-4(7), i vilken alkylresten har fràn 1 till 4 kolatomer, (fenyl-2) bensimidazolyl-4(7) eller (bensyl-2) bensimidazolyl-4(7), samman- sättningen (X, n) antar värdet (N, 1), (N, 2) eller (CH, l) och R har samma betydelser som i formel (I), varvid paret (X, R) likväl ejrkan antaga värdena (N, H) och (N, fenyltio), medelst cyklisefing av föreningarna med formeln: N x- R (m \- 2n NH2 NH2 i vilken n, X och R har samma betydelser som i formel (II), före- trädesvis i en alkoholhaltíg lösning (exempelvis etanol), med imídathydrokloriderna med formeln: 31-4 (V) i vilken Rl representerar en alkylgrupp med från l till 4 kol- atomer, en fenylgrupp eller en bensylgrupp.
Föreningarna enligt formel (IV) erhålles genom hydrogenisering av föreningarna enligt formel (II) företrädesvis i en alkoholhaltig miljö och i närvaro av palladium på kol i en J proportion av 10%.
C/ erhålles föreningarna enligt formel (I), för vilka Ar representerar ringen purinyl-6, sammansättningen (X, n) antar värdet (N, 1), (N, 2) eller (CH, 1) och R har samma be- tydelser som i formel (I), varvid paret (X, R) likväl ej kan antaga värdena (N, H) och (N, fenyltio), medelst kondensation av föreningarna enligt formel (III), i företrädesvis n-butanol, med klor-6 purin.
D/ erhålles föreningarna enligt formel (I), för 449 612 4 vilka Ar representerar en bensotriazolyl-4(7)-grupp, sammansätt- ningen (X, n) antar värdet (N, 1), (N, 2) eller (CH, l) och R ' har samma betydelser som i formel (I), varvid paret (X, R) likväl ej kan antaga värdena (N, H) och (N, fenyltio), medelst konden- sation av föreningarna enligt formel (IV) med en nitrit av en alkalimetall som t.ex. natrium, i en företrädesvis vattenhaltig miljö och i närvaro av ättiksyra.
E/ erhålles föreningarna enligt formel (I), för vilka Ar representerar indolyl-7 ringen, sammansättningen (X, n) antar värdet (N, 1), (N, 2) eller (CH, 1) och R har samma be- I tydelserïsom i formel (I), varvid paret (X, R) likväl ej kaäb Å antaga värdena (N, H) och (N, fenyltio), medelst cykliserande I reduktion med väte, företrädesvis i en miljö med etylacetat i närvaro av palladium på kol i en proportion av 10% och i auto- klav, av föreningarna med formeln: \X_ \_n C|H2 02 i CN N R (VI) i vilken X, n och R har samma betydelser som i formel (III).
Föreningarna enligt formel (VI) erhålles genom _ kondensatiön av föreningarna med formeln (III) med klor-3 nitro-2 f fenylacetonitril, som vad den beträffar erhålles genom atttnatrium- cyanid får verka på bromometyl-l nitro-2 klor-3 bensen i en före- trädesvis alkoholhaltig miljö.
F/ erhålles föreningen enligt formel (I), för vilken Ar representerar indolyl-4 ringen, sammansättningen (X, n) antar värdet (N, l) och R representerar väteatomen, medelst hydrogenolys i en företrädesvis etanolhaltig miljö och i närvaro av palladium pà kol i en proportion av 5% av föreningen enligt formel (I) med den speciella strukturen: N N" CO (Ia) ~ : \___/ Å HN I v 449 612 erhàllen genom aromatisering av en ferricyanid av en alkalimetall t.ex. kalium och särskilt i en vattenhaltig miljö, av indolin med formeln: ~ “eß-CMÖ HN Denna sistnämnda förening erhålles genom sur hydrolys speciellt med hjäl§"av l-normal saltsyra av föreningen med formeln: /\ I \.
CH CO-N 3 erhàllen genom kondensation i DMF och i närvaro av trietylamin av bensylklorformiat med föreningen med formeln: N y- n (Ix) \__.
CH CO-N som själv erhålles genom kondensation i butoxietanol i närvaro av kaliumkarbonat och kaliumfluorid av bis-kloretylaminhydro- klorid med föreningen med formeln: NH (X) cn3co-N \_..
Föreningen enligt formel (X) erhålles vad den be- träffar genom katalytisk reduktion i närvaro av palladium på kol i en proportion av 10% i en etanolhaltig miljö av föreningen med formeln: No (XI) CH C0- 3 \__ som erhålles genom acetylering medelst ättiksyreanhydrid av nitro-4 indolín. Denna sistnämnda förening framställes genom en syntes i 3 steg bestående i en behandling i dinitro-2,6 toluol med parafgrmaldehyd i närvaro av natriumetylat i en lösning i DMSO (dimetylsulfoxid) efterföljt av en behandling av den pä* detta sätt erhållna (dinitro-2,6) fenyl-2 etanolen med natrium- sulfid i närvaro av natriumbikarbonat i en lösning av vatten och metanol och slutligen i en cyklisering av den erhållna (amino-2 nitro-6) fenyl-2 etanolen med 48-procentig bromvätesyra.
G/ erhålles föreningarna enligt formel (I), för vilka Ar representerar någon av ringarna bensimidazolyl-4(7), (alkyl-2) bensimidazolyl-4(7) i vilken alkylresten har från l till 4 kolatomer, (fenyl-2) bensimidazolyl-4(7), (bensyl-2) bensimidazolyl-4(7), purinyl-6, bensotriazolyl-4(7) eller indolyl-7 och sammansättningen (X, n, R) antar värdet (N, l, H) eller (N, 2, H): - antingen genom spaltning medelst bromvätesyran, före- trädesvis en 48-procentig sådan, av föreningarna enligt formel (I) med den speciella strukturen: J Arï - N I? - coos: (Ib) MCHZ), i vilken n antar värdet l eller 2 och Arl representerar de omedelbart här ovan angivna grupperna, - eller genom spaltning medelst vattenhaltig baryt, (§a(OH)2] av föreningarna med formeln (Ib), varvid föreningarna enligt formel (Ib) framställs i enlighet med de tillvägagångssätt, som angivits i punkterna A/ och E/ här ovan.
H/ erhålles föreningarna enligt formel (I), för vilka sammansättningen (X, n, R) antar värdet (N, 1, fenyltio) 449 6l2 eller (N, 2, fenyltio) genom kondensation av N-fenyltioftalimid med föreningarna enligt formel (I) med den speciella strukturen: Ar-N _ N Mä _ H (Ic) III 2)n i vilken n antar värdena l eller 2 och Ar har samma betydelser som i formel (I).
A Föreningarna enligt formel (Ic) erhålles i ëfilighet med vad som beskrivits i punkterna G/ och F/ här ovan. ' I/ erhålles föreningarna enligt formel (I) med den speciella strukturen: ' CÛR (Id) i vilken Ar har samma betydelser som i formel (I) och R2 repre- senterar en alkylgrupp eller alkyloxigrupp, i vilka alkylresten har från l till 5 kolatomer, en ring med någon av radikalerna fenyl, furyl, tienyl, pyridyl, tetrahydrofuryl, ißmetyltio-2) 4 oxadiazol-l,3,4 yl]-5 eller trimetoxi-3,4,5 styryl eller en grupp med någon av radikalerna allyloxi, (metyl-2 propen-1 yl-3) oxi, fenoxi eller bensyloxi, som redan erhållits enligt vad som be- skrivits i punkterna A/ till E/ här ovan, likaledes alltefter naturen av R2 genom kondensation av föreningarna enligt formel (Ic) med respektive syreklorider (eller klorformiat) eller syreanhydrider med formeln: R2COCl (XII) eller (R2CO)2O (XIIa) i vilka R2 har samma betydelser som i formel (Id), varvid denna kondensation företrädesvis utföres i pyridin eller i ett apro- tiskt organiskt lösningsmedel såsom t.ex. metylenklorid, DMF eller THF (tetrahydrofuran) och i närvaro av trietylamin.
Såsom tidigare angivits kan salterna av derivaten enligt formel (I) bildas med organiska och mineraliska syror. 449 612 8 Bland de organiska syrorna kan man särskilt omnämna maleinsyra och bland de mineraliska syrorna kan man nämna bromvätesyra och saltsyra.
Dessa salter kan framställas genom en enkel reak- tion av_derivatet enligt formel (I) med syran, varvid bägge even- tuellt kan befinna sig i lösning i ett lämpligt lösningsmedel- sàsom t.ex. aceton eller etanol.
'- Följande framstållningssätt meddelas såsom exempel för belysande av uppfinningen.
