NL8201708A - Nieuwe piperidino-, piperazino- en homopiperazinoverbindingen, die met een aromatische heterocyclische groep n-gesubstitueerd zijn, alsmede werkwijze ter bereiding van deze verbindingen en de therapeutische toepassing daarvan. - Google Patents

Nieuwe piperidino-, piperazino- en homopiperazinoverbindingen, die met een aromatische heterocyclische groep n-gesubstitueerd zijn, alsmede werkwijze ter bereiding van deze verbindingen en de therapeutische toepassing daarvan. Download PDF

Info

Publication number
NL8201708A
NL8201708A NL8201708A NL8201708A NL8201708A NL 8201708 A NL8201708 A NL 8201708A NL 8201708 A NL8201708 A NL 8201708A NL 8201708 A NL8201708 A NL 8201708A NL 8201708 A NL8201708 A NL 8201708A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
formula
compound
group
represent
compounds
Prior art date
Application number
NL8201708A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Delalande Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR8108226A external-priority patent/FR2504532A1/fr
Priority claimed from FR8206094A external-priority patent/FR2524884A1/fr
Application filed by Delalande Sa filed Critical Delalande Sa
Publication of NL8201708A publication Critical patent/NL8201708A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/19—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/08—Radicals containing only hydrogen and carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/16—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D249/18—Benzotriazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D333/40—Thiophene-2-carboxylic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

