FR2524884A1 - Nouvelles piperazines substituees par un groupe heterocyclique du type benzotriazolyle ou indolyle, leur procede de preparation et leur application en therapeutique - Google Patents
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Abstract
NOUVEAUX DERIVES PIPERAZINIQUES, NOTAMMENT A ACTIVITE ANTIHYYPERTENSIVE REPONDANT A LA FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE: -R REPRESENTE L'ATOME D'HYDROGENE, UN GROUPE ALKOXYCARBONYLE DANS LEQUEL LE RESTE ALKYLE COMPORTE DE 1 A 5 ATOMES DE CARBONE OU UN GROUPE BENZYLOXYCARBONYLE, ET LE COUPLE A, B PREND:SOIT LA VALEUR N, N AUQUEL CAS LE RADICAL PIPERAZINIQUE EST FIXE EN POSITION 4 7 DU NOYAU BENZOTRIAZOLE AINSI DEFINI,SOIT LA VALEUR CH, CH AUQUEL CAS LE RADICAL PIPERAZINIQUE EST FIXE EN POSITION 4 OU 7 DU NOYAU INDOLE AINSI DEFINI, R NE POUVANT TOUTEFOIS REPRESENTER QUE L'ATOME D'HYDROGENE QUAND LE RADICAL PIPERAZINIQUE EST FIXE EN POSITION 7 DUDIT NOYAU INDOLE,AINSI QUE LEURS SELS D'ADDITION D'ACIDE ORGANIQUE OU MINERAL.
Description
La présente invent on concerne de nouveaux dérives pipéraziniques substituées par un groupe hété ocyclique du type benzotriazolyle cu LndolyLe, leur procédé de préparation et leur applicatcr en thérapeut que.
Plus précisément, es nouveaux dérivés selon L'invention répondent à la formule
dans laquelle - R représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkoxycarbonyle dans lequel le
reste alkyle comporte de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe benzyloxycar
bonyle, et - le couple (A,B) prend
soit la valeur (N, N) auquel cas le radical pipérazinique est fixé en
position 4 (7.) du noyau benzotriazole ainsi défini,
soit la valeur (CH, CH) auquel cas le radical pipérazinique est fixé
en position 4 ou 7 du noyau indole ainsi défini, R ne pouvant toute
fois représenter que l'atome d'hydrogène quand le radical pipérazinique
est fixé en position 7 dudit noyau indole.
dans laquelle - R représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkoxycarbonyle dans lequel le
reste alkyle comporte de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe benzyloxycar
bonyle, et - le couple (A,B) prend
soit la valeur (N, N) auquel cas le radical pipérazinique est fixé en
position 4 (7.) du noyau benzotriazole ainsi défini,
soit la valeur (CH, CH) auquel cas le radical pipérazinique est fixé
en position 4 ou 7 du noyau indole ainsi défini, R ne pouvant toute
fois représenter que l'atome d'hydrogène quand le radical pipérazinique
est fixé en position 7 dudit noyau indole.
L'invention concerne également les sels d'addition d'acide organique ou minéral des dérivés de formule (I).
Les dérivés de formule (I) pour lesquels le couple (A, B) prend la valeur (N, N) et R représente un groupe benzyloxycarbonyle ou alkyloxycarbonyle dont le reste alkyle comporte de 1 à 5 atomes de carbone sont obtenus par condensation des composés de formule
dans laquelle R1 represente un groupe alkyle de 1 a 5 atomes de carbone ou le groupe benzyle, avec le nitrite d'un métal alcalin, notamment. le nitrite de sodium de préférence en milieu aqueux et en présence d'acide acétique.
dans laquelle R1 represente un groupe alkyle de 1 a 5 atomes de carbone ou le groupe benzyle, avec le nitrite d'un métal alcalin, notamment. le nitrite de sodium de préférence en milieu aqueux et en présence d'acide acétique.
Les composés de formule (II) sont quant à eux obtenus par hydro génation, de préférence en milieu alcoolique et en présence de palladium sur charbon à 10 ok, des composés de formule
dans @aquelle R1 al la même signification que dans la formule (II).
dans @aquelle R1 al la même signification que dans la formule (II).
e composés e formule ;-~Ij sont otenus par condensation de ta chioro-3 nitro-Z aniline, de préférence en solution dans un solvant organique tel que par exemple le DMF, l'acétonitrile, ''acétone, un alcool ou le toluène, et en présence d'un agent basique tel que le carbonate de potassium ou la triethylamine, avec les composés de formule
dans laquelle R1 a la même signification que dans la formule (III).
dans laquelle R1 a la même signification que dans la formule (III).
Les dérivés de formule (I) pour lesquels R représente l'atome d'hydrogène et le couple (A, B) prend soit la valeur (N, N), soit la valeur (CH, CH), le radical pipérazinique étant dans ce dernier cas fixé en position 7 du noyau indole, sont obtenus en traitant par la baryte EBa(0H2] aqueuse, respectivement les composés de formule
le radical N-éthoxycarbonyl pipérazinyle apparaissant dans la formule (Ia) étant fixé sur la position 4 (7) du noyau benzotriazole.
le radical N-éthoxycarbonyl pipérazinyle apparaissant dans la formule (Ia) étant fixé sur la position 4 (7) du noyau benzotriazole.
Le composé de formule (Ia) est préparé comme indiqué précédemment à partir du composé de formule (II) approprié et le composé de formule (V) est obtenu par réduction cyclisante par l'hydrogène - de préférence en milieu acétate d'éthyle en présence de palladium sur charbon à 10 % et en autoclave du composé de formule
Le composé de formule (VI) est obtenu par condensation de la
N-éthoxycarbonyl pipérazine avec le chloro-3 nitro-2 phénylacétonitrile, ce dernier étant quant à lui obtenu par action du cyanure d'un métal alcalin tel que le cyanure de sodium, de préférence en milieu alcoolique, sur le bromométhyl-1 nitro-2 chloro-3 benzène.
N-éthoxycarbonyl pipérazine avec le chloro-3 nitro-2 phénylacétonitrile, ce dernier étant quant à lui obtenu par action du cyanure d'un métal alcalin tel que le cyanure de sodium, de préférence en milieu alcoolique, sur le bromométhyl-1 nitro-2 chloro-3 benzène.