Exemgel 1; (karbetoxi-4 piperazino-1)-4 (7) bensimidazol “~ maleat (I) " 'fl= Kodnummer: 13 Steg l: (karbetoxi-4 piperazino-1)-3 nitro-2 anilin (II) Man kondenserar under 15 timmar under àterflöde en suspension av 6,9 g klor-3 nitro-2 anilin, 5,7 g N-karbetoxi- piperazin ElIIí], och 5 g kaliumkarbonat i 15 ml D.M.F. Därefter häller man ut det hela i iskallt vatten, extraherar etylacetatet, torkar pá natriumsulfat, filtrerar, avdunstar filtratet och kri- stalliserar återstoden i isopropyleter. Man isolerar på detta sätt 7 g av den väntade föreningen.
. Utbyte: 69% . Smältpunkt: llO°C " Medelst samma tillvägagångssätt men utgående fràn motsvarande andra reagenser erhåller man föreningarna enligt formel (II) enligt uppfinningen, vilka är nödvändiga för syntesen av föreningarna enligt formel (I) och speciellt följande: - (acetyl-4 piperazino-1)-3 nitro-2 anilin (smältpunkt: l42°C) Ignetyl-2) propionyl-4 piperazino-l]-3 nitro-2 anilin (smält- punkt= i43°c) (furoyl-2)-4 piperazino-Å]-3 nitro-2 anilin (smältpunkt: lS5°C) (thienoyl-2)-4 piperazino-l]-3 nitro-2 anilin (smältpunkt: l38°C) - (bensoyl-4 piperazino-l)-3 nitro-2 anilin (smältpunkt: 19000) Etetrahydrofuranoyl-2)~4 piperazino-ÉJ-3 nitro-2 anilin (smältpunkt: l56°C) - (nicotinoyl-4 piperazino-l)-3 nitro-2 anilin (smältpunkt: l88°C) - (karbetoxi-4 homopiperazino-l)-3 nitro-2 anilin (olja) (karbetoxi-4 piperidino)-3 nitro-2 anilin (smältpunkt: 77°C) Steg 2: (karbetoxi-4 piperazino~l)-4 (7) bensi- W -JÄ rs xD O\ - ..\ Ex) midazol maleat (I) En suspension av 7 g av (karbetoxi-4 piperazino-l)-3 nitro-2 anilin (II) erhàllen i det föregående steget och 1,4 g palladium på kol i en proportion av 10% i suspensionen av 50% i vatten_i 200 ml 99-procentig myrsyra omskakas under två timmar i en autoklav vid rumstemperatur och under vätetryck. Därefter tillsätter man 4 ml ll-normal saltsyra och kondenserar under àterflöde under två timmar och trettio minuter. Därefter filtre- rar man, avdunstar filtratet, tar upp återstoden i vatten, neu- tralisera; med hjälp av ammoniak, extraherar med kloroform, tvättar med vatten, torkar på natriumsulfat, filtrerar, avdñnstar filtratet, upplöser det i aceton och tillsätter en lösning av 2,6 g maleinsyra i 20 ml aceton. Man filtrerar den erhållna fállningen och omkrístalliserar den i etanol. Man isolerar pà detta sätt 4 g av den väntade föreningen.
Medelst samma tillvägagångssätt men utgående frán motsvarande andra reagenser erhåller man föreningarna enligt formel (I), som återfinnas i efterföljande tabell I och har kod- numren: 2 till 12, 14 till 23 och 30.
Exempel 2: fenyl-2 (karbetoxi-4 piperazino-l)-4 (7) bensi- midazol (I) Kodnummer: 28 Steg l: (diamino-2,3 fenyl)-4 karbetoxi-l “ piperazin (IV) Man hydrogeniserar i autoklav vid rumstempefatur och under ett tryck av 150 millibar under l timma och 30 minuter en suspension av S g av (karbetoxi-4 piperazino-l)-3 nitro-2 anilin Elli] och 0,5 g palladium på kol i en proportion av 10% i 100 ml etanol. Därefter filtrerar man, avdunstar filtratet och kristalliserar återstoden i etyleter. Man isolerar på detta sätt 2,8 g av den sökta föreningen.
. Utbyte: 63% . smältpunkr; 107°c Medelst samma tillvägagångssätt men utgående från motsvarande andra reagenser erhåller man föreningarna enligt formel (IV), som är nödvändiga för syntesen av föreningarna enligt formel (I). _Steg 2: fenyl-2 (karbetoxi-4 piperazino-1)-4 (7) bensimidazol (I) 449 612 10 Man kondenserar under áterflöde under 30 minuter en lösning av 2,7 g (diamino-2,3 fenyl)-4 karbetoxi-l piperazin _ erhállen i det föregående steget och 2,2 g fenylimidathydro- klorid BY), RL = C6H5] i 30 ml etanol. Därefter avdunstar man lösningsmedlet, tar upp återstoden i vatten, extraherar etyl- ' acetatet, tvättar med vatten, torkar pà natriumsulfat, filtrerar, avdunstar filtratet och kristalliserar återstoden i en blandning av etylacetat och isopropyleter. Man isolerar på detta sätt 2,6 g av den väntade föreningen. _ Medclst samma tillvägagångssätt men utgående fràn motsvafande andra reagenser erhåller man föreningarna enlïfit formel (I), som återfinnas i efterföljande tabell I och har kod- numren: 26 och 27.
Exemoel 3: (karbetoxi-4 piperazino-1)-6 purin (I) Kodnummer: 25 Man värmer vid 60°C under 30 minuter en lösning av 1,5 g klor-6 purin och 3,3 g N-karbetoxipiperazin EIIIÅI i 15 ml butanol. Därefter filtrerar man, sköljer med etyleter, tvättar fällningen med vatten och omkristalliserar den i etanol.
Man erhåller pá detta sätt 2 g av den väntade föreningen.
Exemoel 4: (etoxikarbonyl-4 piperazino-1)-4 (7) bensotri- azol (I) Kodnummer: 38 ' Till en blandning av 17 ml ättiksyra och 35 ml vatten sätter man 7,5 g (diamino-2,3 fenyl)-4 karbetoxi-lä piperazin IZIV) erhâllen i det första steget i exempel 21, var- efter man kyler ned lösningen till OOC och under 30 minuter till- sätter en lösning av 2,3 g natriumnitrit i 7,6 ml vatten och låter temperaturen gå upp till rumstemperatur. Efter två timmar vid rumstemperatur neutraliserar man med hjälp av ammoniak och filtrerar. Filtratet mättas med natriumklorid, filtreras och filtratet avdunstas. Aterstoden kromatograferas på en kiselkolonn (flytande kromatografering vid medeltryck), varvid urlakningen utföres med etylacetat. Den produkt, som resulterar av denna kromatografi, omkristalliseras omedelbart i en blandning av - isopropyleter (50%) och isopropylalkohol (50%). Man isolerar på detta sätt 5,6 g av den väntade produkten.
Exemgel 5: (karbetoxi-4 piperazino-l)-7 indol (I) Kodnummer: 29 l* 449 612 Steg l: klor-3 nitro-2 fenylacetonitril Man låter en lösning av 2,2 g brommetyl-l nitro-2 klor~3 bensol och 0,5 g natriumcyanid i 40 ml absolut alkohol omröras under 24 timmar vid rumstemperatur. Därefter filtrerar man, avdunstar filtratet, tar upp återstoden i metylenklorid, torkar pà natriumsulfat, filtrerar, avdunstar filtratet och kro- matograferar återstoden på en kiselkolonn Äurlakningsmedelz n-heptan (75%) och etylacetat (25%â]. Man erhåller på detta sätt l g av den väntade föreningen. _ . Utbyte: 60% ~.7 . Smältpunkt: 62°C ~L« . Bruttoformel: C7H5ClN202 " _ Molekylarvikt: 184,58 Steq 2: (karbetoxi-4 piperazino-1)-3 nitro-2 fenylacetonitril (VI) Man värmer vid en temperatur av l30°C under 4 timmar en blandning av 3g klor-3 nitro-2 fenylacetonitril erhällen i det föregående steget och 50 ml N-karbetoxi piperazin EIIIi]. Där- efter häller man det hela på is, extraherar med etylacetat, torkar pá natriumsulfat, filtrerar, avdunstar filtratet och kroma- tograferar återstoden på en kiselkolonn Eirlakningsmedel: n-heptan (70%) och etylacetat (30t)?. Man erhåller 2,6 g av den väntade produkten.
