JPS6323863A - インドリノン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、薬化学及び化学療法の分野の業者に重要な新
規なインドリノン誘導体に係る。より詳細には本発明は
、糖尿病から発症するある種の慢性合併症（例えば糖尿
病性白内障、網膜症及び神経障害）の抑制のための一連
の新規なオキシンドール−１−アルカン酸化合物に係る
。

新規な改良された経口糖尿病治療薬を得るためのこれま
での研究の多くは、血糖レベルを下げる新規な化合物の
合成を目的としていた。より最近のいくつかの研究にお
いては、糖尿病のある種の慢性合併症、例えば糖尿病性
白内障、網膜症及び神経障害等を予防又は治療するため
の種々の有機化合物の効果が知見された０例えば、Ｋ、
５ｅｓｔａｎｊ等の米国特許第３８２１３８３号は、１
．３−ジオキソ−ＩＨ−ベンズ［ｄ、ｅ］ゼインノリン
−２＜３）Ｈ−＃Ｍ及びその想縁のある種の誘導体のご
ときある種のアルドース還元酵素インヒビターが低血糖
誘発性であることは知られていなくても上記の目的に有
効であることを開示している。これらの化合物は、人体
内で（（ルコース及びガラクトースのごとき）アルドー
スが対応するポリオール（例えばソルビトール及びガラ
クチトール）に還元されるときの主な触媒となるアルド
ース還元酵素の活性を阻害することによって機能する。

これにより、ガラクトース血症患者の水晶体にガラクチ
トールが蓄積し、糖尿病患者の水晶体、１１！Ｉ膜、末
梢神経系及び腎臓にソルビトールが蓄積するという好ま
しくない現象が予防又は抑制される。その結果、これら
の化合物は、眼科的合併症と含むある種の慢性糖尿病合
併症を抑制する。目の水晶体にポリオールが存在すると
白内障が生じこれに伴って水晶体の透明度が低下するこ
とは当業者に公知である。

本発明は、糖尿病患者で発症するある種の慢性　、合併
症の抑制のためのアルドース還元酵素インヒビターとし
て有用な新規なオキシンドール−１−アルカン酸化合物
に係る。より詳細には本発明の新規な化合物は、式Ｉ及
び■： 〔式中、Ｘは水素、ＸＩは水素、ヒドロキシ、フッ素、
塩素、臭素、Ｃ，−Ｃ４のアルキル又はＣ，−Ｃ４のア
ルコキシを示し、Ｘとｘｌとが別々に各々塩素、Ｃ，−
Ｃ。

のアルキル又はＣ，−Ｃ，のアルコキシを示すが、Ｘと
ＸＩとが一緒になって分子の４．５−１５，６−又は６
．７〜位の一０Ｃｔｌｚ（Ｃｌｌ□）ｎＯ−（ここにｎ
は０又は１）を示し、Ｒ１は水素又はメチルを示し、 Ｒ２は水素、Ｃ，−Ｃ，のアルキル、又はアルキル部分
に炭素原子３個以下をもつフェニルアルキルを示し、該
フェニルアルキルのフェニル環が２個以下の塩素置換基
で任意に互換されており、Ｒ，はナフチルメチル、フル
フリル、テニル、ベンゾチェニルメチル、ベンズオキサ
シリルメチル、ベンゾチアゾリルメチル又はアルキル部
分に３個以下の炭素原子をもつフェニルアルキルを示し
、該フェニルアルキルのフェニル環が同じ又は異なる２
個以下の置換基で任意に置換されており、前記同じ置換
基はフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル、Ｃ，−
Ｃ，アルキル又はＣ，−Ｃ，アルコキシで、前記異なる
置換基は塩素、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチ
ルであり、そしてＹは水素、フッ素、塩素、Ｃ，−Ｃ，
アルキル又はＣ３−Ｃ４アルコキシを示す〕 で示される３−置換２−オキソ−インドリン−１−アル
カン酸及びそのＣｌ−０６アルキルエステル及び第一ア
ミド誘導体並びに鎖酸と薬理学的に許容されるカチオン
との塩基塩（ｂａｓｅ　５ａｌｔ）から成るグループか
ら泗択される。これらの新規な化合物はアルドース還元
酵素インヒビターであり、糖尿病患者の水晶体及び末梢
神経中でのソルビトール形成を阻止又は抑制する能力を
もつ。

本発明化合物の重要なグループは、Ｘが水素であり、Ｘ
１が水素、ヒドロキシ、フッ素、塩素又はＣ，−Ｃ，ア
ルコキシであり、ＸとＸｌとが別々に各々Ｃ３−Ｃ，ア
ルコキシであり、Ｒ１が水素又はメチルであり、Ｒ２が
水素、ＣＩ　　Ｃ４アルキル、又はアルキル部分に３個
以下の炭素原子をもつフェニルアルキルであり、該フェ
ニルアルキルのフェニル環が２個以下の塩素置換基で置
換されており、Ｒ１がＲ２と同義のフェニルアルキルで
ある式Ｉの化合物のグループである。このグループの好
ましい化合物は、Ｘが水素、Ｘ’が水素、ヒドロキシ、
塩素又はメトキシ、Ｒ１及びＲ２の各々が水素、Ｒ１が
３，４−ジクロロベンジル又は３，４−ジクロロ−α−
メチルベンジルを示す化合物である。

本発明化合物の重要な別のグループは、Ｘが水素であり
、×１が水素、ヒドロキシ、塩素又はメトキシであり、
Ｒ３が水素であり、Ｙが水素、ヒドロキシ、塩素又はメ
トキシである式ＩＩの化合物のグループである。このグ
ループの好ましい化合物は、Ｘ、χ１及びＲ１の各々が
水素で、Ｙが分子の５（６）位の水素又は塩素である化
合物である。

前記のごとき本発明の代表的な好ましい化合物のうちで
特に重要なものは、例えば、３−（３，４−ジクロロベ
ンジル）−２−オキソ−インドリン−１−酢酸、５−ク
ロロ−３−（３，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ
−インドリン−１−酢酸、３−＜３．４−ジクロロベン
ジル）−６−メドキシー２−オキソ−インドリン−１−
酢酸、３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−ヒドロ
キシ−２−オキソ−インドリン−１−酢酸及び３−（３
，４−ジクロロ−α−メチルベンジル）−２−オキソ−
インドリン−１−酢酸である。

これらの特定化合物は極めて有効なアルドース還元酵素
インヒビターである。

本発明の新規な化合物の製造に使用される方法によれば
、式■又は■： 〔式中、Ｘ、　Ｘ’、Ｙ及びＲ１はすべて前記と同義、
Ｒはベンジルのごときアルアルキル基又はｍ−キシリル
もしくはｐ−クロロベンズヒドリル等のごとき同様の遮
断基（ｂｌｏｃｋｉｎｇ　ｇｒｏｕｐ）、Ｒ１及びＲ５
の各々は前記のＲ２及びＲ１と同義であるが但しＲ４は
つねに水素以外であり、又はＲ４とＲ２とが一緒に二価
の基＝Ｒ。