Le dérive de formule (I) et de structure particulière
est obtenu par hydrogénolyse, de préférence enmilieu éthanolique et en présence de palladium sur charbon à 5 %, du composé de formule
est obtenu par hydrogénolyse, de préférence enmilieu éthanolique et en présence de palladium sur charbon à 5 %, du composé de formule
ce dernier est obtenu par aromatisation par le ferricyanure d'un métal alcalin tel que le ferricyanure de potassium, et de préférence en milieu aqueux, de I'indoline de formule
L'indole de formule (VII) est obtenue par hydrolyse acide, de préférence à l'aide d'acide chlorhydrique, du composé de formule
- lui-même obtenu par condensation, de préférence dans le DMF, en présence de
triéthylamine, du chloroformiate de benzyle sur le composé de formule
obtenu par condensation, dans le butoxy-éthanol, en présence de carbonate de potassium et de fluorure de potassium, du chlorhydrate de bischloroéthylamine avec le composé de formule
- lui-même obtenu par condensation, de préférence dans le DMF, en présence de
triéthylamine, du chloroformiate de benzyle sur le composé de formule
obtenu par condensation, dans le butoxy-éthanol, en présence de carbonate de potassium et de fluorure de potassium, du chlorhydrate de bischloroéthylamine avec le composé de formule
Ce dernier est quant à lui, obtenu par réduction catalytique en présence de palladium sur charbon à 10 % et en milieu éthanolique, du composé de formule
obtenu par acétylation par l'anhydride acétique de la nitro-4 indoline. Cette dernière est préparée par une synthèse en trois stades et qui consiste à traiter le dinitro-2,6 toluène par le paraformaldéhyde en présence d'éthylate de sodium, en solution dans le DMS0, à traiter le (dinitro-2,6) phényl-2 éthanol ainsi obtenu par le sulfure de sodium, en présence de bicarbonate de sodium, en solution dans l'eau et le méthanol, puis à cycliser l'(amino-2 nitro-6) phényl-2 éthanol obtenu, par l'acidebromhydrique à 48 %.
obtenu par acétylation par l'anhydride acétique de la nitro-4 indoline. Cette dernière est préparée par une synthèse en trois stades et qui consiste à traiter le dinitro-2,6 toluène par le paraformaldéhyde en présence d'éthylate de sodium, en solution dans le DMS0, à traiter le (dinitro-2,6) phényl-2 éthanol ainsi obtenu par le sulfure de sodium, en présence de bicarbonate de sodium, en solution dans l'eau et le méthanol, puis à cycliser l'(amino-2 nitro-6) phényl-2 éthanol obtenu, par l'acidebromhydrique à 48 %.
enfin, les dérivés de formule (I) et Je structure particuxière
où R' 1= alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, sont obtenus par mise en oeuvre d'un procédé analogue à celui permettant la préparation du composé de formule (Ic), mais en utilisant un chloroformiate d'alkyle en 1 à 5 C en lieu et place du chloroformiate de benzoyle.
où R' 1= alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, sont obtenus par mise en oeuvre d'un procédé analogue à celui permettant la préparation du composé de formule (Ic), mais en utilisant un chloroformiate d'alkyle en 1 à 5 C en lieu et place du chloroformiate de benzoyle.
Ainsi que cela a été indiqué plus haut, les sels des dérivés de formule (I) peuventêtre formés avec des acides organiques et minéraux. Parmi les acides organiques, on peut citer notamment l'acide maléique et parmi les acides minéraux, on citera l'acide bromhydrique et l'acide chlorhydrique.
Ces sels peuvent être préparés par simple réaction du dérivé de formule (I) avec l'acide, tous deux éventuellement en solution dans un solvant approprié tel que l'acétone ou l'éthanol par exemple.
Les préparations suivantes sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention.
xemple : carbéthoxy-4 piperazino-11-3 nitro-2 aniline (III)
On porte à reflux pendant '5 leurs une suspension Je 6,9 g de enioro-3 nitro- anline, de 5,7 g de N-carbéthoxy-pipérazine (1V) et de 5 g e carbonate de potassium dans 15 mi de 3.M.F. Puis on erse dans de l'eau glacée, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'éther isopropylique. On isole ainsi 7 g du composé attendu (Rendement = 69 %) dont le point de fusion est 1100 C.
On porte à reflux pendant '5 leurs une suspension Je 6,9 g de enioro-3 nitro- anline, de 5,7 g de N-carbéthoxy-pipérazine (1V) et de 5 g e carbonate de potassium dans 15 mi de 3.M.F. Puis on erse dans de l'eau glacée, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'éther isopropylique. On isole ainsi 7 g du composé attendu (Rendement = 69 %) dont le point de fusion est 1100 C.
Exemple 2 : (diamino-2,3 phényl)-4 carbéthoxy-l pipérazine (II)
On hydrogène en autoclave, à température ambiante et sous une pression de 150 millibars, pendant 1 h 30 en, une suspension de 5 g de (carbéthoxy-4 pipérazino-l)-3 nitro-2 aniline (III) et de 0,5 g de palladium sur charbon à 10 % dans 100 .1 d'éthanol. Puis on filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'éther éthylique. On isole ainsi 2,8 g du composé recherché.
On hydrogène en autoclave, à température ambiante et sous une pression de 150 millibars, pendant 1 h 30 en, une suspension de 5 g de (carbéthoxy-4 pipérazino-l)-3 nitro-2 aniline (III) et de 0,5 g de palladium sur charbon à 10 % dans 100 .1 d'éthanol. Puis on filtre, évapore le filtrat et cristallise le résidu dans l'éther éthylique. On isole ainsi 2,8 g du composé recherché.
. Rendement : 63 %
. Point de fusion : 1070 C
Exemple 3 : (éthoxyearbonyl-4 pipérazino-1)-4 (7) benzotriazole (I)
Numéro de code : 38
A un mélange de 17 ml d'acide acétique et 35 ml d'eau, on ajoute 7,5 g de (diamino-2,3 phényl)-4 carbéthoxy-1 pipérazine (II) obtenue à l'exemple 2, puis on refroidit la solution à 0 C, ajoute en 30 minutes une solution de 2,3 g de nitrite de sodium dans 7,6 ml d'eau et laisse revenir à température ambiante. Après 2 heures à température ambiante, on neutralise à l'aide d'ammc- niaque et filtre. Le filtrat est saturé de chlorure de sodium puis extrait à l'aide de chloroforme. On ajoute le produit obtenu par filtration, à la phase chloroformique, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat.
. Point de fusion : 1070 C
Exemple 3 : (éthoxyearbonyl-4 pipérazino-1)-4 (7) benzotriazole (I)
Numéro de code : 38
A un mélange de 17 ml d'acide acétique et 35 ml d'eau, on ajoute 7,5 g de (diamino-2,3 phényl)-4 carbéthoxy-1 pipérazine (II) obtenue à l'exemple 2, puis on refroidit la solution à 0 C, ajoute en 30 minutes une solution de 2,3 g de nitrite de sodium dans 7,6 ml d'eau et laisse revenir à température ambiante. Après 2 heures à température ambiante, on neutralise à l'aide d'ammc- niaque et filtre. Le filtrat est saturé de chlorure de sodium puis extrait à l'aide de chloroforme. On ajoute le produit obtenu par filtration, à la phase chloroformique, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat.
Le résidu est chromatographié sur colonne de silice (chromatographie liquide à 'moyenne pression ), l'élution étant réalisée avec de l'acétate d'éthyle. Le produit résultant de cette chromatographie est ensuite recristallisé dans un mélange éther isopropylique (50 %) - alcool isopropylique (50 %) ; on isole ainsi 5,6 g du produit attendu.
