FR2903406A1 - Derives de pyrazolylbenzimidazole,compositions les contenant et utilisation - Google Patents

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Abstract

Dérivés de pyrazolylbenzimidazoles, compositions les contenant, et utilisation. La présente invention concerne notamment des dérivés de pyrazolylbenzimidazoles, des compositions les contenant, et leur utilisation comme médicament, en particulier en tant qu'agents anticancéreux.

Description

1 DERIVES DE PYRAZOLYLBENZIMIDAZOLE, COMPOSITIONS LES CONTENANT ET
UTILISATION La présente invention concerne notamment des dérivés de pyrazolylbenzimidazoles, des compositions les contenant, et leur utilisation 5 comme médicaments. Plus particulièrement, et selon un premier aspect, l'invention concerne de nouveaux pyrazolylbenzimidazoles spécifiques présentant une activité anticancéreuse, via l'inhibition de prolifération de cellules tumorales. A ce jour, la plupart des produits commerciaux utilisés en chimiothérapie sont 10 des composés cytotoxiques qui posent des problèmes importants d'effets secondaires et de tolérance par les patients. Ces effets pourraient être limités dans la mesure où les médicaments utilisés agissent sélectivement sur les cellules cancéreuses, à l'exclusion des cellules saines. Une des solutions pour limiter les effets indésirables d'une chimiothérapie peut donc consister 15 en l'utilisation de médicaments agissant sur des voies métaboliques ou des éléments constitutifs de ces voies, exprimés majoritairement dans les cellules cancéreuses, et qui ne sont pas ou peu exprimés dans les cellules saines. Parmi l'art antérieur connu à ce jour décrivant des pyrazolylbenzimidazoles, WO2005/002552, WO03/035065 et WO 03/035644 divulguent des 20 pyrazolylbenzimidazoles en tant qu'inhibiteurs de kinases, pour traiter notamment des cancers. Toutefois, les composés divulgués dans ces documents ne semblent pas présenter un profil de candidat médicament optimisé : En effet, lorsqu'ils sont testés, ces composés présentent des activités sur certaines kinases et/ou 25 certaines lignées cellulaires défavorables en termes d'effets secondaires pouvant résulter de ce profil. Contre toute attente, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, il a été trouvé qu'il est possible d'améliorer la sélectivité enzymatique et cellulaire de pyrazolylbenzimidazoles tout en maintenant une activité anticancéreuse acceptable sur des lignées de cellules tumorales. 2903406 2 Les composés de la présente invention répondent à la formule générale (I) suivante : R2 R3 R4 dans laquelle : RI et R4 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par : H, Me, Et, CO2Rc, CH2ORc, ORc, F, Cl, C(=O)NHRd ; dans lequel Rc est choisi parmi H, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkyle substitué, (C3-C7)cycloalkyle ; (C3-C7)cycloalkyle substitué, aryle, aryle substitué, hétéroaryle, et hétéroaryle susbtitué ; et dans lequel Rd est choisi parmi H, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alkyle substitué, (C3-C7)cycloalkyle ; (C3-C7)cycloalkyle substitué, et (C3-C7)hétérocycloalkyle comprenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi N, O et S, éventuellement substitué ; R2 et R3 sont sélectionnés dans le groupe constitué par H, F ; ORe, et NReRf, à l'exception de Methoxy et Ethoxy dans lesquels : (i) Re et Rf sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par : H, (C1-C6)alkyle, (CI-C6)alkyle substitué par un substituant sélectionné dans le groupe constitué par : ORg, NRhRj, (C3-C7)cycloalkyle ; et (C3-C7)cycloalkyle substitué, dans lequel : (a) Rg, Rh et Rj sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par : H, (CI-C6)alkyle, (CI-C6)alkyle substitué, ou (b) Rg, est sélectionné dans le groupe constitué par : H, (C1- C6)alkyle, (CI-C6)alkyle substitué, et Rh et Rj forment un cycle contenant un à trois hétéroatomes choisis parmi N, O, et S, ou 2903406 3 (ii) Re et Rf forment un hétérocycle éventuellement substitué, contenant de un à trois hétéroatomes choisis parmi N, O et S ; R5 est sélectionné dans le groupe constitué par N(Me)(Et) ; NH(iPr), N(C2H5)2, N(iPr)2 , N(C2H5)(iPr), Pyrrolidinyle, pipéridinyle ; morpholinyle, N- 5 méthylpipérazinyle, NH(Cyclopropyl), N(Cyclopropyle)2 L'invention a en particulier pour objet les composés de formule (I) caractérisée en ce que - soit R2 est H ou F et R3 est ORe ou NReRf, - soit R3 est H ou F et R2 est ORe ou NReRf 10 De préférence, l'invention a pour objet les composé de formule (I) dans laquelle - lorsque R2 est F, R3 est avantageusement choisi parmi morpholinyle, homomorpholinyle, O(CH2)npiperidinyle avec n = 2, 3 ou 4, O(CH2)3N(Me)2, N-méthylpipérazinyle et N-méthylhomopipérazinyle et R5 représente NH(iPr), 15 NH(C2H5), N(C2H5)2, N(iPr)2 , N(C2H5)(iPr), pyrrolidinyle, pipéridinyle ; morpholinyle - lorsque R3 est F, R2 est avantageusement choisi parmi morpholinyle, homomorpholinyle, O(CH2)npiperidinyle avec n = 2, 3 ou 4, O(CH2)3N(Me)2, N-méthylpipérazinyle et N-méthylhomopipérazinyle et R5 représente NH(iPr), 20 NH(C2H5), N(C2H5)2, N(iPr)2 , N(C2H5)(iPr), pyrrolidinyle, pipéridinyle ; morpholinyle De préférence, l'invention a pour objet les composé de formule (la) 25 2903406 dans laquelle R3 est tel que défini plus haut à l'exception de OMe et OEt et R5 représente NH(iPr), NH(C2H5), N(C2H5)2, N(iPr)2 , N(C2H5)(iPr), pyrrolidinyle, pipéridinyle ou morpholinyle. Tout particulièrement, R3 représente morpholinyle, homomorpholinyle, O(CH2)npiperidinyle avec n = 2, 3 ou 4, O(CH2)3N(Me)2, N-méthylpipérazinyle, N-méthylhomopipérazinyle et R5 représente N(C2H5)2, ou pipéridinyle Il est entendu que l'invention a également pour objet les composés de 10 formule (lb) R5 /O HN qui correspond aux composés de formule (la) avec une rotation à 180 degrés du benzymidazole ( et délocalisation de la double liaison). L'invention a également pour objet les formes tautomères du cycle pyrazole des composés 15 de formules (la) ou (lb). L'invention a tout particulièrement pour objet un composé de formule (la) ou (lb) dans lesquelles R2 ou R3 sont choisis parmi ûO-(CH2)3-N(CH3)2 N-méthylpipérazinyle, N-méthylhomopipérazinyle, morpholin-4-yle et homomorpholinyle, 20 L'invention a tout particulièrement pour objet un composé de formule (la) ou (lb) dans lesquelles R5 préféré peut être pipéridin-1-yle. Les composés selon l'invention sont sous forme : non chirale, ou racémique, ou 25 enrichie en un stéréo-isomère, ou enrichie en un énantiomère ; 4 5 2903406 5 sous toutes leur formes tautomères et éventuellement salifiés. Les termes Alkyles, aryles, cycloalkyles, hétéroaryle, hétérocycloalkyles définissent des dérivés connus par l'homme du métier tels que définis dans la 5 littérature. Lorsque ces dérivés sont susbstitués, il le sont par des substituant classiques en synthèse organique et connus de l'homme du métier et notamment par exemple par halogène, alkyle, cycloalkyle, hydroxy, alkyloxy, aryloxy, amino, alkylaminio, dialkylamino, acyle ou phényle. 10 A titre d'exemple, - Halogène désigne les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode et de préférence fluor et chlore - Alkyle désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, 15 butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, sec-pentyle, tertpentyle, néo-pentyle, hexyle, isohexyle, sec-hexyle, tert-hexyle et également heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle et dodécyle, ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés, En particulier les radicaux alkyle ayant au plus 6 atomes de carbone sont 20 notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, pentyle linéaire ou ramifié, hexyle linéaires ou ramifiés. - Alkyloxy désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone et préférentiellement 6 atomes de carbone choisi par exemple 25 parmi les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy, hexoxy et heptoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés. - le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et désigne notamment les radicaux cyclo-propyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle, - Le terme radical acyle désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone dans lequel le radical r représente un radical alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle, ces radicaux ayant les valeurs indiquées ci-dessus et étant éventuellement substitués comme 2903406 6 indiqué ci-dessus: on cite par exemple les radicaux formyle, acétyle, propionyle, butyryle ou benzoyle, ou encore valéryle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle ou carbamoyle. - le terme radical aryle désigne les radicaux insaturés, monocycliques ou 5 constitués de cycles condensés, carbocycliques. Comme exemples de tel radical aryle, on peut citer les radicaux phényle ou naphtyle, On cite plus particulièrement le radical phényle. - Le radical aryloxy désigne un radical 0-aryle dans lequel le radical aryle a la signification indiquée ci-dessus. 10 - Le terme radical hétérocycloalkyle désigne un radical carbocylique saturé constitué au plus de 7 chaînons interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre : comme radicaux hétérocycloalkyles, on peut citer notamment les radicaux dioxolane, dioxane, dithiolane, thiooxolane, 15 thiooxane, oxirannyle, oxolannyle, dioxolannyle, pipérazinyle, pipéridinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, morpholinyle ou encore tétrahydrofuryle, tétrahydrothiényle, chromanyle, dihydrobenzofuranyle, indolinyle, pipéridinyle, perhydropyranyle, pyrindolinyle, tétrahydroquinoléinyle, tétrahydroisoquinoléinyle ou thioazolidinyle, tous ces 20 radicaux étant éventuellement substitués. Parmi les radicaux hétérocycloalkyles, on peut citer plus particulièrement les radicaux pipérazinyle éventuellement substitué, pipéridinyle éventuellement substitué, pyrrolidinyle éventuellement substitué, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, morpholinyle ou thioazolidinyle. 25 - Par radical hétéroaryle on entend un radical carbocylique partiellement ou totalement insaturé constitué au plus de 7 chaînons interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre : parmi les radicaux hétéroaryles à 5 chaînons on peut citer les radicaux furyle tel que 2-furyle, thiényle tel que 2- 30 thiényle et 3-thiényle, pyrrolyle, diazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, isothiazolyle, oxazolyle oxadiazolyle, 3- ou 4-isoxazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, isoxazolyle. Parmi les radicaux hétéroaryles à 6 2903406 7 chaînons on peut citer notamment les radicaux pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle, pyrimidyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle et tétrazolyle. - Comme radicaux hétéroaryles condensés contenant au moins un 5 hétéroatome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, on peut citer par exemple benzothiényle tel que 3-benzothiényle, benzofuryle, benzofurannyle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle, purinyle, quinoléinyle, isoquinoléinyle et naphtyridinyle. Parmi les radicaux hétéroaryles condensés, on peut citer plus 10 particulièrement les radicaux benzothiényle, benzofurannyle, indolyle ou quinoléinyle, benzimidazolyle, benzothiazolyle, furyle, imidazolyle, indolizinyle, isoxazolyle, isoquinolinyle, isothiazolyle, oxadiazolyle, pyrazinyle, pyridazinyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyrrolyle, quinazolinyle, 1,3,4-thiadiazolyle, thiazolyle, thiényle et groupes triazolyle, ces radicaux étant 15 éventuellement substitués comme indiqué pour les radicaux hétéroaryles. Les composés de formule (I) peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un 20 solvant chloré. Ces sels font également partie de l'invention. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables, peuvent être cités les sels suivants : benzènesulfonate, bromhydrate, chlorhydrate, citrate, éthanesulfonate, fumarate, gluconate, iodate, maléate, iséthionate, méthanesulfonate, méthylène-bis-b-oxynaphtoate, nitrate, oxalate, pamoate, 25 phosphate, salicylate, succinate, sulfate, tartrate, théophyllinacétate et ptoluènesulfonate Tout particulièrement, l'invention a pour objet les composés tels que préparés dans les exemples ci-dessous. 30 Selon un second aspect, l'invention a trait à un médicament, comprenant un produit selon l'invention, ou un sel d'addition de ce produit à un acide 2903406 8 pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvate du produit de formule (I). Selon un troisième aspect, l'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant un composé selon l'invention, en combinaison 5 avec un excipient pharmaceutiquement acceptable selon le mode d'administration choisi La composition pharmaceutique peut se présenter sous forme solide, liquide ou de liposomes. 10 Parmi les compositions solides on peut citer les poudres, les gélules, les comprimés. Parmi les formes orales on peut aussi inclure les formes solides protégées vis-à-vis du milieu acide de l'estomac. Les supports utilisés pour les formes solides sont constitués notamment de supports minéraux comme les phosphates, les carbonates ou de supports organiques comme le lactose, 15 les celluloses, l'amidon ou les polymères. Les formes liquides sont constituées de solutions de suspensions ou de dispersions. Elles contiennent comme support dispersif soit l'eau, soit un solvant organique (éthanol, NMP ou autres) ou de mélanges d'agents tensioactifs et de solvants ou d'agents complexants et de solvants. 20 Les formes liquides seront de préférence injectables et, de ce fait, auront une formulation acceptable pour une telle utilisation. Des voies d'administration par injection acceptables incluent les voies intraveineuse, intra-péritonéale, intramusculaire, et sous cutanée, la voie intraveineuse étant préférée. 25 La dose administrée des composés de l'invention sera adaptée par le praticien en fonction de la voie d'administration du patient et de l'état de ce dernier. Selon un quatrième aspect, l'invention concerne une utilisation d'un composé 30 selon l'invention, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique, de préférence le cancer, ou un état pathologique choisi parmi le 2903406 9 psoriasis, le glaucome, les leucémies et les tumeurs solides, les inflammations, et maladies liées à une dérégulation de protéines kinases. Les composés selon l'invention peuvent donc être utiles dans la prévention et 5 le traitement des leucémies, des tumeurs solides à la fois primaires et métastatiques, des carcinomes et cancers, en particulier : cancer du sein ; cancer du poumon ; cancer de l'intestin grêle, cancer du colon et du rectum ; cancer des voies respiratoires, de l'oropharynx et de l'hypopharynx ; cancer de l'cesophage ; cancer du foie, cancer de l'estomac, cancer des canaux 10 biliaires, cancer de la vésicule biliaire, cancer du pancréas ; cancers des voies urinaires y compris rein, urothelium et vessie; cancers du tractus génital féminin y compris cancer de l'utérus, du col de l'utérus, des ovaires, chloriocarcinome et trophoblastome; cancers du tractus génital masculin y compris cancer de la prostate, des vésicules séminales, des testicules, 15 tumeurs des cellules germinales; cancers des glandes endocrines y compris cancer de la thyroïde, de l'hypophyse, des glandes surrénales ; cancers de la peau y compris hémangiomes, mélanomes, sarcomes, incluant le sarcome de Kaposi ; tumeurs du cerveau, des nerfs, des yeux, des méninges, incluant astrocytomes, gliomes, glioblastomes, rétinoblastomes, neurinomes, 20 neuroblastomes, schwannomes, méningiomes ; tumeurs malignes hématopoïétiques ; leucémies, (Acute Lymphocytic Leukemia (ALL), Acute Myeloid Leukemia (AML), Chronic Myeloid Leukemia (CML), Chronic lymphocytic leukemia (CLL)) chloromes, plasmocytomes, leucémies des cellules T ou B, lymphomes non hodgkiniens ou hodgkiniens, myélomes, 25 hémopathies malignes diverses. Les composés de la présente invention peuvent être administrés seuls ou en mélange avec d'autres anticancéreux. Parmi les associations possibles on peut citer : 30 • les agents alkylants et notamment le cyclophosphamide, le melphalan, l'ifosfamide, le chlorambucil, le busulfan, le thiotepa, la prednimustine, la 2903406 10 carmustine, la lomustine, la semustine, la steptozotocine, la decarbazine, la témozolomide, la procarbazine et l'hexaméthylmélamine • les dérivés du platine comme notamment le cisplatine, le carboplatine ou l'oxaliplatine 5 • les agents antibiotiques comme notamment la bléomycine, la mitomycine, la dactinomycine • les agents antimicrotubules comme notamment la vinblastine, la vincristine, la vindésine, la vinorelbine, les taxoides (paclitaxel et docétaxel) • les anthracyclines comme notamment la doxorubicine, la daunorubicine, 10 l'idarubicine, l'épirubicine, la mitoxantrone, la losoxantrone • les agents inhibiteurs de topoisomérases des groupes I et II telles que l'étoposide, le teniposide, l'amsacrine, l'irinotecan, le topotecan et le tomudex • les fluoropyrimidines telles que le 5-fluorouracile, l'UFT, la floxuridine • les analogues de cytidine telles que la 5-azacytidine, la cytarabine, la 15 gemcitabine, la 6-mercaptomurine, la 6-thioguanine • les analogues d'adénosine telles que la pentostatine, la cytarabine ou le phosphate de fludarabine • le méthotrexate et l'acide folinique • les enzymes et composés divers tels que la L-asparaginase, l'hydroxyurée, 20 l'acide trans-rétinoique, la suramine, la dexrazoxane, l'amifostine, l'herceptin ainsi que les hormones oestrogéniques, androgéniques • les agents antivasculaires tels que les dérivés de la combretastatine ou de la colchicine et leurs prodrogues. II est également possible d'associer aux composés de la présente invention 25 un traitement par des radiations. Ces traitements peuvent être administrés simultanément, séparément, séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade à traiter. 2903406 11 Les produits selon l'invention présentent une forte activité cellulaire dans un test d'inhibition de viabilité/prolifération des cellules tumorales (lignée HeLa) et une grande sélectivité vis-à-vis des lymphocytes du sang périphérique 5 (PBL) quiescents, utilisés comme modèle de cellules quiescentes. La présente invention concerne ainsi l'utilisation des dérivés des pyrazolylbenzimidazoles comme agents anticancéreux. Elle concerne également l'utilisation desdits dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'homme. 10 Un procédé de préparation d'un produit de formule générale (I) peut-être schématisé de la façon suivante : RoNHR1 + NO2 Etape 1 NH2 Ra NO2 Etape II NH2 -- R1.N Ro NH2 + NH2 Etape III R1. R2NR3 HN R2_NR3 HN 15 Etape V Schéma 1 L'étape I permet également de préparer des dérivés alkoxy par réaction du dérivé fluoré avec un alcoolate préparé in situ par,réaction avec une base telle que l'hydrure de sodium dans un solvant comme le DMF selon le schéma 2 : NO2 Etape I F NO2 NH2 RO NH2 ROH + Schéma 2 2903406 12 L'invention a donc également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) selon le schéma ci-dessous : R5 R1 HN R2 j,i R3 N N-NH R4 H (I) R2 R3 Schéma 3 5 De manière générale la réduction du groupement nitro porté par le cycle pyrazole se fait lors de l'étape IV par hydrogénation catalytique dans un solvant tel que l'acétate d'éthyle en présence d'un catalyseur au palladium. La fonctionnalisation de cette amine lors de l'étape V peut se faire dans un solvant comme le THF, en présence de chlorure de carbamoyle et d'une base 10 telle que la N,N-diisopropyléthylamine, ou bien par formation d'un intermédiaire carbamate puis déplacement par une amine R2NHR3. L'étape VI permet de déprotéger le pyrazole en milieu acide concentré. L'invention a donc pour objet un procédé de préparation dans lequel on soumet le composé de formule (II) à une réaction de réduction afin d'obtenir 15 un dérivé aminé de formule (III). Ce dérivé est ensuite acylé en présence de chlorure de carbamoyle et d'une base telle que la N,N-diisopropyléthylamine, ou bien par formation d'un intermédiaire carbamate puis déplacement par une amine RhNHRi afin d'obtenir le pyrazole de formule (IV) qui est ensuite déprotégé en milieu acide concentré. Le composé de formule (I) est ensuite 20 le cas échéant salifié. Le composé de formule (Il) est obtenu selon la méthode suivante : 2903406 13 De manière générale, lors de l'étape I, le précurseur de la diamine aromatique nécessaire à la formation du cycle benzimidazole est formé par substitution nucléophile sélective d'un fluor du 4,5-difluoro-2-nitroaniline par une amine R1-NH-Ro dans un solvant tel que le DMF en présence d'une base 5 telle que le bicarbonate de sodium. Lors de l'étape Il, le groupement nitro aromatique est réduit en présence d'hydrogène et d'un catalyseur au palladium. L'étape III de formation du cycle benzimidazole se fait par condensation de la diamine obtenue avec un aldéhyde convenablement fonctionnalisé dans un solvant tel que le DMF ou le méthanol éventuellement 10 en présence d'un catalyseur tel que le trichlorure de fer L'invention a également pour objet à titre de composés intermédiaires, les composés de formule (II), (III) et (IV) tels que définis plus haut . Analyses LC/MS 15 Les analyses LC/MS ont été réalisées sur un appareil Micromass modèle LCT relié à un appareil HP 1100. L'abondance des produits a été mesurée à l'aide d'un détecteur à barrette de diodes HP G1315A sur une gamme d'onde de 200-600 nm et un détecteur à dispersion de lumière Sedex 65. L'acquisition des spectres de masses Mass spectra a été réalisée sur une 20 gamme de 180 à 800 nm. Les données ont été analysées en utilisant le logiciel Micromass MassLynx. La séparation a été effectuée sur une colonne Hypersil BDS C18, 3 pm (50 x 4.6 mm), en éluant par un gradient linéaire de 5 à 90 % d'acétonitrile contenant 0,05 % (v/v) d'acide formique dans l'eau contenant 0,05 % (v/v) d'acide formique en 3,5 mn à un débit de 1 mL/mn. Le 25 temps total d'analyse, incluant la période de rééquilibrage de la colonne, est de 7 minutes. Purification par chromatographie flash : les produits bruts sont purifiés par chromatographie flash sur cartouches de silice de granulométrie 50 pm. Les fractions correspondant au produit attendu sont rassemblées et concentrées 30 sous pression réduite à l'évaporateur rotatif. Analyses RMN1 H : 2903406 14 Spectre RMN 1H à 400 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (b en ppm) - dans le solvant diméthylsulfoxide û d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm à la température de 303K le cas échéant après addition d'une goutte de TFA-dl (acide 5 trifluoroacétique CF3OOOD-dl) ) et d'une goutte d'acide acétique-d4-(CD3OD-d4) Spectre RMN 1H à 300 MHz sur spectromètre BRUKER AVANCE DPX-300 avec les déplacements chimiques (b en ppm) - dans le solvant 10 diméthylsulfoxide û d6 (DMSO-d6) référencé à 2,50 ppm à la température de 303K le cas échéant après addition d'une goutte de TFA-dl (acide trifluoroacétique CF3OOOD-dl) et d'une goutte d'acide acétique-d4-(CD3OD-d4) 15 Les spectres de masse ont été réalisés en impact électronique sur un spectromètre Finnigan SSQ 7000 et en électrospray sur un Platform II de Micromass (meilleurs résultats obtenus en ionisation positive ou négative selon les structures). Les exemples ci-dessous sont préparés selon le schéma 1. 