を形成しこのＲ６はナフチリデン、フルフリデン、テニ
リデン、ベンゾチェニルメチリデン、ベンズオキサシリ
ルメチリデン、ベンズチアゾリルメチリデン又はアルキ
リデン部分に３個以下の炭素原子をもつフェニルアルキ
リデンであり、このフェニルアルキリデンのフェニル環
は同じ又は異なる２個以下の置換基で任意に置換され、
この同じ置換基はフッ素、塩素、臭素、トリフルオロメ
チル、Ｃ，−Ｃ，アルキル又はＣ，−Ｃ，アルコキシで
あり、異なる置換基は塩素、メチル、メトキシ又はトリ
フルオロメチルである〕 で示される適宜置換された２−オキソ−インドリン−１
−アルカン酸アルアルキルエステルに対し、所望の最終
生成物を形成するための還元が実質的に完了するまで貴
金属触媒の存在下に水素を作用させる。この水素添加分
解反応は通常、圧力約１５〜約５０ｐｓｉｇ及び温度約
Ｏ℃〜約５０℃の範囲、好ましくは約り５℃〜約３５℃
で反応不活性有機溶媒中で行なわれる。ここで使用でき
る好ましい反応不活性有機溶媒としては、メタノール、
エタノール及びインプロパツールのごとき低級アルカノ
ール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル及び
ジ−ｎ−ブチルエーテルのごとき低級ジアルキルエーテ
ル、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、プロ
ピオン酸メチル及びプロピオン酸エチルのごとき低級ア
ルカン酸の低級アルキルエステルがある。有機溶媒は好
ましくは、少量（例えば１０〜３０重旦％）の酸を含有
し、この酸は通常は氷酢酸のごとき有機酸又は同様の低
級アルカン酸であるが、リン酸又は硫酸のごとき実質的
に無水の無機酸の使用も可能である６本発明で使用され
得る貴金属触媒としては、白金、パラジウム、レニウム
、ロジウム及びルテニウムがあり、これらは担体に支持
されていてもよく支持されていなくてもよい。

またこれらの酸化物及び塩化物等のごとき公知の触媒化
合物Ω形態で使用されてもよい、触媒は予備形成されて
いてもよく、又は触媒化合物の適当な塩又は酸化物の予
備還元によってｉｎ　５ｉｔｕで形成されてもよい０反
応に使用するための好ましい触媒は白金酸化物であり、
更に好ましいものは炭素に固定したパラジウムである。

水素添加分解段階が完了すると、所望のオキシンドール
−１−アルカン酸が最終生成物として反応混合物から容
易に回収できる。即ち、まず濾過によって反応混合物か
ら触媒を除去し、次に減圧下の蒸発によって炉液をオイ
ル又はフオームに濃縮し適当な溶媒系から再結晶化させ
る。

構造式Ｉ及びＩＩのＸＩがヒドロキシである化合物は、
式中のＸｌがメトキシである対応する化合物を当業者に
公知の標準方法で脱アルキルするだけで容易に製造でき
る。この場合、例えば三臭化ホウ素を使用すると、３〜
（３，４−ジクロロベンジル）−６−メドキシー２−オ
キソ−インドリン−１−酢酸は対応する６−ヒドロキシ
化合物に容易に変換される。更に、炭素原子２個以上の
低級アルコキシを環置換基（Ｘ’）としてもつ（ｍ造式
１−Ｕの）本発明のある種の化合物は、対応するメトキ
シ化合物をまず対応するヒドロキシ誘導体に変換しこれ
を次に当業者に公知の方法で例えばヨウ化エチル又は臭
化イソプロピルでアルキル化することによって製造でき
る。

前記のごとく、最終生成物たる（ｔｆｔ造式１−１１の
）オキシンドール−１−アルカン酸はそのままで本発明
の治療のために使用されてもよく、又は従来の技術を用
いて対応する低級アルキルエステル及び第一アミド誘導
体に変換されてもよい。

本発明の３−置換２−オキソ−インドール−１−アルカ
ン酸の低級アルキルエステルは一般に、従来の有機化学
の処理手順に従って酸触媒の存在下に酸と適当なアルコ
ールとを縮合することによって製造される。第一アミド
誘導体は、例えば対応する酸塩化物を塩基性条件下でア
ンモニアで処理し次に最終生成物なるアミドを単離する
ことによって容易に製造され得る。

本発明の３−置換２−オキソ−インドリン−１−アルカ
ン酸化合物の製造に必要な出発物質である（ｙ４造式１
１１−１’／の）アルアルキルエステルはすべて新規な
化合物であり、これらは、（１位に遊離水素原子をもつ
）対応する３装置１ｉ２−インドリノンを適当に選択さ
れたα−ハロアルカン酸アルアルキルエステルで処理す
ることによって製造できる。該エステルは式ＺＣＩＩ　
（Ｒ、）ＣＯＯＲをもち、式中のＲ及びＬの各々は構造
式のアルアルキルエステルに関する前記定義と同じであ
り、２は塩素、臭素又はヨウ素である。この特定反応は
通常は、臨機応変にアルカリ金属水素化物、アルカノラ
ード又はアミド又はアルカリ金属−アルキル又はアリー
ル化合物のごとき塩基性縮合剤の存在下に行なわれ、通
常は反応不活性極性有機溶媒好ましくはＮ、Ｎ−ジー（
低級アルキル）低級アルカノアミドの１つを使用して行
なわれる。好ましい溶媒としては、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−
ジ（ｎ−プロピル）ホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルア
セトアミド、Ｎ、Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ、Ｎ−
ジメチルプロピオンアミド等がある。−最に、実質的に
等モル量の反応体と試薬とを使用しく即ち３−置ｆＩＡ
２−インドリノン出発物質に対して約０．８０〜約１．
２５モルのハライド試薬）、約り℃〜約３５℃の範囲の
温度で約１５分間〜約２時間反応を行なう０反応には通
常、室温を用い、反応時間は普通は約１時間以内である
０反応に必要な塩基性縮合剤はすべて、弱酸性の３−置
換２−インドリノンとの塩を形成すべく十分に強いが反
応条件下で有機分子を分解しない程度に弱い前記したア
ルカリ金属塩基のグループから選択される。かかる塩基
性縮合剤として例えば、水素化ナトリウム、水素化リチ
ウム及び水素化カリウム等があり、またナトリウムメチ
レート及びカリウムｔｅｒｔ、−ブトキシドのごときナ
トリウム及びカリウムの低級アルカノラード、及びソー
ダアミド、リチウムアミド、カリウムアミド等のごとき
アルカリ金属アミドがある０反応が完了すると、所望の
３−置換２−オキソ−インドリン−１−アルカン酸アル
アルキルエステルが当業者に公知の標準方法を用いて反
応混合物から容易に回収され得る０例えば反応混合物を
まず水で希釈し、次にメチレンクロリド又はクロロホル
ム等のごとき適当な溶媒で抽出し、有機抽出物がらまず
溶媒を除去した後に最終的に所望の中間物雪としてエス
テルが得られる。

上記反応で出発物質として使用される３−置換２−イン
ドリノン化合物はすべて、数多くの異なる方法で製造さ
れる新規な化合物である０例えば、３−置換基が二価の
基＝Ｒ，である３−置換２−インドリノン化合物は、対
応する２−インドリノン化合物と適当に置換された芳香
族又は複素環芳香族アルデヒド又はケトン、例えば、３
．４−ジクロロベンズアルデヒド又は３，４−ジクロロ
アセトフェノンとを従来の有機合成方法による所望の縮
合生成物を形成するための塩基触媒的方法で縮合するこ
とによって製造される。この特定反応に関しては実験に
基づいて詳細に後述する（調製物＾−Ｆ参照）。また、
３−置換基が構造式■に関する前記の定義と同じジ置換
基Ｒ１及びＲ５であり、特にこのジ置換が分子の３゜３
位で対称であるようなすべての３＝置換２−インドリノ
ン化合物は、好ましくはまず出発２−インドリノン化合
物の１位をアセチル化し、次に適当に置換されたアルア
ルキルハライド例えば３，４−ジクロロベンジルクロリ
ドとの反応によって３．３位で所望のアルキル化を行な
い、次に脱アセチルによって所望の３．３−ジ置換−２
−インドリノン中間物質を得る＜ｍ製物０４１及びＸ参
照）方法で製造される。構造式■の３＝置換２−インド
リノンも、この反応順序でアルアルキルハライドに代替
して適当なα、α″−ジハロー〇−キシレンを用いるだ
けで同様に製造できル（調製物０．　Ｑ、Ｒ，Ｓ、　Ｖ
及び阿参照）。ｆ＆後に、３−置換基がジ置換基Ｒ４及
びＲ３であり分子の３．３位のジ置換が非対称である構
造式■の３−置換２−インドリノンは、まず出発インド
リノン化合物を適当な芳香族又は複素環芳香族アルデヒ
ド又はケトンと縮合し、次に接触還元によって対応する
３−モノ置換２−インドリノンを形成し、次に１位でア
セチル化し、３位でアルキル化しく適当なアルキルハラ
イド例えばヨウ化メチルを用いる）、１位で脱アセチル
化して最終的に所望の３．３−ジ置換−２−インドリノ
ン中間物質を得るのが最良の方法である（調製物Ｎ、　
Ｐ、Ｔ及びＸ参照）。