Exemple 4 : Pipérazino-4 indole (Ib)
Numéro de code : 41
On hydrogène sous pression et température ambiante une suspension de 5,7 g de (benzyloxycarbonyl-4 pipérazino-1)-4 indole t(Ic), numéro de code
40] et de 0,6 g de palladium sur charbon à 5 % dans 10C ml d'éthanol. Puis on
filtre, évapore le filtrat et chromatographie (chromatographie liquide à mo
yenne pression le résidu sur une colonne de silice [élution par le mélange CH2C12 (90%) - méthanol (9 %) - ammcniaque (1 Z)]. Le produit résultant est ensuite sublimé (point de sublimation = 1600 C sous 0,05 mm de Hg).-On isole ainsi 2 g du produit attendu.
Numéro de code : 41
On hydrogène sous pression et température ambiante une suspension de 5,7 g de (benzyloxycarbonyl-4 pipérazino-1)-4 indole t(Ic), numéro de code
40] et de 0,6 g de palladium sur charbon à 5 % dans 10C ml d'éthanol. Puis on
filtre, évapore le filtrat et chromatographie (chromatographie liquide à mo
yenne pression le résidu sur une colonne de silice [élution par le mélange CH2C12 (90%) - méthanol (9 %) - ammcniaque (1 Z)]. Le produit résultant est ensuite sublimé (point de sublimation = 1600 C sous 0,05 mm de Hg).-On isole ainsi 2 g du produit attendu.
Exemple 5 : (benzyloxycarbonylÂI pipérazino-1)-4 indole (Ic)
Numéro de code
A une solution portée au reflux de 9,5 g de ferricyanure de potassium dans 20C a d'eau, on ajoute 9,5 g de (benzyloxycarbonyl-4 pipérazino-1)-4 indoline (VII). Puis on laisse à reflux pendant 2 heures et ajoute de nouveau 9,5 g de ferricyanure de potassium dans 10C ml d'eau. On laisse au reflux 3 heures, puis on filtre et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont évaporées et le résidu est. chromatographié sur colonne de silice (chroma tographie liquide à moyenne pression), l'éluant étant constitué par le mélange acétate d'éthyle (40 %)-n-heptane (60 $). On isole ainsi 5,7 g du produit attendu.
Numéro de code
A une solution portée au reflux de 9,5 g de ferricyanure de potassium dans 20C a d'eau, on ajoute 9,5 g de (benzyloxycarbonyl-4 pipérazino-1)-4 indoline (VII). Puis on laisse à reflux pendant 2 heures et ajoute de nouveau 9,5 g de ferricyanure de potassium dans 10C ml d'eau. On laisse au reflux 3 heures, puis on filtre et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont évaporées et le résidu est. chromatographié sur colonne de silice (chroma tographie liquide à moyenne pression), l'éluant étant constitué par le mélange acétate d'éthyle (40 %)-n-heptane (60 $). On isole ainsi 5,7 g du produit attendu.
Exemple 6 : (benzyloxycarbonyl-4 pipérazino-1)-4 indoline (VII)
On chauffe à 800 C pendant 3 heures une solution de 12,5 g d'acétyl-1 (benzyloxycarbonyl-4 pipérazino-1)-4 indoline (VIII) dans 400 nl d'acide chlorhydrique 1 N Après refroidissement, on neutralise par l'ammoniaque, extrait à l'acétate d'éthyle, évapore la phase organique et chromatographie le résidu sur une colonne de silice (chromatographie liquide à moyenne
pression ), l'élution étant réalisée par le mélange acétate d'éthyle/heptane (60/40)* On obtient ainsi 94 g (Rendement = 81 %) du produit attendu (huileux).
On chauffe à 800 C pendant 3 heures une solution de 12,5 g d'acétyl-1 (benzyloxycarbonyl-4 pipérazino-1)-4 indoline (VIII) dans 400 nl d'acide chlorhydrique 1 N Après refroidissement, on neutralise par l'ammoniaque, extrait à l'acétate d'éthyle, évapore la phase organique et chromatographie le résidu sur une colonne de silice (chromatographie liquide à moyenne
pression ), l'élution étant réalisée par le mélange acétate d'éthyle/heptane (60/40)* On obtient ainsi 94 g (Rendement = 81 %) du produit attendu (huileux).
Spectre de RMN 8 ppm (CDCl3)
7,35, s et 5,2, s (7 H : COCCH2C6H5)
7,0, m et 6,25, m (3 H aromatiques) 3,55, m et 2,9, m (12 H
7,35, s et 5,2, s (7 H : COCCH2C6H5)
7,0, m et 6,25, m (3 H aromatiques) 3,55, m et 2,9, m (12 H
Exemple 7 : Acétyl-1 (benzyloxycarbonyl-4 pipérazino-1)-4 indoline (VIII)
A une solution refroidie à 0 C de 13 g d'acétyl-1 pipérazino-4 indoline (IX) dans 450 ml de D.M.F., on ajoute 23 ml de triéthylamine, puis 11 ml de chloroformiate de benzyle. On agite à température ambiante pendant 20 minutes puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle, décante, sèche la phase organique sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat.Le résidu est chromatographié sur une colonne de silice (chromatographie liquide à moyenne pression ), l'élution étant réalisée par le mélange acétate d'éthyle/n-heptane (50/50). On:isole ainsi
13 g (Rendement : 70 t) d produit attendu.
A une solution refroidie à 0 C de 13 g d'acétyl-1 pipérazino-4 indoline (IX) dans 450 ml de D.M.F., on ajoute 23 ml de triéthylamine, puis 11 ml de chloroformiate de benzyle. On agite à température ambiante pendant 20 minutes puis on évapore le solvant, reprend le résidu dans un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle, décante, sèche la phase organique sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat.Le résidu est chromatographié sur une colonne de silice (chromatographie liquide à moyenne pression ), l'élution étant réalisée par le mélange acétate d'éthyle/n-heptane (50/50). On:isole ainsi
13 g (Rendement : 70 t) d produit attendu.
Point de fusion : 1500 C
. Formule brute : C22H25N203
. Poids moléculaire : 365,44
Exemple 8 Acétyl-i pipérazino-4 indoline (IX)
A une solution portée au reflux de 16,1 g de chlorhydrate de bischloroéthylamine dans 40C ml de butoxyéthanol, on ajoute 11,8 g de carbonate de potassium, puis 5 g de fluorure de potassium, puis 14,8 g d'amino-4 acétyl-l indoline (X). On laisse au reflux pendant 9 heures, puis on évapore le solvant et chromatographie le résidu sur une colonne de silice (chromatographie liquide à moyenne pression ),l'élution étant réalisée par le mélange chloroforme
(93 %) - méthanol (6,5 %) - ammoniaque (0,5 %). On isole ainsi 4,3 g (Rendement = 21 %) du produit attendu.