ΙΓ" . . ----- - _ ........................ ’-------- ' " "..... "" ' " ..... ν' ϊ 1 ' 32J093/Bz/cd -1-
Korte aanduiding: Eieuwe piperidino-, piperazino- en homopiperazino- verbindingen, die met een aromatische heterocyclische groep E-gesubstitueerd zijn, alsmede werkwijze ter bereiding van deze verbindingen en de therapeutische toepassing daarvan*
Be uitvinding heeft betrekking op nieuwe piperidine-, piperazine- en homopiperazineverbindingen die met een heterocyclische ben-zimidazool-, indool- purine- of benzotriazoolgroep gesubstitueerd zijn, alsmede op een werkwijze ter bereiding en de therapeutische 5 toepassing van deze verbindingen»
Be nieuwe verbindingen volgens de uitvinding beantwoorden meer in het bijzonder aan formule t van het formuleblad, waarin X en n respektievelijk E en 1; E en 2 en CH en 1 voorstellen en Si een waterstofatoom? of een alkylcarbonyl- of een alkyloxycarbonyl— 1q groep voorstelt waarin de alkylrest lineair of vertakt is en 1 tot 5 koolstofatomen bevat; of een heterocyclische carbonylgroep (hetero-cyclisch-GO) voorstelt waarin de heterocyclische groep een furyl-, thienyl-, tetrahydrofuryl-, pyridyl- of 5-[(2-methylthio) 1,3,4-oxa-diazo1 -yljgroep vooratelt; of een benzoyl-, 3»4»5-trimethoxycinna-15 moyl-, allyloxycarbonyl-, (2-methyl-1-propeen-3-yl) osy carbonyl-, benzyloxycarbonyl- of fenoxycarbonyl- of een fenylthiogroep voorstelt behalve als X een CH-groep voorstelt; en Ar één van de volgende groepen voorstelt: 4-('fl-benzimidazolyi · (2-alkyl) 4-(7)-benzimidazolyl, waarin de alkylgroep 1 tot 4 koolstofatomen bevat; (2-fenyl) 4-(7)-20 benzimidazolyl; (2-benzyl) 4-(7)-benzimidazolyl; 6-purinyl, behalve als X en H respektievelijk E en H voorstellen; 4-(7) -benzotriazolyl; 7-indolyl of 4-indolyl, maar alleen als X en n respektievelijk E en 1 voorstellen.
Be uitvinding heeft eveneens betrekking op de additiezouten 25 van organische of anorganische zuren van de verbindingen met formule 1.
Voorbeelden van de verbindingen volgens de uitvinding zijn in het bijzonder diegenen waarin X, n en E respektievelijk E, 1 en H en Ar een 4—(7) -benzimidazolyl-, 4-(7)”kenzotriazolyl-; 4-indolyl-en 7-indolylgroep voorstellen.
30 Be onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op een werkwijze ter bereiding van de verbindingen met formule 1 en hun zouten, waarbij mens A) de verbinding met formule 1, waarin Ar een 4-(7)-benzimida- 8201708 t 4 -2- t * zolylgroep en X en E respectievelijk H en 1; U en 2 of CH en 1 voor· stellen en E dezelfde betekenis bezit als in formule 1, waarbij X en evenwel niet respektievelijk E en H, en E en fenylthio kunnen voorstellen, bereidt door een verbinding met formule 2, waarin η, X 5 en S dezelfde betekenis bezitten als in formule 1 en waarbij X en R niet respektievelijk E en K of E en fenylthio voorstellen, met waterstof in aanwezigheid van mierenzuur, bij voorkeur in een autoclaaf, bij omgevingstemperatuur en in aanwezigheid van 10$6 palladium op koolstof, onder ringsluiting reduceert.
Ί0 De verbindingen met formule 2 bereidt men door condenseren van 3-chloor-2-nitroaniline, bij voorkeur opgelost in een organisch oplosmiddel bijvoorbeeld DJ®, acetonitril, aceton, alcohol of tolueen en in aanwezigheid van een base, bijv. kaliumcarbonaat of triethyl-amine, met een verbinding met formule 3, waarin η, X en a dezelfde 15 betekenis bezitten als in formule 2.
De verbindingen met formule 3 zijn op zichzelf bekend en kunnen volgens bekende in de literatuur beschreven werkwijzen worden bereid.
B) Men bereidt de verbindingen met formule 1, waarin Ar; 20 een (2-alkyl) 4-(7)-benamidazolylgroep voorstelt waarvan de alkyl-groep 1 tot 4 koolstofatomen bevatj of een (2-fenyl) 4-(7)-benzimida-zolyl— of een (2-benzyl) 4-(7)-tenzimidazolylgroep voorstelt, waarbij X. .en n respektievelijk E en. 1; E en 2 of GE en 1 voorstellen en a dezelfde betekenis bezit als in formule 1, waarbij evenwel X en a 25 respektievelijk niet E en H en E en fenylthio kunnen voorstellen, door een verbinding met formule 4» waarin η, X en a. dezelfde betekenis bezitten als in formule 2, bij voorkeur in een alcoholische oplossing (bijvoorbeeld ethanol) met een chloorhydraat van een imidaat met formule 5» waarin a^ een alkylgroep met 1 tot 4 koolstofatomen, een 30 fenyl- of een benzylgroep voorstelt, tot ringsluiting te brengen.
De verbindingen met formule.4 bereidt men door hydrogeneren, bij voorkeur iii alcohol en in aanwezigheid van 10% palladium of koolstof, van een verbinding met formule 2.
C) Men bereidt verbindingen met formule 1, waarin Arsen 6-pu-35 rinylgroep voorstelt en X en n respektievelijk E en 1; E en 2 of • GE en 1 voorstellen en H dezelfde betekenis bezit als in formule 1, waarbij X en E evenwel niet respektievelijk E en H en E en fenylthio kunnen voorstellen, door condenseren, bij voorkeur in n-butanol, van een verbinding met formule 3 niet 6-chloorpurine.
40 D) Men bereidt de verbindingen met formule 1, waarin Ar een 8201708 ft:;-' ....
* l -5- 4-(7) -benzotriazolylgroep en X en n respektievelijk I en 1; I ea 2 of CH en 1 voorstellen en H dezelfde betekenis bezit als in formule 1, waarbij X en R respektievelijk niet li en H en N en fenylthio kunnen voorstellen, door een verbinding met formule 4 niet een alkali-5 metaalnitriet, bijv. natriumnitriet, bij voorkeur in een waterig milieu in aanwezigheid van azijnzuur te condenseren.
E) Men bereidt de verbindingen met formule 1, waarin Ar een 7-indolylgroep en X en n respektievelijk ET en 1 f N en 2 of CH en 1 voorstellen en E dezelfde betekenis bezit als in formule 1, waarbij 10 X en R respektievelijk niet N en H en H en fenylthio kunnen voorstellen, door een verbinding met formule 6, waarin X, n en E dezelfde betekenis bezitten als in formule 3 met waterstof, bij voorkeur in ethylacetaat en in aanwezigheid van 10J& palladium op koolstof in een autoclaaf cyclisch te reduceren.
15 Men bereidt de verbindingen met formule 6 door condenseren van een verbinding met formule 3 met 3-cbloor-2-nitrofenylacetonitril, die men weer bereidt door natriumcyanide bij voorkeur in een alcoholisch milieu, met 1-broommethyl-2-nitro-3-chloorbenzeen te laten reageren.
2q E) Men bereidt de verbinding met formule 1, waarin Ar een 4-indolylgroep voorstelt en waarin X en n respektievelijk ï en 1 en E een waterstofatoom voorstellen, door hydrogenelyseren, bij voorkeur in een ethanolisch milieu en in aanwezigheid van 5$ palladium op koolstof, van een verbinding met formule 1 met de bijzondere 25 struktuurformule 1a van het formuleblad, die men bereidt door een indoline met formule "J een alkalimetaalferrocyanide (bijv. kalium), in h*t bijzonder in een waterig milieu, in een aromatische verbinding om te zetten. Laatstgenoemde verbinding bereidt men door zure hydrolyse, in het bijzonder met 1il chloorwaterstofzuur, van 30 een verbinding met formule 8, die men weer bereidt door condensatie in DM3? en in aanwezigheid van triethylamine, van benzylchloorformiaat met een verbinding met formule 9» die op zijn beurt bereid wordt door condensatie in butoxyethanol en in aanwezigheid van kaliumcarbonaat en kaliumfluoride van bis-chloorethylaminechloorhydraat met een ver-35 binding met formule 10.
De verbinding met formule 10 bereidt men weer door katalytische reductie in aanwezigheid van 10^: palladium op koolstof in een ethanolmilieu van een verbinding met formule 11, die men bereidt door acetyleren met azijnzuuranhydride van 4-uitro-indoline.
40 Laatstgenoemde bereidt men door synthese in drie trappen, waarbij 8201708 -4- * * t ι men 2,6-dinitrotolueen behandelt met paraformaldehyde in aanwezigheid van natriumethylaat, opgelost in DMSO, en vervolgens de aldus verkregen (2,6-dinitro) 2-fenylethanol behandelt met natriumsulfide in aanwezigheid van natriumbicarbonaat, opgelost in water en methanol, 5 en de verkregen (2-amino-6-nitro) 2-fenylethanol met 485«-ige broom-waterstofzuur tot ringsluiting brengt.