前記反応経路によって本発明のすべての化合物を製造す
るための最終出発物質として必要な２．３−ジヒドロ−
２−オキソ−インドール〈即ち２−インドリノン）は多
くの場合、公知の化合物であり、２．３−ジヒドロ−２
−オキソ−インドール（オキシンドール）及び５−クロ
ロ−オキシンドールのごとき市販の化合物として入手容
易であり、または従来の有機合成方法を使用して普通の
有機化学物質から当業者が容易に合成できる（例えば調
製物Ｃ−Ｈの６−フルオロ−オキシンドール、５．６−
シメトキシオキシンドール及び６−メドキシオキシンド
ールに閃する文献参照）。

前記薬剤的に許容され得る塩基塩を製造するために本発
明で試薬として使用される化学塩基は、本文に記載の３
−置換２−オキソ−インドリン−１−アルカン酸化合物
例えば３−（３，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ
−インドリン−１−酢酸と無毒塩基塩を形成するもので
ある。これら特定の無毒塩基塩としては、ナトリウム、
カリウム、カルシウム及びマグネシウム等のごとき薬理
学的に許容され得るカチオンから誘導される塩がある。

これらの塩は前記３−置換２−オキソ−インドリン−１
−アルカン酸化合物を所望の薬理学的に許容され得るカ
チオンの水溶液で簡単に処理し、得られた溶液を好まし
くは減圧下で蒸発乾個することによって容易に製造でき
る。または、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望
のアルカリ金属アルコキシドとを混合し、次に得られた
溶液を前記同様に蒸発乾個してもよい、どちらの場合に
も、反応の完了と所望の最終物質の最大収率とを確保す
るために化学量論的量の試薬が使用されるのが好ましい
。

前記のごとく、本発明の３−置換２−オキソ−インドリ
ン−１−アルカン酸化合物は、糖尿病患者の水晶体ソル
ビトールレベルを統計的に有意な程度まで低下させる能
力をもつので慢性糖尿病合併症を抑制するためのアルド
ース還元酵素インヒビターとして治療目的に容易に適合
させることができる。

例えば、３−（３，４−ジクロロベンジル）−２−オキ
ソーイノドリン−１＝酢酸は本発明の代表的な好ましい
薬剤であるが、０．７５ｚｇ／ｋｇ　〜２０Ｈ／ｋＨの
投与レベルで経口投与すると糖尿病ラットのソルビトー
ルレベルをかなりの程度に阻害することが知見された。

更に、本文に記載の本発明の化合物は経口投与されても
よく又は非経口投与されてもよい、一般に、これらの化
合物は通常は、体重１に、当たり約０　、１５１１Ｆ〜
約１５ｚｙの範囲の日用投与量で用いられるが、治療さ
れる患者の体重及び病状次第でまたは選択された投与経
路次第で投与量は当然変更される。

これらの化合物は単独又は薬剤的に許容される担体と組
み合せて前記経路のいずれかによって投与され得る。ま
た、投与は一回投与でも繰り返し投与（ｅｉｔｈｅｒ　
ｓｉｎｇｌｅ　ｏｒ　ｍｕｌｔｉｐｌｅ　ｄｏｓａｇｅ
ｓ）でもよい、特に、本発明の化合物は種々の剤形、即
ち、薬剤的に許容される種々の不活性担体と組み合せて
錠剤、カプセル剤、甘味いり錠剤、トローチ剤、糖衣錠
剤、粉末剤、噴霧剤、水性懸濁液剤、注射溶液剤、エリ
キシル剤、シロップ剤等の形態で投与され得る。担体と
しては、固体希釈剤又は賦形剤、無菌水性溶媒及び種々
の無毒有機溶媒がある。

−ｉに、本発明の化合物はかがる剤形中で、所望の単位
剤形当たり全組成物の約０．５重量％〜約９０重量％の
範囲の濃度レベルで存在するであろう。

経口投与のためには、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシ
ウム及びリン酸カルシウムのごとき種々の賦形剤を含む
錠剤が澱粉、好ましくはジャガイモもしくはタピオカ澱
粉、アルギン酸及びある種の複合シリケートのごとき種
々の崩壊剤とポリビニルピロリドン、ゼラチン及びアラ
ビアゴムのごとき結合剤と共に使用され得る。更に、ス
テアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及び
タルクのごとき潤滑剤はしばしば錠剤形成のために極め
て有効である。同様のタイプの固体組成物岬 は軟質又は硬質のゼラチンカプセルの賦形剤して使用さ
れ得る。これに関連した好ましい材料としては高分子量
ポリエチレングリコールがある。経ましいとき、その主
要有効成分は種々の甘味剤又は芳香剤、着色剤又は色素
と組み合せられ得、所望の場合乳化剤及び／又は懸濁剤
とも組み合せられ得、水、エタノール、プロピレングリ
コール、グリセリンのごとき希釈剤の１種以上と組み合
せることもできる。

非経口投与のためには、これらの３−置換２−オキソ−
インドリン−１−アルカン酸を、ゴマ油もしくはビーナ
ツツ油又は水性プロピレングリコールもしくはＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミドの溶液として使用し得る。また前
記のごとき対応する水溶性アルカリ金属又はアルカリ土
類金属の塩の無菌水溶液を使用してもよい。かかる水溶
液は必要ならば適当なバッファでｒＬ８すべきであり、
液体希釈剤はまず十分な薬用塩類又はグルコースによっ
て等張液にされる。これらの特定水溶液は静脈内、筋肉
内、皮下及び腹腔的注射に特に適している。これに関連
して、使用される無菌水性溶媒はすべて、当業者に周知
の標準技術によって容易に得られる。更に、前記オキシ
ンドール−１−アルカン酸化合物を点眼可能な適当な眼
科用溶液を用いて局部的に投与することも可能である。

慢性糖尿病合併症の抑制剤としての本発明の化合物の活
性は、以下の標準生物試験又は薬理学試験の１つ以上に
合格するが否かによって決定される。即ち、（１）単離
アルドース還元酵素の酵素活性の阻害能力を測定する。

（２）ストレプトシトシンで急性発症させた（即ち糖尿
病の）ラットの坐骨神経のソルビトールｔＲ２の抑制又
は阻害の能力を測定する。（３）ストレプトシトシンで
誘発した慢性糖尿病ラットの坐骨神経及び水晶体の上昇
したソルビトールレベルを逆転させる能力を測定する。

（４）急性ガラクトース血症ラットの水晶体のガラクチ
トール形成の予防又は阻害能力を測゛定する。

及び、（５）白内障形成を遅延させる能力及び慢性ガラ
クトース血症ラットの水晶体混濁度を低下させる能力を
測定する。

１災１人 ３０ｘｌのメタノール中の１２．５ｇ（０，０９１モル
）の２．３−ジヒドロ−２−オキソ−インドール（オキ
シンドール）と１６．０ｙ（０，０９１モル）の３．４
−ジクロロベンズアルデヒドとから成る十分に攪拌した
懸濁液に、７．６ｍｌのピロリドンを慎重に滴加したく
反応は発熱反応である）。得られた反応混合物を次に蒸
気浴で１５分間加熱し、室温に冷却した（〜２０℃）、
沈殿した橙色の生成物を濾過によって回収し、３０ｍ／
の冷メタノールで洗浄し、恒量まで真空乾燥して最終的
に２１．４ｙ（８１％）の純３−（３，４−ジクロロベ
ンジリデン）−２−インドリノンを得た。融点１８３〜
１８６°Ｃ１質量スペクトル、ｍ／ｅ　２９１／２８９
゜Ｃ＋　ｓＬ　５ＮＯｃ１□の分析　　ＣＩＩ　　　　
　Ｎ計算値　　　　　　　６２．０９　　３．１３　　
　４．８３測定値　　　　　　　６２．１６　　３．２
８　　　４．８５週３し直■ 出発物質としてオキシンドールの代わりに５−クロロ−
オキシンドールを前記と同じモル比で使用し調製物への
項に記載の手順を繰返した。この調製例ではメタノール
から再結晶化した後に対応する最終物質として５−クロ
ロ−３−（３，４−ジクロロベンジリデン）−２−イン
ドリノン、融点２７２〜２７５°Ｃが得られた。純粋物
質の収率は理論値の８２％であった。