. Formule brute : C22H25N203
. Poids moléculaire : 365,44
Exemple 8 Acétyl-i pipérazino-4 indoline (IX)
A une solution portée au reflux de 16,1 g de chlorhydrate de bischloroéthylamine dans 40C ml de butoxyéthanol, on ajoute 11,8 g de carbonate de potassium, puis 5 g de fluorure de potassium, puis 14,8 g d'amino-4 acétyl-l indoline (X). On laisse au reflux pendant 9 heures, puis on évapore le solvant et chromatographie le résidu sur une colonne de silice (chromatographie liquide à moyenne pression ),l'élution étant réalisée par le mélange chloroforme
(93 %) - méthanol (6,5 %) - ammoniaque (0,5 %). On isole ainsi 4,3 g (Rendement = 21 %) du produit attendu.
. Point de fusion : 1600 C . Formule brute : C14H19N3O
. Poids moléculaire : 245,32
Exemple 9 : Acétyl-1 amino-4 indoline (X)
On hydrogène sous une pression de 40 kg dthydrogène et à une tem-pérature de 80 C, une suspension de 20 g d'acétyl-1 nitro-4 indoline (XI) et de 4 g de palladium sur charbon à 10 % dans 60C ml d'éthanol. Puis on filtre, évapore le filtrat. On obtlent un produit cristallisé qui correspond au composé attendu.
. Poids moléculaire : 245,32
Exemple 9 : Acétyl-1 amino-4 indoline (X)
On hydrogène sous une pression de 40 kg dthydrogène et à une tem-pérature de 80 C, une suspension de 20 g d'acétyl-1 nitro-4 indoline (XI) et de 4 g de palladium sur charbon à 10 % dans 60C ml d'éthanol. Puis on filtre, évapore le filtrat. On obtlent un produit cristallisé qui correspond au composé attendu.
. Point de fusion : 1780 C
. Rendement :i100 %
. Formule brute : C10H12N20
. Poids moléculaire : 176,21 Exemple 10 : Acétyl-1 nitro-4 indoline (XI)
On dissout 35 g de nitro-4 indoline dans 100 ml d'anhydride acétique,puis dilue à l'aide d'éther isopropylique et filtre le précipité obtenu qui correspond au composé attendu.
. Rendement :i100 %
. Formule brute : C10H12N20
. Poids moléculaire : 176,21 Exemple 10 : Acétyl-1 nitro-4 indoline (XI)
On dissout 35 g de nitro-4 indoline dans 100 ml d'anhydride acétique,puis dilue à l'aide d'éther isopropylique et filtre le précipité obtenu qui correspond au composé attendu.
. Point de fusion : 1430 C
. Rendement oJ 100 X Formule brute : C1oH1oN203
. Poids moléculaire : 206,20
Exemple 11 : nitro-4 indoline
On porte au reflux pendant 15 heures un mélange de 42 g d'(amino-2 nitro-6) phényl-2 éthanol dans 50C ml d'acide bromhydrique à 48 %.-Puis'on dilue par 2 litres d'eau, filtre, neutralise la phase aqueuse à liaide d'ammoniaque, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. Le résidu est chromatographié sur colonne de silice
(chromatographie liquide à moyenne pression ), l'élution étant effectuée par
le mélange d'acétate d'éthyle/n-heptane (85/15).On obtient ainsi 8,2 g de
bromo-7 nitro-4 indoline (Point de fusion = 1120 C), puis 14,2 g de nitro-4
indoline (Point de fusion = 1050 C).
. Rendement oJ 100 X Formule brute : C1oH1oN203
. Poids moléculaire : 206,20
Exemple 11 : nitro-4 indoline
On porte au reflux pendant 15 heures un mélange de 42 g d'(amino-2 nitro-6) phényl-2 éthanol dans 50C ml d'acide bromhydrique à 48 %.-Puis'on dilue par 2 litres d'eau, filtre, neutralise la phase aqueuse à liaide d'ammoniaque, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. Le résidu est chromatographié sur colonne de silice
(chromatographie liquide à moyenne pression ), l'élution étant effectuée par
le mélange d'acétate d'éthyle/n-heptane (85/15).On obtient ainsi 8,2 g de
bromo-7 nitro-4 indoline (Point de fusion = 1120 C), puis 14,2 g de nitro-4
indoline (Point de fusion = 1050 C).
Nous noterons ici que la bromc-7 nitro-4 indoline acétylée selon
l'exemple 10 puis hydrogènée selon l'exemple 9 conduit également à l'acétyl-1
amino-4 indoline (X).
l'exemple 10 puis hydrogènée selon l'exemple 9 conduit également à l'acétyl-1
amino-4 indoline (X).
Exemple 12 : : (amino-2 nitro-6) phényl-2 éthanol
On chauffe à 55-6C C une solution de 53 g de (dinitro-2,6) phényl-2
éthanol dans 60Q ml de méthanol, puis on introduit une solution de 2,6 g de
sulfure de sodium et de 67,2 g de bicarbonate de sodium dans 750 ml d'eau. On
laisse 1 heure à 600 C, puis-dilue par 2 litres d'eau, extrait à l'acétate
d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On
obtient ainsi 42,1 g (Rendement = 92i) du produit attendu (cristallisé)
. Point de fusion : 920 C
. Formule brute : C8H1oN203
.Poids moléculaire : 182,18
Exemple 13 : (dinitro-2,6) phényl-2 éthanol
A une solution de 76 g de dinitro-2,6 toluene dans 400 ml de DMSO,
on ajoute 12,6 g de paraformaldéhyde, puis 28,5 g d'éthylate de sodium On
laisse agiter à température-ambiante pendant 96 heures, puis verse le milieu
réactionnel sur 2 kg de glace, neutralise à l'aide d'acide chlorhydrique, fil
tre, extrait la phase aqueuse a' l'aide d'acétate d'éthyle et ajoute à la phase
organique le précipité obtenu lors de la filtration. On sèche sur sulfate de
sodium, filtre. et évapore le filtrat. On chromatographie le résidu sur une
colonne de silice Cchromatographie liquide à moyenne pression - éluant
heptane/acétate d'éthyle (90/10)].0n obtient ainsi 77 g du produit attendu.
On chauffe à 55-6C C une solution de 53 g de (dinitro-2,6) phényl-2
éthanol dans 60Q ml de méthanol, puis on introduit une solution de 2,6 g de
sulfure de sodium et de 67,2 g de bicarbonate de sodium dans 750 ml d'eau. On
laisse 1 heure à 600 C, puis-dilue par 2 litres d'eau, extrait à l'acétate
d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore le filtrat. On
obtient ainsi 42,1 g (Rendement = 92i) du produit attendu (cristallisé)
. Point de fusion : 920 C
. Formule brute : C8H1oN203
.Poids moléculaire : 182,18
Exemple 13 : (dinitro-2,6) phényl-2 éthanol
A une solution de 76 g de dinitro-2,6 toluene dans 400 ml de DMSO,
on ajoute 12,6 g de paraformaldéhyde, puis 28,5 g d'éthylate de sodium On
laisse agiter à température-ambiante pendant 96 heures, puis verse le milieu
réactionnel sur 2 kg de glace, neutralise à l'aide d'acide chlorhydrique, fil
tre, extrait la phase aqueuse a' l'aide d'acétate d'éthyle et ajoute à la phase
organique le précipité obtenu lors de la filtration. On sèche sur sulfate de
sodium, filtre. et évapore le filtrat. On chromatographie le résidu sur une
colonne de silice Cchromatographie liquide à moyenne pression - éluant
heptane/acétate d'éthyle (90/10)].0n obtient ainsi 77 g du produit attendu.