G) De verbindingen met formule 1, waarin Ar een 4-(7)-benzi-midazolyl- of een (2-alkyl) 4-(7)~kenzimi<iazolylgroep voorstelt waarvan de alkylgroep 1 tot 4 koolstofatomen bevat; of een 2-fenyl 10 4-(7)-benzimidazolyl-; een (2-benzyl) 4-(7)*"^enziiai<3-azoly'^~ï een 6-purinyl-; een 4-(7)-benzotriazolyl- 0f θβη 7-j.ndolylgroep en X, n en £ respektievelijk £, 1 en H of H, 2 en H voorstellen, bereidt men door: reaktie van bij voorkeur 48$-ig broomwaterstofzuur met een 15 verbinding met formule 1 met de speciale struktuurformule 1b van het formuleblad, waarin n gelijk is aan 1 of 2 en Ar.| de hierboven genoemde groepen voorstelt; of door reaktie van waterig bariet jj3a(0H)gJ niet de verbinding met formule 1b, waarbij men de verbindingen met formule 1b bereidt 20 volgens de werkwijzen beschreven onder A) tot E).
S) Men bereidt de verbindingen met formule 1, waarin X, h en S respektievelijk I, 1 en fenylthio of N, 2 en fenylthio voorstellen, door condenseren van X-fenylthioftalimide met de verbinding met formule 1 met de speciale struktuurformule 1c van het formuleblad, 25 waarin n gelijk is aan 1 of 2 en Ar dezelfde betekenis bezit als in formule 1.
Men bereidt de verbinding met formule 1c zoals beschreven onder G) en F).
I) Men kan de verbindingen met formule 1 met de speciale 30 struk tuurformule 1d van het formuleblad, waarin Ar dezelfde betekenis bezit als in formule 1 en Eg een alkyl- of alkoxygroep voorstelt waarin de alkylgroep 1 tot 5 koolstofatomen bevat; of een fenyl-; furyl-; thienyl-; pyridyl-; tetrahydrofury1-; 5~L(2-methylthio)- 1,3,4-oxadiazool-ylJ- of 3j 4»5-trimethoxystyryl- of een allyloxy-; 35 (2-methyl-1-propeen-3-yl)oxy-; fenoxy- of benzyloxygroep voorstelt, reeds verkregen op de wijze beschreven onder A) tot E), afhankelijk van de betekenis van Eg ook bereiden door een verbinding met formule 1c met een zuurchloride (of chloorformiaat) of een zuuranhydride, respektievelijk met formule 12 of 12a van het formuleblad, waarin Eg 40 dezelfde betekenis bezit als in formule 1d, bij voorkeur in pyridine 8201708 λ i -5- I ' ί of in een aprotisch organisch oplosmiddel, bijvoorbeeld methyleen-chloride, DMF of THF, in aanwezigheid van triethylamine te conden- seren.
Zoals hierboven aangegeven kan men de zouten van de verbih-5 dingen met formule 1 met een organisch of anorganisch zuur bereiden. Voorbeelden van organische zuren zijn in het bijzonder maleinezuur en voorbeelden van organische zuren broomwaterstofzuur en chloor-waterstofzuur.
Men kan de zouten op eenvoudige wijze bereiden door de ver-10 binding met formule 1 en een zuur, beide eventueel opgelost in een geschikt oplosmiddel, bijvoorbeeld aceton of ethanol met elkaar te laten reageren.
De bereidingswerkwijzen worden aan de hand van de volgende voorbeelden nader toegelicht. ε 15 Voorbeeld I; 4-(7)”(4-carbethoxy-1-piperazino) benzimidazoolmaleaat (formule 1). Codenummerί 13· 1e Trapt 3-(4-carbethoxy-1 -piperazino) 2-ni. troaniline (formule 2).
Men kookt een suspensie van 6,9 g 3-chloor-2-nitroaniline, 20 5)1 g IT-carbethoxypiperazine (formule 3) en 5 g kaliumcarbonaat in 15 ml DMF 15 uren onder terugvloeikoeling. Vervolgens giet men uit in ijswater, extraheert met ethylacetaat,. droogt boven natriumsulfaat, in filtreert, verdampt het filtraat/en kristalliseert het residu, in isopropylether. Op deze wijze isoleert men 7 g van de gewenste ver-25 binding.
Opbrengst! 69$,
Smeltpunt: 110 C.
Volgens dezelfde werkwijze verkrijgt men uit de overeenkomstige reaktiebestanddelen de verbindingen met formule 2 volgens de uitvin-30 ding, die nodig zijn voor de bereiding van de verbindingen met formule 1 en in het bijzonder de volgende verbindingen» 3-(4-acetyl-1-piperazino) 2-nitroaniline (smeltpunt! 142°C) 3-[(2-methyl)-4-propionyl-1-piperzinoJ 2-nitroaniline (smeltpunt: 143°C) 3-[4-(2-furoyl)-1-piperazinoJ 2-nitroaniline (smeltpunt: 155°C) 35 3-[4-(2-thienoyl)-1-piperazinoJ 2-nitroaniline (smeltpunt: 138°C) 3-(4-benzoyl-1-piperazino) 2-nitroaniline (smeltpunt: 190°C) 3-C4“(2-tetrahydrofuranoyl)1-piperazino] 2-nitroaniline (smeltpunt; 156°C) 3-(4“üicotinoyl-1-piperazino) 2-ni troaniline ('smeltpunt: 188°C) 40 3-(4-carbethoxy-1-homopiperazino) 2-nitroaniline (olie) 8201708
> V
-6- 3-(4-oarbethoxypiperidino) 2-nitroaniline (smeltpunt: 77°C)· 2e Trap: 4-(7)-(4-ca*bethoxy-1-piperazino) benzimidazoolmale-aat (formule 1).
Men roert een suspensie van 7 g van bet in de voorgaande trap 5 verkregen 3-(4-carbethoxy-1-piperazino) 2-nitroaniline (formule 2) en 1,4 g 10# palladium op koolstof in een 50#*s suspensie in water, in 200 ml 99#* s mierenzuur 2 uren in een autoclaaf bij omgevingstemperatuur onder waters tof druk. Yervolgens voegt men 4 ®1 11ïf 10 cbloorwaterstofzuur toe en kookt 2 uren en 30 min. onder terugvloei-koeling. Vervolgens filtreert men, dampt het filtraat in, neemt het residu op in water, neutraliseert met ammoniak, extraheert met chloroform, wast met water, droogt boven natriumsulfaat, filtreert, dampt het filtraat in, lost op in aceton en voegt een oplossing toe 15 van 2,6 g maleinezuur in 20 ml aceton. Men filtreert het verkregen neerslag en herkristalliseert in ethanol. Op deze wijze isoleert men 4 g van de gewenste verbinding.
Volgens dezelfde werkwijze bereidt men uit de overeenkomstige reaktiebestanddelen de verbindingen met formule 1 in tabel A met de 20 codenummers2. tot 12, 14 tot 23 en 30.
Voorbeeld II: 2-fenyl 4-(7)-(4-carbethoxy-1-piperazino) benzimidazool (formule 1). Codenummer: 28.
1e Trap; 4-(2,3-diaminofenyl) 1-carbethoxypiperazine (formule 4).
25 Men hydrogeneert een suspensie van 5 g 3-(4-carbethoxy-1- piperazino) 2-nitroaniline (formule 2) en 0,5 g 10# palladium op koolstof in 100 ml ethanol bij kamertemperatuur en een druk van 1'50 mbar 1 uur en 30 min. in een autoclaaf. Vervolgens filtreert men, dampt het filtraat in en herkristalliseert het residu uit in ethylether.
30 Op deze wijze isoleert men 2,8 g van de gewenste verbinding.
Opbrengst: 63#.
Smeltpunt: 107°C.
Volgens dezelfde werkwijze bereidt men uit de overeenkomstige reaktiebestanddelen de verbindingen met formule 4 die nodig zijn voor 35 de bereiding van de verbindingen met formule 1.
2e 2rap: 2-fenyl 4-(7)-*(4-carbethoxy-1-piperazino) benzimidazool (formule 1).
Men kookt een oplossing van 2,7 g 4-(2,3-diaminofenyl) 1-carbe-thoxypiperazine, verkregen volgens trap 1, en g fenylimidaatehloor-40 hydraat (formule 5» R-| a CgH^) in 1111 e‘tiiaao·1' 50 min. onder terug-vloeikoeling. Vervolgens dampt men het oplosmiddel af, neemt het resi- 8201708 F--·. .----- -7- X < du op ia water, extraheert met ethylacetaat, wast met water, droogt boven natriumsulfaat, filtreert, dampt het filtraat in en kristalliseert het residu uit in een mengsel van ethylacetaat en isopropyl-ether. Op deze wijze isoleert men 2,6 g van de gewenste verbinding, 5 Volgens dezelfde werkwijze bereidt men uit de overeenkomstige reaktiebestanddelen de verbindingen met formule 1 in tabel A met de codenummers 26 en 27,
Voorbeeld lilt 6-(4-carbethoxy-1-piperazino)purine (formule 1). Codenummer; 25* 10 Men verhit een oplossing van 1,5 g 6-chloorpurine en 3*3 g N-carbethoxypiperazine (formule 3) in 15 ml butanol 30 min, op 60°C, Vervolgens filtreert men, spoelt met ethylether, wast het neerslag met water en herkristalliseert in ethanol. Men verkrijgt aldus 2 g van de gewenste verbinding.
15 Voorbeeld IV; 4-(7)“(4-ethoxycarbonyl-1-piperazino) benzotriazool (formule 1). Codenummer; 38·
Aan een mengsel van 17 ml· azijnzuur en 35 ml water voegt men 7,5 g 4-(2,3-diaminofenyl) 1-carbethoxypiperazine (formule 4)» verkregen volgens trap 1 van voorbeeld II, toe, koelt de oplossing 20 af tot 0°C, voegt binnen 30 min. een oplossing toe van 2,3 g natrium— nitriet in J,6 ml water en laat de temperatuur tot die van de omgeving stijgen. Ka 2 uren bij omgevingstemperatuur neutraliseert men wordt met ammoniak en filtreert. Het filtraat verzadigd met natrium-chloride en wordt vervolgens geëxtraheerd met chloroform· Men voegt 25 het door filtreren verkregen produkt toe aan de chloroformfase, droogt boven natriumsulfaat, filtreert en dampt het filtraat in, Men chromatografeert het residu op een siliciumoxydekolom (vloeistof-chromatografie bij gemiddelde druk) en elueert met ethylacetaat. Men herkristalliseert het door chromatografie verkregen produkt ver-30 volgens in een mengsel van 50$S isopropylether en 50$ isopropylalcohol en isoleert 5»6 g van het gewenste produkt.