20 Exemple 1 : Chlorhydrate de N-[3-(5-fluoro-6-morpholin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl] piperidine-1-carboxamide, CIH H 25 Etape I : 4-Fluoro-5-morpholin-4-yl-2-nitro-phenylamine Une solution de 26 g de 4,5-difluoroaniline dans 500 mL de DMF est agitée à 22 C. 39 mL de morpholine et 61.3 g de bicarbonate de sodium sont 2903406 15 additionnés. Le milieu réactionnel est chauffé à 80 C à l'aide d'un bain d'huile pendant une heure. Un solide jaune précipite. Le milieu est refroidi à température ambiante puis 800 mL d'eau distillée sont ajoutés. Le milieu est refroidi à l'aide d'un bain de glace. Le solide est filtré, lavé à l'eau puis séché 5 sous vide en présence de potasse jusqu'à poids constant. 35.1 g de 4-Fluoro-5-morpholin-4-yl-2-nitro-phenylamine sont obtenus sous forme de solide jaune. Point de fusion : 190-192 C (banc Kofler) Spectre de R.M.N. 'H (400 MHz, (CD3)2S0, 8 en ppm) 10 3,15 (m : 4H) ; 3,73 (m : 4H) ; 6,43 (d, J = 8 Hz : 1H) ; 7,37 (s large 2H) ; 7,66 (d , J = 15 Hz : 1H). Etape I I : 4-Fluoro-5-morpholin-4-yl-benzene-1,2-diamine g de 4-Fluoro-5-morpholin-4-yl-2-nitro-phenylamine en solution dans 618 mL méthanol sont hydrogénés sous 1 bar de pression d'hydrogène en 15 présence de 3.4 g de palladium sur charbon à 22 C pendant 16 heures. Le brut réactionnel est filtré sur célite et le filtrat est concentré sous vide à l'évaporateur rotatif. 30 g de 4-Fluoro-5-morpholin-4-yl-benzene-1,2-diamine sous forme de solide brun sont isolés. Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)25O, 8 en ppm) 20 2,78 (m : 4H) ; 3,68 (m : 4H) ; 4,25 (s large : 2H) ; 4,35 (s large : 2H) ; 6,27 (d, J = 8 Hz : 1H);6,31 (d , J = 14 Hz : 2H). Etape III : 6.-fluoro-5-morpholin-4-yl-2-(4-nitro-1 H-pyrazol-3-yl)-1 H-benzimidazole 25 A une solution de 500 mg de 4-Fluoro-5-morpholin-4-yl-benzene-1,2-diamine dans 50 mL de méthanol, 530 mg de 4-Nitro-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1H- pyrazole-3-carbaldehyde (dont la préparation est décrite dans le brevet WO03/035065, Référence exemple 6m page 479) sont ajoutés lentement puis 19.5 mg de chlorure ferrique sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité 30 à 22 C pendant 18 heures. Après évaporation, le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur un appareil lntelliflash sur cartouche RS-90 Analogix. L'élution se fait comme suit : pendant 20 minutes, cyclohexane 100% puis 20 minutes avec un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle 80 : 20 et 120 minutes avec un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle 20 : 80. 2903406 16 457 mg de 6-Fluoro-5-morpholin-4-yl-2-(4-nitro-1 H-pyrazol-3-yl)-1 H-benzimidazole sont isolés. Spectre de R.M.N. 1H (400 MHz, (CD3)2S0, 8 en ppm) 1,42 û 1,80 (m : 3H) ; 1,91 û 2,06 (m : 2H) ; 2,18 (m : 1 H) ; 3,02 (m : 4H) ; 5 3,70 (m : 1H) ; 3,78 (m : 4H) ; 4,00 (d large J = 10 Hz : 1H) ; 5,60 (dd, J = 10 et 2 Hz : 1H) ; 7,18 (s très étalé : 1 H) ; 7,45 (s très étalé : 1 H) ; 9,18 (s : 1 H) ; 12.85 (s très étalé : 1H) Etape IV : 3-(5-Fluoro-6-morpholin-4-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-1(tetrahydropyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-ylamine (Intermédiaire Gamma) 10 Une suspension de 12 g de 6-Fluoro-5-morpholin-4-yl-2-(4-nitro-1 H-pyrazol-3-yl)-1 H-benzimidazole dans 200 mL de méthanol et 1 g de palladium sur charbon est hydrogénée sous 1 bar de pression d'hydrogène à température ambiante pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est filtré sur célite et le filtrat concentré sous pression réduite à l'évaporateur rotatif. 10.6 g de 3-(5- 15 Fluoro-6-morpholin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-ylamine sont obtenus sous forme de solide noir. LC/MS analytique : Tr = 4.79 min, [M+H]+ = 387.12 DAD = 38% Etape V : Piperidine-1-carboxylic acid [3-(5-fluoro-6-morpholin-4-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-1-(tetrahyd ro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-amide 20 A une solution de 10 g 3-(5-Fluoro-6-morpholin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-ylamine dans 200 mL de THF, 10 mL de chlorure de piperidinecarbonyle et 13.55 mL de N,N-diisopropyléthylamine sont additionnés. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures puis laissé sous agitation à température ambiante pendant 48 heures. 25 Après concentration du milieu sous vide à l'évaporateur rotatif, le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur 1200 g de silice 40-63 pM avec pour éluant un mélange dichlorométhane / Acétone 90 : 10. 4 g de Piperidine-1-carboxylic acid [3-(5-fluoro-6-morpholin-4-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-amide sont isolés. 30 Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S, 8 en ppm) 1,50 û 1,79 (m : 10H) ; 1,91 û 2,04 (m : 2H) ; 3,00 (m : 4H) ; 3,50 (m : 4H) ; 3,66 (m : 1H) ; 3,77 (m : 4H) ; 3.96 (d large J = 11 Hz : 1H) ; 5,46 (dd, J = 10 2903406 17 et 2 Hz : 1H) ; 7,10 (s très étalé : 1 H) ; 7,40 (s très étalé : 1 H) ; 8,13 (s : 1H) ; 9,96 (s large : 1H) ; 13,00 (s très étalé : 1H). Etape VI: Piperidine-1-carboxylic acid [3-(5-fluoro-6-morpholin-4-yl-1H- 5 benzimidazol-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-amide, sous forme de chlorhydrate Une solution de 4 g de Piperidine-1-carboxylic acid [3-(5-fluoro-6-morpholin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-amide en solution dans 50 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxanne est agitée à 22 C pendant 4 heures. Afin que la réaction soit totale, 10 le milieu réactionnel est concentré et à nouveau dissout dans 50 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxanne et laissé sous agitation à température ambiante pendant 18 heures. La suspension est fitrée sur verre fritté et le solide est lavé avec du dioxanne. Après essorage, le solide est trituré dans l'éther isopropylique. Le solide obtenu étant hygroscopique, il est 15 repris dans le méthanol et la solution est concentrée sous vide. L'huile obtenue est purifiée par chromatographie flash sur appareil lntelliflash sur une cartouche R S-120 analogix. L'élution se fait avec du dichlorométhane puis de l'acétate d'éthyle 100%, puis avec un mélange dichlorométhane / méthanol 95 / 5. Après concentration des fractions contenant le produit, celui- 20 ci est trituré dans l'éther isopropylique et le solide obtenu est filtré et séché sous vide jusqu'à poids constant. 3.2 g de Piperidine-1-carboxylic acid [3-(5- fluoro-6-morpholin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-amides sont obtenus sous forme de chlorhydrate. Spectre de R.M.N. 1H (300 MHz, (CD3)2S0, S en ppm) 25 1,48 û 1,67 (m : 6H) ; 3,03 (m : 4H) ; 3,48 (m : 4H) ; 3,78 (m : 4H) ; 7,18 (d, J = 8 Hz : 1H) ; 7,46 (d, J = 12 Hz : 1H) ; 8,01 (s : 1 H) ; 9,53 (s large : 1H) ; 12,50 (s très étalé : 1H). Exemple 2: Trifluoroacétate de 1,1-Diethyl-3-[3-(5-fluoro-6-morpholin-4-yl- 30 1 H-benzimidazol-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-u rée 2903406 18 O Etape V : 1,1-Diethyl-3-[3-(5-fluoro-6-morpholin-4-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-1(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-urée 100 mg d'Intermédiaire Gamma sont mis en solution dans 10 mL de 5 tétrahydrofuranne puis on ajoute 214 pL de N, N-diisopropyléthylamine et 1.2 mL de chlorure de diéthylcarbamoyle. Le milieu réactionnel est agité à 50 C pendant une nuit. La phase organique est lavée par 2 x 10 mL d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Les phases aqueuses sont extraites par 3 x 15 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont 10 séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide à l'évaporateur rotatif. Le brut réactionnel est purifié sur cartouche de 10 g de silice, éluant : Acétate d'éthyle / cyclohexane 1 / 1. 95 mg de 1,1-Diethyl-3-[3-(5-fluoro-6-morphol in-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-urea sont isolés sous forme de mousse jaune. 15 RMN1H (400MHz, DMSO-d6, b en ppm) : 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 6H) ; de 1,51 à 1,81 (m, 3H) ; 1,98 (m, 2H) ; 2,13 (m, 1H) ; 3,00 (m, 4H) ; 3,41 (q, J = 7,0 Hz, 4H) ; 3,66 (m, 1H) ; 3,77 (m, 4H) ; 3,96 (m, 1 H) ; 5,46 (dd, J = 2,0 et 10,0 Hz, 1 H) ; de 6,96 à 7,47 (m étalé, 2H) ; 8,12 (s, 1H) ; 9,88 (m étalé, 1H) ; 13,0 (m étalé, 1H) . 20 Etape VI : 1,1-Diethyl-3-[3-(5-fluoro-6-morpholin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-u rée 2903406 19 Une solution de 95 mg de 1,1-Diethyl-3-[3-(5-fluoro-6-morpholin-4-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-1(tetrahydro-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-urea dans 3 mL de dichlorométhane, à laquelle on ajoute 750 pL d'acide trifluoroacétique, est agitée à température ambiante pendant 48 heures. Le milieu réactionnel est 5 concentré à sec puis purifié par LC/MS préparative : injection du produit dans 2.5 mL de DMSO, élution par un gradient de 5% à 95% d'acétonitrile dans l'eau contenant respectivement 0.07% de TFA en 12 minutes. 49 mg de 1,1-Diethyl-3-[3-(5-fluoro-6-morpholin-4-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-urea sont isolés sous forme d'un sel de trifluoroacétate. 10 RMN1H (300MHz, DMSO-d6, b en ppm) : 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 6H) ; 3,00 (m, 4H) ; 3,41 (m partiellement masqué, 4H) ; 3,78 (m, 4H) ; 7,11 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,33 (d large, J = 12,0 Hz, 1 H) ; 7,99 (s, 1H) ; 9,78 (s, 1 H) ; 13,0 (m étalé, 2H) . Exemple 3 : Chlorhydrate de N-{3-[5-fluoro-6-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-1 H- 15 benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl} Piperidine-1-carboxamide O Etape I : 4-Fluoro-2-nitro-5-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenylamine Une solution de 1.11 g de 2-Piperidin-1-yl-ethanol dans 20 ml de N, N-diméthylformamide (DMF) est refroidie à 0 C par un bain de glace. 689 mg 20 d'hydrure de sodium (60% en suspension dans l'huile) sont additionnés par petites portions. La suspension obtenue est additionnée goutte à goutte sur une suspension contenant 500 mg de 4,5-difluoro-2-nitro-phenylamine et 724 mg de bicarbonate de sodium dans 15 ml de DMF. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante (22 C) pendant 2 heures puis chauffé pendant 25 1 heure à 90 C. Le solvant est concentré à sec puis le brut réactionnel est repris dans 30 ml d'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée par 2 x 30 ml d'eau distillée et 1 x 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure Cl 2903406 20 de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et le solvant est évaporé sous vide à l'évaporateur rotatif. Le brut est trituré dans l'éther éthylique et le solide est filtré sur verre fritté et rincé à l'éther éthylique. 443 mg de 4-Fluoro-2-nitro-5-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenylamine 5 sous forme d'un solide rouge sont isolés. RMN1H (300MHz, DMSO-d6, b en ppm) : 1,37 (m, 2H) ; 1,48 (m, 4H) ; 2,43 (m, 4H) ; 2,69 (t, J = 6,5 Hz, 2H) ; 4,13 (t, J = 6,5 Hz, 2H) ; 6,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 7,48 (s large, 2H) ; 7,75 (d, J = 12,0 Hz, 1H) . Etape I l : 4-Fluoro-5-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-benzene-1,2-diamine 10 443 mg de 4-Fluoro-2-nitro-5-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-phenylamine en solution dans 20 mL méthanol sont hydrogénés sous 1 bar de pression d'hydrogène en présence de 44 mg de palladium sur charbon à 25 C pendant 10 heures. Le brut réactionnel est filtré sur célite et le filtrat est concentré sous vide à l'évaporateur rotatif. 380 mg de 4-Fluoro-5-(2-piperidin-1-ylethoxy)benzene-1,2-diamine sous forme d'une laque noire. Le composé est utilisé sans autre purification. Etape III : 5-Fluoro-2-[4-nitro-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-3-yl]-6-(2-piperidin-1-yl-.ethoxy)-1 H-benzimidazole Une solution de 248 mg 4-Nitro-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazole-3carbaldehyde, 278.9 mg de 4-Fluoro-5-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)benzene-1,2-diamine dans 12 mL de méthanol est agitée à température ambiante pendant une nuit. Afin que la réaction soit complète on chauffe une demie heure supplémentaire à reflux puis une nuit à température ambiante. Après concentration sous vide à l'évaporateur rotatif, 515 mg de 5-Fluoro-2-[4-nitro1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-3-yl]-6-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-1 H-benzimidazole sont isolés sous forme d'un solide foncé. RMN1H (300MHz, DMSO-d6, ô en ppm) : Pour ce lot, nous observons un dédoublement 60% - 40% de tautomères avec : de 1,31 à 1,78 (m, 9H) ; de 1,87 à 2,30 (m, 3H) ; 2,46 (m partiellement masqué, 4H) ; 2,72 (t, J = 6,0 Hz, 30 2H) ; 3,69 (m, 1 H) ; 4,00 (m, 1H) ; 4,19 (t, J = 6,0 Hz, 2H) ; 5,60 (dd, J = 2,0 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,26 (d, J = 7,5 Hz, 0,6H) ; 7,41 (d, J = 11,5 Hz, 0,4H) ; 7, 45 2903406 21 (d, J = 7,5 Hz, 0,4H) ; 7,53 (d, J = 11,5 Hz, 0,6H) ; 9,18 (s, 1H) ; 12,85 (m large, 1H) . Etape IV : 3-[5-Fluoro-6-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-ylamine (Intermédiaire Alpha) HN Une suspension de 160 mg de 5-Fluoro-2-[4-nitro-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-3-yl]-6-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-1 H-benzimidazole dans 10 mL d'acétate d'éthyle et 16 mg de palladium sur charbon est hydrogénée sous 1 bar de pression d'hydrogène à température 10 ambiante pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est filtré sur célite et le filtrat concentré sous pression réduite à l'évaporateur rotatif. 150 mg de 3-[5-Fluoro-6-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-ylamine sont isolés sous forme d'huile rouge. 15 LC/MS analytique : Tr = 2.04 min, [M+H]+ = 429.05 DAD = 70% Etape V : Piperidine-1-carboxylic acid [3-[5-fluoro-6-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahyd ro-pyran-2-yl)- 1 H-pyrazol-4-yl]-amide Une solution de 155 pI de chlorure de piperidine-1-carbonyle, 60 mg d'intermédiaire Alpha, 200 pI de N,N-diisopropylamine dans 6 ml de 20 tétrahydrofuranne est chauffée à 50 C pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est concentré à sec et le brut est purifié par chromatographie flash sur cartouche de silice, éluant : dichlorométhane / méthanol 100 / 0 à 90 / 10. 30 mg de Piperidine-1-carboxylic acid [3-[5-fluoro-6-(2-piperidin-1-ylethoxy)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]- 25 amide sont obtenus sous forme d'huile jaunâtre. LC/MS analytique : Tr = 2.94 min, [M+H]+ = 540.38 DAD = 95% 5 2903406 22 Etape VI : Chlorhydrate de N-{3-[5-fluoro-6-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl} Piperidine-1-carboxamide Une solution de 30 mg Piperidine-1-carboxylic acid [3-[5-fluoro-6-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]- 5 amide dans 3 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 3N dans le dioxanne est agitée à 22 C pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est concentré à sec et le brut est purifié par chromatographie flash sur une cartouche de 2g de silice, éluant : Dichlorométhane / méthanol 90 /10 à 70/30. 20 mg de chlorhydrate de N-{3-[5-fluoro-6-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-1 H-benzimidazol-2- 10 yl]-1H-pyrazol-4-yl} Piperidine-1-carboxamide sont obtenus sous forme d'un solide ocre. RMN'H (400MHz, DMSO-d6, b en ppm) après addition d'une goutte d'acide acétique-d4-(CD3OD-d4) et d'une goutte de TFA-dl (acide trifluoroacétique CF3OOOD-dl) : de 1,32 à 1,88 (m, 12H) ; 3,05 (m, 2H) ; 3,43 (m, 4H) ; 3,57 15 (m, 4H) ; 4,50 (m, 2H) ; 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,61 (d, J = 1 1 , 0 Hz, 1 H) ; 8,00 (s, 1 H) . LC/MS analytique : Tr = 2.66 min, [M+H]+ = 456.32 DAD = 100% Exemple 4 : Trifluoroacétate de 1,1-Diethyl-3-{3-[5-fluoro-6-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-urée Etape V : 1,1-Diethyl-3-[3-[5-fluoro-6-(2-pipend in-1-yl-ethoxy)-1H-benzimidazol-2-yl].-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-urea 140 mg d'intermédiaire Alpha sont mis en solution dans 10 mL de 25 tétrahydrofuranne, puis 414 pL de chlorure de diéthylcarbamoyle et 542 20 2903406 23 pL de N, N-diisopropyléthylamine sont additionnés. Le milieu réactionnel est agité 48 heures à 56 C. La phase organique est lavée par 2 x 15 mL d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse est extraite par 3 x 15 mL d'acétate d'éthyle. Les phases 5 organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le solvant est évaporé sous vide à l'évaporateur rotatif. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur une cartouche de 40 g de silice, éluant : dichlorométhane / méthanol 100 / 0 à 85 / 15. Les fractions contenant le produits sont rassemblées et concentrées sous 10 vide à l'évaporateur rotatif. 38 mg de 1,1-Diethyl-3-[3-[5-fluoro-6-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-urea sont isolés. RMN1H (400MHz, DMSO-d6, ô en ppm), pour ce lot, nous observons le sel de la structure attendue avec un dédoublement 60% - 40% de 15 tautomères : 1,23 (m, 6H) ; de 1,31 à 2,18 (m, 12H) ; de 2,99 à 3,75 (m étalé, 6H) ; 3,42 (m, 4H) ; 3,66 (m, 1 H) ; 3,96 (m, 1 H) ; de 4,12 à 4, 58 (m étalé, 2H) ; 5,46 (d large, J = 10,0 Hz, 1 H) ; de 7,10 à 7,55 (m, 2H)