. Rendement : 87 %
. Point de fusion : 680 C
. Formule brute : C,H,N O - . Poids molécfllaire : 212,16
Exemple 14 : dichlornhydrate du pipérazino-4 (7) benzotriazole (I)
Numéro de code : 39
On porte au reflux pendant 2 heures une solution de 3,6 g d'(éthoxy
carbonyl-4 pipérazino-1)-4 (7) benzotriazole [(I), numéro de code 38] dans
20C ml de baryte C,5 N. Puis on rajoute 20C ml de baryte (0,5 N),laisse 2
heures au reflux et rajoute à nouveau 50 ml de baryte (0,5 N) et laisse 3
heures au reflux. Après refroidissement, on neutralise par barbotage de gaz
carbonique dans le milieu réactionnel, puis o filtre, évapore le filtrat,
dissout le précipité de filtration et ie résidu dans le chloroforme, sèche sur sulfate de sodium., filtre et évapore le filtrat.Ce résidu est chromati- graphié ur une colonne de silice [chromatographie liquide à moyenne pression - éluant : melange chlorure de méthyle (80 %) / méthanol (19 %) / ammcniaque (1 %)]. Le produit ainsi isolé est ensuite cristallisé dans le minimum d'étha- nol. On obtient ainsi 1,55 g de produit que l'on dissout à chaud dans 50'ml d'éthanol. On ajoute 4 ml d'éthanol chlorhydrique 8 N et filtre le précipité cttenu. On obtient ainsi 1,21 g du produit attendu.
. Point de fusion : 680 C
. Formule brute : C,H,N O - . Poids molécfllaire : 212,16
Exemple 14 : dichlornhydrate du pipérazino-4 (7) benzotriazole (I)
Numéro de code : 39
On porte au reflux pendant 2 heures une solution de 3,6 g d'(éthoxy
carbonyl-4 pipérazino-1)-4 (7) benzotriazole [(I), numéro de code 38] dans
20C ml de baryte C,5 N. Puis on rajoute 20C ml de baryte (0,5 N),laisse 2
heures au reflux et rajoute à nouveau 50 ml de baryte (0,5 N) et laisse 3
heures au reflux. Après refroidissement, on neutralise par barbotage de gaz
carbonique dans le milieu réactionnel, puis o filtre, évapore le filtrat,
dissout le précipité de filtration et ie résidu dans le chloroforme, sèche sur sulfate de sodium., filtre et évapore le filtrat.Ce résidu est chromati- graphié ur une colonne de silice [chromatographie liquide à moyenne pression - éluant : melange chlorure de méthyle (80 %) / méthanol (19 %) / ammcniaque (1 %)]. Le produit ainsi isolé est ensuite cristallisé dans le minimum d'étha- nol. On obtient ainsi 1,55 g de produit que l'on dissout à chaud dans 50'ml d'éthanol. On ajoute 4 ml d'éthanol chlorhydrique 8 N et filtre le précipité cttenu. On obtient ainsi 1,21 g du produit attendu.
Par le mens procédé, mais à partir des réactifs correspondants, on ontient le composé (I) de numéro de code 42 figurant dans le tableau I.
Exemple 15 : (carbéthoxy-4 pipérazino-1)-7 indcle (V)
ler stade : chloro-3 nitro-2 phénylacétonitrile
Or. laisse agiter 24 heures à température ambiante une solution de 2,2 g de bromcméthyl-1 nitro-2 chloro-3 benzène et de 0,5 g de cyanure de sodium dans 40 ml d'alcool absolu. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans du chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur colonne de silice
Céluant : n-heptane (75 %) - acetate d'éthyle (25 %)]. On obtient ainsi 1 g du composé attendu.
ler stade : chloro-3 nitro-2 phénylacétonitrile
Or. laisse agiter 24 heures à température ambiante une solution de 2,2 g de bromcméthyl-1 nitro-2 chloro-3 benzène et de 0,5 g de cyanure de sodium dans 40 ml d'alcool absolu. Puis on filtre, évapore le filtrat, reprend le résidu dans du chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur colonne de silice
Céluant : n-heptane (75 %) - acetate d'éthyle (25 %)]. On obtient ainsi 1 g du composé attendu.
. Rendement :-60 %
. Point de fusion : 62 C
. Formule brute : C7H5ClN2O2
. Poids mcléclairè : 184,58
2ème stade : (carbéthoxy-4 pipérazino-1)-3 nitro-2 phénylacétoni
trile (VI)
On porte à 1300 C pendant 4 heures un mélange de 3 g de chloro- 3 nitro-2 phénylacétonitrile obtenu au stade précédent et de 50 ml de N-carbéthoxy pipérazine. Puis on jette sur de la glace, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur colonne de silice [éluant : n-heptane (70 %) - acétate d'éthyle (30 %)].
. Point de fusion : 62 C
. Formule brute : C7H5ClN2O2
. Poids mcléclairè : 184,58
2ème stade : (carbéthoxy-4 pipérazino-1)-3 nitro-2 phénylacétoni
trile (VI)
On porte à 1300 C pendant 4 heures un mélange de 3 g de chloro- 3 nitro-2 phénylacétonitrile obtenu au stade précédent et de 50 ml de N-carbéthoxy pipérazine. Puis on jette sur de la glace, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de sodium, filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur colonne de silice [éluant : n-heptane (70 %) - acétate d'éthyle (30 %)].
On obtient 2,6 g du produit attendu.
. Rendement : 5C %
. Point de fusion : 85 C
. Formule brute : C15H18N4O4
. Poids moléculaire : 318,33
3ème stade : (carbéthoxy-4 pipérazino-1)-7 indole (V)
Cn hydrogène en autoclave, sous.une pression de 20 kg et à 80 C pendant 3 heures, une suspension de 1,9 g de composé de formule (VI) obtenu au stade précédent, et de 0,9 g de palladium sur charbon à 10 % dans 6C ml d'acétate d'éthyle. Puis on filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice [éluant : n-heptane (60 %) - acétate d'éthyle (40 %)]. On obtient ainsi 1 g du composé attendu.
. Point de fusion : 85 C
. Formule brute : C15H18N4O4
. Poids moléculaire : 318,33
3ème stade : (carbéthoxy-4 pipérazino-1)-7 indole (V)
Cn hydrogène en autoclave, sous.une pression de 20 kg et à 80 C pendant 3 heures, une suspension de 1,9 g de composé de formule (VI) obtenu au stade précédent, et de 0,9 g de palladium sur charbon à 10 % dans 6C ml d'acétate d'éthyle. Puis on filtre, évapore le filtrat et chromatographie le résidu sur une colonne de silice [éluant : n-heptane (60 %) - acétate d'éthyle (40 %)]. On obtient ainsi 1 g du composé attendu.