乳盟〕工 出発物質としてオキシンドールの代わりに６−フルオロ
−オキシンドール（Ｍ、ｌ’ｒｏｔｉｖａ等、Ｃｏ１１
ｅｃｔ。

Ｃｚｅｃｈ、Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ　、、Ｖｏｌ、４
４、ｐ、２１０８（１９７９））を前記と同じモル比で
使用し調製物への項に記載の手順をＡｌ返した。この調
製例ではメタノールから再結晶化した後に対応する最終
物質として３−（３，４−ジクロロベンジリデン）−８
−フルオロ−２−インドリノン、融点２１７〜２２０℃
が１７４永和物として単離された。純粋物質の収率は理
論値の８４％であった。

４盃１１ 出発物質としてオキシンドールの代わりに５．６−シメ
トキシオキシンドール（ＪＪａｌｋｅｒ、　Ｊ、Ａｌｌ
１．ＣｈｅＬＳｏｃ、、Ｖｏｌ、７７、ｐ、３８４４（
１９５５））を前記と同じモル、比で使用し調製物への
項に記載の手順を繰返した。

この調製例ではメタノールから再結晶化した後に対応す
る最終物質として３−（３，４−ジクロロベンジリデン
）−５，６−シメトキシー２−インドリノン、融点ｌ′
２４８〜２５０℃（分解）が得られた。純粋物質の収率
は理論値の８８％であった。

姓見〕玉 出発物質としてオキシンドールの代わりに６−メドキシ
オキシンドール（＾、Ｂｅｃｋｅｔｔ等、Ｔｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ、Ｖｏｌ、２４、ｐ、６０９３（１９６８）
）を前記と同じモル比で使用し調製物への項に記載の手
順を繰返した。この調製例ではメタノールから再結晶化
した後に対応する最終物質として３−（３，４−ジクロ
ロベンジリデン）−６−メドキシー２−インドリノン、
融点１８９〜１９１℃が得られた。純粋物質の収率は理
論値の８５％であった。

Ｉｌｌ牡 出発物質として３．４−ジクロロベンズアルデヒドの代
わりに３，４−ジクロロ−アセトフェノンを前記と同じ
モル比で使用し調製物への項に記載の手Ｊｌｌｆｆを繰
返した。この調製例ではメタノールから再結晶化した後
に対応する最終物質として３−（３，４−ジクロロ−α
−メチルベンジリデン）−２−インドリノン、融点２３
３〜２３５℃が得られた。純粋物質の収率は理論値の８
２％であった。

匠１１五 鉱油に分散した４８０ｉ＋ｇ（０，０１モル）のペンタ
ン洗浄水素化ナトリウム（５０％分散液）と４（ｈｌめ
無水Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミドとの攪拌混合物を、２．９ｇ
（０，０９７モル）の３−（３，４−ジクロロベンジリ
デン）−２−インドリノン（調製物＾）で乾燥窒素雰囲
気下で処理し、２０分で褐色均質溶液を得た６次に、２
．２９゜（ｏ、ｏｉモル）のブロモ酢酸ベンジルを室温
で攪拌褐色溶液に添加し、得られた反応混合物を２５℃
で４８時間攪拌した。この段階の終了後に得られた最終
有機溶液を水（〜１００１Ｒ）で希釈し、各１００ｉ１
のクロロホルムを５回用いて抽出した。有機抽出物を合
わせて水及び塩化ナトリウム飽和水溶液で順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過によって乾燥剤
を除去し、減圧上蒸発によって溶媒を除去すると、最終
残渣として黄色固体（収量。

４．７５ｇ）が得られた。この物質をクロロホルムから
再結晶させると２．２８ｇ（５２％）の純ｃｉｓ−３−
（３，４−ジクロロベンジリデン）−２−オキソ−イン
ドリン−１−酢酸ベンジルエステルが半水和物として単
離された。

融点１９０〜１９２℃、質量スペクトル、ａｌｅ　４３
９／４３７゜Ｃ２４Ｈ５ｔＮＯｙｃｈ・０．５Ｈ２０の
分析　　ＣＩＮ計算値　　　　　　　　　　　８４．４
４　４．０６３．８Ｂ測定値　　　　　　　　　　　５
４．１７　４．２９３．１３調Ｊし直工 出発物質として３−（３，４−ジクロロベンジリデン）
−２−インドリノンの代わりに５−クロロ−３−（３，
４−ジクロロベンジリデン）−２−インドリノン（調製
物Ｂ）を前記と同じモル比で使用して調製物Ｇの項に記
載の手順を繰返した。この調製例では、酢酸エチルから
再結晶化後に得られた対応する最終物質は１／４水和物
として単離された５−クロロ−３−（３，４−ジクロロ
ベンジリデン）−２−オキソ−インドリン−１−酢酸ベ
ンジルエステルである。融点１９６〜１９８℃、純粋物
質の収率は理論値の８２％であった。

出発物質として３−（３，４−ジクロロベンジリデン）
−２−インドリノンの代わりに３−（３，４−ジクロロ
ベンジリデン）−６−フルオロ−２−インドリノン（調
製物Ｃ）を前記と同じモル比で使用して調製物Ｇの項に
記載の手順を繰返した。この調製例では、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド／水から再結晶化後に得られた対応す
る最終物質は半水和物として単離された３−（３，４−
ジクロロベンジリデン）−６−フルオロ−２−オキソ−
インドリン−１−酢酸ベンジルエステルである。

融点１９８〜２００℃、純粋物質の収率は理論値の７８
％であった。

且１〕ユ 出発物質として３−（３，４−ジクロロベンジリデン）
−２−インドリノンの代わりに３−（３，４−ジクロロ
ベンジリデン）−５，６−シメトキシー２−インドリノ
ン（調製物Ｄ）を前記と同じモル比で使用して調製物Ｇ
の項に記載の手順を繰返した。この調製例では、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド／水から再結晶化後に得られた
対応する最終物質は３−（３，４−ジクロロベンジリデ
ン）−５，６−シメトキシー２−オキソ−インドリン−
１−酢酸ベンジルエステルである。融点２１３〜２１５
℃。

純粋物質の収率は理論値の９３％であった。

調製物に 出発物質として３−（３，４−ジクロロベンジリデン）
−２〜インドリノンの代わりに３−（３，４−ジクロロ
ベンジリデン）−６−メドキシー２−インドリノン（調
製物Ｅ）を前記と同じモル比で使用して調製物Ｇの項に
記載の手順を繰返した。この調製例では、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド／水から再結晶化後に得られた対応す
る最終物質は３−（３，４−ジクロロベンジリデン）−
６−メドキシー２−オキソ−インドリン−１−酢酸ベン
ジルエステルである。融点１４６〜１４８℃（分解）。

純粋物質の収率は理論値の８３％であった。

罠１１工 試薬としてブロモ酢酸ベンジルの代わりに２−クロロプ
ロピオン酸ベンジルを前記と同じモル比で使用して調製
物Ｇの項に記載の手順を繰返した。

この調製例では、得られた対応する最終物質は３−（３
，４−ジクロロベンジリデン）−２−オキソ−インドリ
ン−１−（α−メチル）酢酸ベンジルエステル（ガム状
）である、純粋物質の収率は理論値の１３％であった。