Voorbeeld V; 7-(4-carbethoxy-1-piperazino)indool (formule 1). Codenummer; 29.
1e Trap; 3-chloor-2-ni trofenylaoe toni tril.
35 Men roert een oplossing van 2,2 g 1-broommethyl-2-nitro-3- chloorbenzeen en 0,5 g natriumcyanide in 40 ml absolute alcohol 24 uren bij omgevingstemperatuur. Vervolgens filtreert men, verdampt het filtraat, neemt het residu op in methyleenchloride, droogt boven natriumsulfaat, filtreert, dampt het filtraat in en chromato-40 grafeert het residu op een silidiumdioxydekolom. [Slutiemiddel: 8201708 -8- n-heptaaa (75/^) - ethylacetaat (25/è) Men verkrijgt aldus 1 g van de gezochte verbinding.
Opbrengstj 6ofó.
Smeltpunt? 62°G.
tj Brutoformule: C^H^ClligO2*
Molecuulgewicht: 184,58· 2e Trap? 5-(4**carbethoxy-1-piperazino) 2-nitrofenylacetonitril (formule 6),
Men verhit een mengsel van 5 g van het volgens de voorgaande 10 trap bereide 3-chloor-2-nitrofenylacetonitril en 50 ml N-carbethoxy-piperazine (formule 3) 4 uren op 130°C. Vervolgens giet men uit op ijs, extraheert met ethylacetaat, droogt boven natriumsulfaat, filtreert, dampt het filtraat in en chromatografeert het residu op een siliciumdioxydekolom [elutiemiddel: n-heptaan (605Ó) - ethylacetaat 15 (40$) J. Men verkrijgt 1 g van het gewenste produkt.
Voorbeeld VI: 4-piperazino-indool (formule 1).
Codenummer:' 41 ·
Men hydrogeneert onder druk. en bij omgevingstemperatuur een suspensie van 5,7 S 4-(4-tienzyloxycarbonyl-1-piper azino) indool 20 (formule 1a), codenummer: 40, en 0,6 g (55¾ palladium op koolstof in 100 ml ethanol. Vervolgens filtreert men, dampt het filtraat in en chromatografeert (vloeistofchromatografie bij gemiddelde druk) het residu op een siliciumoxydekolom [elueren met een mengsel van CHgClg (90%) - methanol (95¾) - ammoniak (15¾) J. Het verkregen produkt wordt 25 vervolgens gesublimeerd (sublimatiepunt * 160°C bij 0,05 mm kwik.
Men isoleert aldus 2 g van het gewenste produkt.
Voorbeeld VII: 4-(4-benzyloxycarbonyl~1-piperazino) indool (formule 1a). Codenummers 40.
Aan een onder terugvloeikoeling gekookte oplossing van 9,5 g 30 kaliumferricyanide in 200 ml water, voegt men 9,5 g 4-(4-benzyloxy-carbonyl-1-piperazino)indoline (formule 7) toe. Vervolgens kookt men 2 uren onder terugvloeikoeling en voegt opnieuw 9,5 g kaliumferricyanide in 100 ml water toe. Men kookt 3 uren onder terugvloeikoeling, filtreert vervolgens en extraheert met ethylacetaat. Men dampt de orga-35 nische fase in en chromatografeert het residu op een siliciumoxydekolom (vloeistofchromatografie bij gemiddelde druk) met een elutie-middel bestaande uit een mengsel van 40% ethylacetaat en 605¾ n-heptaan. Men isoleert aldus 5»7 & van het gezochte produkt.
Voorbeeld VIII: 4-(4-benzyloxycarbonyl-1-piperazino) indpline 40 (formule 7)· 8201708 * * -9-
Men verhit een oplossing van 12,5 S 1-acetyl-4-(4-benzyloxy- carbonyl-1-piperazino)indoline (formule 8) in400 ml 1ïï chloorwater- 1 o stof zuur 3 uren op 80 G. 33a afkoeling neutraliseert men met ammoniak, extraheert met ethylacetaat, dampt de organische fase in en chromato-5 grafeert het residu op een siliciumoxydekolom (vloeistofchromato-grafie bij gemiddelde druk) waarbij men elueert met een mengsel van ethylacetaat en heptaan (60/40). Men verkrijgt aldus 9»4 δ (opbrengst: 81$) van het gewenste produkt (olieachtig).
EMU spectrum $ ppm (ChClj) * 10 7,35, s en 5,2, s (7H: COOCHgG^) 7,0, m en 6,25, m (3H aromatisch) 3,55, m en 2,9, m (12E : lT\ en -CH2-CE2~)
Voorbeeld IX: 1-acetyl 4-(4-benzyloxycarbonyl-1-piperazino) indoline (formule 8).
15 Aan een tot 0°C gekoelde oplossing van 13 g 1-acetyl-4-pipera- zino-indoline (formule 9) in 450 ml DM? voegt men 23 ml txiethyl-amine toe en vervolgens 11 ml benzylchloorformiaat. Men roert 20 min. bij kamertemperatuur en dampt daarna het oplosmiddel af neemt het residu op in een mengsel van water en ethylacetaat, decanteert, droogt 20 de organische fase boven natriumsulfaat, filtreert en dampt het filtraat in. Men ehromatografeert het residu op een siliciumdioxyde-kolom (vloeistofchromatografie bij gemiddelde druk) waarbij men elueert met een mengsel van ethylacetaat en n-heptaaa (50/50). Op deze wijze isoleert men I3 g (opbrengst: J0$) van het gewenste 25 Smeltpunt: 150°C.
Brutoformule: G22^25^2®3'
Molecuulgewicht: 365,44.
Voorbeeld X: 1-acetyl-4-piperazino-indoline (formule 9).
Aan een onder terugvloeikoeling gekookte oplossing van 15,1 30 g bis-chloorethylamhechloorhydraat in 400 ml butoxyethanol voegt men 11,8 g kaliumcarbonaat, daarna 5 S kaliumfluoride en vervolgens 14,8 g 4-amino-1-acetylindoline (formule 10) toe. Men kookt 9 uren onder terugvloeikoeling, dampt vervolgens het oplosmiddel af en chromatografeert het residu op een siliciumdioxydekolom (vloeistofchromato-35 grafie met een gemiddelde druk) waarbij men elueert met een mengsel van chloroform (93$) - methanol (6,5$) - ammoniak (0,5$)· Men isoleert 4,3 g (opbrengst: 21$) van het gewenste produkt.
Smeltpunt: 160°C
Brutoformule: c14H19ir3° 40 Molecuulgewicht: 245,32.
8201708 -10-
Voorbeeld XI: 1-acetyl-4-aminolndoline (formule 1Q).
Men hydrogeneert een suspensie van 20 g 1-acetyl-4-nitro-indoline (formule 11) en 4 8 10J& palladium op koolstof in 600 ml ethanol bij een druk van 40 kg waterstof en een temperatuur van 85°G. 5 Vervolgens filtreert men, dampt het filtraat in en verkrijgt een kristallijn produkt dat aan de gewenste verbinding beantwoordt. Smeltpunt; 178°C Opbrengs 11**100$ 1q Brutoformule: Ο^Η^Ε^Ο
Moleouulgewicht: 176,21.
Voorbeeld XII; 1-acetyl-4-nitroindoline (formule 11).
Men lost 35 g 4-nitroindoline op in 100 ml azijnzuuranhydride, verdunt vervolgens met isopropylether en filtreert het verkregen ^neerslag dat beantwoordt aan de gewenste verbinding.
Smeltpunt : 143 °C Opbrengs t: —10Q$é Brutoformule : Q^H^ q^O^
Moleouulgewicht: 206,20.
2^ Voorbeeld XIII: 4-nitroindoline.
Men kookt een mengsel van 42 g 2-(2-amino-6-nitro) fenyletha-nol in 500 ml 48/ó‘s broomwaters tof zuur. Vervolgens verdunt men met 2 liter water, filtreert, neutraliseert de waterfase met ammoniak, extraheert met ethylacetaat, droogt boven natriumsulfaat, filtreert 25 en dampt het filtraat in. Men chromatografeert het residu op een siliciumdioxydekolom (vloeistofchromatografie bij gemiddelde druk) waarbij men elueert met een mengsel van ethylacetaat en heptaan (85/15)· Men verkrijgt aldus 8,2 g 7-broom4-nitroindoline (smeltpunt =,112^0) en vervolgens M»2 g 4-nitroindoline (smeltpunt » 105°C).
50 Hierbij wordt opgemerkt dat 7-broom-4-nitroindaline, dat volgens voorbeeld XII geacetyleerd en vervolgens volgens voorbeeld XI gehydrogeneerd is, eveneens leidt tot 1-acetyl-4-aminoindoline (formule 10).
Voorbeeld XIV: (2-amino-6-nitro) fenylethanol.
55 Men verhit een oplossing van 53 g 2-(2,6-dinitro) fenylethanol in 600 ml methanol op 55-60°C en voegt vervolgens een oplossing van 216 g natriumsulfide en 67,2 g natriumbicarbonaat in 750 ml water toe. Men laat 1 uur bij 60°C staan, verdunt vervolgens met 2 liter water, extraheert met ethylacetaat, droogt boven natriumsulfaat, filtreert 40 en dampt het filtraat in. Men verkrijgt aldus 42,1 g (opbrengst s 92^) van het gewenste produkt (kristalvormig).
8201708 -11-
Smeltpunt: 92°C Brutoformuie: Ggü^ligO^
Moleouulgewicht: 182,18.
Voorbeeld. XV; 2-(2,6-dinitro) fenylethanol.
5 Aan een oplossing van g 2,6-dinitrotolueen in 400 ml DMSQ, voegt men 12,6 g paraformaldehyde en vervolgens 28,5 8 natriumethy-laat toe. Men roert $6 uren bij omgevingstemperatuur, giet vervolgens het reaktiemengsel op 2 kg ijs, neutraliseert met chloorwaterstof-zuur, filtreert, extraheert de waterfase met ethylacetaat en voegt 10 aan de organische fase het filtreerde neerslag toe. Men droogt boven natriumsulfaat, filtreert en dampt het filtraat in. Men chromatogra-feert het residu op een siliciumoxydekolom [vloeistofchromatografie bij gemiddelde druk, elutiemiddel: heptaan/ethylacetaat (90/10)J en verkrijgt aldus 77 S van het gewenste produkt.
15 Opbrengstj 8ffÓ
Smeltpunt!68°C Brut of ormule s CyHgHgQ ^
Moleouulgewicht: 212,Ι6υ.
Voorbeeld XVI; 4-(7)-0-piperazino) benzimidazooltribroomhydraat 20 (formule 1)r Codenummers 1e