- . Utbyte: 50% . smä1tpunkt= ss°c . Bruttoformel: Cl5Hl8N4O4 . Molekylarvikt: 318,33 Steg 3: (karbetoxi-4 piperazino-l)-7 indol (I) Man hydrogeniserar i en autoklav under ett tryck av 20 kg och vid en temperatur av 80°C under 3 timmar en suspen- sion av 1,9 g av föreningen enligt formel (VI) erhàllen i det föregående steget och 0,9 g palladium på kol i en proportion av 10% i 60 ml etylacetat. Därefter filtrerar man, avdunstar fil- tratet och kromatograferar återstoden på en kiselkolonn Iurlak- ningsmedel: n-heptan (60%) och etylacetat (40%) . Man erhåller på detta sätt l g av den väntade föreningen.
Exempel 6: piperazino-4 indol (I) I Kodnummer: 41 Man hydrogeniserar under tryck och vid rumstempera- .49 612 12 tur en suspension av 5,7 g (bensyloxikarbonyl-4 piperazino-l)-4 indol Bla), kodnummer: 40] och 0,6 9 palladium på kol i en pro- portion av 5% i 100 ml etanol. Därefter filtrerar man, avdunstar filtratet och kromatograferar (flytande kromatografi vid medel- tryck) återstoden pà en kiselkolonn íurlakníngsmedelz en bland- ning av CH2Cl2 (90%), metanol (9%) och ammoniak (l%)Y. Den resul- terande produkten sublimeras omedelbart (sublimeríngspunkt = l60°C under 0,05 mm Hg). Man isolerar på detta sätt 2 g av den väntade produkten.
Exemuel 7: (bensyloxikarbonyl-4 piperazino-1)-4 indol (Ia) “ Kodnummer: 40 ' ~fl= Till en lösning, som bringats att kondenseras under áterflöde, bestående av 9,5 g kaliumferricyanid i 200 ml vatten sätter man 9,5 g (bensyloxikarbonyl-4 niperazino-l)-4 indolin (VII). Därefter lämnas blandningen att kondenseras under áterflöde under 2 timmar, varefter 9,5 g kaliumferricyanid i 100 ml vatten ånyo tillsättes. Kondensationen under återflöde får fortgå under 3 timmar, varefter man filtrerar och extraherar med etylacetat. De organiska faserna avdunstas och återstoden kromatograferas på en kiselkolonn (flytande kromatografering vid medeltryck), varvid urlakningsmedlet består av en blandning av etylacetat (40%) och n-heptan (60%). Man isolerar på detta sätt 5,7 g av den väntade produkten.
Exemoel 8:- (bensyloxikarbonyl-4 piperazino-1)-4 indolin (VII) Man värmer vid 30°C under 3 timmar en lösning av 12,5 g acetyl-l (bensyloxikarbonyl-4 piperazino-1)-4 indolin (VIII) i 400 ml l-normal saltsyra. Efter nedkylning neutraliserar man med ammoniak, extraherar med etylacetat, avdunstar den or- ganiska fasen och kromatograferar återstoden på en kiselkolonn (flytande kromatografering vid medeltryck), varvid urlakningen utföres med en blandning av etylacetat/heptan (60/40). Man er- håller gå detta sätt 9,4 g (utbyte = 81%) av den väntade produk- ten (oljeaktig).
RMN spektrum á_ppm (CDCI3) = 7,35, S Och 5,2, S (7 H: COOCHZCÖHS) 7,0, m och 6,25, m (3 aromatiska väteatomer) 3,55, m och 2,9, m (12 H: Nfïjn och -caz-cflz-) Exemoel 9: acetyl-1 (bensyloxikarbonyl-4 piperazino-l)-4 indolin (VIII) U 449 612 Till en till OOC nedkyld lösning av 13 g acetyl-l piperazino-4 indolin (IX) i 450 ml D.M.F. sätter man 23 ml trietylamin, och därefter ll ml bensylkloroformiat. Man omskakar vid rumstemperatur under 20 minuter, varefter man avdunstar lös- ningsmeglet, tar upp återstoden i en blandning av vatten och etylacetat, dekanterar, torkar den organiska fasen på natrium- sulfat, filtrerar och avdunstar filtratet. Aterstoden kromato- graferas på en kiselkolonn (flytande kromatografering vid medel- tryck), varvid urlakningen utföres med en blandning av etyl- acetat/n-heptan (50/50). Man isolerar på detta sätt 13 g (utbyte = 70%) áv den väntade produkten. 'â° . Smältpunkt: l50°C . Bruttoformel: CZZHZSNZO3 . Molekylarvikt: 365,44 Exemgel 10: acetyl-l piperazino-4 indolin (IX) Till en lösning, som under àterflöde kondenseras, av 15,1 g biskloretylaminhydroklorid i 400 ml butoxietanol sätter man 11,8 g kaliumkarbonat, därefter 5 g kaliumfluorid, och där- efter l4,8 g amino-4 acetyl-l indolin (X). Man låter kondensa- tionen under àterflöde fortsätta under 9 timmar, varpå man av- dunstar lösningsmedlet och kromatograferar återstoden på en kiselkolonn (flytande kromatografering vid medeltryck), varvid urlakningen utföres medelst en blandning av kloroform (93%), metanol (6]5%) och ammoniak (0,5%). Man isolerar pà detta sätt 4,3 g (utbyte = 21%) av den väntade produkten. ; . Smältpunkt: l60°C . Bruttoformel: Cl4Hl9N3O . Molekylarviktz 245,32 Exemgel ll: acetyl-1 amino-4 indolin (X) Man hydrogeniserar under ett tryck av 40 kg väte och vid en temperatur av 80°C en suspension av 20 g acetyl-1 nitro-4 indolin (XI) och 4 g palladium pà kol i en proportion av 10% i 600 ml etanol. Därefter filtrerar man och avdunstar fil- tratet. Man erhåller en kristallinisk produkt, som svarar mot den väntade föreningen. . sma1cpunk:= 17a°c . Utbyte: ^v100% . Bruttoformel: CIOHIZNZO . Molekylarvikt: 176,21 449 612 i* Exemgel 12: acetyl-1 nitro-4 indolin (XI) Man upplöser 35 g nitro-4 indolin i 100 ml ättik- syreanhydrid, varpå man späder ut med isopropyleter och filtrerar den erhållna fällningen, som svarar mot den väntade föreningen. _ . Smältpunkt: l43oC . Utbyte: o: 100% . Bruttoformel: CloHl0N203 . Molekylarviktz 206,20 Exemoel 13: nitro-4 indolin _ Man kondenserar under återflöde under 15 timmar en blandning av 42 g (amino-2 nitro-6) fenyl-2 etanol i 50Ü=m1 48~procentig bromvätesyra. Därefter späder man ut med 2 liter vatten, filtrerar, neutraliserar den vattenhaltiga fasen med hjälp av ammoniak, extraherar med etylacetat, torkar på natrium- sulfat, filtrerar och avdunstar filtratet. Aterstoden kromato- graferas på en kiselkolonn (flytande kromatografering vid medel- tryck), varvid urlakningen utföres med en blandning av etyl- acetat/n-heptan (85/15). Man erhåller på detta sätt 8,2 g brom-7 nitro-4 indolin (smältpunkt = ll2°C) samt 14,2 g nitro-4 indolin qsmäitpunkt = 1ns°c).
Vi torde lägga märke till här, att det acetylerade brom-7 nitro-4 indolinet enligt exemplet 12 efter hydrogenisering enligt exempel ll likaledes leder till erhållandet av acetyl-1 amino-4 indolin (X).
Exemgel 14: (amino-2 nitro-6) fenyl-2 etanol Man värmer vid S5-60°C en lösning av 53 g (dinitro-2,6) fenyl-2 etanol i 600 ml metanol, varefter man inför en lösning av 216 g natriumsulfid och 67,2 g natriumbikarbonat i 750 ml vatten. Man låter det hela stå under 1 timma vid 6000, varefter man späder ut med 2 liter vatten, extraherar etylacetatet, torkar pá natriumsulfat, filtrerar och avdunstar Eiltratet. Man erhåller på detta sätt 42,1 g (utbyte = 92%) av den väntade pro- dukten (í kristallinisk form). _ sma1tpunkt= 92°c . Bruttoformel: C8H10N2O3 . Molekylarvikt: 182,18 Exemgel 15: (dínitro-2,6) fenyl-2 etanol Till en lösning av 76 g dinitro-2,6 toluol i 400 ml DMSO sätter man 12,6 g paraformaldehyd, och därpå 28,5 g natrium- 15 449 612 etylat. Man låter blandningen omröras under 96 timmar vid rums- temperatur, varefter man häller den över 2 kg is, neutraliserar med hjälp av saltsyra, filtrerar, extraherar den vattenhaltíga fasen medelst etylacetat och sätter den vid filtreringen erhållna fällningen till den organiska fasen. Man torkar på natriumsulfat, filtrerar och avdunstar filtratet. Man kromatograferar återstoden på en kiselkolonn (flytande kromatografering vid medeltryck - ur- lakningsmedel: heptan/etylacetat (90/l0í]. Man erhåller på detta sätt 77 g av den väntade produkten. -_ . Utbyte: 87% . Smältpunkt: 68°C . Bruttoformel: C7H8N2O5 . Molekylarvikt: 212,16 Exemgel 16: (piperazino-1)-4 (7) bensimidazol tribromhydrat (I) Kodnummer: l Man värmer vid ll0°C under 3 timmar en lösning av 1,5 g av föreningen enligt formel (I) med kodnummer 13 framställd enligt exempel l i 60 ml 48-procentig bromvätesyra. Därefter av- dunstar man lösningsmedlet under vakuum, kristalliserar återstoden - i etanol och filtrerar. Man isolerar 2 g av den väntade föreningen.