且１１ 出発物置として３−（３，４−ジクロロベンジリデン）
−２−インドリノンの代わりに３−（３，４−ジクロロ
−α−メチルベンジリデン）−２−インドリノン（調製
物Ｆ）を前記と同じモル比で使用して調製物Ｇの項に記
載の手順を繰返した。この調製例では、メチレンクロリ
ドから再結晶化後に得られた対応する最終物置は３−（
３，４−ジクロロ−α−メチルベンジリデン）−２−オ
キソ−インドリン−１−酢酸ベンジルエステルである。

融点１２０〜１２２℃、純粋物質の収率は理論値の１８
％であった。

乳ｌ〕汎 １００ｚＮのエタノールと１００ｚｆの酢酸エチルとに
入れｆ、）　５．０．（０，０１６４モル〉の３−（３
，４−ジクロロ−α−メチルベンジリデン）−２−イン
ドリノン（調製物Ｈ）と１．０．、の５％炭素固定パラ
ジウム触媒とから成る懸濁液と、Ｐａｒｒシェーカーで
圧力５０ｐｓ　ｉ下に４時間水素添加した（２０ｐｓｉ
の水素吸収観察）０反応混合物をＣｅ１ｉｔｅ（けいそ
う土）で濾過して触媒を除去し、得られたｐ液を次に真
空下濃縮して赤橙色のガムを得た。これは約１６時間（
１晩）静置するとゆっくりと結晶化した。この方法で５
．２ｇの３−（３，４−ジクロロ−α−メチルベンジル
）−２−インドリノンが容易に得られた。融点１２７〜
１２９°Ｃ０更に質量スペクトル分析、核磁気共鳴デー
タ及び薄層クロマトグラフィーによって生成物の特性を
決定した。

Ｖｏ　Ｉ　、　７７、ｐ、３８４４（１９５５）に記載
のＧ、Ｗａｌｋｅｒの処理手順でＮ−アセチル−２−イ
ンドリノンを調製した。この処理手順では、５００ｚ１
の無水酢酸に入れた５０ｇ（０，３７６モル）のオキシ
ンドール混合物を５時間還流し、得られた結晶質生成物
を濾過する。このようにして、最終的に６４．５ｙ（９
８％）の純Ｎ−アセチル−２−インドリノンが得られた
。融点１２４〜１２６℃（上記の参照文献では融点１２
７°Ｃ）。

４１１ヱ 出発物質としてオキシンドールの代わりに３−（３゜４
−ジクロロ−α−メチルベンジル）−２−インドリノン
（調製物Ｎ）を使用し前記と同じ重量−容量比の反応体
と試藁とを用いて調製物０の項に記載の手順を繰返しな
。この処理手順では、１００ｚ１（１，０６モル）の無
水酢酸に入れた５、２２（０，０１６４モル）のインド
リノン混合物を５時間還流し、室温（〜２０℃）まで放
冷し、減圧下で溶液を蒸発させて暗赤褐色オイルを得た
。これを１５０＋ｌｌｊ！の酢酸エチルに溶解し、水及
び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び塩水で各１回ずつ
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過によっ
て乾燥剤を除去し、減圧下蒸発によって溶媒を除去する
と、　５．５ｇ（９７％）の純Ｎ−アセチル−３−（３
，４−ジクロロ−α−メチルベンジル）−２−インドリ
ノンが橙赤色オイル状残渣として得られた。

質量スペクトル分析及び核磁気共鳴データによって生成
物を特性決定した。

罠Ｎ〕１ １００１１１ノＮ、Ｎ−ジメチルホルム７　ミドＣｆ１
）５．０ｙ（０，０３０６モル）のＮ−アセチル−２−
インドリノン（調製物０）と９．８ｆ（０，０７０８モ
ル）の炭酸カリウムとから成る混合物を２５℃の乾燥窒
素雰囲気下で攪拌しながら８．４ｇ（０，０３０６モル
）のα、α′−ジブロモー〇−キシレン（純度９６％：
八１ｄｒｉｃｈ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ　
Ｉｎｃ、、ミルウオーキー、ライスコンシンより入手可
能）をゆっくりと添加した０反応混合物を２５℃で４日
間静置すると橙色の固体生成物を含む混合物が得られた
。これを３００ｘｌの氷水に注ぎ３０分間攪拌し吸引濾
過した。この方法により、まず水で洗浄し次に恒量まで
風乾した後で最終的に７．４ｇ（８７％）の・純１″−
アセチルー１，２−ジヒドロ−スピロ−インデン［２゜
３′コーインドリンー２′−オン半水和物が得られた。

融点１５９℃（分解）。

これを水性Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドがら再結晶さ
せても融点の値は変化しながった。質量スペクトルはｍ
／ｅ　２７７であった。

Ｃ＋ｓ１１，５Ｎ０２・０．５Ｈ２０の分析　　Ｃ１１
Ｎ計算値　　　　　　　　　７５．５０　５．６３　４
．８９測定値　　　　　　　　　７５．７７　５．５４
　４．９２乳１１人 １３０℃に加熱し１００ワツトの白熱灯で照明した２５
ｇ（０，１７８モル）の４−クロロ−〇−キシレンを攪
拌しながら、１９．６ｚｌ！（０，３８２モル）の臭素
を３５分間で滴加した。この段階の終了後、得られた反
応混合物を１３０℃で更に１．５時間攪拌し、２５℃に
冷却し、攪拌を１晩（〜１６時間）維持した。ここで、
余剰の臭化水素と臭素とを真空下に除去し、残留生成物
を淡黄色オイルとして分別蒸留して２３．１ｇ（４４％
）の純１．２−ビス（ブロモメチル）−４−クロロベン
ゼンを得た。沸点１２８〜１３７℃１０．６ｍｍＨｇ；
質量スペクトル、ｍ／ｅ　２９６，２９８，３００゜ 匠１１五 アルキル化剤としてα、α“−ジブロモ−０−キシレン
の代わりに１，２−ビス（ブロモメチル）−４−クロロ
ベンゼン（調製物Ｒ）を前記と同じモル比で使用して調
製物ｑの項に記載の手順を繰返した。この調製例では、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドから再結晶化後に得られ
た対応する最終物置は１′−アセチル−５（６）−クロ
ロ−１，２−ジヒドロ−スピロ−インデン［２，３°］
インドリン−２°−オンである。融点１０８〜１１０°
Ｃ０純粋物貫の収率は理論値の５７％であった。

遇１１〔− ７６０＊ｙ（０，０１５８モル）のペンタン洗浄水素化
ナトリウム（５０％才イル分散液）と１００ｚｌの無水
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドとから成る攪拌混合物を
、乾燥窒素雰囲気下で５０１１１の無水Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドに溶かした５、５ｆＩ（０，０１５８モ
ル）のＮ−アセチル−３−（３，４−ジクロロ−α−メ
チルベンジル）−２−インドリノン（調製物Ｐ）で処理
した。後者の溶液を２分間で添加し、添加が終了すると
得られた混合物を室温（〜２０℃）で３０分間攪拌して
暗褐色溶液を得た。

ここで、１．０ｚ１（０，０１６モル）のヨウ化メチル
を添加し、最終反応混合物を室温で１８時間攪拌した。

この段階の終了後、得られた有機溶液を２００ｚ１の氷
水に注ぎ１時間攪拌してジエチルエーテルで抽出しな。

次にエーテル抽出物を水及び塩水で洗浄し、ｉ後に無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。−過によって乾燥剤を除
去し、減圧上蒸発によって溶媒を除去すると、４．０５
ｇ（７１％）の純１−アセチル−３−（３゜４−ジクロ
ロ−α−メチルベンジル）−３−メチル−２−インドリ
ノンから成る黄色残留オイルが得られた。