Rendement : 60 60 %
Point de fusion : 154a C
. Formule brute : C15H19N3O2
Poids moléculaire : 273,23 TABLEAU I
Point de fusion : 154a C
. Formule brute : C15H19N3O2
Poids moléculaire : 273,23 TABLEAU I
Numéro <SEP> Poids <SEP> Point <SEP> Rende- <SEP> ANAL <SEP> YSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> de <SEP> # <SEP> # <SEP> forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> de <SEP> ment <SEP> ou <SEP> SPECTRE <SEP> RMN
<tb> Code <SEP> laire <SEP> fusion <SEP> (%)
<tb> <SEP> ( C) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 38 <SEP> # <SEP> # <SEP> Base <SEP> C13H17N5O2 <SEP> 275,31 <SEP> 158 <SEP> 73 <SEP> Cal. <SEP> 56,71 <SEP> 6,22 <SEP> 25,44
<tb> <SEP> substitution <SEP> en
<tb> <SEP> position <SEP> 4 <SEP> (7) <SEP> Tr. <SEP> 56,80 <SEP> 6,32 <SEP> 25,74
<tb> <SEP> Cal.<SEP> 43,49 <SEP> 5,47 <SEP> 25,36
<tb> 39 <SEP> " <SEP> # <SEP> diHCl <SEP> C10H15Cl2N5 <SEP> 276,17 <SEP> 196 <SEP> 57
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 43,77 <SEP> 5,47 <SEP> 25,62
<tb> <SEP> RMN <SEP> : <SEP> # <SEP> ppm <SEP> (CDCl3) <SEP> = <SEP> 8,2, <SEP> m <SEP> (NH) <SEP> ;
<tb> <SEP> 7,35, <SEP> s, <SEP> 7,1, <SEP> m <SEP> et <SEP> 6,5,m <SEP> (10 <SEP> H <SEP> aro
<tb> 40 <SEP> # <SEP> # <SEP> Base <SEP> C2H21N3O2 <SEP> 335,38 <SEP> 135 <SEP> 62 <SEP> matiques) <SEP> ; <SEP> 5,2, <SEP> s <SEP> (CH2-#) <SEP> ; <SEP> 3,7
<tb> <SEP> et <SEP> 3,2, <SEP> m <SEP> (N#N-)
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 71,61 <SEP> 7,51 <SEP> 20,88
<tb> 41 <SEP> " <SEP> # <SEP> Base <SEP> C12H15N3 <SEP> 201,26 <SEP> 208 <SEP> 58
<tb> <SEP> Tr.<SEP> 71,45 <SEP> 7,56 <SEP> 20,70
<tb> TABLEAU 1 (Suite)
<tb> de <SEP> # <SEP> # <SEP> forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> de <SEP> ment <SEP> ou <SEP> SPECTRE <SEP> RMN
<tb> Code <SEP> laire <SEP> fusion <SEP> (%)
<tb> <SEP> ( C) <SEP> % <SEP> C <SEP> H <SEP> N
<tb> 38 <SEP> # <SEP> # <SEP> Base <SEP> C13H17N5O2 <SEP> 275,31 <SEP> 158 <SEP> 73 <SEP> Cal. <SEP> 56,71 <SEP> 6,22 <SEP> 25,44
<tb> <SEP> substitution <SEP> en
<tb> <SEP> position <SEP> 4 <SEP> (7) <SEP> Tr. <SEP> 56,80 <SEP> 6,32 <SEP> 25,74
<tb> <SEP> Cal.<SEP> 43,49 <SEP> 5,47 <SEP> 25,36
<tb> 39 <SEP> " <SEP> # <SEP> diHCl <SEP> C10H15Cl2N5 <SEP> 276,17 <SEP> 196 <SEP> 57
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 43,77 <SEP> 5,47 <SEP> 25,62
<tb> <SEP> RMN <SEP> : <SEP> # <SEP> ppm <SEP> (CDCl3) <SEP> = <SEP> 8,2, <SEP> m <SEP> (NH) <SEP> ;
<tb> <SEP> 7,35, <SEP> s, <SEP> 7,1, <SEP> m <SEP> et <SEP> 6,5,m <SEP> (10 <SEP> H <SEP> aro
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<tb> <SEP> et <SEP> 3,2, <SEP> m <SEP> (N#N-)
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 71,61 <SEP> 7,51 <SEP> 20,88
<tb> 41 <SEP> " <SEP> # <SEP> Base <SEP> C12H15N3 <SEP> 201,26 <SEP> 208 <SEP> 58
<tb> <SEP> Tr.<SEP> 71,45 <SEP> 7,56 <SEP> 20,70
<tb> TABLEAU 1 (Suite)
Numéro <SEP> Poids <SEP> Point <SEP> Rende- <SEP> ANAL <SEP> YSE <SEP> ELEMENTAIRE
<tb> de <SEP> # <SEP> # <SEP> forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> de <SEP> ment
<tb> Code <SEP> laire <SEP> fusion <SEP> (%)
<tb> <SEP> ( C)
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 71,61 <SEP> 7,51 <SEP> 20,88
<tb> 42 <SEP> # <SEP> # <SEP> Hase <SEP> C12H15N3. <SEP> 201,26 <SEP> 174 <SEP> 29
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 71,49 <SEP> 7,71 <SEP> 20,89
<tb>
Les dérivés de formule (I) et leurs sels d'addition d'acide t été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont mcntré des activités pharmaeologique er: particulier dans le domaine cardiovasculaire, notassent comte antihypertenseurs.
<tb> de <SEP> # <SEP> # <SEP> forme <SEP> Formule <SEP> brute <SEP> molécu- <SEP> de <SEP> ment
<tb> Code <SEP> laire <SEP> fusion <SEP> (%)
<tb> <SEP> ( C)
<tb> <SEP> Cal. <SEP> 71,61 <SEP> 7,51 <SEP> 20,88
<tb> 42 <SEP> # <SEP> # <SEP> Hase <SEP> C12H15N3. <SEP> 201,26 <SEP> 174 <SEP> 29
<tb> <SEP> Tr. <SEP> 71,49 <SEP> 7,71 <SEP> 20,89
<tb>
Les dérivés de formule (I) et leurs sels d'addition d'acide t été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont mcntré des activités pharmaeologique er: particulier dans le domaine cardiovasculaire, notassent comte antihypertenseurs.
L'activité antihypertensive a été mise en évidence par administration par voie crale des composés selon L'invention chez des rats S.H.R. (génétiquement hypertendus). L'enregistrement de la pression artérielle est effectuée à l'aide d'un appareil APELAB-BP recorder 8002 et ur. compteur électromécanique permet ure lecture directe de la fréquence cardiaque. Les mesures sont effectuées aux temps O heure, 2 heures, 4 heures, 6 heures et 24 heures, après administration des composés étudiés.
La toxicité aiguë est évaluée par voie i.v. chez la souris selon la méthode de MILLER et TAINTER décrite dans Proc. Scc. Exp. Biol. Med. 57, 261, (1944).