; 8,14 (s, 1 H) ; 9,69 (m étalé, 1H) ; 9,79 (s, 0,4H) ; 9,82 (s, 0,6H) ; 13,1 (m étalé, 1 H) 20 Etape VI : Trifluoroacétate de 1,1-Diethyl-3-{3-[5-fluoro-6-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-urée Une solution de 38 mg de 1,1-Diethyl-3-[3-[5-fluoro-6-(2-piperidin-1-ylethoxy)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-urea est mis en solution dans 2 mL de dichlorométhane puis on 25 ajoute 500 pL d'acide trifluoroacétique. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant une nuit. Le solvant est évaporé sous vide à l'évaporateur rotatif et le brut est remis en réaction dans 500 pL de dichlorométhane et 500 pL d'acide trifluoroacétique à température ambiante pendant une heure. Après concentration du solvant à 30 l'évaporateur rotatif, le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur cartouche de 4 g de silice, éluant : dichlorométhane / méthanol 100 / 0 à 90 /10. 20 mg de trifluoroacétate de 1,1-Diethyl-3-{3-[5-fluoro-6-(2-piperid in-1-yl-ethoxy)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-urée sont isolés sous forme de solide jaune. 2903406 24 RMN'H (400MHz, DMSO-d6, b en ppm), pour ce lot, nous dédoublement 60% - 40% de tautomères avec : 1,24 (m, 6H) ; de 1,32 à 1,93 (m, 6H) ; 3,06 (m étalé, 2H) ; de 3,23 à 3,68 (m étalé, 4H) ; 3,41 (m, 4H) ; 4,44 (m large, 2H) ; 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 0,6H) ; 7,32 (d, J = 11,0 Hz, 0,4H) ; 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 0,4H) ; 7,49 (d, 5 J = 1 1 , 0 Hz, 0,6H) ; 8,01 (s, 1 H) ; 9,32 (m étalé, 1 H) ; 9,74 (s, 0,4H) ; 9,77 (s, 0,6H) ; 13,0 (s, 1,6H) ; 13,05 (s, 0,4H) . Exemple 5 : Trifluoroacétate de 3-{3-[6-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-1,1-diethyl-urée o ~N HN 10 Etape I: Préparation du 5-(3-Dimethylamino-propoxy)-4-fluoro-2-nitrophenylamine Une solution de 6,1 mL de 3-Dimethylamino-1-propanol dans 100 mL de THF anhydre est refroidi à l'aide d'un bain de glace. Sous argon 1,1 g de NaH sont 15 additionnés par petites portions (solution A). Le milieu réactionnel est laissé sous agitation 1 heure à 0 C. Une solution de 3 g de 4,5-difluoroaniline dans 100 mL de THF anhydre est agitée à 22 C. 4,3 g de bicarbonate de sodium sont additionnés. La solution contenant l'alcoolate (solution A) est ajoutée goutte à goutte. Le milieu réactionnel est chauffé à 80 C à l'aide d'un bain 20 d'huile pendant 30 minutes. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et on ajoute 100 mL d'eau. La phase aqueuse est extraite avec 3 fois 100 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide à l'évaporateur rotatif. Le solide jaune orangé est repris dans le pentane, trituré, filtré, rincé au pentane et séché. 3,5 25 g de 5-(3-Dimethylamino-propoxy)-4-fluoro-2-nitro-phenylamine sont obtenus sous forme de solide brun. NO2 NH2 2903406 25 LC/MS analytique : tr = 2,16 min; [M+H]+ = 258,27; ELSD = 100% Spectre R.M.N. 1H (400 MHz, DMSO-d6, S en ppm) : 1,9 (m, J = 6,0 Hz, 2H) ; 2,13 (s, 6H) ; 2,35 (t, J = 6,0 Hz, 2H) ; 4,08 (t, J = 6,0 Hz, 2H) ; 6,64 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,47 (s, 2H) ; 7, 73 (d, J = 11,0 Hz, 1H). 5 Etape I l : 4-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-benzene-1,2-diamine 3,8 g de 5-(3-Dimethylamino-propoxy)-4-fluoro-2-nitro-phenylamine en solution dans 100 mL de méthanol sont hydrogénés sous 1 bar de pression d'hydrogène en présence de 400 mg de palladium sur charbon à 25 C 10 pendant 16 heures. Le brut réactionnel est filtré sur célite et le filtrat est concentré sous vide à l'évaporateur rotatif. 3,5 g de 4-(3-Dimethylaminopropoxy)-5-fluoro-benzene-1,2-diamine sous forme d'une huile noire sont isolés. Spectre R.M.N. 1F1 (400 MHz, DMSO-d6, S en ppm) : 1,75 (m, 2H) ; 2,13 (m, 15 6H) ; 2,32 (m, 2H) ; 3,84 (m, 2H) ; 4,3 (m, 4H) ; 6,32 (m, 2H). Etape III : Préparation du (3-{6-Fluoro-2-[4-nitro-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl] -3H-benzimidazol-5-yloxy}-propyl)-dimethyl-amine A une solution de 3,5 g de 4-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-benzene- 20 1,2-diamine dans 150 mL de méthanol, 3,4 g de 4-Nitro-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazole-3-carbaldehyde sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à 22 C pendant 18 heures. Après évaporation, le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur un appareil lntelliflash sur cartouche RS-330 Analogix. L'élution se fait dans le dichlorométhane à 10% de méthanol. 2,3 g 2903406 26 de (3-{6-Fluoro-2-[4-nitro-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-3-yl]-3H-benzimidazol-5-yloxy}-propyl)-dimethyl-amine sont isolés. Spectre R.M.N. 1H (300 MHz, DMSO-d6, S en ppm) : 1,50 à 2,23 (m, 8H) ; 2,80 (s, 6H) ; 3,23 (m, 2H) ; 3,68 (m, 1 H) ; 3,98 (m, 1 H) ; 4,17 (t, J = 6,0 Hz, 5 2H) ; 5,58 (dd, J = 2,5 et 9,5 Hz, 1 H) ; 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,49 (d, J = 11,0 Hz, 1H) ; 9,11 (s, 1H). Etape IV : 3-[6-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-ylamine (Intermédiaire 1) 10 Une suspension de 2,3 g de (3-{6-Fluoro-2-[4-nitro-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-3-yl]-3H-benzimidazol-5-yloxy}-propyl)-dimethyl-amine dans 40 mL de méthanol et 0,2 g de palladium sur charbon est hydrogénée sous 1 bar de pression d'hydrogène à température ambiante pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est filtré sur célite et le filtrat concentré sous pression 15 réduite à l'évaporateur rotatif. 2,0 g de 3-[6-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-ylamine sont obtenus sous forme d'un solide brun. Spectre R.M.N. 1H (300 MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : 1,46 à 2,21 (m, 8H) 2,17 (s, 6H) ; 2,40 (t, J = 7,0 Hz, 2H) ; 3,63 (m, 1 H) ; 3,95 (m, 1H) ; 4,08 (m, 20 2H) ; 4,92 (s large, 2H) ; 5, 32 (dd, J = 2,5 et 10,0 Hz, 1 H) ; de 7,01 à 7,47 (m, 2H) ; 7,31 (s, 1 H) ; 12,55 (m, 1H). Etape V : Préparation du 3-[3-[6-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl].-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1,1-diethyl-urea 2903406 27 A une solution de 0,9 g d'intermédiaire 1 dans 30 mL de THF, 1,4 mL de chlorure de diethylcarbonyle et 1,8 mL de N,N-diisopropyléthylamine sont additionnés. Le mélange réactionnel est chauffé à 52 C pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et lavé avec 30 mL 5 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse est extraite avec 3 fois 30 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide à l'évaporateur rotatif. 1,4 g de 3-[3-[6-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-1, 1-diethyl-urea sont obtenus sous forme d'une 10 huile brune. Spectre R.M.N. 1H (300 MHz, DMSO-d6, S en ppm) : 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 6H) ; de 1,50 à 2,22 (m, 8H) ; 2,85 (s, 6H) ; 3,27 (m, 2H) ; de 3,31 à 3,48 (m, 4H) ; 3,67 (m, 1H) ; 3,97 (m, 1H) ; 4,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H) ; 5,47 (dd, J = 2,5 et 10,0 Hz, 1H) ; 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,44 (d, J = 11,0 Hz, 1 H) ; 8,14 (s, 1H). 15 Etape VI : Trifluoroacétate de 3-{3-[6-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-1,1-diethyl-urée Une solution de 1,5 g de 3-[3-[6-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1,1-diethyl-urea 20 en solution dans 30 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxanne est agitée à 22 C pendant 4 heures. Un solide précipite. Le solide est filtré, lavé au dioxanne puis séché à l'étuve sous vide à 40 C jusqu'à poids constant. Le précipité obtenu est purifié par HPLC préparative en utilisant des éluants contenant respectivement 0,05 % d'acide acétique. 25 Après concentration des fractions contenant le produit, celui-ci est séché sous vide jusqu'à poids constant. 420 mg de 3-[3-[6-(3-Dimethylaminopropoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1,1-diethyl-urée sont obtenus sous forme de sel mixte 60% acétate et 40% chlorhydrate. 2903406 28 Pour ce lot, nous avons une salification partielle en acétate soit 2 moles de produit attendu pour une mole d'acétate dans la mesure où nous localisons : Spectre R.M.N. 1H (300 MHz, DMSO-d6, S en ppm) : 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 6H) ; 1,90 (s, 1,5H) ; 2, 17 (m, 2H) ; 2,84 (s, 6H) ; 3,27 (m, 2H) ; 3,39 (q, J = 7,0 Hz, 5 4H) ; 4,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H) ; 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,48 (d, J = 11,0 Hz, 1 H) ; 8,00 (s, 1H). Exemple 6 : Chlorhydrate de 1,1-Diethyl-3-{3-[5-fluoro-6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-urée ci 10 Etape I: Préparation de 4-Fluoro-2-nitro-5-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-phenylamine Une solution de 1.3 mL de 3-Piperidin-1-yl-propan-1-ol dans 16 ml de N, N-diméthylformamide (DMF) est refroidie à 0 C par un bain de glace. 345 mg d'hydrure de sodium (60% en suspension dans l'huile) sont 15 additionnés par petites portions. La suspension obtenue est additionnée goutte à goutte sur une suspension contenant 500 mg de 4,5-difluoro-2-nitro-phenylamine et 724 mg de bicarbonate de sodium dans 15 ml de DMF. Le milieu réactionnel est agité une heure à température ambiante puis chauffé pendant 1 heure à 90 C. Le milieu réactionnel refroidi est 20 est traité par 70 mL d'acétate d'éthyle et 70 mL d'eau distillée. La phase aqueuse est extraite par 70 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont lavées par 100 mL d'eau distillée, 100 mL d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de magnésium. Le solvant est concentré à sec à l'évaporateur 25 rotatif puis le brut est purifié par chromatographie sur cartouche de 50 g de silice, éluant : dichlorométhane / méthanol 100 / 0 à 80 / 20. 300 mg de 4-Fluoro-2-nitro-5-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-phenylamine sont isolés sous forme d'huile jaune qui cristallise. 2903406 29 LC/MS analytique : Tr = 2.26 min, [M+H]+ = 298.04 DAD = 87% Etape II : Préparation de 4-Fluoro-5-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-benzene-1,2-diamine 200 mg de 4-Fluoro-2-nitro-5-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-phenylamine en 5 solution dans 15 mL de méthanol sont hydrogénés sous 1 bar de pression d'hydrogène en présence de 20 mg de palladium sur charbon à 25 C pendant 10 heures. Le brut réactionnel est filtré sur célite et le filtrat est concentré sous vide à l'évaporateur rotatif. 180 mg de 4-Fluoro-5-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-benzene-1,2-diamine sous forme 10 d'une huile noire. Le produit est utilisé sans autre purification. Etape III : Préparation de 5-Fluoro-2-[4-nitro-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-3-yl]-6-(3-piperid in-1 -yl-propoxy)- 1 H-benzimidazole Une solution de 200 mg 4-Fluoro-5-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-benzene-1,2-diamine et de 181 mg de 4-Nitro-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1H- 15 pyrazole-3-carbaldehyde dans 15 mL de méthanol est agitée à température ambiante pendant une nuit. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous vide à l'évaporateur rotatif. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur une cartouche de 20 g de silice, éluant : dichlorométhane / méthanol 100 / 0 à 80 / 20. 280 mg de 5- 20 Fluoro-2-[4-nitro-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-3-yl]-6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-1 H-benzimidazole sont isolés sous forme de laque rouge. LC/MS analytique : Tr = 2.51 min, [M+H]+ = 472.97 DAD = 36% Etape IV : Préparation de 3-[5-Fluoro-6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-1 H-25 benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-ylamine Une suspension de 280 mg de 5-Fluoro-2-[4-nitro-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-3-yl]-6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-1 H-benzimidazole dans 22 mL d'acétate d'éthyle et 30 mg de palladium sur charbon est hydrogénée sous 1 bar de pression d'hydrogène à 25 C pendant 13 30 heures. Le milieu réactionnel est filtré sur célite et le filtrat concentré sous pression réduite à l'évaporateur rotatif. 260 mg de 3-[5-Fluoro-6- 2903406 30 (3-piperidin-1-yl-propoxy)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-ylamine sont obtenus sous forme de meringue marron. Le composé est utilisé sans autre purification pour l'étape suivante. LC/MS analytique : Tr = 2.30 min, [M+H]+ = 443.34 DAD = 64% 5 Etape V : Préparation de 1,1-Diethyl-3-[3-[5-fluoro-6-(3-piperidin-1-ylpropoxy)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-urea 130 mg de 3-[5-.Fluoro-6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-4-ylamine sont mis en solution 10 dans 10 ml de tétrahydrofuranne puis on ajoute 372 pL de chlorure de diéthylcarbamoyle et 487 pL de N, N-diisopropyléthylamine. Le milieu réactionnel est chauffé à 50 C pendant une nuit. Le solvant est évaporé sous vide à l'évaporateur rotatif et le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur une cartouche de 4 g de silice, éluant : 15 dichlorométhane / méthanol 100 / 0 à 80 / 20. 70 mg de 1,1-Diethyl-3-[3-[5-fluoro-6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-urea sont isolés sous forme d'huile marron. LC/MS analytique : Tr = 2.91 min, [M+H]+ = 542.00 DAD = 95% 20 Etape VI : Chlorhydrate de 1,1-Diethyl-3-{3-[5-fluoro-6-(3-piperidin-1-ylpropoxy)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-u rée 70 mg de 1,1-Diethyl-3-[3-[5-fluoro-6-(3-piperidin-1-yl-propoxy) -1H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-urea sont mis en suspension dans 3 ml d'une solution de HCI 3N dans le 25 dioxanne. Le milieu est agité à température ambiante pendant 48 heures. Le solvant est évaporé sous vide à l'évaporateur rotatif. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur cartouche de 4 g de silice, éluant : dichlorométhane / méthanol 100 / 0 à 80 / 20. Les fractions contenant le produit attendu sont concentrées et le solide 30 obtenu est trituré dans l'oxyde d'isopropyle. Après filtration et rinçage du solide, 26.2 mg de de chlorhydrate de 1,1-Diethyl-3-{3-[5-fluoro-6-(32903406 31 piperidin-1-yl-propoxy)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-urée sous forme de solide couleur sable sont isolés. RMN1H (400MHz, DMSO-d6, b en ppm) après addition d'une goutte de TFA-dl (acide trifluoroacétique CF3000D-dl) : 1,15 (t, J = 7,0 Hz, 6H) ; 1,39 (m, 1H) ; 5 de 1,57 à 1,76 (m, 3H) ; 1,83 (m, 2H) ; 2,22 (m, 2H) ; 2,93 (m, 2H) ; 3,25 (m, 2H) ; 3, 37 (q, J = 7,0 Hz, 4H) ; 3,51 (m, 2H) ; 4,21 (t, J = 6,0 Hz, 2H) ; 7,34 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,56 (d, J = 1 1 , 0 Hz, 1 H) ; 8,00 (s, 1 H) . Exemple 7 : Trifluoroacétate de N- {3-[6-(3-d imethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-Piperidine-1-carboxamide N-N 0 OH 10 Etape V : Préparation du Piperidine-1-carboxylic acid [3-[6-(3-dimethylaminopropoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-amide 15 A une solution de 100 mg d'intermédiaire 1 dans 10 mL de THF, 171,3 pL de chlorure de piperidylcarbonyle et 200 pL de N,N-diisopropyléthylamine sont additionnés. Le mélange réactionnel est chauffé à 52 C pendant 48 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante puis on ajoute 20mL d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse est 20 extraite avec 3 fois 10 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide à l'évaporateur rotatif. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur un appareil Ilntelliflash sur cartouche RS-4 Analogix. L'élution se fait avec un mélange dichlorométhane / méthanol. 28 mg de Piperidine-1-carboxylic acid [3-[6-(3- 2903406 32 dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yI)-1 H-pyrazol-4-yl]-amide sont obtenus sous forme d'une résine brune. Spectre R.M.N. 1H (300 MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : 1,50 à 2,36 (m, 14H) ; 2,29 (s large, 6H) ; 2,55 (m partiellement masqué, 2H) ; 3,50 (m, 4H) ; 3,66 5 (m, 1 H) ; 3,96 (m, 1H) ; 4,11 (m, 2H) ; 5,46 (d large, J = 10,0 Hz, 1H) ; de 7,08 à 7,55 (m, 2H); 8,14 (s large, 1H) ; de 9,66 à 9,93 (m, 1 H) ; 13,05 (m, 1H). Etape VI : Trifluoroacétate de N- {3-[6-(3-dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-Piperidine-1-carboxamide A une solution de 28 mg de Piperidine-1-carboxylic acid [3-[6-(3-dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-amide en solution dans 1,5 mL de dichlorométhane, 0,5 mL d'acide trifluoroacétique. Le milieu réactionnel est agité à 22 C pendant 15 16 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite à l'évaporateur rotatif, repris plusieurs fois à l'éther isopropylique et concentré sous pression réduite à l'évaporateur rotatif à chaque fois. 40 mg de N- {3-[6-(3-d imethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-Piperidine-1-carboxamide sont obtenus sous forme de sel de l'acide 20 trifluoroacétique. Spectre R.M.N. 1H (300 MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : 1,47 à 1,72 (m, 6H) ; 2,19 (m, 2H) ; 2,84 (s, 6H) ; 3,27 (m, 2H) ; 3,42 (m, 4H) ; 4,22 (t, J = 6,0 Hz, 2H) ; 7,40 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7, 65 (d, J = 10,0 Hz, 1 H) ; 8,00 (s, 1H). 25 Exemple 8: 3-[3-(5-Fluoro-6-perhydro-1,4-oxazepan-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yI)-1 H-pyrazol-4-yl]-1,1-diisopropyl-urée 10 2903406 Etape V : 3-[3-(5-Fluoro-6-perhydro-1,4-oxazepin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1,1-diisopropyl-urée A une solution de 630 mg d'intermédiaire 6 dans 66,6 mL de THF, 257,4 mg de chlorure de diisoproylcarbamoyle et 1,4 L de N,N-diisopropyléthylamine sont additionnés. Le mélange réactionnel est chauffé à 66 C pendant 7,5 heures, puis agité pendant 16 heures à température ambiante, puis chauffé à 10 66 C pendant 7,75 heures, puis agité pendant 16 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est lavé avec 20 mL d'eau de solution saturée en NaHCO3. La phase aqueuse est extraite avec 3 fois 60 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide à l'évaporateur rotatif. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie 15 flash en éluant avec un mélange dichlorométhane / méthanol : 600 mg de 3-[3••(5-Fluoro-6-perhydro-1, 4-oxazepin-4-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1,1-diisopropyl-urée sont obtenus. 20 LC/MS analytique : Tr = 4,57 min; [M+H]+= 528,51; ELSD = 59 %; DAD = 59 % Etape VI : 3-[3-(5-Fluoro-6-perhydro-1,4-oxazepin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1,1-diisopropylurée 33 5 25 2903406 34 Une solution de 600 mg de 3-[3-(5-Fluoro-6-perhydro-1,4-oxazepin-4-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-1(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1,1-diisopropylurée en solution dans 5 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxanne est agitée à 22 C pendant 4 heures. Après évaporation, le brut 5 réactionnel est purifié par HPLC préparative puis par LC/MS préparative avec pour éluant un gradient eau, acétonitrile contenant respectivement 0,07 % d'acide trifluoroacétique. 48 mg de 3-[3-(5-Fluoro-6-perhydro-1,4-oxazepin-4-yl-1H-benzimidazol-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl]-1,1-diisopropylurée sont obtenus sous forme d'un solide brun. 10 Spectre R.M.N. 1H (400 MHz, DMSO-d6, S en ppm) : 1,35 (d, J = 7, 0 Hz, 12H) ; 1,98 (m, 2H) ; 3,33 (m, 4H) ; 3,78 (m, 4H) ; 4,06 (m, 2H) ; 7,08 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,28 (d large, J = 12,0 Hz, 1 H) ; 8,01 (s, 1 H) ; 9,56 (s, 1H) ; 12,85 (m étalé, 2H). Exemple 9 : Trifluoroacétate de 1,1-Diethyl-3-{3-[6-fluoro-5-(4-piperidin-1-yl-butoxy)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-urée : 20 Préparation de 4-Piperidin-1-yl-butan-1-ol : 11.68 mL d'une solution de d'hydrure de lithium aluminium 1M dans l'éther sont ajoutés à 10 mL de tétrahydrofuranne, puis on ajoute 1 g de chlorhydrate d'acide 4-Piperidin-1-yl-butyrique (synthétisé selon une méthode décrite dans la littérature). Le milieu est porté à ébullition pendant 10 minutes environ. 15 2903406 35 Après retour à température ambiante et refroidissement à 0 C, on ajoute goutte à goutte un mélange 1 mL d'eau distillée û 30 mL de tétrahydrofuranne. On observe un fort dégagement gazeux et une forte exothermie. Après retour à température ambiante, le milieu est évaporé 5 à sec sous pression réduite à l'évaporateur rotatif. Le brut réactionnel est trituré dans 150 mL d'acétate d'éthyle, filtré et le filtrat est lavé par 2 x 20 mL d'eau distillée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée sous vide à l'évaporateur rotatif. 646 mg de 4-Piperidin-1-yl-butan-1-ol sont isolés sous forme d'huile 10 incolore. Spectre R.M.N. 1H (300 MHz, DMSO-d6, 6 en ppm) : de 1,30 à 1,53 (m, 10H) ; 2,20 (t, J = 6,5 Hz, 2H) ; 2,28 (m, 4H) ; 3,37 (t large, J = 6,5 Hz, 2H) ; 4,57 (s large, 1 H) . Etape I : 4-Fluoro-2-nitro-5-(4-piperidin-1-yl-butoxy)-phenylamine 15 A une solution de 4-Piperidin-1-yl-butan-1-ol dans 10 mL de DMF, refroidie à 0 C par un bain de glace, sont ajoutés 382 mg d'hydrure de sodium (60% en suspension dans l'huile) par petites portions en deux heures. On additionne alors une solution de 4,5-difluoro-2-nitroaniline dans 5 mL de N, N-dimethylformamide goutte à goutte. Le milieu est 20 agité à température ambiante pendant 24 heures. 60 mL d'eau distillée sont ajoutés et le milieu réactionnel est extrait par 3 x 30 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium filtrée et concentrées sous vide à l'évaporateur rotatif. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur un appareil 25 Intelliflash avec une cartouche de silice RS-12 analogix avec un gradient d'élution dichlorométhane / méthanol 100% à 85 / 15. 700 mg de 4-Fluoro-2-nitro-5-(4-piperidin-1-yl-butoxy)-phenylamine sont isolés sous forme d'huile rouge. Spectre R.M.N. 1H (300 MHz, DMSO-d6, b en ppm) : de 1,29 à 1,62 (m, 30 8H) ; 1,75 (m, 2H) ; 2,28 (m, 6H) ; 4,07 (t, J = 6,5 Hz, 2H) ; 6,62 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,48 (s large, 2H) ; 7,74 (d, J = 12,0 Hz, 1 H) . 2903406 36 Etape I I : 4-Fluoro-5-(4-piperidin-1-yl-butoxy)-benzene-1,2-diamine 758 mg de 4-Fluoro-2-nitro-5-(4-piperidin-1-yl-butoxy)-phenylamine en solution dans 40 mL de méthanol sont hydrogénés sous 1 bar de pression d'hydrogène en présence de 75 mg de palladium sur charbon 5 à 25 C pendant 16 heures. Le brut réactionnel est filtré sur célite et le filtrat est concentré sous vide à l'évaporateur rotatif. 670 mg de 4-Fluoro-5-(4-piperidin-1-yl-butoxy)-benzene-1,2-diamine sont isolés sous forme d'huile noire. Spectre R.M.N. 1H (300 MHz, DMSO-d6, b en ppm) : de 1,29 à 1,56 (m, 8H) ; 10 1,62 (m, 2H) ; de 2,20 à 2,32 (m, 6H) ; 3,82 (t, J = 6,5 Hz, 2H) ; 4,27 (m large, 4H) ; 6,32 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 6,34 (d, J = 13,0 Hz, 1H) . Etape III : 6-Fluoro-2-[4-nitro-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-3-yl]-5-(4-piperidin-1-yl-butoxy)-1 H-benzimidazole Une solution de 74 mg de 4-Fluoro-5-(4-piperidin-1-yl-butoxy)-benzene- 15 1,2-diamine et de 50.7 mg de 4-Nitro-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1H-pyrazole-3-carbaldehyde dans 4 mL de méthanol est agitée à température ambiante pendant 18 heures. Après évaporation du solvant sous pression réduite à l'évaporateur rotatif, le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur un appareil Intelliflash sur 20 cartouche RS-4 analogix avec un éluant dichlorométhane / méthanol de 100% à 82/18. 