Medelst samma tillvägagångssätt men utgående från motsvarande andra reagenser erhåller man föreningarna enligt formel (I) med kodnumren 32 till 37, 39 och 42, som återfinnas i efterföljande tabell I. V Exemoel 17: piperazino-4 (7) bensotriazol dihydroklorid ll) Kodnummer: 39 Man kondenserar under återflöde under 2 timmar en lösning av 3,6 g (etoxikarbonyl-4 piperazino-1)-4 (7) bensotriazol [ÉI), kodnummer Bé] i 200 ml 0,5 normal baryt. Därefter tillsätter man 200 ml baryt (0,5 normal), låter kondensationen fortsätta under àterflöde under 2 timmar, och tillsätter omigen 50 ml baryt (0,5 normal) och låter blandningen kondenseras under återflöde under 3 timmar. Efter nedkylning neutraliserar man genom att blåsa in kolsyra i reaktionsmiljön, varefter man filtrerar, avdunstar filtratet, upplöser filtreringsfällningen och återstoden i kloro- form, torkar på natriumsulfat, filtrerar och avdunstar filtratet.
Denna återstod kromatograferas på en kiselkolonn [flytande kroma- tografering vid medeltryck - urlakningsmedel: en blandning av metylklorid (80%), metanol (19%) och ammoniak (l%i]. Den sålunda 16 449 612 isolerade produkten kristalliseras omedelbart i minsta möjliga kvantitet etanol. Man erhåller på detta sätt 1,55 g av en produkt, som man under uppvärmning upplöser i 50 ml etanol. Man tillsätter 4 ml 8-normal saltsur etanol och filtrerar den erhållna fällningen.
Man erhåller på detta sätt l,2l g av den väntade produkten.
Medelst samma tillvägagångssätt men utgående från motsvarande andra reagenser erhåller man föreningen (I) med kod- numren l, 32 till 37 och 42 som återfinnas i tabell I.
Exempel l8: (fenyltio-4 piperazino-l)-4 (7) bensimidazol (I) _ Kodnummer: 24 “ I Man kondenserar under återflöde under 4 timmär en suspension av 6,1 g av föreningen enligt formel (I) med kodnummer 1 och framställd enligt exempel 16 och 8,4 g N-fenyltioftalimid i 300 ml bensol och 30 ml etanol. Därefter kyler man ned bland- ningen till l0°C, filtrerar, avdunstar filtratet, tar upp åter- stoden i etylacetat, filtrerar, avdunstar filtratet och kromato- graferar återstoden på en kiselkolonn (urlakningsmedel: etyl- acetat). Man erhåller 2,9 g av en produkt efter kristallisering i etyleter.
Exempel 19: (n-pentanoyl-4 piperazino-l)-4 (7) bensimidazol (I) Kodnummer: 5 I en till OOC nedkyld lösning av 5,2 g av före- ningen enligt formel (I) med kodnummer l och framställd enligt exempel 16"i 100 ml D.M.F. inför man under 10 minuter 9,5 ml trietylamin och låter blandningen stå under 30 minuter, varpå man tillsätter under l5 minuter 1,9 ml av n-pentansyrans klorid och låter blandningen denna gång stå under l timma och 30 minuter.
Därefter häller man den i isvatten, extraherar med Kloroform, torkar på natriumsulfat, filtrerar, avdunstar filtratet och kri- stalliserar återstoden i en blandning av isopropyleter och iso- propylalkohol (50-50). Man isolerar på detta sätt l,l g av den väntade föreningen.
Med samma tillvägagångssätt men utgående från motsvarande andra reagenser erhåller man föreningarna enligt formel (I), som återfinnas i efterföljande tabell I och har kod- numren 2 till 4, 6 till 23, 38 och 40. 449 612 2.2 S; 3.3 .áäw L ._ . . _. _ ;. . _ . .S _ .å 2.2: o.~z-__2u _. :Töå - __. _. 3.2. _: ß o. ßm .fimx . .. . . .. . 2.2 å; 5.3 .EE . . . . 2 ä. . ÅJZ .Qczoflëflu _. Yoofz. .T > fi Üttå 0.2... 2:3 .HQ . . _ âš 0.2 ää... .Ez . . . w _ _ . 2 ...S Såå O<=B=ÉU _23 föou. .T = w ä 3 8 w :_22 .då _ _ . /ix . . 3.2 Sá 2.3 .så . .sffiš Q. j :Osfisneø mm 03A ~o.m.~.~ ezmuæßfïfv uuuuvæzc :Iz _ 1 AF: _ _ ” 3.2 m~.n 3.3 .Hoz :unfun . mz. . _ ; W __ f _ = z .u N S, GL nå: . . , N . U _ _ muan uxcsm zunfiæx Hmšuououusum ...Fan |/_,T 4.2 whnflvf _ fiqazfiëezmzmqm LS :fimem 130: = n W * E LM nQmm<@ Gu cñmzupl.) m Å 2:2 /||\ 449 612 13 2.2 o: 3.2 .Så _~ _ .. _ . _ _ S. 9:.. 218m. 0.:__:__2.u _. ._ Ûöuå. VT , . ß 2.9 _25 3.2 .H3 . . . . _ . 2.2 .min 3.3 .EE _ .. . 2 ¶ 9... 2.2» .æmäfiäsv _. uå _? > N äf EJ 2.3 .HQ . . 2.2 .lá 3:3 .så o _.
S G8 2.2? ~o.~=fi..___2U _. \/ 00.2. z.. = .w 3.2 .EJ mfif.. .då . _ =|l= .
Nfiï .ëá 3.3 .Så . .. sšaæmfi=w> _ G ¶ _=. 2 t: 3.2; oßmfærv . sz åßøuå* r ~\_= m äš I; 2.3 .HQ ¶ _ . . xnk. m» I n n z . = = .u N GL _. . . ._ _ Any HUS; , .. :Amxwvln/ u: w ouan uxcsm ...umïflx fiwsuououusum 6.3.» .Tx z.. .. .å flox Éqæzäëazmzmqm å.. kimew :B02 _ /lx __ . .
Tfiuøw. H .Summa 449 612 19 .af 3:.. 00.2 ...Em . m _ av O~_. @n.<«n m~o@=Q_=n_Q ; =Q«ä;väou-_æ@w1 = . ~_ °<.«~ . @@.« _~.~fi .Hmz . _ =+4_ _ m_.fl_ w~.@ @@.m@ .==@ _ _ . . _ on m,~. ~«.-< «o @~.fl_ o~.@ Qnwno .flmz . . H . _fi.- m<.n _<.@@ .==@ _ . _. 2: °< few . n~.~°fl onz~_=~_u ^«1«.Qu-A .wn > o_ @~.- wm.fi flq.@Q .Hua / \ . . . :Lzfiuflxw ß afldfw . ._ Cqfiufiflußßa _ 2 02 âéä ~o<=°~_..2u 25 OOÉOT _ = Q °@.=_ _~.° @@.fi@ .flmx , M.. n . . z f” L 3 . _ ~_ = Q . N . ^u.v W Aßv ßxfi> =.~=@w|/ um” .wuän uxcøm «-H>x Hweuouøuuflum epcm =-x =| |L< vax" .mäddzâmädzmämflm _ IßD uflflmëm IUHOE / \ _ _ . .
. L _ ~.m»~o«, H q@um 20 1.2 .RJ ÅS ...ia ___ . _ _ _ ._ . . . . _ _. . j .