Pour illustrer l'invention, les résultats obtenus avec quelques
composés selon l'invention sont rassemtlés dans le tableau II ci-après, tableau dans lequel les symboles AHY, #PA et #FC ont les significations suivantes
AHY = % rats dont la pression artérielle taisse d'uné valeur supé
rieure où égare à 20 % de la valeur initiale cu est ramenée à
une valeur inférieure à 150 @m de Hg,
#PA = % de variation de la pression artérielle de l'ensemble des
animaux testés par rapport à la pression initiale,
#FC = % de variation de la fréquence cardiaque de l'ensemble des
animaux.testés par rapport à la fréquence initiale.
composés selon l'invention sont rassemtlés dans le tableau II ci-après, tableau dans lequel les symboles AHY, #PA et #FC ont les significations suivantes
AHY = % rats dont la pression artérielle taisse d'uné valeur supé
rieure où égare à 20 % de la valeur initiale cu est ramenée à
une valeur inférieure à 150 @m de Hg,
#PA = % de variation de la pression artérielle de l'ensemble des
animaux testés par rapport à la pression initiale,
#FC = % de variation de la fréquence cardiaque de l'ensemble des
animaux.testés par rapport à la fréquence initiale.
TABLEAU II
<tb> <SEP> No. <SEP> de <SEP> Toxicité <SEP> aiguë <SEP> Activité <SEP> antihypertensive <SEP>
<tb> Eode <SEP> des <SEP> (souris)
<tb> Composés <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> Dose <SEP> Temps <SEP> AHY <SEP> #PA <SEP> #FC
<tb> <SEP> testés <SEP> (mg/kg/i.v.) <SEP> (mg/kg/p.o.)
<tb> <SEP> 39 <SEP> 96 <SEP> 25 <SEP> 4 <SEP> 80 <SEP> - <SEP> 26 <SEP> - <SEP> 7
<tb> <SEP> 6 <SEP> 100 <SEP> - <SEP> 34 <SEP> - <SEP> 5
<tb> <SEP> 24 <SEP> 40 <SEP> - <SEP> 17 <SEP> + <SEP> 5
<tb> <SEP> 41 <SEP> . <SEP> 35 <SEP> 10 <SEP> .<SEP> 2 <SEP> 86 <SEP> - <SEP> 38 <SEP> O <SEP>
<tb> <SEP> 4 <SEP> 100 <SEP> - <SEP> 46 <SEP> - <SEP> 8
<tb> <SEP> 6 <SEP> 86 <SEP> - <SEP> 27 <SEP> - <SEP> 2
<tb> <SEP> 24 <SEP> 28 <SEP> - <SEP> 19 <SEP> - <SEP> 2
<tb> <SEP> 42 <SEP> 70 <SEP> 10 <SEP> 2 <SEP> 33 <SEP> - <SEP> 15 <SEP> - <SEP> 10 <SEP>
<tb> <SEP> r <SEP> 4 <SEP> . <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> 25. <SEP> - <SEP> 10
<tb> <SEP> 6 <SEP> 6 <SEP> IOG <SEP> - <SEP> 29 <SEP> - <SEP> 22
<tb> <SEP> . <SEP> 24 <SEP> 17 <SEP> - <SEP> 19 <SEP> + <SEP> 7
<tb>
Etant dcnné que les composés selon l'invention présentent une faible toxicité et une actior. pharmacologique intéressante, 'ils peuvent être utilisés en thérapeutique.
<tb> Eode <SEP> des <SEP> (souris)
<tb> Composés <SEP> DL <SEP> 50 <SEP> Dose <SEP> Temps <SEP> AHY <SEP> #PA <SEP> #FC
<tb> <SEP> testés <SEP> (mg/kg/i.v.) <SEP> (mg/kg/p.o.)
<tb> <SEP> 39 <SEP> 96 <SEP> 25 <SEP> 4 <SEP> 80 <SEP> - <SEP> 26 <SEP> - <SEP> 7
<tb> <SEP> 6 <SEP> 100 <SEP> - <SEP> 34 <SEP> - <SEP> 5
<tb> <SEP> 24 <SEP> 40 <SEP> - <SEP> 17 <SEP> + <SEP> 5
<tb> <SEP> 41 <SEP> . <SEP> 35 <SEP> 10 <SEP> .<SEP> 2 <SEP> 86 <SEP> - <SEP> 38 <SEP> O <SEP>
<tb> <SEP> 4 <SEP> 100 <SEP> - <SEP> 46 <SEP> - <SEP> 8
<tb> <SEP> 6 <SEP> 86 <SEP> - <SEP> 27 <SEP> - <SEP> 2
<tb> <SEP> 24 <SEP> 28 <SEP> - <SEP> 19 <SEP> - <SEP> 2
<tb> <SEP> 42 <SEP> 70 <SEP> 10 <SEP> 2 <SEP> 33 <SEP> - <SEP> 15 <SEP> - <SEP> 10 <SEP>
<tb> <SEP> r <SEP> 4 <SEP> . <SEP> 50 <SEP> - <SEP> - <SEP> 25. <SEP> - <SEP> 10
<tb> <SEP> 6 <SEP> 6 <SEP> IOG <SEP> - <SEP> 29 <SEP> - <SEP> 22
<tb> <SEP> . <SEP> 24 <SEP> 17 <SEP> - <SEP> 19 <SEP> + <SEP> 7
<tb>
Etant dcnné que les composés selon l'invention présentent une faible toxicité et une actior. pharmacologique intéressante, 'ils peuvent être utilisés en thérapeutique.
La présente demande a ainsi également pour objet l'application à titre de médicament des dérivés de formule (I) et de leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, notamment pour le traitement des troubles du système cardiovasculaire et en particulier comme médicament antihypertenseurs.
L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment, à titre.de principe(s) actif(s), au moins l'un des médicaments définis ci-dessus en association avec un support pharmaceutiquement acceptable.
Ces compositions seront normalement administrées par yoie orale sous forme de comprimés, dragées, gélules, ;.. à des doses pouvant aller jusqu'à 5CC mgljour en une ou plusieurs prises.
Claims (11)
1. Nouveaux dérivés pîpéraziniques substitués par un groupe hétéro- cyclique du type benzotriazolyle ou indclyle répondant- à' la formule dans laquelle
- R représente l'atome d'hydrogène, un groupe alkoxycarbonyIe dans lequel le
reste alkyle comporte de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe benzyloxycar
bonyle, et - le couple (A,B)'prend ::
. soit la valeur (N, N) auquel cas le radical pipérazinique est fixé en
position 4 (7) du noyau benzotriazole ainsi défini,
. soit la valeur (CH, CH) auquel cas le radical pipérazinique est fixé
en position 4 ou 7 du noyau indole ainsi défini, R ne pouvant toute
fois représenter que l'atome d'hydrogène quand le radical pipérazinique
est fixé en position 7 dudit noyau indole, ainsi que leurs sels addition d'acide organique ou minéral.