Men verhit een oplossing van 1,5 g van de verbinding van formule 1, codenummers 13» bereid volgens voorbeeld I, in 60 ml 48/i-ige broomwaterstofzuur 3 uren op 110°G. Vervolgens dampt men het oplosmiddel af in vacuo, kristalliseert het residu uit in'ethanol en 25 filtreert. Men isoleert 2 g van de gewenste verbinding.
Volgens dezelfde werkwijze bereidt men uit de overeenkomstige reaktiebestanddelen de verbindingen met formule 1 met de codenummers 32 tot 37» 39 en 42 in tabel A.
Voorbeeld XVIIs 4-(7)-piperazinobenz o triazooldichloorhydraat (formule 30 1). Codenummers 39·
Men kookt een oplossing van 3»6 S 4-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazino) benzotriazool (formule 1), codenummer 38 in 200 ml 0,5 ïï bariet 2 uren onder terugvloeikoeling. Vervolgens voegt men opnieuw 200 ml (0,5 S’) bariet toe, kookt 2 uren onder terugvloeikoeling en voegt 35 wederom 50 ml (0,5N) bariet toe, waarna men 3 uren onder terugvloeikoeling kookt. Ha afkoelen neutraliseert men door koolzuurgas door het reaktiemilieu te blazen, waarna men filtreert, het filtraat indampt, het gefiltreerde neerslag en het residu in chloroform oplost, boven natriumsulfaat droogt, filtreert en het filtraat indampt. Men 40 chromatografeert het residu op een siliciumoxydekolom (vloeistof- 8201708 * « -12- chromatografie bij gemiddelde druk, elutiemiddel; een mengsel van methylchloride (80 fo), methanol (19$) en ammoniak (1 fa). Het aldus geïsoleerde produkt wordt vervolgens in een minimale hoeveelheid methanol gekristalliseerd. Men verkrijgt 1,55 g produkt dat men 5 in 50 ml warme ethanol oplost. Men voegt 4 ml 8üT ethanolchloorwater-stof toe en filtreert het verkregen neerslag. Men verkrijgt aldus 1,21 g van het gewenste produkt.
Volgens dezelfde werkwijze bereidt men uit de overeenkomstige reaktiebestanddelen de verbindingen met formule 1 met de codenummers 10 1, 32-37 en 42 in tabel Λ.
Voorbeeld XVIII: 4-(7)“(4-fenylthio«1-piperazino)benzimidazool (formule 1). Codenummer; 24·
Men kookt een suspensie van 6,1 g van de volgens voorbeeld XVI bereide verbinding met formule 1, codenummer; 1, en 8,4 g N-fenyl-15 thioftalimide in 300 ml benzeen en 30 ml ethanol 4 uren onder terug-vloeikoeling. Vervolgens koelt men af tot 10°C, filtreert, dampt het filtraat in, neemt het residu op in ethylacetaat, filtreert, dampt het filtraat in en chromatografeert het residu op een silicium— dioxydekolom. (Elutiemiddel; ethylacetaat). Men verkrijgt 2,9 g van 20 de verbinding na kristalliseren in ethylether.
Voorbeeld XIX; 4-(7)-(4-n-pentanoy1-1-piperazino) benzimidazool (formule 1). Codenummer; 5*
Aan een 0°C gekoelde oplossing van 5,2 g van de verbinding met formule 1, codenummer; 1 bereid volgens voorbeeld XVI, in 100 ml 25 DM3?, voegt men binnen 10 min. 9,5 ml triethylamine toe en laat 30 min. staan, waarna men binnen 15 min. 1,9 ml n-pentaanchloor-zuurchloride toevoegt en 1 uur en 30 min. laat staan. Vervolgens giet men in ijswater, extraheert met chloroform, droogt boven natriumsul-faat, filtreert, dampt hét filtraat in en kristalliseert het residu 30 uit in een mengsel van isopropylether en isopropylalcohol (50-50).
Men isoleert aldus 1,1 g van het gewenste produkt.
Volgens dezelfde methode bereidt men uit overeenkomstige reak-tiebestanddelen de verbindingen met formule 1 in tabel A met de codenummers 2-4, 6-23, 39 en* 40.
8201708 -13- I 1 Π\ G\ J- p- t— VO t— t— t— c\i <- O -=c -3· VO ONOOlAOOlACniALr\ONOJO\T- bt; n a λλλλ λλλλαλ«λ
CVJOJ CMOJOOOnOnCnONCOOnC CO
i-r-
(U OJ 03 VQVQp-VOPOt— O-PP''" OJ
to an η η η η η « η « η " " , , -f [>. ΟΠΟΟ VO VO t~ t— t— cot— CO ΙΛ ·1Λ 1Λ ΙΛ
pH
CÖ § ON CO i-OJLACOOVOO'PuncO’-® _p \n f- 0\(7\r-t— t— cO^O\CO\Oun -5Γ Ö r> Λ rt αλολ λπλολλλΛ Ö σν on on on vo vo t- vo t- vo p· p
g OJ OJ VQVOVOVOVQVQ-VOVO-VO.VOVOVO
<d H *#, ····»··** ^ fj S 4H*!>a!>3r*?H!>!i-(>ki>
fee <D(D
pq O pqü)pqc5PQC5PQOPQOPQC5
P
0) (50 I 8¾¾ ro o to 0J on *- vo p, ^ ^ oo on p p cvj vo on o p 1 Η p ”o o on p p t— ο on 0 do vo t— ir\ «— ο o on g 3 w oj T- T- oj t- oj
ca ft /N
V «— Π\ N- t1— OJ 0\ S5 (£lnfncooocn hfl η η η «- η- η n
•LON J· CV1 VO Vg VO W
HP Pt-oOCOON;- ο ρ· oj <M oj oj oj on s I) ^ a'*' <m 55 g on ο ο ο ο ο o 5 a p ,-=o ^ ^ oaa aaasss <3 <8 t- vp o OJ cvi *p vo ^ O'- t— OJ <M OJ ^ r— +3¾ aawww m j 3 On LTN VO vo VO vo fl) JU ?-» r* v~ P“ p~ p** ^
Jxjr^ p o o o o o ° u * g
* £ ?L
* a 8¾ h d a3 OPdO ___- > ·Η 3 01 - - =” - fH £> £
P P P
ono '“OJon+J-unvg oi & cncnonononon (D (D <D 0) O ^ ^ ij
11 I I I I I I
6 S, on- t-
*- ,| ftw •Η O P 0) P
I H . M tj M
<! Ö 3 <D d = = iH .(0 <D (β O <D 3. H ft bO P ft 3
1 O
«§§·«- oj on p (ον vo c— o 3 o a 8201708 - 14 - σν a \ο c— on νο ια ο -ί- la la νο ια
OJOJVOQOt— LAOJ-'-'-iCOrOOJCOCO
jgj ΛΛηΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛΛ coooaDooc\icucnonj-j- j--4-cnoo 1-1-1-1-(0404^^04 04^-^^^
<ϋ OJO’-VQOOONOCO-COLACOOCOLA
m OV’-t-t—LA-iOJOJ-VOVOVOCOONO
H LAVOVOVOLALAVOVO-i-iLALALAVO
cd +3 VO 04 CO VD CO 1- 3Ö© VO *- VO CO C— 04 t—
Ö IA· J· ON t— -ί -ί rfCO VO CO O CO -=)· -if LA
0 Ο* Λ Λ Λ Λ-\Λ Λ η Λ Λ Λ Λ *
§ Ο Ο CO CO VO VO <£ΙΑ tA 04 04 ΙΑ ΙΑ VO VO
φ t— t— VO VO VO VO Afl VO LA LA LA LA IA LA
H
^ ..............
ν&φφφφφφφφφφφφφφ pqüPQOcqüpqOcqcScqüJpqü +5 ca
öO
d
I Φ i—' OJ IA VO O IA IA O
^4^¾¾ LA CO -d" LA -ί" -d" t— -p H -P -—· O O -ί ON O CO t—
φ d o CO 04 O >- t— t— LA
i 3o. OJ 04 04 04 *- r~ r- CQ ft'-'
?5 VO IA LA t— On ON
ocococo_a-coco-4· {jjJ ft Λ Λ Λ Λ Λ ^ .. VO Ο t— 0J -ί" Ο -=t- Η Ο Ο Ο 04 -=0 ΟΝ Ο OC0C0COJ- CO 00-=)-
Μ S
γΗ ο > φ U Η 03
φ 2 04 -d- 04 VO VO
|θθ 0-00 00 ft _=Τ ΙΑ J· VO J· -ί ο a- β a a a s <j Η 00 O c-vovo οι. -ίο r— 04 CM 04 04 -p a w κ w μ w w
,4 40OVOC— COIACOOV
^|i— 1-T— OJ 1— r-r- liqfqooooooo
PQ
« 13 * a jj
H 01 H
ON CO ON O OJ CO
CMC-COCO-3-J--i-i·
CO
φ m φ Φ Φ Φ Φ <u -g-s I 11 1 ! 1 0 0 O O O O O 0 ft. ft ft ft ft ft 1¾ ft CO t-1- ( ftp •rl Oi Φ -P .
1 H 04 'd® £ 3 Ά e <j .g 2 ocd s = = s = - a οι Φώ
Ο. Φ PH
ft .M -Pft a
I Φ Φ S
da CO ON O 04. CO ~f o a 8201708 r - . . · - I . « -15- - m m t- -st vo cvj οα -=f on vo ooo on -a· vo oj u\ ιλ 4 vo o\ j· vo ir\ t— trv t— con . on vo on t- τ-σ\σ\αοοο ononcocococococovovo (\j £VJ τ— i— r— t— t— T—x— t— t— t— m .oo-=t-J-*-CMONCMonononcMon<-ONi-
b» CM t— CO CM t- CO CT\ t— CO CO OO CO LPi ON ON
JI? WftAn#in«nni,nrtnfinftC ¢3 VQVOVQVOVOVOVOt— t— t— c— t— t— t— 11ΛΙΛ
COCOCM-ft’COCQCOOlAOOU'NLALrNON—j’CO
5 “«σνωαν^^-^ι^νουΛί-ΐΑ-^- σο ίΑ Λ) Γ1 . η a σ\π\θ! cm m m cvi cm co co on on on on t— t-
§ KuVVDVOVDVOVOVOVOVOVOVOVO. VQVQVO
H
ptf ................
ba. .00000 0 00 0000 000¾ I fflüwowoff)üjmofflomoFqc5
-P
to bfi , §~ £ P £ & s & s ^ £4+3--.-3- 0 oj ov o ON 0 cn β a 0 j vo -=r lcn *“ 0 vo c£v Ö 3 O ra -ft'-' m ΐΛ-d· t— fr— t— co
ScMcincncnoncocoon hr « « " « " * " . 0 vo 0 co cm oj w _j \/-5 no O 00 Ο Ο Ο 0Π ocvj c\] on oj on on on on
M S
H O
> 0
0) ft CM CM CVi CM CM CM CM CM
> g 2* 2* 2* 2» - 2* <· δ % Bo Bo η* Bcv] \ B° 5 sT sT aw aw a a a j d CO LON vo lcn vo- no vo On f, —* y-m T— T· r~ T— t”
jx| pqOOOOOOOO
pq
<C
E-t a 0
Pi CQ „ _ O ft = t> a
on -=t lcn vo tr ® Φ S JZ
CM-=r -sr -=t -=t j- -sf lev CC\
00 0 0 0 ο o <y jS
IIIsSSSSiS
on t— i— I ft—· •rl 0-=0 0 +>
1 H CO Ό OT
jqgapc-p «ft § ft 0 ft = = =
Pi CO 0 «3 O 0 O H ft ÜQ-P ft
Pi I 0
f f; £ ^ Sr ® 2> § Si CM
0 ft 8201708 . f - 16 - o vo la a cm vo la co co a o\ cm coco on a o t— a la cm a co vo Os o ooo gj A A Λ Λ Λ Λ Λ Λ ft Λ ft ft ft ft
t— (W 00 t— O O C-* t>- LA LA LA VO LALA
r— r— t— i— 0Π CO t— r— r—r— r— t— r— r— 0) (O O LA CO a t— CM OS a LA CO VO 1-ΓΟ CQ vo t— co t— co t— la co vo co CO a O'— λ λ a n a η η «V λ « λλ λλ Η LALA LA LA LA LA VO VO VO VO VO VO fc— fc— ¢0 §
-P VO LA t— VO VO Ov MO Ό ι-\0 LA VO CO LA
fl OCO t— VO r- 0\ a OJ CVI LA t— <7\ C\ (DOn ft ΠΛΛΛΛ Λ ΛΛ ΛΛ ΛΛ
g ¢- VO 1A LA CM LA LA 0\ ON COCO'lALA
d) VO VO VO MO LA LA LA LA MO VO MOVO MOMO
H
w ΰ !> U > P > £ i> P > P > P >
*4 OJ <U <D d> CD dJ OJ d> d) 0) OJ d> OLD
MO PQ OPQOFQO FQ O W CiJ P50 +> tn
tsO
Ö
I (Ü -—·. a t- r- LA LA OO O
ft ?H VQ CO t— Ά LA t— VO
0.^3 w -p i—I -p -—· t— A O CM CO »“ a
<1> Ö O CSV a MO O LA t- LA
g 30 T- r- CM CM T- t- *“ CQ. ft'-' Λ
fevo r-θ'— co «— CO
(ÜCO a CO CO a a CM
η Λ Λ Λ Λ Λ Λ-
• CM Ο VO a -et Ο CO
^ Η CM r-t— CM VO LA l—
bC O CO CO CM CO CO CO CM
r-L Ï3 ,
O
£i tU CM
d) r—I O
b j( CM CM a CM CM CM
g O CQ OS Ο <3 0_
£ a a VO H a a CO