.W CW. fifl.°Q~ _ ~°@=@_=m_U ,. = \/\°oU-= =- = °_ ~n.@_ .«fl.@ ~@.~@ .flflx _ _ . _ _ _ _ .: _ fl«__~ °_.@ m@.°m .=flm _ _ _. _ _ . _ _ _ _ _ \ 3 i: 2.03. Noqzfiårv 23 šuoouå. z- __ 2 fin._~ °~.@ @@.mm .flmz _ _ _ /+|\ 2.2 8¿ Så ...så _ _ . _ @@.fi_ wa m Q. on . ~m_ _«.«ø« @o . w om .Hmx _ _ - _ . . _. N 2 _: å; 3 2 .Så _ _ _ .ÉULLWQWÉ _ . _ = 3 2. mnšâ .ooâmââu 032... .åooïa v? ,w\= i nfl.«_ =@.« °~.nm .Hmx _ _ _. f|\ _ 2 __ = __ U. N ^u.V _ _ _ _ = N _ . cc ä? _ _57/ _ .ä muæn uxcnm lumffi flweuououusum :Com :ax z.. I ._< vom m>q _ ._ . _ _ _ 449 612 _ _ _ _ . _ ..m»uo«. H nqmm 449 612 ÜQÉ: ä; 2.9 »ia _ . . _ . _ . J .
H ...Û ...S Sån . ..O.:_Q__BU _. _. IT09: __.. ._ 8 _ 2.2 S; 3.3 .då . . _ (L 2.2 2; 3.3 ...å . . . . . u 3 2 _. S. än ..°.__,_ä__._ _ U ._ åuoonïa ___.. _. m _ 2.2 S; 2.3 .då _ . . fL 3.2 2; 3.3 ...å _ . _ . . L fifl @fi_ <fl»@w~ ~o<=o~=m_U = @Yoou-= - ._ »_ S i ä m 3 S .då . . n 8.2 S... 2.2 . E33., Ei . Sfiflfißâ 2 ä: ...Qoøfl J? 8:20 _25 NES.. . , « \.\__ _ 2 _ 8.2 2:.. äáø .då /lk //._ . __ _ _ : _ . __ __ u N G _ . .. _ _ “NV . »x«> =_~=u_|1/ u=_ _. wuhß uxcflm Iumfiæ Hmëuowouunum Each mi» :I 1. ..< Vox _ _ mflfldzâdäzmímdm IUD IUHNEm IOHO / \ U _ 1 . _ ..mu~eu_ H qqum 4119 6'12 22 «~.~_ fl~.fi @@.m@ .føm ¿. _ _ ._ M. . _" .m«_ _«.o_fl .m«zw_=ß_U . = $-m1z@ï@?- J _ . m°.@_ w@_n -.m@ .flflx . . . . 3.2 2¿ 3.3 ...å . . . . .. . . .ä S. Såå Noqzfiïzu __ .QTOOQLAOT __ 2 2.: SJ 3.5 ÅS. . . . _ 2.2 :flm QHG áå . . .m nn. mn.@flfl ~o 3.3 Sá .BMG .HQ _ . _. . _ . E. en f .wß ..._12 .cam .. _ cofizmñïwmnwmn> me om. ~n.~ofl ~Q«=-=@_u_ m=» \f\°ou.+A1@íwv. ^Aw\= _~ fifi.m_ nn_~ «m.n@ .fißx H _ . _ ,/= = 2 = . __ u R GV _. . .
S3. ._ uxf _ cnmmu vl/ . oh. \ .l uc . Ban uxcsl ...umfiax Hmšuøuouvsum En. :ax za .å nov? w».. _ . _.m»uowv H qumm 449 612 23 .. 2.; .L % . coêäfiäw ...L _ 8:: 2.... .Éä ...å .__ . . . ß _ . 2 _: 36mm NO..=&..ONU ._ . _.. . si.. 2 w 3.2 ä... 9.13 JS. _ __ ._ _ . E ä? šflšflvëv.
.J .~O.m_ uCfi-.m . . e w , _. 1 __.| m... m2 91% ~ø_._.._ä=šu ...E _.. É z _\ 3 1 2:: .za 3.3 .då . _.. _ AC zflfl>cofidsaflunnfifi . _ 2.: ä.. 3.2 ...E _ Ü __ . _ _ N < _~«_ M à W _ mn ~o~ _m.<~n Q 2.0 _: U . ufluofix _. _ =u:/ JN _ . 2.2 mm... 92mm .då uouøæm _. __ .ß m . w _ 3.2 Cfi 3.3 .Sa . __ _* _ . å/ n Z SÅ OQEN Noøzoíïu ä» åQOUåNJWT ß _\/___ 2 ü w 2.2 âá 2.2 .då . . .._. _ : . _ . . .
U ._ _. u N 8.; ._ . _ U¥H> . . .Hflí ß _ wuæn uxcøm uumfiæx Hwëuououuøum Eon mux :u |L< v01 ._ wfldflzâšßzmïmdm [MD .UflflEm IQHOS _ _ /|.|\ _ ~ T wuuoï H .Smmëa 449 612 24 _ IJ ~ . . _ w . . H _ CE vi, 2.2 S; 2.3 ...Em _. o __ k io + ¶ . Ezåunnâ _ . 9.5 . . . Å SN :Én <22=¶u ._9312 ...Ta f- f. h ä _ 2.3 S; 2.3 .då ëwfl? _ . _/...\ MBA Ö _ . _ _ / \\ n . . . z \= . _ . . C: u? S 2 ä; 2.3 éê ässnweø __ . . . N fl . . . l 2 mm @~.m_ _°.~ flm.m@ .dax ~< @@_ - fi- 0 2 = U ._ uuoQu|A@@w= ß @wmwJ ¶ J. ~»f ~ mo.n_ m_.~ n°.m@ .cam = _ . _ . _ _ \ / = _ . ow vn. n~.fi- ~o~=m_=w_v Mqp uu0oQ-; 2» _ @~ “ wn.n_ _o.~ nm.m@ .fimm _ _ . . _ u. __ __ u. N GL c N u. _ av uvñg _ . ^ :wvln/ mc" mums uxc: Jfimffi fimëuowøuusum spam max zu .lå floz _ w>q _ _ _ . L. ^.m»Hom. H qqum 449 612 25 ma.@~ @~¶“ w~.@° “cam _ _ . _ _ :_ ._ _ .\/\/ _ ;3$%m%%% .S 02 92:.. . ___.____~_u _ sz. . É/»ST . "fw å. 2.2 ___; ___: .då _. _ . .. _ . H _ ._ _ . __ _: r _ _ _ _. . 2.:. u? ne _~ we m wo m... .cflm .w . .. . .cøfizgflumnam _ ___ mi. 263 o :Qflwwxmfif ._93 . _ . _ . mflåms _. mn _ __ __ . . ._23 8 __ .QS Lie . _.. ëßpfl, . . _ . . _ . :___ u? m0 NN w .nCH-fw . . . . :Ofifiduflu-...rtfi , . : . , . 2 âN 2:a; _28: u __ . ._ __ _// å. 8.2 Sa 8.3 .då . .. / . . _ _ X :p = UH> °c.«~ m_.@ om.~@ .cam _ =Q3=asnea . - ._ ___ _: \ f __ _. . 2 SN 3 Q? z __ u 25 _72 _? __ \/ S . / 2:a ä; 2.3 .då _ _. (L ü __ YL __ ._ _ ~ . . Un. 2 _ __ ._ ._ :S A _ _ __ N å? _ :Sl/ .ä wuæn uxcøm :umflmv Hwëuowouusnm :iom ma» z.. .\ ._< .now mßq w __ . _ ..muuo«_ H qumm 26 _? n p N 1 _ m 2.2 .ä m 2 3 .Så o : _. ß o + 221.2. föfififinwßqn _ . w í n m nn ÉÄA 2.82.. <=-uo~:~._u 3:2. sug..- AVÅ: g _ °@.m_ @~.n -.~fi .amg |>;~°fl;uH1 _ _ /= = __ __ U N . ^u.v . _: N = P3 _ "Eg .So . .öxl/ u: wuæn _ uxcdm cumflax Hmšuouøuusum 7 m max z» .1 .E fløz m>q ___ 449 612 ..m»uow. H qqmm 4119 6'l2 27 .Euow 3:.. mi? .Ei 3 QS. ...NJON mzmšäu m3 ä 21 __ :_ Raow . E; 3.2. .HQ (L ___ _ | .._«J_:. .__ .Nä Z . 1 . . mwbß _ Tum u .s..~=8 n .NT , E 8GB ä m? mmáflm moåšäñu nå 1207 9. |2öum oiâmá» s JJ. .m .mmfi . u 2:: eáál GH: såå." Eë _ 3.3 m? Sö. .Ei R. ä. táä Jwämšøru 3:2. _72. __.. ,_ S 3.3 SÅ. 3.? .HQ _ _ @ . . - _ a . . «~.:~ N i. mm mm o om ...m :um må> co_.@:..:»2:u. n 5:3 NNJ .ñfi .HQ 2. ä. å mä o 2 __ u må »møouå z- = mm M #2 W = = U x S... fixv :Am _ uxfl> :w V .l/ umEEflG __ :amaäšw zzm min nšcam 3.819. flwauowouusum .EE :å 21 nä :vom m. mmaqm m~5 W _ H Tfiuom: H qqwmš. 28 Sfiâ ä; 91:. .räfuï _ . am =>. @~.Fo~ m=m_=N_u . nflm . .=Å@@w- _ 2/_ W ~= m@_o~ ,m_~ _@._> .fiflx _ _ Gav c N S; “C35 A :Ül/ . umEEsc muæn uxcflm ...Hmfiax Hwëuououuflum Eon :xx z... I.._< ...vom mwq 4119 6'12 _ A.m»uo«. H ;qmm 29 449 612 Derivaten enligt formel (I) och deras additions- salter med en syra har studerats vid djurförsök i laboratorium och har visat farmakologiska verkningar särskilt på det kardio- vaskulära omràdet, speciellt som medel mot för högt tryck. _ Verkan mot för högt blodtryck har framgått vid oralt intag av föreningarna enligt uppfinningen hos råttor S.H.R. (genetiskt behäftade med för högt blodtryck). Registreringen av blodtrycket har gjorts med hjälp av en apparat APELAB-BP recorder 8002, och ett elektromekanískt räkneverk tillåter en direkt av- läsning av hjärtfrekvensen. Mätningarna utföres vid följande tidpunktër: 0, 2, 4, 6 och 24 timmar efter ingivandet av de studerade föreningarna.