2. Dérivés et sels correspondants selon la revendication 1, caracté risésen ce que R représente l'atome d;hydrogène et le motif
prend l'une quelconque des significations suivantes : benzotriazolyle-4 (7), indolyle-4, indolyle-7.
3. Dérivé et sels correspondants selon la revendication 1, caractérisés en ce que R représente le groupe benzyloxycarbonyle et le motif :
représente le radical indolyle-4.
4. Dérivé et sels c-rrespondarts selon la revendication 1, caracté- risés en ce que R représente I- groupe éthoxycarbonyle et le motif
représente le radical benzotriazole-4 (7).
5. Médicament, notamment à activité antihypertensive, caractérisé en ce qu'il est constitué par l'un des dérivés ou sels pharmaceutiquemert acceptables, objet des revendications 1 à 4.
6. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle continent, à titre de principe(s) actif(s), au mcins un médicament selon la revendication 5, en association avec un suppcrt pharmaceutiquement acceptable.
7. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) et de leurs sels d'addition d'acide, pour lesquels le couple (A, B)- prend la valeur (N, N) et R représente un groupe alkyloxycarbonyle dans lequel le reste alkyle comporte de 1 à 5 atomes de carbone cu un groupe benzyloxycarbonyle, caractérisé en ce qu'il consiste a) à traiter par un nitrite de métal alcalin notamment par le nitrite de sodium, de préférence en milieu aqueux et en présence d'acide acétique, les composés de.formule
dans laquelle R1 représente un groupe alkyloxycarbonyle dans lequel le reste alkyle comporte de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe benzyloxycarbonyle et éventuellement b) à salifier les dérivés ainsi obtenus.
8. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) et de leursseis d'addition d'acide, pour lesquels R représente l'atome d'hydrogène et le ccuple (A, B) prend soit la valeur (N, N), soit la valeur (CH, CH) le radical pipérazinique étant dans ce dernier cas fixé en position 7 du noyau indole, caractérisé en ce qu'il consiste a) à traiter par la baryte aqueuserespective- ment les composés de formule : M
;e radical N-éthoxycarbonyl pipérazinyle apparaissart dans la formule (Ia) étant était fixé sur la position 4 (7, du noyau cenzotriazole et éventuellement b) à salifier les dérivés ainsi obtenus.
9. Procédé de préparation du dérivé de formule (I) et de ses sels d'addition d'acide, de structure particulière
caractérisé en ce qu'il consiste a) à hydrogénolyser, de préférence en présence de palladium sur charbor., le dérivé de formule (I) et de structure particulière
et éventuellement b) à salifier le dérivé ainsi obtenu.
10. Procédé de préparation des dérivésde formule (I) et de leurs sels d'addition d'acide, de structure particulière :
où R1= alkyle comportant de 1 à 5 atones de carbone ou benzyle et éventuellement b) à salifier les dérivés ainsi obtenus.
où R alkyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone ou benzyle, caractérisé en ce qu'il consiste a) à aromatiser par le ferricyanure d'un métal alcalin, de préférence le ferricyanure de potassium, l'indoline de formule
11. Intermédiaires de synthèse nécessaires à la préparation du dérivé de formule (Ib) ou (Ic), le composé de formule (VII) définie à la revendication 10, le composé de formule
et le composé de formule
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8206094A FR2524884A1 (fr) | 1982-04-07 | 1982-04-07 | Nouvelles piperazines substituees par un groupe heterocyclique du type benzotriazolyle ou indolyle, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| CH2230/82A CH653021A5 (fr) | 1981-04-24 | 1982-04-13 | Derives piperidino, piperazino et homopiperazino, n-substitues par un groupe heterocyclique aromatique, leur procede de preparation et composition therapeutique les contenant. |
| SE8202363A SE449612B (sv) | 1981-04-24 | 1982-04-15 | Piperidin-, piperazin- och homopiperazinderivat, deras framstellningssett och farmaceutisk komposition derav |
| GB8211125A GB2097790B (en) | 1981-04-24 | 1982-04-16 | Piperidine piperazine and homopiperazine derivatives |
| US06/370,064 US4459296A (en) | 1981-04-24 | 1982-04-20 | Piperazines and homopiperazines, N-substituted by an aromatic heterocyclic group, and their use in therapeutics |
| LU84099A LU84099A1 (fr) | 1981-04-24 | 1982-04-20 | Nouveaux derives piperidino,piperazino et homopiperazino,n-substitues par un groupe heterocyclique aromatique,leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| CA000401373A CA1186308A (fr) | 1981-04-24 | 1982-04-21 | Derives piperidino, piperazino et homopiperazino, substitues en n par un groupe aromatique heterocyclique; leur preparation et leur emploi dans des agents therapeutiques |
| DE19823215269 DE3215269A1 (de) | 1981-04-24 | 1982-04-23 | Durch eine heterocyklisch-aromatische gruppe n-substituierte, neuartige piperidin-, piperazin- und homopiperazin-derivate, ihr herstellungsverfahren und ihre anwendung in der therapie |
| ES512259A ES8402300A1 (es) | 1981-04-24 | 1982-04-23 | "procedimiento para la preparacion de nuevos derivados piperidinicos piperacinicos y homopiperacinicos". |
| NL8201708A NL8201708A (nl) | 1981-04-24 | 1982-04-23 | Nieuwe piperidino-, piperazino- en homopiperazinoverbindingen, die met een aromatische heterocyclische groep n-gesubstitueerd zijn, alsmede werkwijze ter bereiding van deze verbindingen en de therapeutische toepassing daarvan. |
| AU82981/82A AU552345B2 (en) | 1981-04-24 | 1982-04-23 | N-heterocyclyl piperidines, piperazines and homopiperazines |
| IT8220889A IT1190787B (it) | 1981-04-24 | 1982-04-23 | Derivati piperidino,piperazino e omopiperazino n-sostituiti da un gruppo eterociclico aromatico,loro procedimento di preparazione e loro applicazione in terapia |
| ES524976A ES8403905A1 (es) | 1981-04-24 | 1983-08-16 | Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados piperidinicos, piperacinicos y homopiperacinicos. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8206094A FR2524884A1 (fr) | 1982-04-07 | 1982-04-07 | Nouvelles piperazines substituees par un groupe heterocyclique du type benzotriazolyle ou indolyle, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2524884A1 true FR2524884A1 (fr) | 1983-10-14 |
| FR2524884B1 FR2524884B1 (fr) | 1984-08-24 |
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ID=9272865
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8206094A Granted FR2524884A1 (fr) | 1981-04-24 | 1982-04-07 | Nouvelles piperazines substituees par un groupe heterocyclique du type benzotriazolyle ou indolyle, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2524884A1 (fr) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2811031A1 (de) * | 1977-03-17 | 1978-09-21 | Sauba S A Lab | Piperazin-3-indole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung |
-
1982
- 1982-04-07 FR FR8206094A patent/FR2524884A1/fr active Granted
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2811031A1 (de) * | 1977-03-17 | 1978-09-21 | Sauba S A Lab | Piperazin-3-indole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre therapeutische verwendung |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2524884B1 (fr) | 1984-08-24 |
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