cos a a o a aι a ft 00 oO VO >— a CM Ov 0<- r-t-CM CM CM r- a w κ w κ a w a
a?sco t— CM LA ^ O LA
5jr- r— r— r— CM CM τ— H cq o ο ο ο ο ο o a « A13 ft O cd
go 0 U V
H tn η ϋ to 0 cd s - ai>5(ö s s > a o a a
ON CM CO a- LA
CM LA LA LA la
OJ G) dJ (U dJ
Η Η H rj H
II I I = " g ο O o o o ft. ft ft ft ft cot— a- la c-vo t-t- c-co <- I p4W r— r- I ft·-' I Pc—' T- 1 ft'-' <“ •η o a· ·η o a· ·η oa- ·η o a <u a oj oi a <u a oj a oj
iHtoara H rL ui ^ a ΗωτίΜ η cq -td ca H
p0aina p dapapap-ppap-p 3 < g p ω cd = g iiPGJcdgpaJtdgPajcd g £ m dJ cd £ StQdJcöfimoJcdfHmdJcö h
OdJpH O OdJPHOdJiSHOdlPH O
1¾ boa ft ft ft boa ft ft boa ft ft boa p. ft p I d)
-¾ I
opco a la a t— co ov
O. Ö CM CM CM CM CM CM CM
8201708 „ » - 17 - I co c— cmo\covococoj-coi£,i£\
, tnj* C-CMCOOO\VOin-3-aOO
>52 1% η ΛΛΛ««ΛΛηΛΛ ιχ\ I i/N ir\Lrs^f-4· cm CM =- =“
?- 1 r- OJ CM CM CM CM CM (MCM CM CM
r- \o ONincoooir\0\p<2-5vo
jj OO aVDOO1— OJCOVOa'-^CM
m UJ « » «* « « ** «« n « « n t— t- D— t— C— GO CO CO CO CO t-t— 'öj J co co t-o\ONOCMC—-=i‘'a<2iJ‘v s , t— t-o t- ir\ co vo cm o -a· t— <DO"« « " on nr, Λ. Λ Λ
S 1Λ 1Λ VO VO t— t— CO CO ON ON VQ VO
§ VO'sO vo-vovqvovqvovovovovo rd «······· W - SL· > ft ϊ> ft i> ft t> ft !> ft r* ft r* ^ Φ S (U a) tt) <D (DO) 0) » G> ft ,¾ .¾
pqO PQÖPQÖ N ΰ WO WO fflO
-P
tn sa i t- w rn o . oo LT\
Pi ft %% pf on -3· t— -=f -=r O fit'-' ΰ +3 —s CO VO OJ VO 00 o
dj d O VO O =“ OJ J· ON
g 3θ CVi CM CV1 =~ ^ CQ ft'-'
t> rn t— r— OO CO O
O CM CO 00 CO =— CO
hr « *
• CO t- O J- O VO
H f- T- CO fit VO J-
* O CM CVJ.CJ OJ CM OJ
&C g
H O
> ¢) _
L Η O CO
? 1 o« ., a01 Γ, rn -it -it .
OS S W. S 1¾ s s <J ft ON VO CO OCM ^ Ο»- T- t— 1— CM CM D— la a a ** s a a *> a a 3 u\ cm o co -rr tr\ o cm ft r- t— T— i— t— *— pq a o o + ο ο o + o
m I I
«a* ¢)0
Cj. CO fö ffl Ό ^ SO CD S Pn 0> H! ij Μ φ E e ta <o ft w ca <0 <u m 0 cd cd 1¾ ft «3 z ^ rj ® g a a a -p a a a -p a
ON VO t— 00 ON
CM ccv LfN CTN CCV
0<D Oft ft 1 3 ||= = | I I & & s C7\ P O P t- t- CM t- 00 C-a· t- ,- I p,-_> CM I ft'-' CM I ft— CM I ft'- CM I ft'- CM I ft'-' •H O a· ·Η O fir ·Η O -=J- ·Η O -=C -H 0 a- *rf o a- <u a <u -p <ua oa I Htoara Htoatn ftwam ftraWra H ra o to Hmam iaopi-p p ,2 ^ +j iafn-p qa^-p PwS-p piaf-t-p < saod 1¾ (i)S s3ocö gqoö soojö p s oj g
StQOaJ Swocd firaotd ^moaJ Sraocd gmcutd
OOdH OOdH OOPH OOpH OOpH OOpH
ή bO-P a Is, bO-P ft ft bD-P ft ft caoa ft ft M-P ft ft Ö0-P ft ft
I <D
a i O OJ CO -=1- U\VO
ο 3 co CO CO CO CO CO
o Ö 8201708 - 18 -
-=r oD
_ co b*r n «
IA LA
t— r—
0 00 MO
cq t— 00 iA S3 « "
Η ΙΛ 1A
cö a d CM on +J t- t- Q O" « " 0 t- t-
S LA LA
CU
W' U > U > ΰ > ΰ >
-¾¾ 0 0 0<U<U<U<U<U
mo momomo •p cn
hO
ö 1 0 on
ft ^ LA
Ο.,Ο'-' -p
H -P ^ VO
0 β O VO
a gO CM
CO. ft'-' A.
Ja cm 0 t— bC « • on
H LA
o on bC g,
H
0
> <U j4- O
u H a cm 0 3 CM S3 ? a h ^0¾¾.
0 O
<! ft CM ί- Ο a » -P C— o m $ *- Ü + i=i m·
m I
u i <J Oft® O d ft EH- H cd τί 'd 0 Λ >» 5h ?h u <d- m 0 0 -H f>i 0 0
>. 'd Λ bO -P
CSV O
CM VO
0 0 1 1 ft LA C— CM I ft^ •Η Ο <U -P ,
I r-j CQ 'd CQ
H 3 Ά-in -p
< a 0 <u aJ
k CQ 0 0 o <u a h ft tiO -p ft u 1 <u <u a 'dB t— o 3 on o ö 8201708 - 19 - (A · Λ Ο — W TS.
S ^ I
ρ- W 0J
p- p- MO CM SW 00 Ο 00 ΟΝ S « t- co mo g o co t— co co
Lf\ Λ Λ Λ θ'—Λ Λ Λ Λ ΟΙ ΙΛ ΙΛ 1Λ * 1Λ ^ 0 0-00
¢-) CM CM CM CM " W I CM CM CM CM
ο « ό a co «f 1
0 CM CM C— IA II 3 CMJ ^ MO
CQ CM CO p" p· »—* 0 «I > LA LA LA t— Ö £Ü ft λ c* Λ CO Lf\ 3 Λ ΙΊ Λ Λ η3 MO MO LA ΙΑ Η a t— t— t— t— ce in o ü +5 p a 3 o o *- P „ +3(1) r- O OM t— " O « »- LA »— CT\ cp. C— CO P" C— _ t- CO CM MO p- Ό P" offlo* n * « a ·η« n " " n a. i mo mo co cn a «p co f r" r" 0 cc ιλιλ -id ftaS^ t-t-hi- h s w sg HZ ** « o 0 • . · · ·· IA H · * * · p > p |> CO Cö t- fH !> ft > fes (1) (1) <1) dl TK « « 0 <D 0 d)
(q C5 po z| t- W CO P O P O
-P
ra 0 _ S3 CO t- CM 00 σ\
1 0 > C— IA MO ia CM
ft u -&s.
o P ' Η P'-» co 0 Ö O 00 MD IA O -4- s Po IA σ\ co CM C— CQ ft'-' ^ r- *"
'm 5e r- C- 00 MO MO
H S CO r- co CM CM
o tsD « η η n r> j> . IA MO LA !T ^
p H c— C— CO O O
0 O CM CM co CM CM
2 <J 0
H IA
3 CM S CM
^ I °IA °CO CO CO
H £ *U. °LA ^ SLA SCA
P O’- CM ^ PW WW Wrtt w
3 CO O O CM CM
P >- r- CM *- *“ 0h| p o o o o o
H
ö 0 o 0 ft 0 W μ 0 3 ·Η cö -
!> p oJ P
0\ r- CM CO ff ,CA
CM MO MO MO MO MO
0 0 0 0 0 0 1 i t t t i i g § § | i 0 O po o o ft ft ft ft ft ft MO C— t—
CM 1 ft'-' CM CM
•H O p- 0 p 0 dl 1 Η κι tj n H d p 3 p ft p 3 - § < a 3 0 cö s a - s P ra 0 cd fn s 0 0 3 Η P o ft &0 p ft ft ft fn
1 O
0 a
3 8 CO OM O T- CM
O 3 CO (Op· P" W
O Ö 8201708 - 20 -
TABEL· B
Codenummer van Giftigheid Ant ihypertensieve -werking de beproefde (muis) (SHR-ratten) verbindingen LD 50 in “ !
volgens de rnt- mg/kg/i.v. (a^/p.0.) m gpA &FC
1 125 50 4 100 - 29 o 6 71-19 o 24 '28-9-7 3 tot 200 (0%) 50 2 28-15-5 4 14 - - 8 - 5 6 57-14+1 24 43 - 9 - 4 7 tot 200 (0*) 50 2 100 - 31 - 5 4 86 - 23 - 11 6 86 - 23 -8 24 0 - 2 -9 12 0% tot 1000 (p.o.) 50 2 100 - 43 - 12 4 100 - 38 - 13 6 86 - 30 - 6 24 43 - 18 - 13 13 160 50 2 100 - 4ο + 2 4 100 - 35 o 6 86 - 3^ 0' 24 28 - 14 - 5 17 tot 200 (0%) 50 2 100 - 26 + 8 4 33 -15+8 6 67-21+3 24 33-11 0 21 195 50 2 86-27-7 4 71 -23+3 6 100 -25+1 24 14 - 6 - 6 24 0% tot 1000 (p.o.) 50 2 71-21+2 4 100 - 23 0 6 57-19 o 24 14 0-3 25 tot 200 (0JÉ) 50 2 57 - 21 + 2 4 42 -22+7 6 71 - 20 +2 24 0 -3+15 26 200 50 2 100 - 30 - 9 4 100 - 26 - 5 6 86 - 22 - 2 24 14 - 8 +2 8201708 - 21 - 1 TABEL B (vervolg)
Codenummer van Giftigheid intihypertensieve -werking de beproefde (muis) _(SHR-ratten)_ verbindingen LD 50 in Dosis
”^denlt~ mg/k8/i-T· (mg/icg/j.o.) -Buur - Alg &PA flFC
30 185 50 2 U2 - 15 - 2 b 28 - 18 - 3 6 70 - 23 - 2 2b -56 -21 - b 39 96 25 b 80 - 26 - 7 6 100 - 3^ - 5 2b bo - 17 +5 U1 35 10 2 86 - 38 O' h 100 - b6 - 8 6 86 - 27 - 2 2b 28 -.19 - 2 b2 .70 10 2 33 - 15 - 10 b 50 - 25 - 10 6 100 -^29 - 22 2b 17 - 19 +7 8201708 - 22 -
De verbindingen met formule 1 en hun zu -additiezouten zijn bij proefdieren onderzocht, waarbij zij farmacoi)-^isCen in het bijzonder cardiovasculaire en vooral antihypertensieve werking vertonen.
5 De antihypertensieve werking is aangetoond door de verbindingen volgens de uitvinding oraal aan S.H.S.-ratten (genetisch hyperten-sief) toe te dienen. De arteriele druk wordt geregistreerd met een APELAJB-BP-recorder 8002 en een electromechanische teller waarmee de hartfrequentie direkt kan worden afgelezen. Hetingen worden na 10 0 uur, 2 uren, 4 uren, 6 uren en 24 uren na toediening van de onder zochte verbindingen uitgevoerd.
De giftigheid wordt vastgesteld door intraveneuse toediening aan de muis volgens de methode van Miller en Tainter beschreven in Proc#Soc.Exp.Biol.Med.j2£, 261 (1944).
15 De uitvinding wordt aan de hand van de met de verschillende verbindingen volgens de uitvinding bereikte resultaten samengevat in tabel B nader toegelicht, waarin de afkortingen ΑΗΓ, Λ PA en APO de volgende betekenissen bezitten: ΑΗΓ =* percentage ratten waarvan de arteriele druk ten op-20 zichte van. de oorspronkelijke met tenminste 20$ daalt of op een waarde van minder dan 150 mm kwik wordt teruggebracht.
PA « percentage van de verschillen in arteriele druk van alle onderzochte dieren ten opzichte van de oorspronkelijke druk, PC * percentage van de verschillen in hartfrequentie van 25 alle onderzochte dieren ten opzichte van de beginfrequentie.
8201708 - 23 -
Uit tabel B Blijkt iat de weinig giftige verbindingen volgens de uitvinding een antihypertensieve werking bezitten die voldoende is voor de therapeutische toepassing ervan.
Be onderhavige uitvinding heeft eveneens betrekking op de 5 toepassing in de vorm van geneesmiddelen, in het bijzonder voor de behandeling van afwijkingen in het cardiovasculaire systeem, en in het bijzonder als antihypertensief geneesmiddel, van de verbindingen . met formule 1 en hun farmaceutisch aanvaardbare zu additiezouten.
Be onderhavige uitvinding heeft tenslotte betrekking op farma-10 ceutische preparaten die als werkzaam bestanddeel tenminste één van de hierboven beschreven geneesmiddelen bevatten, gecombineerd met een farmaceutisch aanvaardbare drager. Be preparaten worden gewoonlijk oraal in de vorm van tabletten, dragees, geleien enz. toegediend met een hoeveelheid van 500 mg van het werkzame bestanddeel per dag (in 15 één of meer toedieningen).
-Conclusie s- 8201708