質量スペクトル分析、核磁気共鳴及び４層クロマトグラ
フィーによって純生成物を特性決定しな６鳳１〕１ ８０１１のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド中の５．０ｇ
（０，０３０６モル）のＮ−アセチル−２−インドリノ
ン（調製物０）と９．８ｇ（０，０７０８モル）の炭酸
カリウムと１１．６ｇ（０，０７０モル）のヨウ化カリ
ウムとから成る混合物を乾燥窒素雰囲気下に室温（〜２
０℃）で攪拌しながら、２０１ＮのＮ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドに溶解した８、９ｚ１（０，０６４３モル）
の３，４〜ジクロロベンジルクロリドから成る溶液をゆ
っくりと添加した。得られた反応混合物を室温で７２時
間攪拌し、最後に水とジエチルエーテルとに分配した。

水相をジエチルエーテルで２回抽出し、有機層を合わせ
て水及び塩水で各１回ずつ洗浄し、無水ａｈマグネシウ
ムで乾燥した。−過によって乾燥剤を除去し、減圧上蒸
発によって溶媒を除去すると、淡いピンク色固体残渣が
得られた。これをＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドから再
結晶化させ、まず真空下に約１６時間（即ち１晩）を要
して恒量まで乾燥させると５．７５ｇ（３８％）の純１
−アセチル−３，３−ジ（３，４−ジクロロベンジル）
−２−インドリノン−水和物が得られた。融点１７７〜
１７９℃０元素分析に加えて、質量スペクトル分析、核
磁気共鳴データ及び薄層クロマトグラフィーによって純
生成物を特性決定した。

Ｃ，Ｊ、１ＮＯ２Ｃ１４・１１□Ｏの分析　　ＣＩＩ　
　　　Ｎ計算値　　　　　　　　　５６．３８　３．７
５　２．７４測定値　　　　　　　　　５６．４３　３
．５２　２゜８０週Ｊυ直茎 １７０ｍ１（１）４％水酸化ナトリウム水溶液と１７０
ｚｆの無水メタノールとに入れた７、４ｇ（０，０２６
７モル）の１′−アセチル−１，２−ジヒドロ−スピロ
−インデンし２．３°］インドリン−２′−オン半水和
物（調製物Ｑ）から成る混合物を攪拌し蒸気浴で３０分
間加熱した。この段階の終了後、得られた溶液を２５°
Ｃに冷却し、濃塩酸でｐＨ２に酸性化した。減圧下蒸発
によって余剰エタノールを除去し、得られた固体を濾過
し、水洗し真空下に恒量まで乾燥して、最終的に５．６
５゜（９０％）の純１，２−ジヒドロースピローインデ
ン［２，３°］インドリン−２°−オン半水和物を得た
。融点１８６〜１８９℃、これを水性メタノールから再
結晶させても融点の値は変化しなかった。質量スペクト
ルはｍｌｅ　２３５であった。

Ｃ１ｇ）１１Ｊ０・０　、５１１２０の分析　　　ＣＩ
Ｉ　　　Ｎ計算値　　　　　　　　　７８．６６　５，
７８　５．７４測定値　　　　　　　　　７８．９６　
５．６４　５．７４ｊ久〕ヱ 出発物質として１°−アセチル−１，２−ジヒドロ−ス
ピロ−インデン〔２，３″コインドリンー２−オン半水
和物の代わりに１°−アセチル−５（６）−クロロ−１
，２−ジヒドロ−スピロ−インデン［２，３°］インド
リン−２°−オン（調製物Ｓ）を同じモル比で使用し調
製物Ｖの項に記載した手順を繰返した。この調製例では
対応する最終物質として５（６）−クロロ−１，２−ジ
ヒドロ−スピロ−インデン［２，３’　］］インドリン
ー２′−オが得られた。

融点１６０〜１６３℃（分解）、純粋物質の収率は理論
値の６１％であった。

乳１１１ 出発物質として１°−アセチル−１，２−ジヒドロ−ス
ピロ−インデン［２，３’　］］インドリンー２゛−オ
の代わりに１−アセチル−３，３−ジ（３，４−ジクロ
ロベンジル）−２−インドリノン−水和物（調製物Ｕ）
を同じモル比で使用し調製物■の項に記載した手順を繰
返した。

この調製例では、水性メタノールから再結晶化後１７０
℃、純粋物質の収率は理論値の８７％であった。

７０１１の４％水酸化ナトリウム水溶液と７０１１の無
水メタノールとに入れた４、０ｇ（０，０１１モル）の
１〜アセチル−３−（３，４−ジクロロ−α−メチルベ
ンジル）−３−メチル−２−インドリノン（調製物Ｔ）
から成る混合物を攪拌し蒸気浴で１時間加熱した。ここ
で追加の４゜ｍｌの４％水酸化ナトリウム水溶液を混合
物に添加し、蒸気浴で更に３時間還流を継続した。この
段階の終了後に得られた反応溶液を室温（〜２０℃）で
約１８時間（１晩）攪拌し、６Ｎ塩酸でｐＨ１，０に酸
性化した。生成物を各１００１のメチレンクロリドで３
回抽出し、有機相を合わせて水及び塩水で順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過によって乾燥剤
を除去し、減圧下蒸発によって溶媒を除去すると３．４
１ｇ（９７％）の純３−（３，４−ジクロロ−α−メチ
ルベンジル）−３−メチル−２−インドリノンが黄色ガ
ム状で得られた。質量スペクトル分析、核磁気共鳴デー
タ及び薄層クロマトグラフィーによって純粋生成物を特
性決定した。

４■１ 出発物質として３−（３，４−ジクロロベンジリデン）
−２−インドリノンの代わりに１．２−ジヒドロ−イン
デン［２，３°コインドリンー２°−オン半水和物（調
製物Ｖ）を同じモル比で使用し調製物Ｇの項に記載した
手順を繰返した。この調製例では、水性Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミドから再結晶化後に対応する最終物質とし
て１．２−ジヒドロ−スピロ−インデン［２，３°］イ
ンドリン−２′−オン−１゛−酢酸ベンジルエステル手
水和物が得られた。融点１４１〜１４３°Ｃ０純粋物買
の収率は理論値の９３％であった。

親ＪＬ１人 出発物質として３−（３，４−ジクロロベンジリデン）
＝２−インドリノンの代わりに５（６）−クロロ−１，
２−ジヒドロ−スピロ−インデン［２，３’］インドリ
ン−２′−オン（調製物Ｗ）を同じモル比で使用し調製
物Ｇの項に記載した手順を繰返した。この調製例では、
クロロホルムから再結晶化後に対応する最終物質として
５（６）−り四ロー１，２−ジヒドロ−スピロ−インデ
ン［２゜３′コインドリンー２′−オン−１゛−酢酸ベ
ンジルエステルが得られた。融点１３６〜１４０℃、純
粋物質の収率は理論値の４８％であった。

１礼１岨 出発物質として３−（３，４−ジクロロベンジリデン）
−２−インドリノンの代わりに３，３−ジ（３，４−ジ
クロロベンジル）−２−インドリノン（調製物Ｘ）を同
じモル比で使用し調製物Ｇの項に記載した手順を繰返し
た。この調製例では、対応する最終物質として３゜３−
ジ（３，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−インド
リン−１−酢酸ベンジルエステルが（オイルとして）得
られた。純粋物質の収率は理論値の４８％であった。

１１１劇 出発物質として３−（３，４−ジクロロベンジリデン）
−２−インドリノンの代わりに３−（３，４−ジクロロ
−α−メチルベンジル）−３−メチル−２−インドリノ
ン（調製物Ｙ）を同じモル比で使用し調製物Ｇの項に記
載した手順を繰返した。この調製例では、対応する最終
物質として３−（３，４−ジクロロ−α−メチルベンジ
ル）−３−メチル−２−オキソ−インドリン−１−酢酸
ベンジルエステルが（オイルとして）得られた。純粋物
質の収率は理論値の７９％であった。