77 mg de 6-Fluoro-2-[4-nitro-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-3-yl]-5-(4-piperidin-1-yl-butoxy)-1 H-benzimidazole sont isolés sous forme de mousse jaune. Spectre R.M.N. 1H (300 MHz, DMSO-d6, ô en ppm) pour ce lot, nous 25 observons un dédoublement 60% - 40% de tautomères avec : de 1,29 à 2,44 (m, 22H) ; 3,70 (m, 1 H) ; 4,00 (m, 1H) ; 4,10 (t, J = 6,0 Hz, 2H) ; 5,60 (dd, J = 3,0 et 10,0 Hz, 1H) ; 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 0,6H) ; de 7,36 à 7,46 (m, 0,8H) ; 7,53 (d, J = 1 1 , 0 Hz, 0,6H) ; 9,17 (s, 1 H) ; 12,8 (s large, 0,6H) ; 12,9 (s large, 0,4H) . 30 Etape IV : Préparation de 3-[6-Fluoro-5-(4-piperidin-1-yl-butoxy)-1H-benzimidazol-2-yl]-1(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-ylamine (Intermédiaire Bêta) 2903406 37 470 mg de 6-Fluoro-2-[4-nitro-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl]-5(4-piperidin-1-yl-butoxy)-1 H-benzimidazole dans 30 mL d'acétate d'éthyle et 40 mg de palladium sur charbon est hydrogénée sous 1 bar de pression d'hydrogène à 25 C pendant 16 heures. Le milieu 5 réactionnel est filtré sur célite et le filtrat concentré sous pression réduite à l'évaporateur rotatif. 380 mg de 3-[6-Fluoro-5-(4-piperidin-1-yl- butoxy)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-ylamine sont obtenus. Le composé est utilisé sans autre purification pour l'étape suivante. 10 Spectre R.M.N. 1H (400 MHz, DMSO-d6, b en ppm) Pour ce lot, nous observons un dédoublement 60% - 40% de tautomères avec : de 1,31 à 2,40 (m, 16H) ; 2,33 (m, 6H) ; 3,63 (m, 1H) ; 3,92 (m, 1 H) ; 4,07 (m, 2H) ; 4,92 (m large, 2H) ; 5,32 (dd, J = 2,5 et 10,0 Hz, 1H) ; 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 0,6H) ; 7,19 (d, J = 11,0 Hz, 0,4H) ; 7,32 (s, 1H) ; 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 0,4H) ; 7,43 (d, J = 15 11,0 Hz, 0,6H) ; 12,55 (s large, 0,4H) ; 12,6 (s large, 0,6H) . Etape V : 1,1-Diethyl-3-[3-[6-fluoro-5-(4-piperidin-1-yl-butoxy) -1H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-urée Une solution de 110 mg d'intermédiaire Bêta, de 305 pL de chlorure de diéthylcarbamoyle et 400 pL de triéthylamine dans 6 mL de 20 tétrahydrofuranne est agitée pendant 72 heures à 52 C. Après retour à température ambiante, le milieu est traité par 20 mL d'eau distillée et la phase aqueuse est extraite par 3 x 10 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et le solvant est évaporé sous pression réduite à 25 l'évaporateur rotatif. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie Flash sur appareil Intelliflash sur cartouche RS-12 Analogix avec un éluant dichlorométhane / méthanol 100% à 90 / 10. 100 mg de 1,1-Diethyl-3-[3-[6-fluoro-5-(4-piperidin-1-yl-butoxy)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-urée sont isolés sous forme de 30 mousse marron. Spectre R.M.N. 1H (400 MHz, DMSO-d6, 6 en ppm) après addition d'une goutte de TFA-d1 (acide trifluoroacétique CF30OOD-dl) : 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 6H) ; de 1,35 à 2,28 (m, 16H) ; de 2,80 à 2,94 (m, 2H) ; 3,12 (m, 2H) ; 3,35 (q, J = 7,0 2903406 38 Hz, 4H) ; 3,44 (m, 2H) ; 3,65 (m, 1H) ; 3,96 (m, 1H) ; 4,15 (m, 2H) ; 5,49 (dd, J = 2,5 et 10,0 Hz, 1 H) ; 7,31 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,54 (d, J = 10,5 Hz, 1 H) ; 8,13 (s, 1H) Etape VI : Trifluoroacétate de 1,1-Diethyl-3-{3-[6-fluoro-5-(4-piperidin-1- 5 yl-butoxy)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-urée 100 mg de 1,1-Diethyl-3-[3-[6-fluoro-5-(4-piperidin-1-yl-butoxy) -1H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-urea en solution dans 2 mL de dichlorométhane avec 1 mL d'acide trifluoroacétique sont agités à température ambiante pendant 18 heures. 10 Le solvant est évaporé sous vide par chromatographie Flash sur appareil Intelliflash sur cartouche RS-12 Analogix avec un éluant dichlorométhane 100% à dichlorométhane / méthanol 85 / 15. 72 mg de 1,1-Diethyl-3-{3-[6-fluoro-5-(4-piperidin-1-yl-butoxy)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-urée sous forme de sel de trifluoroacétate sont 15 isolés sous forme d'un solide jaune. Spectre R.M.N. 1H (400 MHz, DMSO-d6, b en ppm) Pour ce lot, nous observons un dédoublement 60% - 40% de tautomères avec : 1,23 (m, 6H) ; de 1,30 à 1,91 (m étalé, 10H) ; 2,70 à 3,53 (m très étalé, 6H) ; 3,41 (m, 4H) ; 4,12 (m, 2H) ; 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 0,6H) ; de 7,24 à 7,30 (m, 0,8H) ; 7,44 (d, J = 11,0 Hz, 0,6H) ; 20 8,00 (s, 1 H) ; 8,94 (m étalé, 1 H) ; 9,77 (s, 0,4H) ; 9,79 (s, 0,6H) ; 12,9 (s large, 0,4H) ; 12,95 (s large, 0,6H) ; 13,0 (s large, 1 H) . Exemple 10 : Trifluoroacétate de N-{3-[6-fluoro-5-(4-piperidin-1-ylbutoxy)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}- Piperidine-1-carboxamide 25 F N \\ O N-NH F Etape V : N-{3-[6-fluoro-5-(4-piperidin-1-yl-butoxy)-1H-benzimidazol-2-30 yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)--1 H-pyrazol-4-yl}- Piperidine-1carboxamide 2903406 39 130 mg d'intermédiaire Bêta sont mis en solution dans 7 mL de Tétrahydrofuranne avec 356 pL de chlorure de pipéridine carbonyle et 472 pL de N, N-diisopropylamine et agités à température ambiante pendant 18 heures. Après évaporation du solvant sous vide à 5 l'évaporateur rotatif, le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur cartouche RS-12 Analogix, avec un éluant dichlorométhane 100% à dichlorométhane / méthanol 90 / 10. 130 mg de Piperidine-1-carboxylic acid [3-[6-fluoro-5-(4-piperidin-1-yl-butoxy)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]-amide sont isolés sous 10 forme de mousse jaune. Spectre R.M.N. 1H (300 MHz, DMSO-d6, b en ppm) : pour ce lot, nous observons un dédoublement 60% - 40% de tautomères avec : de 1,33 à 2,21 (m étalé, 22H) ; de 2,65 à 3,35 (m très étalé, 6H) ; 3,49 (m, 4H) ; 3,65 (m, 1H) ; 3,98 (m, 1 H) ; 4,12 (m, 2H) ; 5,46 (d large, J = 10,0 Hz, 1 H) ; 7,11 (d, J = 7,5 Hz, 15 0,6H) ; 7,27 (d, J = 11,0 Hz, 0,4H) ; 7,36 (d, J = 7,5 Hz, 0,4H) ; 7,52 (d, J = 11,0 Hz, 0,6H) ; 8,14 (s, 1H) ; 9,86 (s, 0,4H) ; 9,91 (s, 0,6H) ; 13,0 (s large, 0,4H) ; 13,05 (s large, 0,6H) . Etape VI : Trifluoroacétate de N-{3-[6-fluoro-5-(4-piperidin-1-yl-butoxy)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}- Piperidine-1-carboxamide 20 Une solution de 130 mg de Piperidine-1-carboxylic acid [3-[6-fluoro-5-(4-piperidin-1-yl-butoxy)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-amide dans 2 mL de dichlorométhane et 500 pL d'acide trifluoroacétique sont agités pendant 72 heures à température ambiante. Après évaporation du solvant sous vide à l'évaporateur rotatif, le brut 25 réactionnel est purifié par chromatographie Flash sur cartouche RS-12 Analogix avec un éluant dichlorométhane 100% à dichlorométhane / méthanol 90 / 10. 86 mg de N-{3-[6-fluoro-5-(4-piperidin-1-yl-butoxy)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}- Piperidine-1-carboxamide sous forme de sel de trifluoacétate, sous forme de solide jaune. 30 Spectre R.M.N. 1H (300 MHz, DMSO-d6, b en ppm) : pour ce lot, nous observons un dédoublement 60% - 40% de tautomères avec : de 1,20 à 1,94 (m étalé, 16H) ; de 2,70 à 3,43 (m partiellement masqué, 6H) ; 3,50 (m, 4H) ; 4,11 (m, 2H) ; 7,11 (d, J = 7, 5 Hz, 0,6H) ; 7,27 (d, J = 11,0 Hz, 2903406 0,4H) ; 7,37 (d, J = 7,5 Hz, 0,4H) ; 7,51 (d, J = 11,0 Hz, 0,6H) ; 8,01 (s large, 1 H) ; 8,94 (m étalé, 1 H) ; 9,83 (s, 0,4H) ; 9,87 (s, 0,6H) ; 12,95 (s, 0,4H) ; 13,0 (s, 0,6H) ; 13,05 (s, 1H) . 5 Exemple 11: 1,1-Diethyl-3-[3-(5-fluoro-6-perhydro-1,4-oxazepin-4-yI-1 H-benzimidazol-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-urée OJ Etape I : 4-Fluoro-2-nitro-5-perhydro-1,4-oxazepin-4-yl-phenylamine A une solution de 5 g de 4,5-difluoro-2-nitroaniline dans 98 mL de DMF anhydre, 19,4 g de carbonate de potassium et 11,9 g de chlorhydrate d'homomorpholine sont ajoutés. Le milieu réactionnel est chauffé à 80 C à 15 l'aide d'un bain d'huile pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, puis on y ajoute 300 mL d'eau, il y a précipitation. Le précipité est filtré sur verre fritté. Le solide jaune est rincé avec 3 fois 100 mL d'eau. Le solide est séché à l'étuve à 70 C. 6,5 g de 4-Fluoro-2-nitro-5-perhydro-1,4-oxazepin-4-yl-phenylamine sont obtenus sous forme de solide 20 orange. Spectre R.M.N. 1H (400 MHz, DMSO-d6, S en ppm) : 1,91 (m, 2H) ; de 3,52 à 3,61 (m, 4H) ; 3,66 (m, 2H) ; 3,74 (m, 2H) ; 6,28 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,24 (s large, 2H) ; 7,61 (d, J = 15,5 Hz, 1H). NO2 NH2 10 25 Etape I l : 4-Fluoro•-5-perhydro-1,4-oxazepin-4-yl-benzene-1,2-diamine 2903406 41 0 7 g de 4-Fluoro-2-nitro-5-perhydro-1,4-oxazepin-4-yl-phenylamine en solution dans 170 mL de méthanol sont hydrogénés sous 1 bar de pression d'hydrogène en présence de 700 mg de palladium sur charbon à 22 C 5 pendant 10 heures. Le brut réactionnel est filtré sur célite et le filtrat est concentré sous vide à l'évaporateur rotatif. Après évaporation, le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash (élution dichlorométhane / méthanol) 3 g de 4-Fluoro-5-perhydro-1,4-oxazepin-4-yl-benzene-1,2-diamine sont isolés. 10 Spectre R.M.N. 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : 1,88 (m, 2H) ; 3,11 (m, 4H) ; de 3,64 à 3,74 (m, 4H) ; 4,20 (s large, 2H) ; 4,26 (s large, 2H) ; de 6,25 à 6,31 (m, 2H) . 15 Etape III: 5-Fluoro-2-[4-nitro-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-3-yl]-6-perhyd ro-1 ,4-oxazepin-4-yl-1 H-benzimidazole o-) A une solution de 3 g de 4-Fluoro-5-perhydro-1,4-oxazepin-4-yl-benzene-1,2- 20 diamine dans 60 mL de DMF, 3 g de 4-Nitro-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1H-pyrazole-3-carbaldehyde et 43 mg de chlorure ferrique sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à 22 C pendant 16 heures. Après évaporation, le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash. L'élution se fait dans un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle1/1. 3 g de 5-Fluoro-2-[4-nitro-1(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-3-yl]-6-perhydro-1,4-oxazepin-4-yl-1 H-benzimidazole sont isolés sous forme d'une huile rouge. 2903406 42 Spectre R.M.N. 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : De 1,40 à 2,25 (m, 8H) ; de 3,25 à 3,39 (ni partiellement masqué, 4H) ; 3,70 (m, 1H) ; 3,78 (m, 4H) ; 3,99 (m, 1H) ; 5,59 (dd, J = 2,5 et 9,5 Hz, 1H) ; 7,16 (m étalé, 1 H) ; 7,39 (d large, J = 1 1 , 5 Hz, 1 H) ; 9,17 (s, 1H) ; 12,75 (m étalé, 1H). Etape IV : 3-(5-Fluoro-6-perhydro-1,4-oxazepin-4-yl-IH-benzimidazol-2-yl)-1(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-ylamine (intermédiaire 6) 10 Une suspension de 2,9 g de 5-Fluoro-2-[4-nitro-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-3-yl]-6-perhydro-1,4-oxazepin-4-yl-1 H-benzimidazole dans 100 mL de méthanol et 497 mg de palladium sur charbon est hydrogénée sous 1 bar de pression d'hydrogène à température ambiante pendant 16 heures. Le milieu 15 réactionnel est filtré sur célite et le filtrat concentré sous pression réduite à l'évaporateur rotatif. 2,2 g de 3-(5-Fluoro-6-perhydro-1,4-oxazepin-4-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-1(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-ylamine sont obtenus sous forme d'une résine noire. 20 Spectre R.M.N. 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : De 1,26 à 2,24 (m, 8H) ; 3,55 (m, 4H) ; 3,68 (ni, 1H) ; 3,78 (ni, 2H) ; 3,84 (m, 2H) ; 3,97 (m, 1 H) ; 5,55 (dd, J = 2,5 et 10,5 Hz, 1H) ; 7,38 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,52 (d, J = 12,5 Hz, 1H) ; 8,17 (s, 1H). 5 2903406 43 Etape V : 1,1-Diethyl-3-[3-(5-fluoro-6-perhydro-1, 4-oxazepin-4-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-urée o\-r HN A une solution de 1,8 g d'intermédiaire 6 dans 36 mL de THF, 2,8 mL de 5 chlorure de diethylcarbamoyle et 4 mL de N,N-diisopropyléthylamine sont additionnés. Le mélange réactionnel est chauffé à 80 C pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous vide à l'évaporateur rotatif, puis purifié par chromatographie flash (élution dichlorométhane / méthanol): Le mélange contenant le produit attendu est concentré puis repurifié sur 200 10 g de silice (0,2 -- 0,045 pm), sous 0.5 bar de pression en éluant dans un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle 30/40 puis 80/20. 380 mg de 1,1-Diethyl-3-[3-(5-fluoro-6-perhydro-1,4-oxazepin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-urea sont obtenus sous forme d'une mousse beige. 15 Spectre R.M.N. 1H (300 MHz, DMSO-d6, S en ppm) : 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 6H) ; de 1,48 à 2,22 (m, 8H) ; 3,36 (q, J = 7,0 Hz, 4H) ; 3,54 (m, 4H) ; 3,65 (m, 1H) ; 3,77 (m, 2H) ; 3,85 (m, 2H) ; 3,96 (m, 1 H) ; 5,49 (dd, J = 2,0 et 9,5 Hz, 1H) ; 7,42 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,52 (d, J = 12,0 Hz, 1 H) ; 8,13 (s, 1H). Etape VI 1,1-Diethyl-3-[3-(5-fluoro-6-perhydro-1,4-oxazepin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-urée 20 HN 25 2903406 44 A une solution de 380 mg de 1,1-Diethyl-3-[3-(5-fluoro-6-perhydro-1,4-oxazepin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-urea en solution dans 5 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxanne est agitée à 22 C pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est 5 concentré sous vide à l'évaporateur rotatif, puis remis en réaction à 22 C pendant 16 heures avec 5 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxanne est agitée à 22 C. Le milieu réactionnel est concentré sous vide à l'évaporateur rotatif. Le produit est dilué dans de l'acétate d'éthyle, lavé avec 2 fois 20 mL d'une solution de soude aqueuse à 2N. Les phases aqueuses 10 sont extraite avec 3 fois 20 mL de d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide à l'évaporateur rotatif. La mousse jaune obtenue est empâtée dans l'éther isopropylique, triturée, filtrée et séchés sous vide à 40 C. 230 mg de 1,1-Diethyl-3-[3-(5-fluoro-6-perhydro-1,4-oxazepin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]- 15 urea sont obtenus sous forme d'un solide jaune pâle. Spectre R.M.N. 1H (500 MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 6H) ; 1,96 (m, 2H) ; 3,35 (m masqué, 4H) ; 3,39 (q partiellement masqué, J = 7,0 Hz, 4H) ; 3,79 (m, 4H) ; de 6,98 à 7,39 (m étalé, 2H) ; 7,98 (s, 1H) ; 9,87 (s 20 large, 1H). Exemple 12: Trifluoroacétate de N-{3-[5-fluoro-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]- 1 H-pyrazol-4-yl}- Piperidine-1-carboxamide Etape 1 : 4-Fluoro-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-2-nitro-phenylamine 25 2903406 A une solution de 15 g de 4,5-difluoro-2-nitroaniline dans 120 mL de DMF anhydre, 36,2 g de bicarbonate de sodium et 28,7 mL N- 5 methylhomopiperazine sont ajoutés. Le milieu réactionnel est chauffé à 80 C à l'aide d'un bain d'huile pendant 2H30. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, puis versé dans 500 mL d'eau. On refroidit à l'aide d'un bain de glace et on agite, il y a précipitation. Le précipité est filtré sur verre fritté. Le solide jaune est rincé à l'eau. Le solide est séché à l'étuve à 10 40 C. 21,2 g de 4-Fluoro-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-2-nitro-phenylamine sont obtenus sous forme de solide jaune. Spectre R.M.N. 1H (300 MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : 2,22 (s, 3H) ; 2,45 (m, 4H) ; 3,17 (m, 4H) ; 6,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,34 (s large, 2H) ; 7,63 (d, J = 15 14,5 Hz, 1H). Spectre de masse en IE : m/z=254: M+. (pic de base) - m/z=239 :(M û CH3)+ - m/z=234 : (M û HF)+. - m/z=183 : (M û C4H9N)+ - m/z=70 : C4H8N+ - m/z=43 : C2H5N+. Etape I l : 4-Fluoro-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-benzene-1,2-diamine 21,2 g de 4-Fluoro-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-2-nitro-phenylamine en 25 solution dans 800 mL de méthanol sont hydrogénés sous 1 bar de pression d'hydrogène en présence de 2,1 g de palladium sur charbon à 25 C pendant 20 2903406 46 16 heures. Le brut réactionnel est filtré sur célite et le filtrat est concentré sous vide à l'évaporateur rotatif. 18,7 g de 4-Fluoro-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-benzene-1,2-diamine sous forme d'une huile noire sont isolés. 5 Spectre R.M.N. 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8 en ppm), pour ce lot, tous les signaux sont larges avec : 2,19 (s, 3H) ; 2,40 (m, 4H) ; 2,79 (m, 4H) ; 4,22 (s, 2H) ; 4,31 (s, 2H) ; de 6,24 à 6,33 (m, 2H). Spectre de masse en IE : m/z=224: M+. (pic de base) - m/z=209: (M û 10 CH3)+ - m/z=153: (M û C4H9N)+ - m/z=70 : C4H8N+ - m/z=43 : C2H5N+. Etape III : 5-Fluoro-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-2-[4-nitro-1-(tetrahydro-pyran-2-yl) -1 H-pyrazol-3-yl]-1 H-benzimidazole 02 A une solution de 25,3 g de 4-Fluoro-5-(4-methyl-piperazin-1-yl)-benzene-1,2-diamine dans 320 mL de méthanol, 25,4 g de 4-Nitro-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazole-3-carbaldehyde sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à 20 22 C pendant 16 heures. Après évaporation, le brut réactionnel est purifié sur une colonne de diamètre 8 cm, avec 3,5 kg de silice de porosité 0,063-0,2 mm. L'élution se fait dans avec 2 L de dichlorométhane pur puis 5 L de dichlorométhane à 5% de méthanol, puis avec du dichlorométhane à 10% de méthanol. 18.1 g de 5-Fluoro-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-2-[4-nitro-1(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-3-yl]-1 H-benzimidazole sont isolés. Spectre R.M.N. 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : De 1,36 à 2,29 (m, 6H) ; 2,92 (s, 3H) ; 3,10 (m, 2H) ; 3,31 (m, 2H) ; 3,58 (m, 4H) ; 3,72 (m, 1 H) ; 4,00 (m, 1 H) ; 5,68 (dd, J = 2,0 et 10,0 Hz, 1H) ; 7,48 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,75 (d, 30 J = 11,5 Hz, 1H) ; 9,38 (s, 1H). 15 2903406 47 Spectre
de masse en ES : m/z=857: (2M ù H) pic de base - m/z=428: (M ù H)- 5 Etape IV : 3-(5-Fluoro-6-morpholin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)-1-(tetrahydropyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-ylamine ( intermédiaire 5) 10 Une suspension de 18,1 g de 5-Fluoro-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-2-[4-nitro-1-(tetrahydro-pyran-2-yl) -1 H-pyrazol-3-yl]-1 H-benzimidazole dans 425 mL de méthanol et 1,8 g de palladium sur charbon est hydrogénée sous 1 bar de pression d'hydrogène à température ambiante pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est filtré sur célite et le filtrat concentré sous pression réduite à 15 l'évaporateur rotatif. 15,9 g de 3-(5-Fluoro-6-morpholin-4-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-1(tetrahydropyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-ylamine sont obtenus sous forme d'une poudre brune. Le composé sera utilisé tel quel pour l'étape suivante. 20 Spectre R.M.N. 1H (300 MHz, DMSO-d6, S en ppm) : De 1,48 à 2,24 (m, 6H) ; 2,91 (s, 3H) ; 3,05 (m, 2H) ; 3,28 (m, 2H) ; 3,54 (m, 4H) ; 3,67 (m, 1H) ; 3,97 (m, 1H) ; 5,55 (dd, J = 2,0 et 10,5 Hz, 1 H) ; 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,48 (d, J = 12,0 Hz, 1H) ; 8,18 (s, 1H). 25 Spectre de masse en IE : m/z=399: M+.(pic de base) - m/z=315: (M ù C5H80)+ - m/z=85 : C5H9O+ -m/z=43 : C2H5N+. 2903406 48 Etape V : N-{3-[5-fluoro-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1(tetrahydro-pyran-2-yl)--1 H-pyrazol-4-yl}- Piperidine-1-carboxamide N-N A une solution de 8 g d'intermédiaire 5 dans 268 mL de THF, 12,5 mL de 5 chlorure de 1-piperidinecarbonyle et 17,4 mL de N,N-diisopropyléthylamine sont additionnés. Le mélange réactionnel est chauffé à 66 C pendant 5 heures puis agité 16 heures à 22 C. Le milieu réactionnel est lavé avec 115 mL d'eau. La phase aqueuse est extraite avec 3 fois 215 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous 10 vide à l'évaporateur rotatif. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash (élution dichiorométhane / méthanol): 8,22 g de Piperidine-1-carboxylic acid [3-[5-fluoro-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-amide sont obtenus sous forme d'une poudre jaune pâle. 15 Il s'agit du sel de TFA de la structure attendue dans la mesure où nous observons : Spectre R.M.N. 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : De 1,40 à 2,26 (m, 12H) ; 2,89 (s, 3H) ; 3,09 (m, 2H) ; 3,28 (m, 2H) ; 3,42 (m, 4H) ; 3,55 (m, 4H) 20 ; 3,67 (m, 1H) ; 3,96 (m, 1 H) ; 5,50 (dd, J = 2,5 et 10,5 Hz, 1 H) ; 7,33 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,57 (d, J = 11,5 Hz, 1H) ; 8,15 (s, 1H). Spectre de masse en IE : m/z=510 (M+) ; m/z=425 (M û C5H11N)+. ; m/z=341 (m/z=425 û C5H8O)+. m/z=85 C5H9O+. ; m/z=84 (C5H10N+) ; 25 m/z=43 (C2H5N+. ; m/z=41 C3H5+ pic de base 2903406 49 :Etape VI Trifluoroacétate de N-{3-[5-fluoro-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}- Piperidine-1-carboxamide N-N 5 A une solution de 260 mg de Piperidine-1-carboxylic acid [3-[5-fluoro-6-(4-methyl-piperazin-1 -yl)-1 H-benzim id azol-2-yl]- 1 -(tetrahyd ro-pyran-2-yl)- 1 H-pyrazol-4-yl]-amide en solution dans 1,5 mL de dichlorométhane, 0,6 mL d'acide trifluoroacétique sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à 22 C pendant 48 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous vide à 10 l'évaporateur rotatif. Après évaporation, le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur un appareil Intelliflash sur cartouche RS12 Analogix. L'élution se fait dans le dichlorométhane pur pendant 20 min puis dans le dichlorométhane contenant 10% de méthanol ammoniacal. 120 mg de N-{3-[5-fluoro-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-15 pyrazol-4-yl}- Piperidine-1-carboxamide sont obtenus sous forme d'un solide beige. Spectre R.M.N. 