Claims (16)

1. Ilieuwe piperadine-, piperazine- en homopiperazineverbin-dingen met de algemene formule 1 van het formuleblad, waarin: X en n respektievelijk 1Γ en 1, E en 2 of CH en 1 voorstellen Ei een waterstofatoom; of een alkylcarbonyl- of een alkyloxycarbonylgroep 5 voorstelt waarin de alkylgroep lineair of vertakt is en 1 tot 5 kool-stofatomen bevat; of een heterocyclische carbonylgroep (heterocyclisch-CO) voorstelt, waarin de heterocyclische groep een furyl-, thienyl-, tetrahydrofuryl-, pyridyl- of 5-[(2-methylthio) 1,3>4-oxadiazool-ylJ -groep voorstelt; of een benzoyl-, 3»4»5-trimethoxycinnamoyl-, allyl-10 oxycarbonyl-, (2-methyl-1-propeen-3-yl) oxycarbonyl-, een benzyloxy-carbonyl- of fenoxycarbonylketen of een fenylthiogroep voorstelt behalve als X een CH-groep voorstelt; en Ar één van de volgende groepen voorstelt: 4-(7)-henzimidazolyl; (2-alkyl) 4-(7)-benzimidazolyl, waarin de alkylgroep 1 tot 4 koolstofatomen bevat; (2-fenyl) 4-(7)-15 benzimidazolyl; (2-benzyl) 4-(7)-benzimidazolyl; β-purinyl, behalve als X en H respektievelijk E en H voorstellen; 4-(7)-benzotriazolyl; 7-indolyl of 4-iacLolyl, doch uitsluitend als X en n respektievelijk E en 1 voorstellen, alsmede hun zuur*additiezouten.
2. Verbindingen en zouten volgens conclusie 1, m e t het 20 kenmerk , dat X, n en E respektievelijk iï, 1 en E voorstellen en Ar de groep 4-(7)-t>enziiaidazolyl, 4-(7)-t>enzotriazolyl, 4-indolyl of 7-iudolyl voorstelt.
3. Verbindingen en zouten volgens conclusie 1, m e t het kenmerk, dat Ar en X respektievelijk 4-(7)-’h©n‘2imidazolyl en
25 N, R en n respektievelijk één van de volgende betekenissen bezit; (h, 1), (coch3, 1), (co-< , 1), (co (coc4H9n, 1), (co^, 1) ^QCH, 1), (CO-0, 1), 1) (CO-φ, 1) (CO , 1), .. 3 r> (CO^^-SCHj, 1) , (COOBt, 1), (COOEt, 2), (COOCH^, 1), (C0O*^,1), 30 (COO.^ , 1), (coo< , 1), (cooc4h9, 1), (coo-f, 1), (οοο^γ, 1), (COO^>0, 1),.(0000, 1) (S0, 1). 8201708 ρι ίΐΐΐίπιι ΡΊιι 1 - 25 -
4. Geneesmiddel, in het bijzonder met antihypertensieve werking, met het kenmerk, dat het bestaat uit één van de t farmaceutisch aanvaardbare verbindingen of zouten volgens conclusie 1 tot 3.
5. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat 5 het als werkzaam bestanddeel tenminste één geneesmiddel volgens conclusie 4, alsmede een farmaceutisch aanvaardbare drager bevat.
6. Werkwijze ter bereiding van de verbindingen met formule 1 en hun zuur ·additezouten waarin Ar een 4-(7}-benzimidazolylgroep en X en n respektievelijk F en 1 j li en 2 of CH en 1 voorstellen en 10. dezelfde betekenissen bezit als in formule 1, waarbij X en E evenwel niet respektievelijk H en H en KT en fenylthio kunnen voorstellen, met het kenmerk, dat men a) een verbinding met formule 1, waarin η, X en R dezelfde betekenissen bezitten als in formule 1, waarbij X en R evenwel respektievelijk N en H of N en fenylthio 15 kunnen voorstellen, met waterstof in aanwezigheid van mierenzuur onder ringsluiting reduceert en vervolgens b) eventueel de aldus verkregen verbinding in een zout omzet.
7. Werkwijze voor de bereiding van de verbindingen met formule 1 en hun zduraddi tezouten waarin Ar een (2-alkyl) 4-(7) -benzimidazolyl-20 groep voorstelt waarvan de alkylgroep 1 tot 4 koolstofatomen bevat; of een (2-fenyl) 4-(7)-benzimidazolyl- of een (2-benzyl) 4^(7)-^^21-1 midazolylgroep voorstelt, waarbij X en n respektievelijk 1 en 1, F en 2 of CH en 1 voorstellen en R dezelfde betekenis bezit als in formule 1, waarbij evenwel X en E respektievelijk niet X en E en E 25 en fenylthio kunnen voorstellen, met het kenmerk, dat men a) een verbinding met formule 4» waarin η, X en R dezelfde betekenis bezitten als in formule 2 volgens conclusie 6, tot ringsluiting brengt met de chloorhydraten van de imidaten met formule 5 van het formuleblad, waarin R^ een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een 50 fenyl- of een benzylgroep voorstelt, -en vervolgens b) eventueel de aldus verkregen verbinding in een zout omzet.
8. Werkwijze ter bereiding van de verbindingen met formule 1 en hun zuuradditiezouten waarin Ar een 6-purinylgroep voorstelt en X en n respektievelijk H en 1; H en 2 of CH en 1 voorstellen en R 35 dezelfde betekenis bezit als in formule 1, waarbij X en R evenwel niet respektievelijk I en H en N en fenylthio kunnen voorstellen, met het kenmerk, dat men a) 6-chloorpurine laat condenseren met 82.0 1 70 8 - 26- 1 l· een verbinding met formule 3» waarin X, n en E dezelfde betekenis bezitten als in formule 1, waarbij X en E. evenwel niet respektievelijk E en H of E en fenylthio kunnen voorstellen, en vervolgens b) evenfcueelde aldus verkregen verbindingen in een zout omzet* 5
9· Werkwijze ter bereiding van de verbinding met formule 1 en hun zuuradditiezouten waarin Ar een 4-(7)-kenzotriazolylgroep en X en n respektievelijk U en 1; N en 2 of Cl en 1 voorstellen en R dezelfde betekenis bezit als in formule 1, waarbij X en E evenwel niet respektievelijk E en H en E en fenylthio kunnen voorstellen, 10 met het kenmerk, dat men a) de verbinding met formule 4 volgens conclusie 7* laat condenseren met een alkalimetaalnitriet (bijvoorbeeld natrium) bij voorkeur in een waterig milieu in aanwezigheid van azijnzuur, en b) eventueel de aldus verkregen verbindingen in een zout omzet.
10. Werkwijze ter bereiding van de verbindingen met formule 1 en hun zuur -additiezouten waarin Ar een 7-indolylgroep en X en n respektievelijk I en 1} E en 2 of GE en 1 voorstellen en S dezelfde betekenissen bezit als in formule 1, waarbij X en E evenwel niet respektievelijk E en E en E en fenylthio kunnen voorstellen, met 20. e t kenmerk, dat men a) een verbinding met formule 6, waarin X, n en S dezelfde betekenissen bezitten als in formule 1 en X en E niet respektievelijk E en E of E en fenylthio voorstellen, met waterstof onder ringsluiting reduceert en vervolgens b) eventueel de aldus verkregen verbindingen in een zout omzet.
11. Werkwijze ter bereiding van een verbinding met formule 1a alsmede de zuur additiezou ten, met het kenmerk, dat men a) indoline met formule 7 van het formuleblad met alkalimetaalferri-cyanide in een aromatische verbinding omzet en vervolgens b) eventueel de aldus verkregen verbinding in een zout omzet.
12. Werkwijze ter bereiding van een verbinding met formule 1 alsmede de zuur additiezouten, waarin Ar een 4-indolylgroep en X en n respektievelijk E en 1 en E een waterstofatoom voorstellen, met het kenmerk, dat men a) een verbinding met formule 1a volgens conclusie 11 hydrogenolyseert en vervolgens b) eventueel 35 de aldus verkregen verbinding in een zout omzet.
13. Werkwijze ter bereiding van een verbinding met formule 1, alsmede de zuur additiezouten, waarin Ar een 4-(7)-benzimidazolyl-of een (2-alkyl) 4-(7)“^enzimidazolylgroep voorstelt waarin de alkyl- 8201708 -27- groep 1 tot 4 koolstofatomen bevat; of een (2-fenyl) 4-(7)-fcenzimi-dazolyl-, (2-benzyl) 4-(7)-benzimidazolyl-, 6-purinyl-, 4-(7)-benzo-triazolyl- of 7-indolylgroep voorstelt en X, n en E respektievelijk I, 1 en H of N, 2 en H voorstellen, met het kenmerk, dat 5 men een verbinding met formule 1b, waarin n 1 of 2 voorstelt en de hierboven genoemde betekenissen bezit, met waterige bariet £Ba(0H)gj of bro omwater stof zuur behandelt en vervolgens b) eventueel de aldus verkregen verbinding in een zout omzet.
14« Werkwijze ter bereiding van een verbinding met formule 1 1Q alsmede de zuur additiezouten, waarin X, n en E respektievelijk E, 1 en fenylthio of N, 2 en fenylthio voorstellen, met het k e n m e r k, dat men a) een verbinding met formule 1c, waarin n 1 of 2 voorstelt en Ar dezelfde betekenis bezit als in formule 1, met n-fenylthiotalimide condenseert en vervolgens b) eventueel de 15 aldus verkregen verbinding in een zout omzet.
15· Werkwijze ter bereiding van een verbinding met formule 1, met de speciale struktuurformule 1d, waarin Ar dezelfde betekenissen bezit als in formule 1 en Eg een alkyl- of alkyloxygroep voorstelt waarvan de alkylgroep 1 tot 5 koolstofatomen bevat; of een fenyl-, 20 furyl-, thienyl-, pyridyl-, tetrahydrofuryl-, 5-[(2-methy1thio) 1,3,4-oxadiazool-ylJ- of 3 »4»5-trimethoxystyrylg-roep of een allyl-oxy-, (2-methyl-1-propeen-3-yl)oxy-, fenoxy- of benzyloxygroep voorstelt, alsmede hun zure additiezouten,·m et het kenmerk, dat men a) een verbinding met formule 1c volgens conclusie 14 conden-25 seert met een zuurchloride (of chloorformiaat) of een zuuranhydride met respektievelijk de formules 12 of 12a, waarin Eg dezelfde betekenis bezit als in formule 1d, en vervolgens b) eventueel de aldus verkregen verbinding in een zout omzet.
16. Eet tussenprodukt in de vorm van een verbinding met formule 30 7» oen verbinding met formule 8 en een verbinding met formule 9· 8201708
NL8201708A 1981-04-24 1982-04-23 Nieuwe piperidino-, piperazino- en homopiperazinoverbindingen, die met een aromatische heterocyclische groep n-gesubstitueerd zijn, alsmede werkwijze ter bereiding van deze verbindingen en de therapeutische toepassing daarvan. NL8201708A (nl)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8108226 1981-04-24
FR8108226A FR2504532A1 (fr) 1981-04-24 1981-04-24 Nouveaux derives heterocycliques du type benzimidazole, indole et purine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR8206094A FR2524884A1 (fr) 1982-04-07 1982-04-07 Nouvelles piperazines substituees par un groupe heterocyclique du type benzotriazolyle ou indolyle, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
FR8206094 1982-04-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8201708A true NL8201708A (nl) 1982-11-16