Den akuta giftigheten har fastställts medelst intravenösa injektioner i möss enligt den av MILLER och TAINTER beskrivna metoden i Prcc. Soc. Exp. Biol. Med. ål, 261 (1944).
För belysande av uppfinningen har de med några föreningar enligt uppfinningen erhållna resultaten samlats i efterföljande tabell II, i vilken tabell symbolerna AHY, APA och APC har följande betydelser: AHY = % råttor, vars blodtryck sjunker med ett värde större än eller lika med 20% av initial- värdet eller bringats ned till ett värde, som är lägre än 150 mm Hg, " APA = % variation i blodtrycket på hos hela det testade ajurmarerialet i förhållande 6111 initialtrycket, AFC = % variation i hjärtfrekvensen hos hela det testade djurmaterialet i förhållande till initialfrekvensen. 449 612 30 TABELL II Fö ' am; 111m: 'fti h 1; . ' enffngfinršng (nössšunödïiš aloanryoksnoosaommo verkan (factor s.11.R1 kodnunnxer dos 50 i mg/kg/ .
- Dosermg ' _ mtraven' (mo/ko/Pn Tid AHY... . (m. APC 1 123 so 4' 1oe - 29 o “ o 71 - 19 o 24. :a - s f' 7 3 vid zoo (o 2,1 so 2 2:1 - 13 - s 4 14 - s - s e 51 - 14 + 1 __ 24A 43 ~ 9 - 4 7 ' vid :zoo (o 7:) So 2_ 100 - 31 - 5 4 ss -_ 23 - 11 . e se - 23 - s 24 o. ~ 2 - 9 12 'o :Vidmco (po) so 2 1oo - 43 u - 12 . 4 1oo -as - 13 e se - 3o - e 2.4 43 ' - 1s ~ 13 13 140 so 2 :oo - 4o + 2 4 100 - 35 O s ss - 34 o 24 2s_ - 14 - _s 17 vid zoo (0 z) u 50 2 100 -._26 I lya - ' -. 4 33 - 15 +._a e - 67 _-'21 + 3 24 33 - n_ o ' 21 193 so 2 se - 27 - 2 4 71 - 23 + 3 e 1oo - 25 + 1 24 14 - 6 - 6 24 ossvidxooo (po) so 11 - 21 4 2 4 :oo - 2 o o sv - 19 o 2; l-'a D - 3 31 TABELL II (forts .) 449 612 ~.
Föreningarnas Akut giftighet enL uppfinning (nöss) Dödlig Blodtrycksnedsättaxwde verkan (ràtltor SJLR) kodnururler dos 50 i mg/kg/ Dosering ~ intraven. (rng/kg/po) Tid AHY ÅPÅ ÅFC :s vidzoo (o z) so 2 .'57 - 21 + z 4 42 - 22 + 7 . 6 71 - 20 + 2 21+ 0 - 3 +15 26 200 50 2 _ 100 - 30- - 9 4 100 - 26 - 5 ' 6 86 - 22 _- 2 24 14 - 8 + 2 _ 30 135 50 2 42 - 15 - 2 1.- 28 - 1-8 - 3 6 70 - 23 - 2 24 56 - 21 - 4 ._________._T_--__ _ 39 - 96 25 L: so - 25 - 7 s 1oc~ - 34 - 5 214 no _ 17 + 5 141 35 10 2 86 - 38 o 14 100 ~ 116 - 8 6 _86 - 27 - 2 214 28 - 19 - 2 142 ¶ 70 10 2 33 ._ 15 _ 10 LI 50 -- 25 - 10 e 1oo - 29 - 22 2H 17 - 19 + 'i 44-9 612 sz Som framgår av tabell II har föreningarna enligt uppfinningen obetydlig giftverkan och uppvisar en antihypertensiv verkan, som är tillräckligt intressant för att tillåta deras terapeutiska användning.
Föreliggande ansökan har sålunda likaledes som i ändamálæen användning av farmaceutiskt godtagbara derivat enligt formel (I) och deras additionssalter med en syra såsom läkemedel speciellt avsedda för behandlingen av besvär i det kardiovaskulära systemet och speciellt som antihypertensivt läkemedel.
Uppfinningen har slutligen som ändamål de farma- ceutiska~sammansättningar, som såsom aktiv(a) princip(er) inne- håller åtminstone ett av de här ovan definierade läkemedlen i förbindelse med en farmaceutiskt godtagbar vehikel. Dessa samman- sättningar skall normalt ingivas oralt i form av tabletter, dragêer, kapslar, ... i doser, som kan uppgå ända till 500 mg/dag (i ett eller flera intag) av den aktiva principen.

Claims (3)

1. 449 612 33 Patentkrav Nya piperídin-, piperazin- och homopiperazin- derivat, som svarar mot den allmänna formeln: __ Ar ~ N X - R (I) (cH2)n i vilken: - paret (X, n) antar vilket som helst av följande värden: (N, 2), (N: 1): (CH: 1); - R representerar: en väteatom en alkylkarbonylgrupp eller en alkyloxikarbonylgrupp, där alkylresten är linjär eller förgrenad och har från l till 5 kolatomer, en heterocyklisk karbonylgrupp (heterocyklisk -CO), i vilken heterocykeln är en ring med någon av radikalerna furyl, tienyl, tetrahydrofuryl, pyridyl eller lšmetyltio-2) oxadiazol-LB , 4 yl] -5 , en kedja med någon av radikalerna bensoyl, trimetoxi-3,4,5 cinnamoyl, allyloxikarbonyl, (metyl-2 propen-1 yl-3ï oxikarbonyl, bensyloxikarbonyl eller fenoxikarbonyl, eller en fenyltiogrupp med undantag av de fall, där X represen- terar CH-gruppen; och - Ar representerar vilken som helst av följande ringar: bensimi- dazolyl-4(7); (alkyl-2) bensimidazolyl-4(7) i vilken alkylresten har frán 1 till 4 kolatomer; (fenyl-2) bensimidazolyl-4(7); (bensyl-2) bensimidazolyl-4(7); purinyl-6 med undantag av det fall, där paret (X, R) antar värdet (N, H); bensotriazolyl-4(7); inaelyl-v; inde1y1-4, men detta endast i det fen, där paret (X, n) antar värdet (N, 1), liksom deras additionssalter med en syra. 44-9 612 _34
2. Farmaceutísk komposition med antihypertensiv verkan, k ä n n e t e c k n a d d ä r a v, att den består av farmaceutiskt godtagbara föreningar, som innehåller piperidin-, piperarin- och homopíperazinderivat, som svarar mot den allmänna formeln: /__\ Ar - N X - R -. \ I m (cuzjn i vilken: - paret (X, n) antar vilket som helst av följande värden: (N, l), (N, 2), (CH, 1); - R representerar: . en väteatom . en alkylkarbonylgrupp eller en alkyloxikarbonylgrupp, där alkylresten är linjär eller förgrenad och har från 1 till 5 kolatomer, . en heterocyklisk karbonylgrupp (heterocyklisk -CO), i vilken heterocykeln är en ring med någon av radikalerna furyl, tienyl, tetrahydrofuryl, yridyl eller' Bmetyltio-2) oxadiazol-L 3 , 4 yl] -S , _ en-kedja med någon av radikalerna bensoyl, trimetoxi-3,4,5 cinnamoyl, allyloxikarbonyl, (metyl-2 propen-1 yl-3] oxikarbonyl, bensyloxikarbonyl eller fenoxikarbonyl, eller . en fenyltiogrupp med undantag av de fall, där X represen- terar CH-gruppen; och - Ar representerar vilken som helst av följande ringar: bensimi- dazolyl-4(7); (alkyl-2) bensimidazolyl-4(7) i vilken alkylresten har från 1 till 4 kolatomer; (fenyl-2) bensimidazolyl-4(7); (bensyl-2) bensimidazolyl-4(7); purinyl-6 med undantag av det fall, där paret (X, R) antar värdet (N, H); bensotriazolyl-4(7); índolyl-7; indolyl-4, men detta endast i det fall, där paret (X, n) antar värdet (N, 1), liksom deras additionssalter med en syra. 449 612 35