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : De 1,45 à 1,70 (m, 6H) ; 2,90 (s, 3H) ; 3,07 (m, 2H) ; 3,29 (m, 2H) ; 3,45 (m, 4H) ;3,55 (m, 4H) ; 7,31 20 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,57 (d, J = 11,5 Hz, 1H) ; 8,02 (s, 1H). Spectre de masse en IE : m/z=426, M+., m/z=341 (M û C5H11N)+. ; m/z=114 CF3CO2H+. relatif au TFA ; m/z=84 C5H10N+ ; m/z=69 CF3+ relatif au TFA ; m/z=45 CO2H+ relatif au TFA pic de base, m/z=43 C2H5N+. ; 25 m/z=41 C3H5+ Exemple 13: 1,1-Diethyl-3-{3-[5-fluoro-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-u rée: 2903406 Etape V : 1,1-Diethyl-3-[3-[5-fluoro-6-(4-methyl-piperazin-1-yl) -1H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-u rée ` ~N N N,N J H , A une solution de 166 mg d'intermédiaire 5 dans 10 mL de THF, 506 pL de 5 chlorure de diethylcarbamoyle et 662 pL de N,N-diisopropyléthylamine sont additionnés. Le mélange réactionnel est chauffé à 55 C pendant 40 heures, puis 2 heures à 80 C. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et concentré sous vide à l'évaporateur rotatif. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash (élution dichlorométhane / méthanol): 10 250 mg de 1,1-Diethyl-3-[3-[5-fluoro-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-urée sont obtenus sous forme d'une huile jaune. Spectre R.M.N. 1H (300 MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 6H) ; 15 de 1,50 à 2,21 (m, 6H) ; 2,90 (s, 3H) ; 3,05 (m, 2H) ; 3,28 (m, 2H) ; 3,38 (q, J = 7,0 Hz, 4H) ; 3,54 (m, 4H) ; 3,68 (m, 1H) ; 3,98 (m, 1H) ; 5,48 (dd, J = 2,0 et 10,0 Hz, 1H) ; 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,46 (d, J = 11,5 Hz, 1H) ; 8,14 (s, 1H). 20 Spectre de masse en ES : m/z=497 (M û H) - (pic de base) 2903406 51 Etape VI : Trifluoroacétate de 1,1-Diethyl-3-{3-[5-fluoro-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-u rée 'H o N H H 5 A une solution de 250 mg de 1,1-Diethyl-3-[3-[5-fluoro-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-urea en solution dans 2 mL de dichlorométhane, 0,7 mL d'acide trifluoroacétique sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à 22 C pendant 72 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous vide à l'évaporateur rotatif. Après évaporation, 10 le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur un appareil Intelliflash sur cartouche RS-12 Analogix. L'élution se fait dans le dichlorométhane pur pendant 15 min puis dans le dichlorométhane contenant 10% de méthanol ammoniacal. 100 mg de 1,1-Diethyl-3-{3-[5-fluoro-6-(4- methyl-piperazin-l-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-urea sont 15 obtenus sous forme d'un solide beige. Spectre R.M.N. 1H (300 MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 6H) ; 2,90 (s, 3H) ; 3,05 (m, 2H) ; 3,28 (m, 2H) ; 3,38 (q, J = 7,0 Hz, 4H) ; 3,54 (m, 4H) ; 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,46 (d, J = 1 1 , 5 Hz, 1 H) ; 8,00 (s, 1H). Spectre de masse en IE : m/z=414 (M+. ; m/z=341 (M û C4H11N)+. ; m/z=114 CF3CO2H+. relatif au TFA ; m/z=72 C4H10N+ ; m/z=69 CF3+ relatif au TFA ; m/z=45 CO2H+ relatif au TFA, pic de base ; m/z=43 C2H5N+. 25 Exemple 14 : trifluoroacétate de 1-{2-[4-(3,3-Diethyl-ureido)-1H-pyrazol-3-yI] -6-fluoro-3H-benzimidazol-5-yl}-1-(2-dimethylamino-ethyl)-3,3-diethylurée 20 2903406 52 5 De la même manière que pour l'étape VI de l'exemple 15 (voir plus bas), on déprotège 100 mg de 1-{2-[4-(3,3-Diethyl-ureido)-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-3-yl]-6-fluoro-3H-benzimidazol-5-yl}-1-(2-dimethylamino-ethyl) -3,3-diethyl-urea (étape 5, exemple 15), et on isole 54 mg de 1-{2-[4-(3,3- 10 Diethyl-ureido)-1 H-pyrazol-3-yl]-6-fluoro-3H-benzimidazol-5-yl}-1-(2-dimethylamino-ethyl) -3,3-diethyl-urée sous forme de sel de trifluoroacétate. Spectre R.M.N. 1H (300 MHz, DMSO-d6, b en ppm) , pour ce lot, nous observons un dédoublement 60% - 40% de tautomères avec : 0,75 (m, 6H) ; 1,22 (m, 6H) ; de 2,30 à 2,86 (m étalé partiellement masqué, 8H) ; 3,02 (q, J 15 = 7,0 Hz, 4H) ; 3,42 (q, J = 7,0 Hz, 4H) ; 3,64 (m large, 2H) ; 7,36 (m, 1H) ; 7,52 (m, 1H) ; 8,02 (s, 1H) ; 9,35 (m étalé, 1H) ; 9,71 (s, 0,4H) ; 9,74 (s, 0,6H) ; 13,1 (s large, 1 H) ; 13,15 (s large, 0,4H) ; 13,2 (s large, 0,6H) . Spectre de masse en ES : 502(+)=(M+H)(+) Exemple 15 : Trifluoroacétate de 3-{3-[6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-20 5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-1,1-diethyl-urée N HN o 25 Etape I: N3-(2-Dimethylamino-ethyl)-4-fluoro-6-nitro-benzene-1,3-diamine 2903406 53 Une solution de 4,5-Difluoro-2-nitroaniline dans 10 mL de DMF est agité à température ambiante et 2.53 g de bicarbonate de sodium et 1.67 g de N, N-diméthylènediamine sont additionnés. Le milieu réactionnel est chauffé au reflux pendant deux heures. On ajoute 30 mL d'eau puis la 5 phase aqueuse est extraite par 4 x 15 ml d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide à l'évaporateur rotatif. Le brut réactionnel est repris dans l'éther isopropylique et le solide est trituré, puis filtré sur verre fritté. Le solide est séché sous vide à 40 C jusqu 'à poids 10 constant. 1,23 g de N3-(2-Dimethylamino-ethyl)-4-fluoro-6-nitrobenzene-1,3-diamine sont recueillis sous forme de solide jaune. Spectre R.M.N. 1H (300 MHz, DMSO-d6, ô en ppm) : 2,19 (s, 6H) ; 2,45 (t, J = 6,5 Hz, 2H) ; 3,19 (m, 2H) ; 6,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 6,58 (t large, J = 5,5 Hz, 1 H) ; 7,37 (s large, 2H) ; 7,58 (d, J = 13,0 Hz, 1 H) . 15 Etape II : N4-(2-Dimethylamino-ethyl)-5-fluoro-benzene-1,2,4-triamine 1.29 g de N3-(2-Dimethylamino-ethyl)-4-fluoro-6-nitro-benzene-1,3-diamine en solution dans 30 mL de méthanol sont hydrogénés sous 1 bar de pression d'hydrogène en présence de 130 mg de palladium sur charbon à 25 C pendant 16 heures. Le brut réactionnel est filtré sur 20 célite et le filtrat est concentré sous vide à l'évaporateur rotatif. 1 g de N4-(2-Dimethylamino-ethyl)-5-fluoro-benzene-1,2,4-triamine sont recueillis sous forme de résine noire. Le produit est utilisé comme tel pour l'étape suivante. Etape III : N1-{6-Fluoro-2-[4-nitro-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-3-25 yl]-3H-benzimidazol-5-yl}-N2,N2-dimethyl-ethane-1,2diamine Une solution de 1 g de N4-(2-Dimethylamino-ethyl)-5-fluoro-benzene-1,2,4-triamine dans 30 mL de méthanol avec 1.06 g de 4-Nitro-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazole-3-carbaldehyde est agitée à température ambiante pendant 72 heures. Après évaporation du solvant 30 sous vide à l'évaporateur rotatif, le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash , sur un appareil Intelliflash sur cartouche RS-90 Analogix avec un éluant dichlorométhane 100% à dichlorométhane / méthanol 85 /15. 350 mg de N1-{6-Fluoro-2-[4-nitro-1-(tetrahydro-pyran- 2903406 54 2-yl)-1 H-pyrazol-3-yl]-3H-benzimidazol-5-yl}-N2,N2-dimethyl-ethane-1,2-diamine sont isolés sous forme de mousse orange. Spectre de masse en ES : 418(+)=(M+H)(+) ; 334(+)=(M+H)(+)- THP+H , 209,6=(M+2H)(2+) 5 Etape IV : N1-{2-[4-Amino-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-3-yl]-6-fluoro-3H-benzimidazol-5-yl}-N2,N2-dimethyl-ethane-1, 2-diamine 350 mg de N1-{6-Fluoro-2-[4-nitro-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl] -3H-benzimidazol-5-yl}-N2,N2-dimethyl-ethane-1,2-diamine dans 15 mL de méthanol et 40 mg de palladium sur charbon est hydrogénée 10 sous 1 bar de pression d'hydrogène à 22 C pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est filtré sur célite et le filtrat concentré sous pression réduite à l'évaporateur rotatif. 300 mg de N1-{2-[4-Amino-1-(tetrahydropyran-2-yl)1 H-pyrazol-3-yl]-6-fluoro-3H-benzimidazol-5-yl}-N2,N2-dimethyl-ethane-1, 2-diamine. Le composé est utilisé tel quel pour 15 l'étape suivante. Etape V : 3-[3-[6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1,1-diethylurée o 20 Une solution de 132 mg de N1-{2-[4-Amino-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-3-yl]-6-fluoro-3H-benzimidazol-5-yl}-N2,N2-dimethyl-ethane-1, 2-diamine dans 8 mL de tétrahydrofuranne avec 428 pL de chlorure de diéthylcarbamoyle et 560 pL de N, N-diisopropyléthylamine est 2903406 chauffée à 55 C pendant 48 heures. On ajoute 15 mL d'eau puis la phase aqueuse est extraite par 3 x 15 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées par 2 x 15 mL d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous vide à 5 l'évaporateur rotatif. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie Flash sur un appareil Intelliflash sur cartouche RS-12 Analogix, avec un éluant dichiorométhane / méthanol 95 / 5. 18 mg de 3-[3-[6-(2-Dimethylamino-et:hylamino)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1,1-diethyl-urea sont isolés sous 10 forme de résine jaune. Spectre R.M.N. 1H (400 MHz, DMSO-d6, b en ppm) , après addition d'une goutte de TFA-dl (acide trifluoroacétique CF30OOD-dl) et d'une goutte d'acide acétique-d4-(CD30D-d4) : 1,16 (t, J = 7,5 Hz, 6H) ; 1,56 (m, 2H) ; 1,70 (m, 1H) ; 1,97 (m, 2H) ; 2,14 (m, 1H) ; 2,86 (s, 6H) ; 3, 37 (m, 6H) ; 3,50 (t, J = 6,5 15 Hz, 2H) ; 3,68 (m, 1H) ; 3,96 (m, 1H) ; 5, 48 (d large, J = 10,0 Hz, 1H) ; 6,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,42 (d, J = 11,0 Hz, 1H) ; 8,11 (s, 1H) . On recueille aussi 100 mg de 1-{2-[4-(3,3-Diethyl-ureido)-1-(tetrahydropyran-2-yl)-1 H-pyrazol-3-yl]-6-fluoro-3H-benzimidazol-5-yl}-1-(2-d imethyla m ino-ethyl)-3,3-d iethyl-u rée qui est utilisé pour l'exemple 14 Spectre RMN 1H (400 MHz, dmso-d6, b en ppm) , après addition d'une goutte de TFA-dl (acide trifluoroacetique CF300OD-dl) et d'une goutte d'acide acetique-d4-(CD3OD-d4) :0,73 (t, j = 7,0 Hz, 6H) ; 1,21 (t, j = 7,0 Hz, 6H) ; 25 1,56 (m, 2H) ; 1,70 (m, 1 H) ; 1,97 (m, 2H) ; 2,14 (m, 1 H) ; 2,83 (s, 6H) ; 3,04 (q, j = 7,0 Hz, 4H) ; 3,21 (t, j = 6,5 Hz, 2H) ; 3,40 (q, j = 7,0 Hz, 4H) ; 3,66 (m, 20 2903406 56 1H) ; 3,78 (t, j = 6,5 Hz, 2H) ; 3,95 (m, 1H) ; 5,47 (dd, j = 2,0 et 10,0 Hz, 1 H) ; 7,49 (d, j = 10,5 Hz, 1 H) ; 7,51 (d, j = 7,0 Hz, 1 H) ; 8,16 (s, 1 H) . Etape VI 3-{3-[6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-1,1-diethyl-urée 5 Une solution de 18 mg de 3-[3-[6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1,1-diethyl-urea dans 1 mL de dichlorométhane et 500 pL d'acide trifluoroacétique sont agités pendant 72 heures à température ambiante. Après évaporation du solvant sous vide à l'évaporateur rotatif, le brut 10 réactionnel est purifié par chromatographie Flash sur cartouche RS-4 Analogix avec un éluant dichlorométhane 100% à dichlorométhane / méthanol ammoniacal 90 / 10. 10 mg de 3-{3-[6-(2-Dimethylaminoethylamino)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-1,1-diethyl- urée sous forme de trifluoroacétate sont isolés. 15 Spectre RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, b en ppm) , après addition D'une goutte de TFA-dl (acide trifluoroacetique CF3COOD-dl) et d'une goutte d'acide acetique-d4-(CD30D-d4) : 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 6H) ; 2,87 (s, 6H) ; 3,38 (m, 6H) ; 3,51 (t, J = 6,0 Hz, 2H) ; 6,89 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,44 (d, J = 11,0 Hz, 1H) ; 7,98 (s, 1 H) . 20 Exemple 16 3-[3-(5-Fluoro-6-morpholin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1,1-diisopropyl-urée sous forme de sel de trifluoroacétate 30 Etape V : 3-[3-(5-Fluoro-6-morpholin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1,1-diisopropylurée 25 2903406 57 Une solution de 300 mg d'intermédiaire Gamma dans 33 mL de Tétrahydrofuranne est agitée à température ambiante, puis 676 pL de N,N-diisopropylethylamine et 127 mg de chlorure de diisopropylcarbamoyle sont additionnés. La solution est chauffée au reflux. On ajoute du chlorure de 5 diisopropylcarbamoyle jusqu'à ce que la réaction soit complète. Le milieu réactionnel est traité par 20 mL d'une solution saturée de chlorure de sodium puis la phase aqueuse est extraite par 3 x 30 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de magnésium, et concentrées sous vide à l'évaporateur rotatif. 550 mg de 3-[3-(5-Fluoro-6-morpholin-4-yl- 10 1 H-benzimidazol-2-yl)- 1 -(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1,1-diisopropyl-urea sont isolés sous forme de solide brun. LC/MS : Tr = 4.53 min, [M+H]+ = 514.24, UV254 nm = 59% Etape VI 3-[3-(5-Fluoro-6-morpholin-4-yI-1 H-benzimidazol-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1,1-diisopropyl-urée sous forme de sel de trifluoroacétate 15 Une solution de 550 mg de 3-[3-(5-Fluoro-6-morpholin-4-yI-1 H-benzimidazol-2-yl)-1-(tetrahyd ro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1,1-diisopropyl-urea dans 8.5 mL d 'acide chlorhydrique concentré est agitée à température ambiante pendant 12 heures et le milieu est concentré sous vide à l'évaporateur rotatif . Le brut réactionnel est purifié par LC/MS préparative en éluant avec un 20 mélange eau et acétonitrile contenant respectivement 0.07% d'acide trifluoroacétique. 183 mg de 3-[3-(5-Fluoro-6-morpholin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yI]-1,1-diisopropyl-urée sous forme de sel de trifluoroacétate sont isolés. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, b en ppm) : 1,35 (d, J = 7,0 Hz, 12H) ; 3,00 (m, 25 4H) ; 3,78 (m, 4H) ; 4,07 (m, 2H) ; 7,08 (d large, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,32 (d large, J = 12,0 Hz, 1 H) ; 8,03 (s, 1 H) ; 9,57 (s, 1 H) ; 12,95 (m étalé, 2H) Exemple 17: Trifluoroacétate de N-{3-[5-fluoro-6-(4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-Piperidine-1-30 carboxamide NùNH 2903406 58 5 Etape I : 4-Fluoro-5-(4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-2-nitro- phenylamine 10 A une solution de 15 g de 4,5-difluoro-2-nitroaniline dans 120 mL de DMF anhydre, 36,2 g de bicarbonate de sodium et 29,5 g N-méthylhomopipérazine sont ajoutés. Le milieu réactionnel est chauffé à 80 C à l'aide d'un bain d'huile pendant 2H30. Le milieu réactionnel est refroidi à température 15 ambiante, puis versé dans 400 mL d'eau. On refroidit à l'aide d'un bain de glace et on agite, il y a précipitation. Le précipité est filtré sur verre fritté. Le solide jaune est rincé à l'eau. Le solide est séché à l'étuve à 40 C. 21 g de 4-Fluoro-5-(4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-2-nitro-phenylamine sont obtenus sous forme de solide jaune. 20 Spectre R.M.N. 1H (300 MHz, DMSO-d6, S en ppm) : 1,90 (m, 2H) ; 2,27 (s, 3H) ; 2,50 (m masqué, 2H) ; 2,64 (m, 2H) ; 3,46 (m, 2H) ; 3,52 (m, 2H) ; 6,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,24 (s large, 2H) ; 7,59 (d, J = 16,0 Hz, 1H). 25 Spectre de masse en IE : m/z=268: M+. (pic de base) - m/z=253: (M û CH3)+ - m/z=198: (M û C4H8N)+ - m/z=70 : C4H8N+ - m/z=57 : C3H7N+. 2903406 59 Etape I I : 4-Fluoro-5-(4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-benzene-1,2-diamine / 5 20,9 g de 4-Fluoro-5-(4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-2-nitrophenylamine en solution dans 750 mL de méthanol sont hydrogénés sous 1 bar de pression d'hydrogène en présence de 2 g de palladium sur charbon à 25 C pendant 16 heures. Le brut réactionnel est filtré sur célite et le filtrat est concentré sous vide à l'évaporateur rotatif. 19,1 g de 4-Fluoro-5-(4-methyl- 10 perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-benzene-1,2-diamine sous forme d'une huile noire sont isolés. Spectre R.M.N. 1H (300 MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : 1,82 (m, 2H) ; 2,26 (s, 3H) ; 2,56 (m, 4H) ; 3,11 (m, 4H) ; 4,19 (m large, 4H) ; de 6,22 à 6,31 (m, 2H). IE m/z=238: M+. (pic de base) - m/z=223: (M û CH3)+ - m/z=168: (M û C4H8N)+ - m/z=70 : C4H8N+ -m/z=57 : C3H7N+. Etape III : 5-Fluoro-6-(4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-2-[4-nitro-1(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-3-yl]-1 H-benzimidazole A une solution de 19,1 g de 4-Fluoro-5-(4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)benzene-1,2-diamine dans 406 mL de DMF, 18 g de 4-Nitro-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazole-3-carbaldehyde et 664 mg de chlorure ferrique sont 15 2903406 ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à 22 C pendant 4 heures. Après évaporation, le brut réactionnel est purifié sur une colonne de diamètre 8 cm, avec 3 kg de silice de porosité 0,063-0,2 mm. L'élution se fait avec 2 L de dichlorométhane pur puis 4 L de dichlorométhane à 10% de méthanol, puis 5 avec du dichlorométhane à 15% de méthanol. 12 g de 5-Fluoro-6-(4-methylperhydro-1,4-diazepin-1-yl)-2-[4-nitro-1(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-3-yl]-1 H-benzimidazole sont isolés. Spectre R.M.N. 1H (400 MHz, DMSO-d6, S en ppm) : 1,41 à 2,31 (m, 8H) ; 10 2,91 (s, 3H) ; de 3,22 à 3,67 (m, 8H) ; 3,72 (m, 1 H) ; 3,99 (m, 1 H) ; 5,69 (dd, J = 2,5 et 9,5 Hz, 1 H) ; 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,75 (d, J = 12,0 Hz, 1 H) ; 9,40 (s, 1H). Spectre de masse en IE : m/z=443: M+. -m/z=373 : (M ù C4H8N)+ - 15 m/z=289: (m/z=373 ù C5H8O)+ - m/z=84 : C5H8O+.(pic de base) - m/z=57 : C3H7N+. Etape IV : 3-[5-Fluoro-6-(4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-ylamine 20 (Intermédiaire 4) Une suspension de 11,9 g de 5-Fluoro-6-(4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-2-[4-nitro-1(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-3-yl]-1 H-benzimidazole 25 dans 260 mL de méthanol et 1,2 g de palladium sur charbon est hydrogénée sous 1 bar de pression d'hydrogène à température ambiante pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est filtré sur célite et le filtrat concentré sous pression réduite à l'évaporateur rotatif. 10,9 g de 3-[5-Fluoro-6-(4-methylperhydro-1,4-diazepin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)- 30 1 H-pyrazol-4-ylamine sont obtenus sous forme d'une poudre brune. 2903406 61 Spectre R.M.N. 1H (300 MHz, DMSO-d6, S en ppm) : 1,43 à 2,17 (m, 8H) ; 2,33 (s, 3H) ; 2,64 (m, 2H) ; 2,73 (m, 2H) ; de 3,20 à 3,40 (m masqué, 4H) ; 3,62 (m, 1 H) ; 3,95 (m, 1H) ; 4,92 (s large, 2H) ; 5,31 (dd, J = 2,5 et 10,0 Hz, 5 1 H) ; de 6,91 à 7,36 (m, 2H) ; 7,31 (s, 1 H) ; 12,4 (m étalé, 1H). Spectre de masse en ES : m/z=414: MH+ (pic de base) - m/z=330: (MH ù C5H80)+ 10 Etape V : N-[3-[5-fluoro-6-(4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl) -1H-benzimidazol-2-yl] -1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-Piperidine 1-carboxamide A une solution de 8 g d'intermédiaire 4 dans 260 mL de THF, 12,1 mL de 15 chlorure de 1-piperidinecarbonyle et 16,8 mL de N,N-diisopropyléthylamine sont additionnés. Le mélange réactionnel est chauffé à 66 C pendant 5 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et on ajoute 100 mL d'eau. La phase aqueuse est extraite avec 3 fois 250 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous 20 vide à l'évaporateur rotatif. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash en éluant avec un mélange dichlorométhane / méthanol : 5,6 g de Piperidine-1-carboxylic acid [3-[5-fluoro-6-(4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-amide sont obtenus sous forme d'une résine jaune. 25 Spectre R.M.N. 'H (400 MHz, DMSO-d6, S en ppm) : 1,43 à 2,17 (m, 14H) ; 2,30 (s, 3H) ; 2,60 (m, 2H) ; 2,70 (m, 2H) ; 3,30 (m masqué, 4H) ; 3,49 (m, 2903406 62 4H) ; 3,66 (m, 1H) ; 3,93 (m, 1H) ; 5,46 (dd, J = 2,5 et 10,0 Hz, 1 H) ; de 6,92 à 7,42 (m étalé, 2H) ; 8,12 (s, 1H) ; 9,96 (s, 1H) ; 12,85 (m étalé, 1H). Spectre de masse en ES : m/z=525: MH+ - m/z=441 : (MH û C5H8O)+ - 5 m/z=85 : C5H9O+ (pic de base) Etape VI : Trifluoroacétate de N-{3-[5-fluoro-6-(4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-Piperidine-1-carboxamide A une solution de 60 mg de N-[3-[5-fluoro-6-(4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]- 1 -(tetra hyd ro-pyra n-2-yl)- 1 H-pyrazol-4-yl]Piperidine 1-carboxamide en solution dans 1 mL de dichlorométhane, 0,5 mL d'acide trifluoroacétique. Le milieu réactionnel est agité à 22 C pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous vide à l'évaporateur rotatif. Après évaporation, le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash. L'élution se fait avec du dichlorométhane pur puis avec un mélange de 20 dichlorométhane contenant 5% de méthanol ammoniacal. 29 mg de N-{3-[5-fluoro-6-(4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-Piperidine-1-carboxamide sont obtenus sous forme d'un solide jaune. 25 Spectre R.M.N. 1H (400 MHz, DMSO-d6, S en ppm) : 1,42 à 2,27 (m, 8H) ; 2,90 (s, 3H) ; de 3,18 à 3,65 (m, 12H) ; 7,20 (d, J = 7,0 Hz, 1H) ; 7,56 (d, J = 12,0 Hz, 1 H) ; 8,00 (s, 1H). 10 2903406 63 Spectre de masse en ES : m/z=439 (M ù H) - pic de base Exemple 18: 1,1-Diethyl-3-{3-[5-fluoro-6-(4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1-5 yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-urée (2 étapes à partir de l'intermédiaire 4) 10 15 Etape V : 1,1-Diethyl-3-[3-[5-fluoro-6-(4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-urée / A une solution de 118 mg d'intermédiaire 4 dans 7 mL de THF, 362 pL de 20 chlorure de diethylcarbamoyle et 500 pL de N,N-diisopropyléthylamine sont additionnés. Le mélange réactionnel est chauffé à 55 C pendant 16 heures, puis 2 heures à 80 C. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et on ajoute 20 mL d'eau distillée. La phase aqueuse est extraite avec 3 fois 10 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont séchées sur MgSO4, 25 filtrées et concentrées sous vide à l'évaporateur rotatif. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash en éluant avec un mélange dichlorométhane / méthanol. 39 mg de 1,1-Diethyl-3-[3-[5-fluoro-6-(4-methylperhydro-1,4-diazepin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)- 1 H-pyrazol-4-yl]-urea sont obtenus sous forme d'une résine jaune. 2903406 64 Spectre R.M.N. 1H (400 MHz, DMSO-d6, b en ppm) : 1,12 (t, J = 7,0 Hz, 6H) ; de 1,50 à 2,26 (m, 8H) ; 2,90 (s, 3H) ; de 3,18 à 3,63 (m, 8H) ; 3,34 (q, J = 7,0 Hz, 4H) ; 3,68 (m, 1 H) ; 3,96 (m, 1 H) ; 5,49 (dd, J = 2,5 et 10,0 Hz, 1 H) ; 7,19 (d, J = 5 7,5 Hz, 1H) ; 7,52 (d, J = 12,0 Hz, 1H) ; 8,12 (s, 1 H) . Spectre de masse en ES : m/z=513: MH+ - m/z=429(MH û C5H8O)+(pic de base) - m/z=356 : (m/z=429 û C4H11 N)+ - m/z=85 : C5H9O+ Etape VI : 1,1-Diethyl-3-{3-[5-fluoro-6-(4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)- 10 1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-urée sous forme de sel de trifluoroacétate A une solution de 39 mg de 1,1-Diethyl-3-[3-[5-fluoro-6-(4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol- 15 4-yl]-urea en solution dans 1 mL de dichlorométhane, 0,5 mL d'acide trifluoroacétique. Le milieu réactionnel est agité à 22 C pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous vide à l'évaporateur rotatif. Après évaporation, le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur un appareil INTELLIFLASH sur cartouche RS-4 Analogix. L'élution se fait avec 20 du dichiorométhane pur puis avec du dichiorométhane contenant 5% de méthanol ammoniacal. 12 mg de sel de trifluoroacétate de 1,1-Diethyl-3-{3-[5-fluoro-6-(4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-urée sont obtenus sous forme d'une résine noire. 25 Spectre R.M.N. 1H (300 MHz, DMSO-d6, b en ppm) : 1,10 (t, J = 7,0 Hz, 6H) ; 2,20 (m large, 2H) ; 2,89 (s, 3H) ; de 3,07 à 3,68 (m, 8H) ; 3,34 (q, J = 7,0 Hz, 4H) ; 7,22 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,55 (d, J = 12,0 Hz, 1H) ; 7,96 (s, 1H). Spectre de masse en IE : m/z=428 M+., m/z=355 (M û C4H11 N)+, m/z=69 30 CF3+. (relatif au TFA), m/z=58 C3H8N+(pic de base), m/z=45 CO2H+ (relatif au TFA) 2903406 Exemple 19 : 1,1-Diethyl-3-{3-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yI]-1 H-pyrazol-4-yl}-urée 5 OH Etape I : 6-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-2-[4-nitro-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-10 pyrazol-3-yl]-1 H-benzimidazole A une solution de 680 mg de 4-(4-Methylpiperazino)-1,2-benzenediamine dans 30 mL de méthanol, 742 mg de 4-Nitro-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1H- 15 pyrazole-3-carbaldehyde sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à 22 C pendant 3 heures. Le milieu réactionnel est chauffé à 60 C à l'aide d'un bain d'huile pendant 1H30, puis agité à 22 C pendant 64 heures. Après évaporation, le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur un appareil INTELLIFLASH sur cartouche RS-12 Analogix. L'élution se fait dans 20 le dichlorométhane à 10% de méthanol. 370 mg de 6-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-2-[4-nitro-1-(tetrahydro-pyran-2-yl) -1H-pyrazol-3-yl]-1 H-benzimidazole sont isolés. LC/MS analytique : tr = 1,88 min; [M+H]+ = 412,32; ELSD = 97% ; DAD = 25 93% Spectre R.M.N. 1H (400 MHz, DMSO-d6, S en ppm) : 1,50 à 2,23 (m, 6H) ; 2,25 (s, 3H) ; 2,50 (m masqué, 4H) ; 3,14 (m, 4H) ; 3,70 (m, 1H) ; 4,00 (m, 2903406 66 1 H) ; 5,59 (d large, J = 9,5 Hz, 1 H) ; de 6,90 à 7,15 (m, 2H) ; de 7,39 à 7,54 (m, 1 H) ; 9,17 (s, 1H) ; de 12,5 à 12,7 (m, 1H). Etape I l : Préparation du 3-[6-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-5 1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-4-ylamine ( intermédiaire 3) Une suspension de 370 mg de 6-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-2-[4-nitro-1(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-3-yl]-1 H-benzimidazole dans 10 mL de méthanol et 37 mg de palladium sur charbon est hydrogénée sous 1 bar de pression d'hydrogène à température ambiante pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est filtré sur célite et le filtrat concentré sous pression réduite à l'évaporateur rotatif. 360 mg de 3-[6-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-1Hbenzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-ylamine sont obtenus sous forme d'une huile noire. Spectre R.M.N. 'H (300 MHz, DMSO-d6, S en ppm) : 1,50 à 2,21 (m, 6H) ; 2,23 (s, 3H) ; 2,50 (m masqué, 4H) ; 3,08 (m, 4H) ; 3,61 (m, 1H) ; 3,94 (m, 20 1H) ; de 4,89 à 4,98 (m, 2H) ; 5,30 (d large, J = 10,0 Hz, 1 H) ; de 6,85 à 7,12 (m, 2H) ; de 7,25 à 7, 46 (m, 2H) ; de 12,2 à 12,35 (m, 1H). Procédure A pour la préparation des dérivés urées du type décrit ci-dessous o 2903406 67 A une solution de 180 mg d'intermédiaire 3 dans 10 mL de THF, 5 éq de chlorure de carbamoyle et 5 éq de N,N-diisopropyléthylamine sont additionnés. Le mélange réactionnel est chauffé à 52 C pendant 48 heures dans une tube RADLEY. Le milieu réactionnel est refroidi à température 5 ambiante et on additionne 10 mL d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse est extraite avec 3 fois 10 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide à l'évaporateur rotatif. Le concentrat est utilisé immédiatement dans l'étape suivante. 10 Etape III : Préparation du 1,1-Diethyl-3-[3-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]- 1 -(tetrahyd ro-pyran-2-yl)- 1 H-pyrazol-4-yl]-urée Selon la procédure A, en présence de chlorure de diéthylcarbamoyle, 210 15 mg de 1-Diethyl-3-[3-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-urée sont obtenus. Etape IV: Préparation du 1,1-Diethyl-3-{3-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-urée 20 A une solution de 210 mg de 1-Diethyl-3-[3-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-urea en solution dans 2,22 mL de dichlorométhane, 742 pL d'acide trifluoroacétique et 100 pL d'eau sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à 22 C pendant 48 heures. 25 Le mélange réactionnel est chauffé à 50 C pendant 10 minutes. Après évaporation, le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash. L'élution se fait dans le dichlorométhane à 15% de méthanol. 80 mg de 1,1-Diethyl-3-{3-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-urée sont isolés. 30 61 mg de 1,1-Diethyl-3-[3-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-urée sont isolés et remis en réaction avec 2,2 mL de TFA et 550 pL d'eau. Le milieu réactionnel est agité 2903406 68 à 22 C pendant 120 heures. Après évaporation, le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur un appareil Intelliflash sur cartouche RS-4 Analogix. L'élution se fait dans le dichlorométhane à 15% de méthanol. 17 mg de 1,1-Diethyl-3-{3-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]- 5 1 H-pyrazol-4-yl}-urée sont isolés. Soit 92 mg de 1,1-Diethyl-3-{3-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-urée sont isolés au total. Spectre R.M.N. 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 6H) ; 10 2,93 (s, 3H) ; 3,11 (m, 2H) ; 3,26 (m, 2H) ; 3,39 (q, J = 7,0 Hz, 4H) ; 3,60 (m, 2H) ; 3,89 (m, 2H) ; 7,20 (d, J = 1,5 Hz, 1H) ; 7,31 (dd, J = 1,5 et 9,0 Hz, 1H) ; 7,66 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 7,89 (s, 1H). Exemple 20 :N-{3-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 Hpyrazol-4-yl}- Piperidine-1-carboxamide (en 2 étapes à partir de l'intermédiaire 3) 20 Etape III: Préparation du N-[3-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1H-benzimidazol2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]- Piperidine-1-carbox amide Selon la Procédure A, en présence de chlorure de Piperidine-1-carbonyle, 290 mg de N-[3-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1- (tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-Piperidine-1-carboxamide sont 30 obtenus. Etape IV : Préparation du N- {3-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]1 H-pyrazol-4-yl}-Piperidine-1-carboxamide 2903406 69 A une solution de 290 mg de N-[3-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-Piperidine-1-carboxamide en solution dans 3 mL de dichlorométhane, 1 mL d'acide trifluoroacétique et 100 pL d'eau sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité 5 à 22 C pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous vide à l'évaporateur rotatif. On rajoute 0,5 mL de dichlorométhane, 0,5 mL d'acide trifluoroacétique et 100 pL d'eau. Le milieu réactionnel est agité à 22 C pendant 4 heures. Après évaporation, le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur un appareil Intelliflash sur cartouche RS-12 10 Analogix. L'élution se fait dans le dichlorométhane à 15% de méthanol. 40 mg de N-{3-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-Piperidine-1-carboxamide sont isolés. 123 mg de N-[3-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1(tetrahydro-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]- Piperidine-1-carboxamide sont isolés 15 et remis en réaction avec 2,8 mL de TFA et 700 pL d'eau. Le milieu réactionnel est agité à 22 C pendant 72 heures. Après évaporation, le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur un appareil Intelliflash sur cartouche RS-12 Analogix. L'élution se fait dans le dichlorométhane à 15% de méthanol. 20 37 mg de N {3-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-Piperidine-1-carboxamide sont isolés. Soit 77 mg de N-{3-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-Piperidine-1-carboxamide sont isolés au total. 25 Spectre R.M.N. 1H (400 MHz, DMSO-d6, en ppm) : 1,43 à 1,63 (m, 6H) ; 2,90 (s, 3H) ; 3,05 (m, 2H) ; 3,22 (m, 2H) ; 3,43 (m, 4H) ; 3,58 (m, 2H) ; 3,89 (m, 2H) ; 7,17 (s large, 1H) ; 7,31 (d large, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 7,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 8,02 (s, 1H). Exemple 21 : N-[3-(5-fluoro-6-piperazin-1-yI-1 H-benzimidazol-2-yl)-1 H-30 pyrazol-4-yl]- Piperidine-1-carboxamide 2903406 H \N Etape I: Tert-butyl ester de l'acide 4-(5-Amino-2-fluoro-4-nitro-phenyl)-piperazine- 1 -carboxylique A une solution de 3,3 g de tert-butyl ester de l'acide piperazine-1carboxylique dans 30 mL de DMF anhydre, 2,4 g de bicarbonate de 10 potassium et 1 g 4,5-difluoro-2-nitroaniline sont ajoutés. Le milieu réactionnel est chauffé à 60 C à l'aide d'un bain d'huile pendant 30 minutes. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante, puis on y ajoute 150 mL d'eau, il y a précipitation. Le précipité est filtré sur verre fritté. Le solide est séché à l'étuve à 50 C. 1,4 g de tert-butyl ester de l'acide 4-(5-Amino-2fluoro-4-nitro-phenyl)-piperazine-1-carboxylique sont obtenus sous forme de solide jaune. Spectre R.M.N. 1H (300 MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : 1,42 (s, 9H) ; 3,14 (m, 4H) ; 3,46 (m, 4H) ; 6,43 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,36 (s large, 2H) ; 7,66 (d, J = 20 14,5 Hz, 1H). Spectre de masse en IE : m/z=340 M+., m/z=284 (M û C4H8)+., m/z=264 (m/z=284 û HF)+., m/z=57 C4H9+(pic de base) 5 0 o 2903406 71 Etape Il: Tert-butyl ester de l'acide 4-(4,5-Diamino-2-fluoro-phenyl)-piperazine-1-carboxylique 0 5 1,4 g de 4-(5-Amino-2-fluoro-4-nitro-phenyl)-piperazine-1-carboxylic acid tertbutyl ester en solution dans 20 mL de méthanol sont hydrogénés sous 1 bar de pression d'hydrogène en présence de 139 mg de palladium sur charbon à 22 C pendant 16 heures. Le brut réactionnel est filtré sur célite et le filtrat est concentré sous vide à l'évaporateur rotatif. 1,4 g de tert butyl ester de l'acide 10 4-(4,5-Diamino-2-fluoro-phenyl)-piperazine-1-carboxylique sont isolés sous forme d'une résine brune. Spectre R.M.N. 1H (300 MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : 1,41 (s, 9H) ; 2,73 (m, 4H) ; 3,40 (m, 4H) ; 4,23 (s large, 2H) ; 4,37 (s large, 2H) ; 6,27 (d, J = 8,5 Hz, 15 1H) ; 6,31 (d, J = 13,5 Hz, 1 H) . Spectre de masse en IE : m/z=310 M+. (pic de base), m/z=254 (M ù C4H8)+., m/z=57 C4H9+ 20 Etape III : tert butyl ester de l'acide 4-{6-Fluoro-2-[4-nitro-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-3-yl]-3H-benzimidazol-5-yl}-piperazine-1-carboxylique 25 A une solution de 1,2 g de tert butyl ester de l'acide 4-(4,5-Diamino-2-fluorophenyl)-piperazine-1-carboxylique dans 30 mL de méthanol, 0,9 g de 4-Nitro-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazole-3-carbaldehyde sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à 22 C pendant 16 heures. Après évaporation, le brut 2903406 72 réactionnel est purifié par chromatographie flash en éluant dans un mélange dichloromethane/acétone. 530 mg de tert butyl ester de l'acide 4-{6-Fluoro-2-[4-nitro-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-3-yl]-3H-benzimidazol-5-yl}-piperazine-1-carboxylique sont isolés sous forme d'une mousse rouge. Spectre R.M.N. 1H (400 MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : de 1,35 à 2,25 (m, 6H) ; 1,43 (s, 9H) ; 3,03 (m, 4H) ; 3,52 (m, 4H) ; 3,72 (m, 1H) ; 4,00 (m, 1 H) ; 5,65 (dd, J = 2,0 et 10,0 Hz, 1H) ; 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,54 (d, J = 12,0 Hz, 1H);9,17(s, 1H). Spectre de masse en ES : m/z=516 MH+ (pic de base) Etape IV : Tert-butyl ester de l'acide 4-{2-[4-Amino-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-3-yl]-6-fl uoro-3H-benzi midazol-5-yl}-piperazine- 1 -carboxylique Une suspension de 540 mg de Tert butyl ester de l'acide 4-{6-Fluoro-2-[4-nitro-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-3-yl]-3H-benzimidazol-5-yl}- 20 piperazine-1-carboxylic dans 15 mL de méthanol et 54 mg de palladium sur charbon est hydrogénée sous 1 bar de pression d'hydrogène à température ambiante pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est filtré sur célite et le filtrat concentré sous pression réduite à l'évaporateur rotatif. 900 mg de Tert butyl ester de l'acide 4-{2-[4-Amino-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-25 1 H-pyrazol-3-yl]-6-fluoro-3H-benzimidazol-5-yl}-piperazine-1 -carboxylique sont obtenus sous forme d'un solide noir. 5 10 15 2903406 73 Spectre R.M.N. 1H (400 MHz, DMSO-d6, S en ppm) : De 1,30 à 2,20 (m, 6H) ; 1,42 (s, 9H) ; 3,00 (m, 4H) ; 3,52 (m, 4H) ; 3,67 (m, 1H) ; 3,96 (m, 1 H) ; 5,55 (d large, J = 10,0 Hz, 1H) ; 7,22 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,46 (d, J = 12,5 Hz, 1H) ; 8,17 (s, 1H) . Spectre de masse en ES : m/z=486 MH+ (pic de base) Etape V : Tert butyl ester de l'acide 4-{6-Fluoro-2-[4-[(piperidine-1-carbonyl)-amino]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl) -1 H-pyrazol-3-yl]-3H-benzimidazol-5-yl}-10 piperazine-1-carboxylique A une solution de 480 mg de 4-{2-[4-Amino-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-3-yl] -6-fluoro-3H-benzimidazol-5-yl}-piperazine-1-carboxylic acid tertbutyl ester dans 10 mL de THF, 1,2 mL de chlorure de 1-piperidinecarbonyle 15 et 1,7 mL de N,N-diisopropyléthylamine sont additionnés. Le mélange réactionnel est chauffé à 80 C pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et on ajoute 20 mL de solution saturée de bicarbonate de sodium. Les phases aqueuses sont extraites avec 3 fois 10 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont séchées sur MgSO4, filtrées et 20 concentrées sous vide à l'évaporateur rotatif. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash en éluant dans un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle. 350 mg de Tert-butyl ester de l'acide 4-{6-Fluoro-2-[4-[(piperidine-1-carbonyl)-amino]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl) -1 H-pyrazol-3-yl]-3H-benzimidazol-5-yl}-piperazine-1-carboxylique sont obtenus sous forme d'une mousse 25 brune. 5 5 10 2903406 74 Spectre R.M.N. 1H (400 MHz, DMSO-d6, 6 en ppm) : De 1,37 à 2,22 (m, 12H) ; 1,42 (s, 9H) ; 3,04 (m, 4H) ; 3,44 (m, 4H) ; 3,53 (m, 4H) ; 3,67 (m, 1H) ; 3,96 (m, 1H) ;
5,52 (dd, J = 2,0 et 10,0 Hz, 1H) ; 7,29 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,56 (d, J = 1 1 , 5 Hz, 1 H) ; 8,15 (s, 1H). Spectre de masse en ES : m/z=597 MH+ (pic de base) Etape VI : N-[3-(5-fluoro-6-piperazin-1-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]- Piperidine-1-carboxamide HN A une solution de 380 mg de Tert-butyl ester de l'acide 4-{6-Fluoro-2-[4-[(piperidine-1-carbonyl)-amino]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl) -1 H-pyrazol-3-yl]-3H- 15 benzimidazol-5-yl}-piperazine-1-carboxylique en solution dans 2 mL d'acide trifluoroacétique, 0,5 mL d'eau sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à 22 C pendant 48 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous vide à l'évaporateur rotatif. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash sur un appareil lntelliflash sur cartouche RS-40 Analogix. L'élution se fait 20 avec du dichlorométhane pur puis avec du dichlorométhane contenant 5% de méthanol ammoniacal. 195 mg de N-[3-(5-fluoro-6-piperazin-1-yI-1H-benzimidazol-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-Piperidine-1-carboxamide sont obtenus sous forme d'un solide jaune.
25 Spectre R.M.N.
1H (400 MHz, DMSO-d6, 6 en ppm) : De 1,48 à 1,68 (m, 6H) ; 3,23 (m, 4H) ; 3,30 (m, 4H) ; 3,47 (m, 4H) ; 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,48 (d, J = 11,5 Hz, 1H) ; 8,01 (s, 1H).
2903406 Spectre de masse en ES : m/z=413 MH+, m/z=328 (M + H ù C5H11 N)+, m/z=227,9 (M + CH3CN + 2H)2+ / 2 (pic de base) Remarque : l'acétonitrile expliquant le pic m/z=227,9 est dans la phase mobile.
5 Les exemples 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 33, 36 sont réalisés selon le schéma 4 : R2 R1-N' O HN Etape C -NH Etape A Schéma 4 Etape A : Ethyl ester de l'acide [3-[6-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-10 benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-carbamique ( intermédiaire 2) \N /'-/\ 1 HN A une solution de 0,3 g d'intermédiaire 1 dans 5 mL de dichlorométhane, 71 pL chloroformate d'ethyle et 103,8 pL de triéthylamine sont additionnés. Le 15 mélange réactionnel est agité à 22 C pendant 2,5 heures. Le milieu réactionnel est lavé avec 5 mL d'eau. La phase aqueuse est extraite avec 3 fois 5 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide à l'évaporateur rotatif. 307 mg de l'ethyl ester de l'acide [3-[6-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 Hbenzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-carbamique sont obtenus sous forme d'une poudre brune.
2903406 76 Spectre R.M.N.
1H (300 MHz, DMSO-d6, b en ppm) : 1,25 (m, 3H) ; 1,60 à 2,18 (m, 6H) ; 2,2 (m, 2H) ; 2,86 (s, 6H) ; 3,3 (t, J = 8 Hz, 2H) ; 3,7 (m, 1H) ; 3,9 (m, 1H) ; 4,2 (m, 4H) ; 5,4 (m, 1H) ; 7,4 (d, J = 8 Hz, 1 H) ; 7,61 (d, J = 10,0 Hz, 1 H) ; 8,20 (s, 1H). Etape B méthode générale : A une solution de 30 ou 50 mg d' intermédiaire 2 dans 1 mL de DMF, 50 éq d'amine à substituer sont additionnés. Le mélange réactionnel est irradié pendant 40 min à 200 C au micro-onde sur Personal Synthetiser. Le milieu réactionnel est concentré sous vide à l'évaporateur rotatif. Le concentrat est 10 utilisé immédiatement dans l'étape suivante. Etape C méthode çénérale : Une solution du concentrat en solution dans 40 éq d'une solution d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxanne est agitée à 22 C pendant environ 4 heures (jusqu'à disparition du produit de départ). Le milieu réactionnel est 15 concentré sous vide à l'évaporateur rotatif. Le concentrat est purifié par LC/MS préparative avec pour éluant un gradient eau, acétonitrile contenant respectivement 0,07 % d'acide trifluoroacétique Exemple 22 : C.yclopropyl-3-{3-[6-(3-dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-20 benzim idazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-u rée o 5 OH 25 Etape B : Préparation du 1-Cyclopropyl-3-[3-[6-(3-dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-urée A partir de 30 mg de l'intermédiaire 2 et de cyclopropylamine selon la procédure générale.
2903406 77 LC/MS analytique : Tr = 2,46 min; [M+H]+ = 486,19; ELSD = 60 %; DAD = 56 % Etape C : 1-Cyclopropyl-3-{3-[6-(3-dimethylamino-propoxy) -5-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-urée 5 Le brut obtenu selon la méthode générale est purifié par LC/MS préparative avec le gradient standard. 13 mg de 1-Cyclopropyl-3-{3-[6-(3-dimethylaminopropoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-urée sont obtenus sous forme d'une poudre brune Spectre R.M.N.
1H (400 MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : 0,32 (m, 2H) ; 0,53 (m, 10 2H) ; 0,78 (m, 1H) ; 2,18 (m, 2H) ; 2,85 (s, 6H) ; 3,27 (m, 2H) ; 4,17 (t, J = 6,0 Hz, 2H) ; 7,27 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,48 (d, J = 10,5 Hz, 1H) ; 8,05 (s, 1H). Exemple 23 N-{3-[6-(3-dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-. Pyrrolidine-1-carboxamide OH 15 F 20 Etape B : N-[3-[6-(3-dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran--2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-Pyrrolidine-l-carbox amide A partir de 30 mg de l'intermédiaire 2 et de pyrolidine selon la procédure générale LC/MS analytique : Tr = 2,53 min; [M+H]+ = 500,58; ELSD = 66 %; DAD = 71 25 % Etape C: Préparation du N-{3-[6-(3-dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}- Pyrrolidine-1-carboxamide Le brut obtenu selon la méthode générale est purifié par LC/MS préparative avec le gradient standard. 22,5 mg de N- {3-[6-(3-dimethylamino-propoxy)-5fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}- Pyrrolidine-1carboxamide sont obtenus sous forme d'une poudre brune 2903406 78 Spectre R.M.N.