及１１Ｌ Ｚｍｌの氷酢酸を含む５０ｍ１の酢酸エチルに入れた２
、２８ｇ（０，００５２モル）のシス−３−（３，４−
ジクロロベンジリデン）−２−オキソ−インドリン−１
−＃酸ベンジルエステル半水和物（調製物Ｇ）と１，０
９の５％炭素固定パラジウム触媒とから成る悲濁液を、
大気圧下で水素ガスの吸収が停止するまで（〜３時間）
水素添加しな、溶出剤としてクロロホルム／メタノール
（容量比９：１）を用いて薄層クロマトグラフィーで分
析すると、このときにはベンジルエステルは全く存在せ
ずＲｆ＝０．５０に単一物質が検出された。反応溶液を
Ｃｅ１ｉｔｅ（けいそう土）で濾過して触媒を除去し、
得られたＰ液を真空下で濃縮すると淡黄色フオームが得
られた。これを水性エタノールから再結晶させると１．
３２５ｙ（７３％）の純粋３−（３，４−ジクロロベン
ジル）−２−オキソ−インドリン−１−酢酸から成る白
色固体生成物を得た。融点１６８〜１７１℃；質量スペ
クトル、ｍ／ｅ３５１／３４９゜ Ｃ＋ｙＨ１ｉＮＯｉｃｊｚの分析　　ＣＩｔ　　　　Ｎ
計算値　　　　　　　５８．３０　３．７４　　４．０
０測定値　　　　　　　５８．５４　３．８８　　３．
９１割１乳に 出発物質としてシス−３−（３，４−ジクロロベンジリ
デン）−２−オキソ−インドリン−１−酢酸ペンジルエ
ステル半水和物の代わりに５−クロロ−３−（３，４−
ジクロロベンジリデン）−２−オキソ−インドリン−１
＝酢酸ベンジルエステル（調製物１１）の１７４永和物
を使用し実施例１の水素添加分解手順を繰返した。この
場合には、エタノール／ジエチルエーテルから再結晶化
後に対応する最終物質として５−クロロ−３−（３，４
−ジクロロベンジル）−２−オキソ−インドリン−１−
酢酸がジシクロヘキシルアミン塩として単離された。

融点１４８〜１５０℃、！＋１！粋生成物の収率は理論
値の１８％であった。

及１」３− 出発物質としてシス−３−（３，４−ジクロロベンジリ
デン）−２−オキソ−インドリン−１−酢酸ベンジルエ
ステルの代わりに３−（３，４−ジクロロベンジリデン
）−６−フルオロ−２−オキソ−インドリン−１−酢酸
ベンジルエステルの１７４水和物（調製物Ｉ）を使用し
実施例１の水素添加分解手順を繰返した。この場合には
、ジエチルエーテル／ペンタンから再結晶化後に対応す
る最終物質として３−（３，４−ジクロロベンジル）−
６−フルオロ−２−オキソ−インドリン−１−酢酸がジ
シクロヘキシルアミン塩として単離された。純粋生成物
の収率は理論値の２８％であった。

夫１」支 出発物質としてシス−３−（３，４−ジクロロベンジリ
デン）−２−オキソ−インドリン−１−酢酸ベンジルエ
ステル半水和物の代わりに３−（３，４−ジクロロベン
ジリデン）−５，６−シメトキシー２−オキソ−インド
リン−１＝酢酸ベンジルエステル（調製物Ｊ）を使用し
実施例１の水素添加分解手順を繰返した。この場合には
、ジエチルエーテルから再結晶化後に対応する最終物質
として３−（３，４−ジクロロベンジル）−５，６−シ
メトキシー２−オキソ−インドリン−１−酢酸がジシク
ロヘキシルアミン塩として単離された。融点２２２〜２
２３℃。純粋生成物の収率は理論値の１７％であった。

え１匠１ °　出発物質としてシス−３−（３，４−ジクロロベン
ジリデン）−２−オキソ−インドリン−１−酢酸ベンジ
ルエステル半水相物の代わりに３−（３，４−ジクロロ
ベンジリデン）−６−メドキシー２−オキソ−インドリ
ン−１−酢酸ベンジルエステル（調製物Ｋ）を使用し実
施例１の水素添加分解手順を繰返した。この場合には、
ジエチルエーテルから再結晶化後に対応する最終物質と
して３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−メドキシ
ー２−オキソ−インドリン−１−酢酸がジシクロヘキシ
ルアミン塩として単離された。融点１８２〜１８３°Ｃ
０純粋生成物の収率は理論値の８１％であった。

丸１漣ｉ 出発物質としてシス−３−（３，４−ジクロロベンジリ
デン）−２−オキソ−インドリン−１−酢酸ベンジルエ
ステル半水和物の代わりに３−（３，４−ジクロロベン
ジリデン）−２−オキソ−インドリン−１−（α−メチ
ル）酢酸ベンジルエステル（調製物し）を使用し実施例
１の水素添加分解手順を繰返した。この場合には、対応
する最終物質として３−（３，４−ジクロロベンジル）
−２−オキソ−インドリン−１−（α−メチル）酢酸が
ジシクロヘキシルアミン塩の半水和物として単離された
。融点９４〜９６℃（分解）、純粋生成物の収率は理論
値の５７％であった。

支１涯り 出発物質としてシス−３−（３，４−ジクロロベンジリ
デン）−２−オキソ−インドリン−１−＃酸ベンジルエ
ステル半水相物の代わりに３−（３，４−ジクロロ−α
−メチルベンジリデン）−２−オキソ−インドリン−１
−酢酸ベンジルエステル（調製物Ｍ）を使用し実施例１
の水素添加分解手順を繰返しな。この場合には、水性エ
タノールから再結晶化後に対応する最終物質として３−
（３，４−ジクロロ−α−メチルベンジル）−２−オキ
ソ−インドリン−１−酢酸が得られた。　１ｔｉｔｈ点
１７５〜１７７℃（分解）、純粋生成物の収率は理論値
の５０％であった。

実」１舛３ユ 出発物質としてシス−３−（３，４−ジクロロベンジリ
デン）−２−オキソ−インドリン−１−酢酸ベンジルエ
ステル半水和物の代わりに１，２−ジヒドロ−スピロ−
インデン［２，３′］インドリン−２′−オン−１゛−
酢酸ベンジルエステル半水和物（調製物２）を使用し実
施例１の水素添加分解手順を繰返した。この場合には、
エタノール／ジエチルエーテルから再結晶化後に対応す
る最終物質として１．２−ジヒドロ−スピロ−インデン
［２，３’］インドリン−２゛−オン−１°−酢酸がジ
シクロヘキシルアミン塩として単離された。融点１８５
〜１８７℃。純粋生成物の収率は理論値の１３％であっ
た。

え１」艶 出発物質としてシス−３−（３，４−ジクロロベンジリ
デン）−２−オキソ−インドリン−１−酢酸ベンジルエ
ステル半水和物の代わりに５（６）−クロロ−１，２−
ジヒドロ−スピロ−インデン［２，３’　］］インドリ
ンー２°−オンー１°−酢酸ベンジルエステル調製物Ａ
Ａ）を使用し実施例１の水素添加分解手順を繰返した。

この場合には、エタノール／ペンタンがら再結晶化後に
対応する最終物質として５（６）−り四ロー１．２−ジ
ヒドロースピローインデン［２，３”コイノドリン−２
″−オンー１゛−酢酸がジシクロヘキシルアミン塩とし
て単離された。融点１３５〜１３６°Ｃ（分解）、純粋
生成物の収率は理論値の８９％であった。

及１燵貝 出発物質としてシス−３−（３，４−ジクロロベンジリ
デン）−２−オキソ−インドリン−１−酢酸ベンジルエ
ステル半水和物の代わりに３．３−ジ（３，４−ジクロ
ロベンジル）−２−オキソ−インドリン−１−酢酸ベン
ジルエステル（調製物ＢＢ）を使用し実施例１の水素添
加分解手順を繰返した。この場合には、ジエチルエーテ
ル／ペンタンから再結晶化後に対応する最終物質として
３．３−（３，４−ジクロロベンジル）−２−オキソ−
インドリン−１−酢酸がジシクロヘキシルアミン塩とし
て単離された。融点１８５〜１８６°Ｃ０純粋生成物の
収率は理論値の６５％であった。