3. Sätt för framställningen av föreningarna enligt formeln: Ar - š__\X _ R (I) LHIZH ) 2 n och deras salter med en syra, för vilka Ar representerar ringen bensimidazolyl-4(7), sammansättningen (X, n) antar värdet (N, l), (N, 2) eller (CH, l) och R har samma betydelser som i formel (I), varvid paret (X, R) dock ej kan anta värdena (N, H) och (N, fenyltio); varvid det består a) i en cykliserande reduktion medelst väte i närvaro av myrsyra av föreningarna med formeln: N /x-H (n) \“-(C32) O n 2 2 i vilken n, X, R har samma betydelser som i formel (I), men paret (X, R) dock ej kan anta värdet'(N, H) eller (N, fenyltio), eventuellt följt av b) en omvandling till salter av de sålunda erhållna föreningarna, I alternativt föreningarna enligt formel (I) och deras additionssalter med en syra, där Ar representerar ringen: (alkyl-2) bensimidazolyl-4(7), i vilken alkylresten har från 1 till 4 kolatomer, (fenyl-2) bensimidazolyl-4(7) eller (bensyl-2) bensimidazolyl-4(7), sammansättningen (X, n) antar värdet (N, 1), (N, 2) eller (CH, 1) och R har samma betydelser som i formel (I), varvid paret (X, R) likväl ej kan anta värdena (N, H) och (N, fenyltio), varvid det består a) i att cyklisera föreningarna enligt formel: N - R \- U NH NH2 2 i vilken n, X och R har samma betydelser som i formel (II) de- finierad i patentkrav 6, med klorhydraten av imidater med for- meln: 36 .NH 31 (v) oz: i vilken Rl representerar en alkylgrupp med från 1 till 4 kol- atomer, en fenylgrupp eller en bensylgrupp, eventuellt fö1jt'av b) en omvandling till salter av de sålunda erhållna föreningarna, alternativt föreningarna enligt formel (I) och deras additionssalter med en syra, för vilka Ar representerar ringen purinyl-6, sammansättningen (X, n) antar värdet (N, 1), (N, 2) eller (CH, 1) och R har samma betydelser som i formel (I), varvid paret (X, R) likväl ej kan antaga värdena (N, H) och (N, fenyltio), varvid det består i en kondensation av klor-6 purín med föreningarna enligt formel: HN /k - R (III) \¥~(G%% i vilken X, n och R har samma betydelser som i formel (I), men paret (X, R) likväl ej kan anta värdet (N, H) eller (N, fenyltio), eventuellt följt av b) en omvandling till salter av de sålunda erhållna föreningarna, " alternativt föreningarna enligt formel (I) och deras additionssalter med en syra, för vilka Ar representerar en bensotriazolyl-4(7)-ring, sammansättningen (X, n) antar värdet (N, l), (N, 2) eller (CH, 1) och R har samma betydelser som i formel (I), varvid paret (X, R) likväl ej kan anta värdena (N, H) och (N, fenyltio), varvid det består a) i att kondensera före- ningarna enligt formel (IV) definierade ovan med en nitrit av en alkalimetall såsom t.ex. natrium, företrädesvis i en vatten- haltig miljö och i närvaro av ättiksyra, eventuellt följt av b) en omvandling till salter av de sålunda erhållna föreningarna, alternativt föreningarna enligt formel (I) och deras additionssalter med en syra, för vilka Ar representerar indolyl-7-ringen, sammansättningen (X, n) antar värdet (N, 1), (N, 2) eller (CH, l) och R har samma betydelser som i formel (I), varvid paret (X, R) likväl ej kan anta värdena (N, H) och (N, fenyltio), varvid det består a) i en cykliserande reduktion medelst väte av föreningarna med formeln: 449 612 37 N X- F. 1 \,<_a2>n m) (Iß-íz hOz CN i vilken X, n och R har samma betydelser som i formel (I), men paret (X, R) likväl ej kan antaga värdet (N, H) eller (N, fenyl- tio), eventuellt följt av b) en omvandling till salter av de sàlunda erhållna föreningarna, ~ - alternativt föreningen enligt formeln: »(11 - coo/\© t ua) \__/ HU oeh dess additionssalter med en syra, varvid det består i a) att medelst ferricyanïd av en alkalimetall aromatisera indolin med r! n _ coo/\® (VII) \__4/ formeln: eventuellt följt av b) en omvandling till salt av den sålunda erhållna föreningen, alternativt föreningen enligt formel (I) och dess additionssalter med en syra, för vilka Ar representerar indolyl-4-ringen, sammansättningen (X, n) antar värdet (N, l) och R representerar väteatomen, varvid det består a) i att hydrogenolysera föreningen med formeln: N ä "_C0g / \ h (Ia) L! En 449 612 38 definierad ovan, eventuellt följt av b) en omvandling till salt av den sålunda erhållna föreningen, alternativt föreningar enligt formel (I) och deras additionssalter med en syra, för vilka Ar representerar ringen bensimidazolyl-4(7), (alkyl-2) bensimidasolyl-4(7) i vilken âlkylresten har från 1 till 4 kolatomer, (fenyl-2) bensimidazolyl-4(7), (bensyl-2) bensimidazolyl-4(7), purinyl-6, bensotriazolyl-4(7) eller indolyl-7 och sammansättningen (X, n, R) antar värdet (N, 1, H) eller (N, 2, H), varvid det består i a) att behandla föreningarna enligt formeln: Arï - n I; - caosn (Ib) MCE” i vilken n antar värdet 1 eller 2 och Arl representerar de omedel- bart här ovan angivna grupperna, med vattenhaltig baryt [?a(0H)2] eller bromvätesyra, eventuellt efterföljt av b) en omvandling till salt av de sålunda erhållna föreningarna, alternativt föreningar enligt formel (I) och deras additionssalter med en syra, för vilka sammansättningen (X, n, R) antar värdet (N, 1, fenyltio) eller (N, 2, fenyltio), varvid det består i a) att kondensera N-fenyltioftalimid med föreningarna med formeln: I \. Arf- N /N _ H (CH2)n i vilken n antar värdet 1 eller 2 och Ar har samma betydelser som i formel (I), eventuellt efterföljt av b) en omvandling till salt av de sålunda erhållna föreningarna, alternativt föreningar enligt formel (I) med den särskilda strukturen: Å, _ y' N _ conz (Id) Mån” (I 39 449 612 i vilken Ar har samma betydelser som i formel (I) och R2 repre- senterar en alkylgrupp eller alkyloxigrupp, i vilka alkylresten har från 1 till 5 kolatomer, en ring med någon av radikalerna furyl, tienyl, pyridyl, tetrahydrofuryl, flmetyltio-2) oxadiazol- I,3,4 yi]-5 eller trimetoxi-3,4,5 styryl eller en grupp med någon av radikalerna allyloxi, (metyl-2 propen-1 yl-3) oxi, fenoxi eller bensyloxi och deras additionssalter med en syra, varvid det består i a) att kondensera föreningarna enligt formel (Ic) definierade ovan med respektive syrekloríder (eller kloro- formiat) eller syreanhydrider med formel: “ ' R2COC1 l (XII) eller (R2C0)2O (XIIa) där R2 har samma betydelse som i formel (Id), eventuellt efter- följt av b) en omvandling till salt av de sålunda erhållna före- ningarna.