1H (400 MHz, DMSO-d6, b en ppm) : 1,89 (m, 4H) ; 2,19 (m, 2H) ; 2,85 (s, 6H) ; 3,28 (m, 2H) ; 3,41 (m, 4H) ; 4,22 (t, J = 6,0 Hz, 2H) ; 7,39 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,63 (d, J = 10,5 Hz, 1H) ; 8,00 (s, 1H). Exemple 24 1-{3-[6-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-5 yl]-1 H-pyrazol-4-yl}--3-isopropyl-urée o 10 Etape B : Préparation du 1-[3-[6-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1H-15 benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-3-isopropyl-urée A partir de 30 mg de l'intermédiaire 2 et de diisopropylamine selon la méthode générale LC/MS analytique : Tr = 2, 53 min; [M+H]+=488,35; ELSD = 55 %; DAD = 41 % 20 Etape C : Préparation du 1-{3-[6-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-3-isopropyl-urée Le brut obtenu selon la méthode générale est purifié par LC/MS préparative avec le gradient standard. 12,5 mg de 1-{3-[6-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1H-benzimidazol-2-25 yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-3-isopropyl-urée sont obtenus sous forme d'une poudre brune Spectre R.M.N.
1H (400 MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : 1,11 (d, J = 6,5 Hz, 6H) ; 2,18 (m, 2H) ; 2,85 (s, 6H) ; 3,28 (m, 2H) ; 3,78 (m, 1H) ; 4, 18 (t, J = 6,0 Hz, 2H) ; 7,29 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,48 (d large, J = 10,5 Hz, 1H) ; 8,05 (s, 30 1H).
2903406 79 Exemple 25 : N-{3--[6-(3-dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}.- Morpholine-4-carboxamide o 10 Etape B : Préparation du N- [3-[6-(3-dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-Morpholine-4-carbox amide A partir de 30 mg de l'intermédiaire 2 et de morpholine selon la méthode générale 15 LC/MS analytique : Tr = 2,50 min; [M+H]+ = 516,35; ELSD = 90 %; DAD = 81 % Etape C : Préparation du N- {3-[6-(3-dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}- Morpholine-4-carboxamide Le brut obtenu selon la méthode générale est purifié par LC/MS préparative 20 avec le gradient standard. 25,1 mg de N{3-[6-(3-dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}- Morpholine-4-carboxamide sont obtenus sous forme d'une poudre brune Spectre R.M.N.
1H (400 MHz, DMSO-d6, 5 en ppm) : 2,18 (m, 2H) ; 2,85 (s, 6H) ; 3,27 (m, 2H) ; 3,45 ( m, 4H) ; 3,65 (m, 4H) ; 4,20 (t, J = 6,0 Hz, 2H) ; 25 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,62 (d, J = 11,0 Hz, 1H) ; 8,05 (s, 1H). Exemple 26 3-{3-[6-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-1-isopropyl-1-methyl-urée o 5 OH 30 2903406 Etape B : Préparation du 3-[3-[6-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1-isopropyl-1-5 methyl-urée A partir de 50 mg de l'intermédiaire 2 et de N-methyl-N-isopropylamine selon la méthode générale LC/MS analytique : Tr = 2,70 min; [M+H]+ = 502,26; ELSD = 73 %; DAD = 43 % 10 Etape C : Préparation du 3-{3-[6-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-1-isopropyl-1-methyl-urée Le produit brut obtenu selon la méthode générale est purifié par LC/MS préparative avec le gradient standard. 34,3 mg de 3-{3-[6-(3-Dimethylaminopropoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-1-isopropyl-1- 15 methyl-urée sont obtenus sous forme d'une poudre brune Spectre R.M.N.
1H (400 MHz, DMSO-d6, S en ppm) : 1,11 (d, J = 6,5 Hz, 6H) ; 2,18 (m, 2H) ; 2,85 (s, 6H) ; 2,87 (s, 3H) ; 3,27 (m, 2H) ; 4,20 (t, J = 6,0 Hz, 2H) ; 4,45 (m, 1H) ; 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,57 (d, J = 11,0 Hz, 1H) ; 8,01 (s, 1H).
20 Exemple 27 1-tert-Butyl-3-{3-[6-(3-dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-urée o OH 25 2903406 81 Etape B : Préparation du 1-tert-Butyl-3-[3-[6-(3-dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzim idazol-2-yl]- 1 -(tetrahydro-pyran-2-yl)- 1 H-pyrazol-4-yl]-urée A partir de 50 mg de l'intermédiaire 2 et de ter-butylamine selon la méthode générale 5 LC/MS analytique : Tr = 2,85 min; [M+H]+ = 502,52; ELSD = 34 %; DAD = 31 % Etape C : 1-tert-Butyl-3-{3-[6-(3-dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-uée Le produit brut obtenu selon la méthode générale est purifié par LC/MS 10 préparative avec le gradient standard. 8,9 mg de 1-tert-Butyl-3-{3-[6-(3-d imethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-urea sont obtenus sous forme d'une poudre brune Spectre R.M.N.
1H (400 MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : 1,28 (s, 9H) ; 2,19 (m, 2H) ; 2,85 (s, 6H) ; 3,28 (m, 2H) ; 4,21 (t, J = 6,0 Hz, 2H) ; 7,38 (d, J = 7,0 Hz, 15 1H) ; 7,63 (d, J = 10,0 Hz, 1H) ; 8,10 (s, 1H). Exemple 28 1-{3-[6-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-3-isobutyl-urée 20 oOH F Etape B : Préparation du 1-[3-[6-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-be nzi m id azo l-2-yl]-1-(tetra hyd ro-pyra n-2-yl)-1 H-pyrazo l-4-yl]-3-iso b utyl-urée A partir de 50 mg de l'intermédiaire 2 et de s-butylamine selon la méthode 25 générale LC/MS analytique : Tr = 2,78 min; [M+HJ+=502,25; ELSD = 58 %; DAD = 34 % 2903406 82 Etape C : Préparation du 1-{3-[6-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-3-isobutyl-u rée Le produit brut obtenu selon la méthode générale est purifié par LC/MS préparative avec le gradient standard. 14, 4 mg de 1-{3-[6-(3-Dimethylamino- 5 propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-3-isobutyl-urée sont obtenus sous forme d'une poudre brune Spectre R.M.N.
1H (400 MHz, DMSO-d6, S en ppm) : 0,86 (d, J = 6,5 Hz, 6H) ; 1,68 (m, 1H) ; 2,19 (m, 2H) ; 2,85 (s, 6H) ; 2,93 (d, J = 7,0 Hz, 2H) ; 3,28 (m, 2H) ; 4,21 (t, J = 6,5 Hz, 2H) ; 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,62 (d, J = 10,5 Hz, 10 1 H) ; 8,07 (s, 1H). Exemple 29 3-{3-[6-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}.-1,1-diisopropyl-urée o 15 OH Etape B : Préparation du 3-[3-[6-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-20 benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1,1-diisopropylurea A partir de 50 mg de l'intermédiaire 2 et de N, N-diisopropylamine LC/MS analytique : Tr = 3,18 min; [M+H]+ = 530,25; ELSD = 21 %; DAD = 25 % 25 Etape C : Préparation du 3-{3-[6-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-1,1-diisopropyl-urée Le produit brut obtenu selon la méthode générale est purifié par LC/MS préparative avec le gradient standard. 2,4 mg de 3-{3-[6-(3-Dimethylaminopropoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-1,1-diisopropyl-urée 30 sont obtenus sous forme d'une poudre brune 2903406 83 LC/MS analytique : Tr = 2,8 min; [M+H]+ = 446,42; ELSD = 100 %; DAD = 94 % Exemple 30 : 3-{3-[6-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}.-1,1-dipropyl-urée 5 o Etape B : 3-[3-[6-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-10 1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1,1-dipropyl-urée A partir de 50 mg de l'intermédiaire 2 et N, N-dipropylamine selon la méthode générale LC/MS analytique : Tr = 3,04 min; [M+H]+=530,91; ELSD = 92 %; DAD = 77 % 15 Etape C : 3-{3-[6-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-1,1-dipropyl-urée Le produit brut obtenu selon la méthode générale est purifié par LC/MS préparative avec le gradient standard. 35,4 mg de 3-{3-[6-(3-Dimethylaminopropoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-1,1-dipropyl-urée 20 sont obtenus sous forme d'une poudre brune Spectre R.M.N.
1H (400 MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : 0,95 (t, J = 7,0 Hz, 6H) ; 1,64 (m, 4H) ; 2,17 (m, 2H) ; 2,85 (s, 6H) ; 3,30 (m, 6H) ; 4,16 (t, J = 6,5 Hz, 2H) ; 7,22 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,39 (d, J = 1 1 , 0 Hz, 1 H) ; 8,02 (s, 1H).
25 Exemple 31 N-{3-[6-(3-dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-Piperazine-1-carboxamide 2903406 84 5 Etape B : Tertbutyl ester de l'acide 4-[3-[6-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-ylcarbamoyl]-piperazine-1-carboxylique A une solution de 50 mg d'intermédiaire 2 dans 1 mL de DMF, 10 éq de 1-Boc-piperazine sont additionnés. Le mélange réactionnel est irradié pendant 10 40 min à 200 C au micro-onde sur PERSONAL SYNTHETISER. Le milieu réactionnel est concentré sous vide à l'évaporateur rotatif. Le concentrat est utilisé immédiatement dans l'étape suivante. LC/MS analytique : Tr = 3,11 min; [M+H]+ = 615,41; ELSD = 18 %; DAD = 18 % 15 Etape C : N-{3-[6-(3-dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-Piperazine-1-carboxamide Le produit brut obtenu selon la méthode générale est purifié par LC/MS préparative avec le gradient standard. 28,2 mg de N-{3-[6-(3-dimethylaminopropoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-Piperazine-1- 20 carboxamide sont obtenus sous forme d'une poudre brune Spectre R.M.N.
1H (400 MHz, DMSO-d6, 3 en ppm) : 2,18 (m, 2H) ; 2,85 (s, 6H) ; de 3,17 à 3,33 (m, 6H) ; 3,70 (m, 4H) ; 4,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H) ; 7,31 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,61 (d, J = 10,5 Hz, 1H) ; 8,04 (s, 1H). Exemple 32 : 1-{3-[6-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-25 yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-3-ethyl-urée o OH 2903406 Etape B : 1-[3-[6-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl]-1(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-3-ethyl-urée A 50 mg d'intermédiaire 2, 50 éq d'éthylamine dans le THF à 2N sont additionnés. Le mélange réactionnel est irradié pendant 40 min à 160 C au 5 micro-onde sur Personal Synthetiser. On rajoute 10 éq. d'éthylamine. Le mélange réactionnel est irradié pendant 20 min à 80 C au micro-onde. Le milieu réactionnel est concentré sous vide à l'évaporateur rotatif. On rajoute 50 éq d'éthylamine et 0,5 mL de DMF. Le mélange réactionnel est irradié pendant 10 min à 160 C, puis 20 min à 160 C, puis 60 min à 160 C, puis 60 10 min à 160 C au micro-onde. Le milieu réactionnel est concentré sous vide à l'évaporateur rotatif. On rajoute 50 éq d'éthylamine et 0,5 mL de DMF. Le mélange réactionnel est irradié pendant 60 min à 160 C. Le milieu réactionnel est concentré sous vide à l'évaporateur rotatif. Le concentrat est utilisé immédiatement dans l'étape suivante.
15 LC/MS analytique : Tr = 2,34 min; [M+H]+ = 474,34; ELSD = 31 %; DAD = 22 % Etape C : Préparation du 1-{3-[6-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl]-'I H-pyrazol-4-yl}-3-ethyl-urée Le produit brut obtenu selon la méthode générale est purifié par LC/MS 20 préparative avec le gradient standard. 14,2 mg de 1-{3-[6-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-3-ethyl-urée sont obtenus sous forme d'une poudre brune Spectre R.M.N.
1H (400 MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : 1,07 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; 2,19 (m, 2H) ; 2,85 (s, 6H) ; 3,13 (q, J = 7,5 Hz, 2H) ; 3,28 (m, 2H) ; 4,20 (t, J 25 = 6,0 Hz, 2H) ; 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,59 (d, J = 10,5 Hz, 1H) ; 8,05 (s, 1H). Exemple 33 : 3-{3-[6-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-1-ethyl-1-isopropyl-urée 30 o 2903406 86 Etape B : 3-[3-[6-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]- 5 1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1-ethyl-1-isopropyl-urée A partir de 47 mg de l'intermédiaire 2 N-ethyl-N-isopropylamine selon la méthode générale LC/MS analytique : Tr = 3,08 min; [M+H]+ = 516,30; ELSD = 82 %; DAD = 67 % 10 Etape C : Préparation du 3-{3-[6-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-1-ethyl-1-isopropyl-urée Le produit brut obtenu selon la méthode générale est purifié par LC/MS préparative avec le gradient standard. 15,7 mg de 3-{3-[6-(3-Dimethylaminopropoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-1-ethyl-1-isopropyl- 15 urée sont obtenus sous forme d'une poudre brune Spectre R.M.N.
1H (400 MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : 1,17 (d, J = 7,0 Hz, 6H) ; 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ; 2,17 (m, 2H) ; 2,85 (s, 6H) ; 3,27 (m, 2H) ; 3,33 (q, J = 7,5 Hz, 2H) ; 4,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H) ; 4,41 (m, 1H) ; 7,26 (d, J = 7,5 Hz, 1H) ; 7,47 (d, J = 10,5 Hz, 1 H) ; 8,01 (s, 1H). Exemple 34 : 1,1-Diisopropyl-3-{3-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]1 H-pyrazol-4-yl}-urée F F FN \rO F O OH Etape III : 1,1-Diisopropyl-3-[3-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yI]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-urée 20 25 30 2903406 87 A une solution de 200 mg d'intermédiaire 3 dans 22 mL de THF, 5 éq de chlorure de diisopropylcarbamoyle et 1 éq de N,N-diisopropyléthylamine sont additionnés. Le mélange réactionnel est chauffé à 52 C pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et on ajoute 20 mL 5 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse est extraite avec 3 fois 20 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide à l'évaporateur rotatif. 230 mg de 1,1-Diisopropyl-3-[3-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1- (tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-urée.
10 LC/MS analytique : Tr = 3,04 min; [M+H]+ = 509,32; ELSD = 82 %; DAD = 100 % Etape IV : Préparation du 1,1-Diisopropyl-3-{3-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-15 1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-u rée Une solution de 230 mg de 1,1-Diisopropyl-3-[3-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-u rée en solution dans 40 éq d'une solution d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxanne 20 est agitée à 22 C pendant environ 4 heures, il y a précipitation. La suspension est filtrée sur verre fritté et le solide est rincé au dioxanne et à l'éther isopropylique. Le précipité est séché à l'étuve. Le précipité est dissous dans 5 mL de NaOH à 2 N, puis on extrait avec 2 fois 5 mL d'acétate d'éthyle puis 2 fois 10 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur 25 MgSO4, filtrées et concentrées sous vide à l'évaporateur rotatif. Le concentrat est purifié par HPLC préparative avec pour éluant un gradient eau, acétonitrile contenant respectivement 0,07 % d'acide trifluoroacétique 99 mg de 1,1-Diisopropyl-3-{3-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-urée sont isolés sous forme d'une poudre jaune pâle.
30 Spectre R.M.N.
1H (400 MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : 1,25 (d, J = 7,0 Hz, 12H) ; 2,90 (s, 3H) ; 3,03 (m, 2H) ; 3,23 (m, 2H) ; 3,58 (m, 2H) ; 3,87 (m, 4H) ; 2903406 88 7,12 (d, J = 2,0 Hz:, 1 H) ; 7,24 (dd, J = 2,0 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,58 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 7,98 (s, 1H). Exemple 35 3-{3-[6-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H- 5 pyrazol-4-yl}-1,1-dipropyl-urée o OH 10 Etape III: Ethyl ester de l'acide [3-[6-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-carbamique A une solution de 200 mg d'intermédiaire 3 dans 3,6 mL de 15 dichlorométhane, 50 pLchloroformate d'éthyle et 73 pL de triéthylamine sont additionnés. Le mélange réactionnel est agité à 22 C pendant 72 heures. Le milieu réactionnel est lavé avec 4 mL d'eau. La phase aqueuse est extraite avec 3 fois 4 mL de dichlorométhane. Les phases organiques sont séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide à l'évaporateur rotatif. 20 168 mg d'ester éthylique de l'acide [[3-[6-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-carbamique sont obtenus sous forme d'un solide jaune pâle. Spectre R.M.N.
1H (400 MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : 1,24 (m, 3H) ; 1,60 à 25 2,21 (m, 6H) ; 2,90 (s, 3H) ; 3,03 (t, 2H) ; 3,23 (t, 2H) ; 3,58 (d, 2H) ; 3,70 (m, 1H) ; 3,89 (d, 2H) ; 3,98 (m, 1 H) ; 4,15 (q, 2H) ; 5,55 (m, 1H) ; 7,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ; 7,28 (dd, J = 2,0 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,64 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 8,21 (s, 1 H).
30 LC/MS analytique : Tr = 2,38 min; [M+H]+ = 454,32; ELSD = 100 %; DAD = 91 % 2903406 89 Etape IV : 3-[3-[6-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1,1-dipropyl-urée A une solution de 118 mg du [3-[6-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-1 H-benzimidazol- 5 2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-carbamic acid ethyl ester dans 4,1 mL de DMF, 50 éq de dipropylamine sont additionnés. Le mélange réactionnel est irradié pendant 40 min à 200 C au micro-onde sur Personal Synthetiser. Le milieu réactionnel est concentré sous vide à l'évaporateur rotatif. Le concentrat est utilisé immédiatement dans l'étape suivante.
10 LC/MS analytique : Tr = 3,23 min; [M+H]+ = 509,92; ELSD = 91 %; DAD = 70 % Etape V : 3-{3-[6-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-15 4-yl}-1,1-dipropyl-urée Une solution de 190 mg de 3-[3-[6-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1,1-dipropyl-urée en solution dans 3,5 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxanne est 20 agitée à 22 C pendant 4 heures. Un solide précipite. Le solide est filtré, lavé au dioxanne et à l'éther isopropylique. Le solide devient pâteux. On regroupe filtrat et précipité avec du méthanol et on concentre. On dissout le brut réactionnel dans une solution aqueuse de NaOH 2N, il y a formation d'une pâte collante qui ne se dissout pas. On récupère avec du méthanol et on 25 concentre. Le concentrat est dissout avec 10 mL d'eau et on extrait par 2 fois 10 mL et 2 fois 15 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur MgSO4 filtrées et concentrées sous vide à l'évaporateur rotatif. Le précipité obtenu est purifié par HPLC préparative avec pour éluant un gradient eau, acétonitrile contenant respectivement 0,07 % d'acide 30 trifluoroacétique. 65 mg de 3-{3-[6-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-yl}-1,1-dipropyl-urée sont obtenus sous forme d'un solide jaune.
2903406 Spectre R.M.N.
1H (400 MHz, DMSO-d6, b en ppm) : 0,89 (t, J = 7,5 Hz, 6H) ; 1,57 (m, 4H) ; 2,89 (s, 3H) ; 3,03 (m, 2H) ; 3,23 (m partiellement masqué, 2H) ; 3,29 (m, 4H) ; 3,57 (m, 2H) ; 3,87 (m, 2H) ; 7,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H) ; 5 7,24 (d large, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 7,59 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,98 (s, 1H). Exemple 36 : N-{3--[6-(3-dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}•-4-Methyl-piperazine-1-carboxamide 10 o 15 Etape B : N- [3-[6-(3-dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-4-Methyl-piperazine-1-carboxamide A partir de 47 mg de l'intermédiaire 2 et de N-méthylpipérazine selon la méthode générale LC/MS analytique : Tr = 1,92 min; [M+H]+ = 528,99; ELSD = 93 %; DAD = 81 20 % Etape C : Préparation du N- {3-[6-(3-dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-4-Methyl-piperazine-1-carboxamide Le produit brut obtenu selon la méthode générale obtenu est purifié par HPLC préparative avec pour éluant un gradient eau, acétonitrile contenant 25 respectivement 0,07 % d'acide trifluoroacétique 16,9 mg de N-{3-[6-(3-dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1H-pyrazol-4-yl}-4-Methyl-piperazine-1-carboxamide sont obtenus sous forme d'une poudre brune Spectre R.M.N.
1H (400 MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : 2,19 (m, 2H) ; 2,85 (s, 30 6H) ; 2,87 (s, 3H) ; 3,06 (m, 2H) ; 3,27 (m, 4H) ; 3,52 (m, 2H) ; 4,20 (m, 4H) ; 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,63 (d, J = 10,5 Hz, 1 H) ; 8,04 (s, 1H).
2903406 91 Exemple 37 1-Ethyl-1-isopropyl-3-{3-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-urée Etape III : 1-Ethyl-1-isopropyl-3-[3-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-urée A une solution de 16 mg d'imidazole et de 192 mg de N,N'carbonyldiimidazole dans 4,5 mL d'acétonitrile refroidi à 0 C on additionne une solution de 300 mg d'intermédiaire 3 en solution dans 1 mL d'acétonitrile et 2 mL de DMF. Le mélange réactionnel est agité à 22 C pendant 2 heures. On rajoute 685 pL de N-ethylisopropylamine. Le mélange réactionnel est irradié pendant 45 min à 150 C au micro-onde sur Personal 20 Synthetiser. Le milieu réactionnel est concentré sous vide à l'évaporateur rotatif. Le concentrat est utilisé immédiatement dans l'étape suivante. LC/MS analytique : Tr = 2,9 min; [M+H]+ = 495,29; ELSD = 90 %; UV254nm = 58 % Etape IV : Préparation du 1-Ethyl-1-isopropyl-3-{3-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-urée Une solution du concentrat en solution dans 40 éq d'une solution d'acide 30 chlorhydrique 4N clans le dioxanne est agitée à 22 C pendant environ 4 heures (jusqu'à disparition du produit de départ). Le milieu réactionnel est concentré sous vide à l'évaporateur rotatif. Le concentrat est purifié par 5 10 25 2903406 92 LC/MS préparative avec pour éluant un gradient eau, acétonitrile contenant respectivement 0,07 % d'acide trifluoroacétique. 160 mg de 1-Ethyl-1-isopropyl-3-{3-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-urée sont obtenus sous forme d'une poudre brune.
5 Spectre R.M.N.
1H (300 MHz, DMSO-d6, S en ppm) : 1,13 (d, J = 6,5 Hz, 6H) ; 1,16 (t partiellement masqué, J = 7,0 Hz, 3H) ; 2,90 (s, 3H) ; 3,04 (m, 2H) ; 3,24 (m, 2H) ; 3,28 (q partiellement masqué, J = 7,0 Hz, 2H) ; 3,57 (m, 2H) ; 3,88 (m, 2H) ; 4,34 (m, 1H) ; 7,16 (d, J = 2,0 Hz, 1 H) ; 7,27 (dd, J = 2,0 10 et 9,0 Hz, 1 H) ; 7,6:2 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 8,00 (s, 1H). Exemple 38: N- [3-(5-fluoro-6-(1,4-oxazepan-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-Piperidine-1-carboxamide 15 Etape V : Préparation du N-[3-(5-fluoro-6-perhydro-1,4-oxazepin-4-yI-1 H-benzimidazol-2-yl)-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-Piperidine-1-carboxamide HN J A une solution de 367 mg d'intermédiaire 6 dans 5 mL de THF, 570 pL de 20 chlorure de 1-piperidinecarbonyle et 800 pL de N,N-diisopropyléthylamine sont additionnés. Le mélange réactionnel est chauffé à 80 C pendant 5 heures. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante et concentré sous vide à l'évaporateur rotatif. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie flash en éluant avec un mélange dichlorométhane / 25 méthanol. Le mélange contenant le produit attendu est concentré puis repurifié par chromatographie flash en éluant avec un mélange cyclohexane / acétate d'éthyle . 80 mg de N-[3-(5-fluoro-6-perhydro-1,4-oxazepin-4-yl-1 H- 2903406 93 benzimidazol-2-yl)-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-Piperidine-1-carboxamide sont obtenus sous forme d'une mousse beige. Spectre R.M.N.