Family

ID=26222350

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8201708A NL8201708A (nl) 1981-04-24 1982-04-23 Nieuwe piperidino-, piperazino- en homopiperazinoverbindingen, die met een aromatische heterocyclische groep n-gesubstitueerd zijn, alsmede werkwijze ter bereiding van deze verbindingen en de therapeutische toepassing daarvan.

Country Status (11)

Country Link
US (1) US4459296A (nl)
AU (1) AU552345B2 (nl)
CA (1) CA1186308A (nl)
CH (1) CH653021A5 (nl)
DE (1) DE3215269A1 (nl)
ES (2) ES8402300A1 (nl)
GB (1) GB2097790B (nl)
IT (1) IT1190787B (nl)
LU (1) LU84099A1 (nl)
NL (1) NL8201708A (nl)
SE (1) SE449612B (nl)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4833142A (en) * 1983-10-17 1989-05-23 Duphar International Research B.V. Blood-pressure lowering 4-bicyclic-1-piperazinyl-alkyl amides

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59199679A (ja) * 1983-04-27 1984-11-12 Kanebo Ltd 新規なベンズイミダゾ−ル誘導体、その製造法およびその医薬組成物
ATE81975T1 (de) * 1984-12-21 1992-11-15 Duphar Int Res Arzneimittel mit psychotroper wirkung.
ATE44528T1 (de) * 1984-12-21 1989-07-15 Duphar Int Res Arzneimittel mit antipsychotischer wirkung.
US5010075A (en) * 1987-04-24 1991-04-23 Syntex Pharmaceuticals Ltd. Substituted imidazolyl-alkyl-piperazine and -diazepine derivatives
US5057517A (en) * 1987-07-20 1991-10-15 Merck & Co., Inc. Piperazinyl derivatives of purines and isosteres thereof as hypoglycemic agents
FR2624857B1 (fr) * 1987-12-16 1991-03-22 Irceba Derives de nicotinoyl-piperazine, procede de preparation et utilisation en therapeutique
US5149700A (en) * 1990-05-30 1992-09-22 American Home Products Corporation Substituted arylsulfonamides and benzamides
FR2722788B1 (fr) * 1994-07-20 1996-10-04 Pf Medicament Nouvelles piperazides derivees d'aryl piperazine, leurs procedes de preparation, leur utilisation a titre de medicament et les compositions pharmaceutiques les comprenant
JP3155008B2 (ja) * 1994-07-26 2001-04-09 ファイザー・インコーポレーテッド セロトニンアゴニストおよびアンタゴニストとしての４−インドール誘導体
DE60231507D1 (de) 2001-07-20 2010-07-01 Psychogenics Inc Behandlung von hyperaktivitätsstörungen und aufmerksamkeitsdefiziten
WO2003022214A2 (en) * 2001-09-06 2003-03-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Piperazine and homopiperazine compounds
ITMI20012060A1 (it) * 2001-10-05 2003-04-05 Recordati Chem Pharm Nuovi eterocilcli n-acilati
US20050119251A1 (en) * 2001-12-21 2005-06-02 Jian-Min Fu Nicotinamide derivatives and their use as therapeutic agents
WO2004035740A2 (en) * 2002-10-15 2004-04-29 Synta Pharmaceuticals Corp. Aromatic bicyclic heterocyles to modulate 1l - 12 production
US7129239B2 (en) * 2002-10-28 2006-10-31 Pfizer Inc. Purine compounds and uses thereof
US7714009B2 (en) * 2003-10-31 2010-05-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds
AU2004289303A1 (en) * 2003-11-10 2005-05-26 Synta Pharmaceuticals, Corp. Fused heterocyclic compounds
US7696210B2 (en) * 2004-06-17 2010-04-13 Wyeth Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists
RU2007101509A (ru) * 2004-06-17 2008-07-27 Уайт (Us) Способ получения антагонистов рецепторов гормона, высвобождающего гонадотропин
MX2007003332A (es) * 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de estearoil-coa-desaturasa.
EP1804799B1 (en) * 2004-09-20 2013-08-21 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
JP5080256B2 (ja) * 2004-09-20 2012-11-21 ゼノン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 二環式複素環誘導体およびステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）のインヒビターとしてのそれらの使用
CN101048383A (zh) * 2004-11-23 2007-10-03 惠氏公司 促性腺激素释放激素受体拮抗剂
US7582634B2 (en) 2005-02-18 2009-09-01 Wyeth 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7534796B2 (en) 2005-02-18 2009-05-19 Wyeth Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7538113B2 (en) 2005-02-18 2009-05-26 Wyeth 4-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US20060189619A1 (en) * 2005-02-24 2006-08-24 Wyeth 3-({4-[2-(4-Tert-butylphenyl)-1h-benzimidazol-4-yl]piperazin-1-yl}methyl)pyrido[2,3-b]]pyrazi ne compounds
US20060211699A1 (en) * 2005-03-07 2006-09-21 Wyeth Quinoxaline dihydrohalide dihydrates and synthetic methods therefor
US7531542B2 (en) 2005-05-18 2009-05-12 Wyeth Benzooxazole and benzothiazole antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582636B2 (en) 2005-05-26 2009-09-01 Wyeth Piperazinylimidazopyridine and piperazinyltriazolopyridine antagonists of Gonadotropin Releasing Hormone receptor
MX2007015216A (es) * 2005-06-03 2008-02-22 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados de aminotiazol y sus usos como agentes terapeuticos.
CN109843327B (zh) 2016-07-07 2022-05-13 小利兰·斯坦福大学托管委员会 抗体佐剂缀合物
KR20220004634A (ko) 2019-03-15 2022-01-11 볼트 바이오테라퓨틱스 인코퍼레이티드 Her2를 표적으로 하는 면역접합체

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE637271A (nl) * 1963-04-04 1900-01-01
US3362956A (en) * 1965-08-19 1968-01-09 Sterling Drug Inc 1-[(heterocyclyl)-lower-alkyl]-4-substituted-piperazines
GB1209558A (en) * 1968-07-06 1970-10-21 Delalande Sa Derivatives of 5-cinnamoyl benzofuran and process for their preparation
US4115569A (en) * 1971-11-19 1978-09-19 Hoechst Aktiengesellschaft Cyclic diamine derivatives
DE2263211A1 (de) * 1972-12-23 1974-07-04 Boehringer Sohn Ingelheim Neue arylpiperazine und verfahren zu ihrer herstellung
DE2557341A1 (de) * 1975-12-19 1977-06-30 Hoechst Ag Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4179505A (en) * 1977-03-30 1979-12-18 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-[4-(Diarylmethyl)-1-piperazinylalkyl]benzimidazole derivatives

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4833142A (en) * 1983-10-17 1989-05-23 Duphar International Research B.V. Blood-pressure lowering 4-bicyclic-1-piperazinyl-alkyl amides

Also Published As

Publication number Publication date
ES8403905A1 (es) 1984-05-01
IT1190787B (it) 1988-02-24
ES8402300A1 (es) 1984-02-01
SE449612B (sv) 1987-05-11
SE8202363L (sv) 1982-10-25
AU8298182A (en) 1982-10-28
ES512259A0 (es) 1983-02-16
IT8220889A0 (it) 1982-04-23
CH653021A5 (fr) 1985-12-13
US4459296A (en) 1984-07-10
CA1186308A (en) 1985-04-30
ES524976A0 (es) 1984-05-01
DE3215269A1 (de) 1983-01-05
AU552345B2 (en) 1986-05-29
LU84099A1 (fr) 1982-09-13
GB2097790A (en) 1982-11-10
GB2097790B (en) 1985-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8201708A (nl) Nieuwe piperidino-, piperazino- en homopiperazinoverbindingen, die met een aromatische heterocyclische groep n-gesubstitueerd zijn, alsmede werkwijze ter bereiding van deze verbindingen en de therapeutische toepassing daarvan.
EP0351282B1 (fr) Dérivés de (hydroxy-1 pipéridinyl-2 alkyl)indolones-2, quinoléinones-2, benzo[b]azépinones-2, benzimidazolones-2 et quinazolinones-2, leur préparation et leur application en thérapeutique
Bergmann et al. Synthesis and antihypertensive activity of 4-(1, 2-dihydro-2-oxo-1-pyridyl)-2H-1-benzopyrans and related compounds, new potassium channel activators
EP0389352B1 (fr) Dérivés fluoro-4 benzoiques, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
WO2002098865A2 (fr) Inhibiteurs des phosphodiesterases des nucleotides cycliques, preparation et utilisations de ces inhibiteurs
EP1548011A1 (en) Benzo[1,4]diazepin-2-one derivatives as phosphodiesterase PDE2 inhibitors, preparation and therapeutic use thereof
RU2197488C2 (ru) Производные пиперазина
EP0346208A1 (fr) Amino-4 quinoléines et naphtyridines, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments
AU625664B2 (en) 3,4-Dehydropiperidine derivatives having psychotropic activity
JPH0471072B2 (nl)
EP0412899B1 (fr) Dérivés d&#39;oxazolo pyridines, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EA001392B1 (ru) Синтез бисиндолилмалеимидов
WO1997028157A1 (fr) Nouveaux derives de la piperidine substitues en position 4 par un groupe imidazolidin-2-on-1-yl-ethyl, tetrahydropyrimidin-2-on-1-yl-ethyl, et 1,3-dia-zepin-2-on-1-yl-ethyl, et leurs applications comme antagonistes des recepteurs alpha-2 adrenergiques
EP1192152B1 (fr) Nouveaux derives benzodioxanne imidazolines fluores, leur preparation et leurs applications en therapeutique
CN113929667A (zh) 瑞舒伐他汀中间体、中间体的制备方法及瑞舒伐他汀酯的制备方法
EP1023287B1 (fr) Derives de la 3-oxo-2(h)-1,2,4-triazine en tant que ligands des recepteurs 5ht1a
CA2306429C (fr) Derives cyclohexaniques difonctionnalises en 1,4, en tant que ligands des recepteurs 5ht1a
CA1298294C (fr) Derives du pyrrole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0015786B1 (fr) Imidazo et pyrimido-pyrido-indoles, leur préparation et médicaments les contenant
EP0199485B1 (en) Intermediates and process
CH616425A5 (nl)
CN115260105B (zh) 一种芳杂氨基甲酸类化合物及其制备方法和用途
Kobyzhcha et al. The synthesis of novel spirocyclic N-aryl-substituted 2-thiopyrimidine-4, 6-diones
WO2001014370A1 (en) 1,4-dihydropyridine-5-carboxylic acid ester derivatives and method for the preparation thereof
JPS6157582A (ja) 新規なベンゾジアゼピン類

Legal Events

Date Code Title Description
A85 Still pending on 85-01-01
BV The patent application has lapsed