SE8202363A 1981-04-24 1982-04-15 Piperidin-, piperazin- och homopiperazinderivat, deras framstellningssett och farmaceutisk komposition derav SE449612B (sv)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8108226A FR2504532A1 (fr) 1981-04-24 1981-04-24 Nouveaux derives heterocycliques du type benzimidazole, indole et purine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR8206094A FR2524884A1 (fr) 1982-04-07 1982-04-07 Nouvelles piperazines substituees par un groupe heterocyclique du type benzotriazolyle ou indolyle, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SE8202363L SE8202363L (sv) 1982-10-25
SE449612B true SE449612B (sv) 1987-05-11

Family

ID=26222350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8202363A SE449612B (sv) 1981-04-24 1982-04-15 Piperidin-, piperazin- och homopiperazinderivat, deras framstellningssett och farmaceutisk komposition derav

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4459296A (sv)
AU (1) AU552345B2 (sv)
CA (1) CA1186308A (sv)
CH (1) CH653021A5 (sv)
DE (1) DE3215269A1 (sv)
ES (2) ES8402300A1 (sv)
GB (1) GB2097790B (sv)
IT (1) IT1190787B (sv)
LU (1) LU84099A1 (sv)
NL (1) NL8201708A (sv)
SE (1) SE449612B (sv)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59199679A (ja) * 1983-04-27 1984-11-12 Kanebo Ltd 新規なベンズイミダゾ−ル誘導体、その製造法およびその医薬組成物
ZA848005B (en) * 1983-10-17 1985-05-29 Duphar Int Res Blood-pressure lowering piperazine derivatives
ATE81975T1 (de) * 1984-12-21 1992-11-15 Duphar Int Res Arzneimittel mit psychotroper wirkung.
EP0185429A1 (en) * 1984-12-21 1986-06-25 Duphar International Research B.V New bicyclic heteroaryl piperazines
US5010075A (en) * 1987-04-24 1991-04-23 Syntex Pharmaceuticals Ltd. Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
US5057517A (en) * 1987-07-20 1991-10-15 Merck & Co., Inc. Piperazinyl derivatives of purines and isosteres thereof as hypoglycemic agents
FR2624857B1 (fr) * 1987-12-16 1991-03-22 Irceba Derives de nicotinoyl-piperazine, procede de preparation et utilisation en therapeutique
US5149700A (en) * 1990-05-30 1992-09-22 American Home Products Corporation Substituted arylsulfonamides and benzamides
FR2722788B1 (fr) * 1994-07-20 1996-10-04 Pf Medicament Nouvelles piperazides derivees d'aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant
EP0773942A1 (en) * 1994-07-26 1997-05-21 Pfizer Inc. 4-indole derivatives as serotonin agonists and antagonists
US7504395B2 (en) * 2001-07-20 2009-03-17 Psychogenics, Inc. Treatment for attention-deficit hyperactivity disorder
US7115741B2 (en) * 2001-09-06 2006-10-03 Levy Daniel E 4-thieno[2,3-D]pyrimidin-4-YL piperazine compounds
ITMI20012060A1 (it) * 2001-10-05 2003-04-05 Recordati Chem Pharm Nuovi eterocilcli n-acilati
US20050119251A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
JP4768265B2 (ja) * 2002-10-15 2011-09-07 シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション 新規化合物
US7129239B2 (en) * 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
JP4842829B2 (ja) * 2003-10-31 2011-12-21 武田薬品工業株式会社 含窒素縮合複素環化合物
WO2005046698A1 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Fused heterocyclic compounds
CA2570693A1 (en) 2004-06-17 2006-01-26 Wyeth Processes for preparing gonadotropin releasing hormone receptor antagonists
JP2008503469A (ja) * 2004-06-17 2008-02-07 ワイス ゴナドトロピン放出ホルモン受容体アンタゴニスト
EP2269610A3 (en) * 2004-09-20 2011-03-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
AU2005286648A1 (en) * 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
TW200626148A (en) * 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
JP2008520732A (ja) * 2004-11-23 2008-06-19 ワイス ゴナドトロピン放出ホルモン受容体アンタゴニスト
US7582634B2 (en) 2005-02-18 2009-09-01 Wyeth 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7534796B2 (en) 2005-02-18 2009-05-19 Wyeth Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7538113B2 (en) 2005-02-18 2009-05-26 Wyeth 4-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US20060189619A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-24 Wyeth 3-({4-[2-(4-Tert-butylphenyl)-1h-benzimidazol-4-yl]piperazin-1-yl}methyl)pyrido[2,3-b]]pyrazi ne compounds
CA2601978A1 (en) * 2005-03-07 2006-09-14 Wyeth Quinoxaline dihydrohalide dihydrates and synthetic methods therefor
US7531542B2 (en) 2005-05-18 2009-05-12 Wyeth Benzooxazole and benzothiazole antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582636B2 (en) 2005-05-26 2009-09-01 Wyeth Piperazinylimidazopyridine and piperazinyltriazolopyridine antagonists of Gonadotropin Releasing Hormone receptor
CA2618646A1 (en) * 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
WO2018009916A1 (en) 2016-07-07 2018-01-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Antibody adjuvant conjugates
JP2022525594A (ja) 2019-03-15 2022-05-18 ボルト バイオセラピューティクス、インコーポレーテッド Ｈｅｒ２を標的とする免疫結合体

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE637271A (sv) * 1963-04-04 1900-01-01
US3362956A (en) * 1965-08-19 1968-01-09 Sterling Drug Inc 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines
GB1209558A (en) * 1968-07-06 1970-10-21 Delalande Sa Derivatives of 5-cinnamoyl benzofuran and process for their preparation
US4115569A (en) * 1971-11-19 1978-09-19 Hoechst Aktiengesellschaft Cyclic diamine derivatives
DE2263211A1 (de) * 1972-12-23 1974-07-04 Boehringer Sohn Ingelheim Neue arylpiperazine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2557341A1 (de) * 1975-12-19 1977-06-30 Hoechst Ag Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4179505A (en) * 1977-03-30 1979-12-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-[4-(Diarylmethyl)-1-piperazinylalkyl]benzimidazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ES512259A0 (es) 1983-02-16
IT1190787B (it) 1988-02-24
ES8402300A1 (es) 1984-02-01
AU552345B2 (en) 1986-05-29
GB2097790B (en) 1985-04-17
US4459296A (en) 1984-07-10
DE3215269A1 (de) 1983-01-05
CA1186308A (en) 1985-04-30
ES8403905A1 (es) 1984-05-01
ES524976A0 (es) 1984-05-01
IT8220889A0 (it) 1982-04-23
CH653021A5 (fr) 1985-12-13
SE8202363L (sv) 1982-10-25
GB2097790A (en) 1982-11-10
LU84099A1 (fr) 1982-09-13
NL8201708A (nl) 1982-11-16
AU8298182A (en) 1982-10-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE449612B (sv) Piperidin-, piperazin- och homopiperazinderivat, deras framstellningssett och farmaceutisk komposition derav
KR910006138B1 (ko) 환상아민 유도체
EP1309566B1 (en) Dihydroxypyrimidine carboxylic acids as viral polymerase inhibitors
RU2277095C2 (ru) Замещенные бета-карболины
JPH06503095A (ja) 三環式ポリヒドロキシ系のチロシンキナーゼ阻害薬
JPH04506222A (ja) Ｎ−置換複素環誘導体およびその製法
JPS6323863A (ja) インドリノン誘導体
US3852291A (en) Heterocyclic derivatives of phenoxypropanolamines
JPS6289679A (ja) ピペリジン誘導体
FR2476088A2 (fr) Nouveaux derives du nor-tropane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JP2001505198A (ja) Ｐｄｅ阻害剤としての置換ジヒドロベンゾフラン
FR2903406A1 (fr) Derives de pyrazolylbenzimidazole,compositions les contenant et utilisation
CN108349975B (zh) 4H-吡唑并[1,5-α]苯并咪唑类化合物晶型及其制备方法和中间体
JP2760364B2 (ja) ９―置換―８―非置換―９―デアザグアニン類
US4940708A (en) 4-arylsulfonyl-3,4-dihydro-2(1H)-quinoxalinone-1-alkanoic acids, esters, and salts
US4209527A (en) Benzimidazolone derivatives
RU2178791C2 (ru) Использование трициклических призводных 1,4-дигидро-1,4-диоксо-1н-нафталина и новые его соединения, фармацевтическая композиция на их основе и производные замещенных нафталинов в качестве промежуточных соединений
US5011840A (en) Imidazolidinedione derivatives in diabetes treatment
CA2258539C (en) Ring-fused dihydropyranes, process for the preparation and use thereof
Buchman et al. Potential Antimalarials.(Chloro-2-phenylquinolyl-4)-α-piperidylcarbinols1
US3479348A (en) Quinoxaline derivatives
EP2167472A2 (fr) Dérives de 1 -benzylpyrazole, leur preparation et leur application en therapeutique
RU2602504C1 (ru) Гидрогалогениды 11-[(4-трет-бутилфенокси)этил]- и 11-бензилзамещённых 2,3,4,5-тетрагидро[1,3]диазепино[1,2-a]бензимидазола, обладающие альфа-глюкозидаза ингибирующей активностью
JPH0441425A (ja) ５―リポキシゲナーゼ阻害剤
HU176767B (en) Process for preparing new derivatives of hellebrigenin

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8202363-1

Effective date: 19890427

Format of ref document f/p: F