1H (400 MHz, DMSO-d6, S en ppm) : De 1,30 à 2,24 (m, 5 14H) ; 3,43 (m, 4H) ; 3,51 (m, 4H) ; 3,66 (m, 1H) ; 3,76 (m, 2H) ; 3,82 (m, 2H) ; 3,96 (m, 1 H) ; 5,51 (d large, J = 10,0 Hz, 1 H) ; 7,34 (d, J =7,5 Hz, 1H) ; 7,55 (d, J = 12,0 Hz, 1 H) ; 8,15 (s, 1H). Etape VI : N-[3-(5-fluoro-6-perhydro-1,4-oxazepin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)- 10 1 H-pyrazol-4-yl]-Piperidine-1-carboxamide A une solution de 80 mg de N-[3-(5-fluoro-6-perhydro-1,4-oxazepin-4-yl-1H-benzimidazol-2-yl)-1(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-Piperidine-1-carboxamide en solution dans 4 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxanne est agitée à 22 C pendant 1 heures. Le milieu réactionnel 15 est concentré sous vide à l'évaporateur rotatif, puis remis en réaction à 22 C pendant 16 heures avec 4 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxanne est agitée à 22 C. Le milieu réactionnel est concentré sous vide à l'évaporateur rotatif. Le produit est empâté dans l'éther isopropylique mais le produit est hydroscopique. Le brut réactionnel est purifié par chromatographie 20 flash en éluant avec un mélange cyclohexane/acétate d'éthyle puis dichlorométhane / méthanol. Le produit est dilué dans de l'acétate d'éthyle, lavé avec 2 fois 5 mL d'une solution de soude aqueuse à 2N. Les phases aqueuses sont extraites avec 3 fois 10 mL de d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide à 25 l'évaporateur rotatif. 65 mg de N-[3-(5-fluoro-6-perhydro-1,4-oxazepin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)-1H-pyrazol-4-yl]- Piperidine-1-carbox amide sont obtenus sous forme d'un solide gris 94 2903406 HN Spectre R.M.N.
1H (400 MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : 1,58 (m, 6H) ; 1,99 (m, 2H) ; 3,30 (m partiellement masqué, 4H) ; 3,49 (m, 4H) ; 3,78 (m, 4H) ; de 5 7,03 à 7, 40 (m étalé, 2H) ; 7,99 (s, 1 H) ; 9,93 (s, 1 H) ; 12,9 (m étalé, 2H). Exemple 39: Trifluoroacétate de 3-{3-[5-Fluoro-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-.yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-1,1-diisopropyl-urée 10 Etape V : 3-[3-[5-Fluoro-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1H-benzimidazol-2-yl]-1(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1,1-diisopropyl-urée A une solution de 200 mg d'intermédiaire 5 dans 21,2 mL de THF, 82 mg de chlorure de diisoproylcarbamoyle et 436 pL de N,N-diisopropyléthylamine 15 sont additionnés. Le mélange réactionnel est chauffé à 66 C pendant 1,7 heures, puis agité pendant 16 heures à température ambiante, puis chauffé à 66 C pendant 7,75 heures, puis agité pendant 16 heures à température ambiante, puis chauffé à 66 C pendant 8 heures, puis agité pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est lavé avec 20 mL d'eau de solution saturée 20 en NaHCO3. La phase aqueuse est extraite avec 3 fois 20 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous vide à l'évaporateur rotatif. 364 mg de 3-[3-[5-Fluoro-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1,1-diisopropyl-urée sont obtenus sous forme d'un solide orange.
10 2903406 Spectre R.M.N.
1H (400 MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : 1,32 (d, J = 7,0 Hz, 12H) ; de 1,51 à 2,20 (m, 6H) ; 2,89 (s, 3H) ; 3,05 (m, 2H) ; 3,28 (m, 2H) ; 3,53 (m, 4H) ; 3,66 (m, 1H) ; 3,96 (m, 1 H) ; 4,02 (m, 2H) ; 5,46 (dd, J = 2,0 et 5 10,0 Hz, 1 H) ; 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,40 (d, J = 1 1 , 5 Hz, 1 H) ; 8,16 (s, 1H). Spectre de masse en ES : m/z=527: MH+ (pic de base) - m/z=426: (M + H û C6H15N)+ - m/z=342 : (m/z=426 û C5H80)+ Etape VI : 3-{3-[5-Fluoro-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)1 H-benzimidazol-2-yl]-IH-pyrazol-4-yl}-1,1-diisopropyl-urée sous forme d'un sel de trifluoroacétate HO 15 Une solution de 364 mg de 3-[3-[5-Fluoro-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1,1-diisopropylurée en solution dans 6,9 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 4N dans le dioxanne est agitée à 22 C pendant 4 heures. Après évaporation, le brut 20 réactionnel est purifié par HPLC préparative avec pour éluant un gradient eau, acétonitrile contenant respectivement 0,07 % d'acide trifluoroacétique 123 mg de 3-{3-[5-Fluoro-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-IH-benzimidazol-2-yl] -IH-pyrazol-4-yl}-1,1-diisopropyl-urée sous forme d'un sel de trifluoroacétate sont obtenus sous forme d'un solide rose.
25 Spectre R.M.N.
1H (400 MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : 1,32 (d, J = 7,0 Hz, 12H) ; 2,91 (s, 3H) ; 3,04 (m, 2H) ; 3,28 (m, 2H) ; 3,53 (m, 4H) ; 4,01 (m, 2H) ; 7, 18 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,41 (d, J = 1 1 , 5 Hz, 1 H) ; 8,03 (s, 1H).
30 ES 2903406 96 m/z=443 :MH+ (pic de base) - m/z=342 : (M + H û C6H15N)+ Exemple 40: 3-{3-[5-Fluoro-6-(4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-1,1-diisopropyl-urée 0 I-N Etape V: 3-[3-[5-Fluoro-6-(4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1,1-diisopropylurée 15 A une solution de 177 mg d'intermédiaire 4 dans 20 mL de THF, 70 mg de chlorure de diisoproylcarbamoyle et 373 liL de N,N-diisopropyléthylamine sont additionnés. Le mélange réactionnel est chauffé à 66 C pendant 3 heures, puis agité pendant 65 heures à température ambiante, puis chauffé à 66 C pendant 7,75 heures, puis agité pendant 16 heures à température 20 ambiante, puis chauffé à 66 C pendant 7,75 heures, puis agité pendant 16 heures à température ambiante, puis chauffé à 66 C pendant 3,5 heures, puis agité pendant 16 heures à température ambiante. On ajoute 20 mL d'une solution saturée en NaHCO3. La phase aqueuse est extraite avec 3 fois 20 mL d'AcOEt. Les phases organiques sont séchées sur MgSO4, filtrées et 25 concentrées sous vide à l'évaporateur rotatif. 159 mg de 3-[3-[5-Fluoro-6-(4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl) -1H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1,1-diisopropylurée sont obtenus sous forme d'un solide orange.
5 10 2903406 97 LC/MS analytique : Tr = 3,24 min; [M+H]+ = 541,67; ELSD = 87 %; DAD = 37 Etape VI: 3-{3-[5-Fluoro-6-(4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-1,1-diisopropyl-urée 5 Une solution de 278.5 mg de 3-[3-[5-Fluoro-6-(4-methyl-perhydro-1,4diazepin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1-(tetrahydro-pyran-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1,1-diisopropyl-urée en solution dans 5,1 mL d'une solution d'acide chlorhydrique 4N clans le dioxanne est agitée à 22 C pendant 4 heures.
10 Après évaporation, le brut réactionnel est purifié par HPLC préparative avec pour éluant un gradient eau, acétonitrile contenant respectivement 0,07 % d'acide trifluoroacétique. 15.2 mg de 3-{3-[5-Fluoro-6-(4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-1,1-diisopropyl-urée sont isolés sous forme d'un sel de trifluoroacétate.
15 Spectre R.M.N.
1H (300 MHz, DMSO-d6, 8 en ppm) : 1,26 (d, J = 7,0 Hz, 12H) ; 2,21 (m large, 2H) ; 2, 90 (s, 3H) ; de 3,14 à 3,68 (m, 8H) ; 3,90 (m, 2H) ; 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,48 (d, J = 12,0 Hz, 1H) ; 7,98 (s, 1H).
20 Spectre de masse en ES : m/z=457: MH+ (pic de base) - m/z=330 (MH C7H13N0)+ Protocoles expérimentaux des tests cellulaires : 25 Les composés ont été testés dans un test de viabilité/prolifération permettant de comparer, dans des conditions similaires, leur activité sur les cellules tumorales proliférantes et sur les cellules normales quiescentes. Origine des cellules : 2903406 98 Les cellules HeLa (lignée cellulaire tumorale) et les PBLs (cellules quiescentes, lymphocytes du sang périphérique) proviennent respectivement de l'ATCC et de Cambrex. Principe du test de viabilité/prolifération en FDA-IP : 5 Les cellules HeLa (lignée cellulaire tumorale) sont ensemencées à 0.25x106 cellules/puits dans 2 mL de milieu de culture. Les produits sont ajoutés 24h après ensemencement. Après 48 d'incubation en présence des produits, la totalité des cellules HeLa (surnageant et cellules adhérentes) est récupérée, centrifugée et reprise en PBS contenant une concentration finale de 0.25 10 pg/mL de fluorescéine diacétate (FDA), 10 pg/mL de iodure de propidium (IP) et 3p1/mL de billes de 10 pm. Les suspensions cellulaires sont filtrées immédiatement avant analyse sur le Facscalibur. Les PBLs sont ensemencés à 106 cellules/puits dans 2 mL de milieu de culture. Les produits sont ajoutés 1-4h après ensemencement. Après 48 15 d'incubation en présence des produits, la moitié de la suspension cellulaire est récupérée et incubée en présence d'une concentration finale de 0.25 pg/mL fluorescéine diacétate (FDA), 10 pg/mL iodure de propidium (IP) et 2p1/mL de billes de 10 pm. Principe de lecture : 20 Le FDA qui entre dans les cellules est clivé par des estérases uniquement dans les cellules vivantes, libérant la fluorescéine qui émet un rayonnement fluorescent dans le vert lorsqu'elle est excitée (généralement par un rayonnement UV). L'IP n'entre que dans les cellules mortes dont la membrane est perméabilisée, et qui émet un rayonnement fluorescent dans 25 le rouge lorsqu'il est excité. Les billes sont utilisées comme traceurs des cellules mortes ayant déjà disparu au moment de la lecture. Calcul : Le % de cellules viables par rapport au contrôle non-traité est donné par : (nombre de cellules vivantes/nombre cellules vivantes dans le contrôle)/(nombre de billes/nombre de billes dans le contrôle)*100 pour les 30 cellules HeLa, et par : (nombre de cellules vivantes/nombre cellules vivantes 2903406 99 dans le contrôle)*100 pour les PBLs quiescents. Les produits selon l'invention sont testés à plusieurs concentrations et on calcule une IC50 correspondant à la concentration provoquant 50 % de l'inhibition maximale. Les produits selon l'invention présentent une activité cellulaire dans le test 5 d'inhibition de viabilité/prolifération des cellules tumorales (lignée HeLa) et une grande sélectivité vis-à-vis des lymphocytes du sang périphérique (PBLs) quiescents, comme modèle de cellules quiescentes. Le ratio d'IC50 d'inhibition de viabilité PBLs / IC50 d'inhibition de viabilité des cellules HeLa des produits selon l'invention, est supérieur à 10, et généralement supérieur à 10 50 ; avec une IC50 d'inhibition de viabilité des cellules HeLa inférieure à 1 pM. Les IC50 sur les cellules tumorales des composés selon l'invention s'échelonnent de 5nM à 50pM. Notamment, les IC50 des composés des exemples 2, 4, 5, 6, 8, 9, 11, 13, 15, 16, 19, 20, 33, 34, 37, 39 et 40 sont inférieures à 100nM. En particulier, celle du composé de l'exemple 31 est 15 compris entre 5pM et 30pM. Exemple Struct Viability Viability PBL HeLa IC50 IC50 (nM) (nM) 1 N 7552 107 /o CH HN F N N,NH N J 12 IxI /F 3487 56 0 HO" X N F F HN F N 0 N,-NH rv N IJ H 4246 100 17 //^N N N_NH J H HN N N o HO F F F 2903406 loo 3764 39 F N H HOC F F 18 o 9166 85 HN ~M (~~ 38

Claims (1)

1 REVENDICATIONS 1. Composé de formule générale (I) suivante : R2 R3 R4
dans laquelle : RI et R4 sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par : H, Me, Et, CO2Rc, CH2ORc, ORc, F, CI, C(=O)NHRd ; dans lequel Rc est choisi parmi H, (CI-C6)alkyle, (CI-C6)alkyle substitué, (C3-C7)cycloalkyle ; (C3-C7)cycloalkyle substitué, aryle, aryle substitué, hétéroaryle, et hétéroaryle susbtitué ; et dans lequel Rd est choisi parmi H, (Cl-C6)alkyle, (CI-C6)alkyle substitué, (C3-C7)cycloalkyle ; (C3-C7)cycloalkyle substitué, et (C3-C7)hétérocycloalkyle comprenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi N, O et S, éventuellement substitué ; R2 et R3 sont sélectionné dans le groupe constitué par H, F ; ORe, et NReRf, à l'exception de méthoxy et Ethoxy dans lesquels : (i) Re et Rf sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par: H, (CI-C6)alkyle, (C1-C6)alkyle substitué par un substituant sélectionné dans le groupe constitué par: ORg, NRhRj, (C3-C7)cycloalkyle ; et (C3-C7)cycloalkyle substitué, dans lequel : (a) Rg, Rh et Rj sont indépendamment sélectionnés dans le groupe constitué par : H, (CI-C6)alkyle, (C1-C6)alkyle substitué, ou (b) Rg, est sélectionné dans le groupe constitué par : H, (Cl- C6)alkyle, (Cl-C6)alkyle substitué, et Rh et Rj forment un cycle 2903406 102 contenant un ou à trois hétéroatomes choisis parmi N, O, et S, ou (ii) Re et Rf forment un hétérocycle éventuellement substitué, contenant de un à trois hétéroatomes choisis parmi N, O et S ; 5 R5 est sélectionné dans le groupe constitué par N(Me)(Et) ; NH(iPr), N(C2H5)2, N(iPr)2 , N(C2H5) (iPr), Pyrrolidinyle, pipéridinyle ; morpholinyle, N-méthylpipérazinyle, NH(Cyclopropyl), N(Cyclopropyle)2 2 Composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisée en ce que - soit R2 est H ou F et R3 est ORe ou NReRf, 10 -soit R3 est H ou F et R2 est ORe ou NReRf 3. Composé de formule (I) selon la revendication 1 ou 2 dans laquelle - lorsque R2 est F, R3 est choisi parmi morpholinyle, homomorpholinyle, O(CH2)ä piperidinyle avec n = 2, 3 ou 4, O(CH2)3N(Me)2, N-méthylpipérazinyle, et N-méthylhomopipérazinyle et R5 représente NH(iPr), NH(C2H5), N(C2H5)2115 N(iPr)2 , N(C2H5)(iPr), pyrrolidinyle, pipéridinyle ; morpholinyle. - lorsque R3 est F, R2 est choisi parmi morpholinyle, homomorpholinyle, O(CH2)npiperidinyle avec n = 2, 3 ou 4, O(CH2)3N(Me)2, N-méthylpipérazinyle et Nméthylhomopipérazinyle et R5 représente NH(iPr), NH(C2H5), N(C2H5)2, N(iPr)2 , N(C2H5)(iPr), pyrrolidinyle, pipéridinyle ; morpholinyle 20 4Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 répondant à la formule (la) dans laquelle 2903406 103 R3 est tel que défini à la revendication 1 ou 2 et R5 représente NH(iPr), NH(C2H5), N(C2H5)2, N(iPr)2, N(C2H5)(iPr), pyrrolidinyle, pipéridinyle ; ou morpholinyle 5Composé selon la revendication 4 caractérisé en ce que R3 représente 5 morpholinyle, homomorpholinyle, O(CH2)r,piperidinyle avec n = 2, 3 ou 4, O(CH2)3N(Me)2, N-méthylpipérazinyle, N-méthylhomopipérazinyle et R5 représente N(C2H5)2, ou pipéridinyle 6- Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 répondant à la formule formule (lb) dans laquelle R2 est tel que défini plus haut à l'exception de OEt et R5 représente NH(iPr), NH(C2H5), N(C2H5)2, N(iPr)2 , N(C2H5)(iPr), pyrrolidinyle, pipéridinyle ; 15 morpholinyle. 7/ Composé selon la revendication 6 caractérisé en ce que R2 représente morpholinyle, homomorpholinyle, O(CH2)npiperidinyle avec n = 2, 3 ou 4, O(CH2)3N(Me)2, N-méthylpipérazinyle, N-méthylhomopipérazinyle et R5 représente N(C2H5)2, ou pipéridinyle. 20 8/ Composé selon l'une quelconque des revendications 4 à 7 de formules (la) ou (lb) dans lesquelles R2 ou R3 sont choisis parmi ùO-(CH2)3-N(CH3)2 N-méthylpipérazinyle, N-méthylhomopipérazinyle, morpholin-4-yle et homomorpholinyle, 10 2903406 104 9/.Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que R5 est pipéridin-1-yle. 10/ Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il est sous forme : 5 non chirale, ou racémique, ou enrichie en un stéréo-isomère, ou enrichie en un énantiomère ; sous ses différentes formes tautomères et éventuellement salifié. 10 11/ Composé de formule (I) selon la revendication 1 dont le nom suit -N-[3-(5-fluoro-6-morpholin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-Piperidine-1-carboxamide 15 -1,1-Diethyl-3-[3-(5-fluoro-6-morpholin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-u rée - N-{3-[5-fluoro-6-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}- Piperidine-1-carboxamide -1,1-Diethyl-3-{3-[5-fluoro-6-(2-piperidin-1-yl-ethoxy)-1 H-benzimidazol-2-yl]- 20 1 H-pyrazol-4-yl}-u rée -3-{3-[6-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-1,1-diethyl-urée -1,1-Diethyl-3-{3-[5-fluoro-6-(3-piperidin-1-yl-propoxy)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-urée N-{3-[6-(3-dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}- Piperidine-1-carboxamide -3-[3-(5-Fluoro-6-perhydro-1,4-oxazepan-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-1,1-diisopropyl-urée -1,1-Diethyl-3-{3-[6-fluoro-5-(4-piperidin-1-yl-butoxy)-1 H-benzimidazol-2-yl]- 1 H-pyrazol-4-yl}-u rée - A003470326A N-{3-[6-fluoro-5-(4-piperidin-1-yl-butoxy)-1H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}- Piperidine-1-carboxamide -1,1-Diethyl-3-[3-(5-fluoro-6-perhydro-1,4-oxazepin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-urée 2903406 105 N-{3-[5-fluoro-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yI}- Piperidine-1-carboxamide -1,1-Diethyl-3-{3-[5-fluoro-6-(4-methyl-piperazin-1-yi)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-urée 5 -1-{2-[4-(3,3-Diethyl-ureido)-1 H-pyrazol-3-yl]-6-fluoro-3H-benzimidazol-5-yl}-1-(2-dimethylamino-ethyl) -3,3-diethyl-urée - 3-[3-(5-Fluoro-6-morpholin-4-yI-1 H-benzimidazol-2-yi)-1 H-pyrazol-4-yl]-1,1-diisopropyl-urée -3-{3-[6-(2-Dimethylamino-ethylamino)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-10 pyrazol-4-yl}-1,1-diethyl-urée N-{3-[5-fluoro-6-(4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yI]-1 H-pyrazol-4-yl}-Piperidine-1-carboxamide -1,1-Diethyl-3-{3-[5-fluoro-6-(4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-urée 15 -1,1-Diethyl-3-{3-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-urée - N- {3-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-Piperidine-1-carboxamide -N-[3-(5-fluoro-6-piperazin-1-yI-1 H-benzimidazol-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]-20 Piperidine-1-carboxamide - Cyclopropyl-3-{3-[6-(3-d imethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yI]-1 H-pyrazol-4-yl}-urée - N-{3-[6-(3-dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}- Pyrrolid i ne-1 -carboxamide 25 -1-{3-[6-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-3-isopropyl-u rée -N-{3-[6-(3-dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}- Morpholine-4-carboxamide -3-{3-[6-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-30 pyrazol-4-yl}-1-isopropyl-1-methyl-urée -1-tert-Butyl-3-{3-[6-(3-dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yI]-1 H-pyrazol-4-yl}-urée - 1 -{3-[6-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-fluoro- 1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yi}-3-isobutyl-urée -3-{3-[6-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-1,1-diisopropyl-urée 2903406 106 -3-{3-[6-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-1,1-dipropyl-urée -N-{3-[6-(3-dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}- Piperazine-1-carboxamide 5 -1-{3-[6-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H -pyrazo l-4-yl}-3-ethyl-u rée -3-{3-[6-(3-Dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-1-ethyl-1-isopropyl-urée -1,1-Diisopropyl-3-{3-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H- 10 pyrazol-4-yl}-urée 3-{3-[6-(4-Methyl-piperazin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-1,1-dipropyl-urée N-{3-[6-(3-dimethylamino-propoxy)-5-fluoro-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-4-Methyl-piperazine-1-carboxamide 15 -1-Ethyl-1-isopropyl-3-{3-[6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-u rée N-[3-(5-fluoro-6-perhydro-1,4-oxazepin-4-yl-1 H-benzimidazol-2-yl)-1 H-pyrazol-4-yl]- Piperidine-1-carbox amide -3-{3-[5-Fluoro-6-(4-methyl-piperazin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol- 20 4-yI}-1,1-diisopropyl-urée -3-{3-[5-Fluoro-6-(4-methyl-perhydro-1,4-diazepin-1-yl)-1 H-benzimidazol-2-yl]-1 H-pyrazol-4-yl}-1,1-diisopropyl-urée ces composés étant le cas échéant sous forme de sel d'addition ou d'un 25 hydrate ou d'un solvate. 12. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit de : 2903406 107 13. Un procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie 5 à la revendication 1 caractérisé en ce que a) on soumet le composé de formule (Il) à une réaction de réduction afin d'obtenir un dérivé aminé de formule (III) b) le dit dérivé de formule (III) est ensuite acylé - en présence de chlorure de carbamoyle et d'une base telle que la N,N-diisopropyléthylamine, 15 - ou bien par formation d'un intermédiaire carbamate puis déplacement par une amine RhNHRi 10 2903406 108 afin d'obtenir le pyrazole de formule (IV) R2 R3 5 c) le dit produit de formule (IV) est ensuite déprotégé en milieu acide concentré afin d'obtenir le composé de formule (I) qui les cas échéants est ensuite salifié. 14/ Médicament, caractérisé en ce qu'il comprend un produit de formule (I) selon l'une quelconque des revendication 1 à 12, ou un sel d'addition de ce 10 composé à un acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un solvate du produit de formule (I). 15/ Composition pharmaceutique comprenant un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. 15 16/ Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, pour la fabrication d'un médicament utile pour traiter un état pathologique. 17/ Utilisation selon la revendication 16, caractérisée en ce que l'état pathologique est le cancer. 18/ Utilisation selon la revendication 16, caractérisée en ce que l'état 20 pathologique est choisi parmi le psoriasis, le glaucome, les leucémies et les tumeurs solides, les inflammations, et les maladies liées à une dérégulation de protéines kinases. 19/ A titre de composés intermédiaires, les composés de formule (II) tels que définis dans la revendication 13 2903406 109 20/ A titre de composés intermédiaires, les composés de formule (III) tels que définis dans la revendication 13 21/ A titre de composés intermédiaires, les composés de formule (IV) tels que définis dans la revendication 13 5
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