夾１」１１ 出発ｔｈｉとしてシス−３−（３，４−ジクロロベンジ
リデン）−２−オキソ−インドリン−１−酢酸ベンジル
エステルの代わりに３−（３，４−ジクロロ−α−メチ
ルベンジル）−３−メチル−２−オキソ−インドリン−
１−酢酸ベンジルエステル（調製物ＣＣ）を使用し実施
例１の水素添加分解手順を繰返した。この場合には、ジ
エチルエーテルから再結晶化後に対応する最終物質とし
て３−（３，４−ジクロロ−α−メチルベンジル）−３
−メチル−２−オキソ−インドリン−ニー酢酸がジシク
ロヘキシルアミン塩として単離された。融点１５１〜１
５３℃、純粋生成物の収率は理論値の７２％であった。

ＸＭＪＵ主 ６０ｍ１のメチレンクロリドに溶解した１、８ｇ（０，
０４７３モル）の３−（３，４−ジクロロベンジル）−
６−メドキシー２−オキソ−インドリン−１−酢酸のジ
シクロヘキシルアミン塩（実施例５の生成物）の溶液を
０℃に冷却し、窒素雰囲気下でメチレンクロリド中の９
．５ｚ１（０，０９５モル）のＩＭの三臭化ホウ素を１
．５分間で滴下することによって処理した。この段階の
終了後に得られた反応混合物を１５分間攪拌し、１時間
を要して２５°Ｃに温め透明な赤色溶液を得た。

ここでメチレンクロリドに入れた別の１０１１のＩＭの
三臭１ヒホウ素を混合物に添加し、２５℃で１晩（〜１
８時間）攪拌し、１００′Ｒ１の氷水に注いだ。得られ
た生成物をメチレンクロリド及び酢酸エチルを順次用い
て水相から抽出し、有機相を合わせて水及び塩水で各１
回ずつ洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ｐ過
によって乾燥剤を除去し、減圧上蒸発によって溶媒を除
去した後に残渣として粘性オイルを得た（収量１７ｇ）
、これを１５０ｚｆの無水ジエチルエーテルに溶解し、
２．４ｘｌ（〜２．５当量）のジシクロヘキシルアミン
で処理して晶出させた。この方法で、対応する結晶Ｍジ
シクロヘキシルアミン塩が容易に得られた。これをｐ過
によって回収し、ジエチルエーテル及びペンタンで洗浄
し真空下で恒量まで乾燥すると、最終的に１．７ｙ（６
５％）の純３−（３，４−ジクロロベンジル）−６−ヒ
ドロキシ−２−オキソ−インドリン−１−酢酸が（ジシ
クロヘキシルアミン塩として）得られた。融点１４１〜
１４４°Ｃ（分解）。これをジエチルエーテルから再結
晶化しても融点は上昇しなかった。

支１」鼠 実施例１〜１２の最終物質たる以下のオキシンドール−
１−アルカン酸について１０−’Ｈの濃度レベルでアル
ドース還元酵素活性の抑制又は阻害能力を試験した。こ
の試験には、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃ
ａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｖｏｌ、２４０、ｐ、８７７
（１９６５）に記載のＳ、Ｈａｙ−ｍａｎ等の方法を米
国特許第３８２１３８３号のに、５ｅｓｔａｎｊ等によ
って修正した方法を用いた。どの場合にもヒト胎盤から
得られた部分精製アルドース還元酵素を基質として用い
た。各（ヒ合物について得られた結果を選択特定濃度レ
ベル（１０”Ｍ）に関する酵素活性阻害の割合（％）で
示す。

此１割　　　　　副ユにｉ劃側

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 I 又はII： ▲数式、化学式、表等があります▼ （ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ （II） 〔式中、Ｘは水素、Ｘ＾１は水素、ヒドロキシ、フッ素
   、塩素、臭素、Ｃ＿１−Ｃ＿４のアルキル又はＣ＿１−
   Ｃ＿４のアルコキシを示し、又はＸとＸ＾１とが別々に
   各々塩素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル又はＣ＿１−Ｃ＿４
   のアルコキシを示すか、ＸとＸ＾１とが一緒になって分
   子の４，５−、５，６−又は６，７−位の−ＯＣＨ＿２
   （ＣＨ＿２）ｎＯ−（ここにｎは０又は１）を示し、Ｒ
   ＿１は水素又はメチルを示し、 Ｒ＿２は水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４のアルキル、又はアルキ
   ル部分に炭素原子３個以下をもつフェニルアルキルを示
   し、該フェニルアルキルのフェニル環が２個以下の塩素
   置換基で任意に置換されており、 Ｒ＿３はナフチルメチル、フルフリル、テニル、ベンゾ
   チエニルメチル、ベンズオキサゾリルメチル、ベンゾチ
   アゾリルメチル又はアルキル部分に３個以下の炭素原子
   をもつフェニルアルキルを示し、該フェニルアルキルの
   フェニル環が同じ又は異なる２個以下の置換基で任意に
   置換されており、前記同じ置換基はフッ素、塩素、臭素
   、トリフルオロメチル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル又はＣ
   ＿１−Ｃ＿４アルコキシであり、前記異なる置換基は塩
   素、メチル、メトキシ又はトリフルオロメチルであり、
   そしてＹは水素、フッ素、塩素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキ
   ル又はＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシを示す〕 で示されるオキシンドール−１−アルカン酸化合物又は
   そのＣ＿１−Ｃ＿６アルキルエステル又は第一アミド誘
   導体又は該酸と薬理学的に許容されるカチオンとの塩基
   塩。
2. （２）Ｘが水素であり、Ｘ＾１が水素、ヒドロキシ、フ
   ッ素、塩素又はＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシであり、Ｘと
   Ｘ＾１とが別々に各々Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシであり
   、Ｒ＿１が水素又はメチルであり、そしてＲ＿２及びＲ
   ＿３の各々が水素、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、又はアル
   キル部分に３個以下の炭素原子をもつフェニルアルキル
   であり、該フェニルアルキルのフェニル環が２個以下の
   塩素原子で置換されていることを特徴とする特許請求範
   囲第１項の式 I の化合物。
3. （３）Ｘが水素、Ｘ＾１が水素、ヒドロキシ、塩素又は
   メトキシ、Ｒ＿１及びＲ＿２の各々が水素、Ｒ＿３が３
   ，４−ジクロロベンジル又は３，４−ジクロロ−α−メ
   チルベンジルであることを特徴とする特許請求の範囲第
   ２項に記載の化合物。
4. （４）Ｘ＾１が水素であることを特徴とする特許請求の
   範囲第３項に記載の化合物。
5. （５）Ｘ＾１が分子の６位のヒドロキシ、Ｒ＾３が３，
   ４−ジクロロベンジルであることを特徴とする特許請求
   の範囲第３項に記載の化合物。
6. （６）Ｘ＾１が分子の５位の塩素、Ｒ＿３が３，４−ジ
   クロロベンジルであることを特徴とする特許請求の範囲
   第３項に記載の化合物。
7. （７）Ｘ＾１が分子の６位のメトキシ、Ｒ＿３が３，４
   −ジクロロベンジルであることを特徴とする特許請求の
   範囲第３項に記載の化合物。
8. （８）Ｘが水素、Ｘ＾１が水素、ヒドロキシ、塩素又は
   メトキシ、Ｒ＿１が水素、Ｙが水素、ヒドロキシ、塩素
   又はメトキシであることを特徴とする特許請求の範囲第
   １項の式IIの化合物。
9. （９）Ｘ＾１が水素、Ｙが分子の５（６）位の水素又は
   塩素であることを特徴とする特許請求の範囲第８項に記
   載の化合物。
10. （１０）薬剤的に許容できる担体と糖尿病関連の慢性合
    併症治療に有効な量の特許請求の範囲第１項の化合物と
    から成る経口投与に適した薬剤組成物。