FR2917735A1 - Nouveaux indazoles substitutes, leur preparation et leur utilisation en therapeutique - Google Patents

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Abstract

L'invention est relative à des composés de formule (1) dans laquelle : . E désigne un graupement :(i) de formule -NT-CO-O- ou -NT-CX-NT'- dans laquelle X désigne =0 ou =S et T et T', pouvant être identiques ou différents, sont choisis indépendamment parmi H ou un groupe alkyle ou(ii) formant un cycle à 5 ou 6 chaînonsqui est rattaché en position 5 ou 6 au noyau indazole par -NT- ou par l'atome d'azote N1;. R1représente un ou plusieurs substituant(s), choisis indépendamment l'un de l'autre lorsqu'il y en a plusieurs, pouvant être : un atome d'halogène, un groupe alkyle, alkényle, alkynyle, halogénoalkyle, halogénoalcoxy, aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, cycloalkyle, CN, NRR', OR, NOz, COOR, CONRR', NRCOR' ;. R2représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alkényle ou alkynyle ;. R3représente un ou plusieurs substituant(s), choisis indépendamment l'un de l'autre lorsqu'il y en a plusieurs et pouvant être : un atome d'halogène, un groupe alkyle, alkényle, alkynyle, halogénoalcoxy, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, CN, NRR', CF3, OR, NO2, COOR, CONRR', NRCOR' ;. R4désigne un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle, alkényle, alkynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, -NR-CO-R', COOR, NRR', CHO, CONR(OR') ;. R et R', pouvant être identiques ou différents, désignent indépendamment l'un de l'autre : un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle, hétérocycloalkyle, cycloalkyle ou hétéroaryle ;. n1représente un nombre entier allant de 0 à 5 et n3un nombre entier allant de 0 à 3.

Description

NOUVEAUX INDAZOLES SUBSTITUES, LEUR PREPARATION ET LEUR UTILISATION EN
THERAPEUTIQUE La présente invention est relative à de nouveaux composés chimiques du type indazoles substitués, aux compositions les contenant ainsi qu'à leur utilisation comme médicaments, notamment comme anticancéreux. L'invention est aussi relative au procédé de préparation de ces composés ainsi qu'à certains des intermédiaires réactionnels.
[Domaine technique] A ce jour, la plupart des composés commerciaux utilisés en chimiothérapie posent des problèmes importants d'effets secondaires et de tolérance par les patients. La recherche de nouveaux agents anticancéreux s'est orientée ces dernières années vers des thérapies ciblant des enzymes ou d'autres biomolécules exprimées et/ou activées majoritairement dans les cellules cancéreuses. Une classe importante d'enzymes ayant fait l'objet de nombreuses études est la famille des protéines kinases.
Les protéines kinases sont une famille d'enzymes qui catalysent la phosphorylation de groupes hydroxyles de résidus spécifiques de protéines tels que des résidus tyrosine, sérine ou thréonine. De telles phosphorylations peuvent largement moduler la fonction des protéines ; ainsi, les protéines kinases jouent un rôle important dans la régulation d'une grande variété de processus cellulaires, incluant notamment le métabolisme, la prolifération cellulaire, la différentiation cellulaire, la migration cellulaire ou la survie cellulaire. Parmi les différentes fonctions cellulaires dans lesquelles l'activité d'une protéine kinase est impliquée, certains processus représentent des cibles attractives pour traiter les maladies cancéreuses ainsi que d'autres maladies.
AGC désigne le groupe des protéines kinases cAMP-dépendantes/ protéines kinases G/protéines kinases C. La sous-famille AGC des kinases phosphoryle ses substrats au niveau des résidus sérine et thréonine et participe à de nombreuses voies de signalisation bien connues, telles que la voie de signalisation de l'AMP cyclique (cAMP) , la signalisation du diacylglycérol, la réponse à l'insuline et à d'autres facteurs de croissance, l'apoptose et le contrôle de la traduction des protéines (Peterson et al., Curr. Biol. 1999, 9, R521). Cette sous-famille AGC inclut les protéines ROCK, PKA, PKB, PKC, PRK, P70S6K, SGK, RSK, GRK, MSK, PDK1 et PKG.
Les protéines kinases ribosomales p70S6K (1 et 2) appartiennent à la sous-famille AGC. Les kinases p70S6K catalysent la phosphorylation de différents substrats, et en particulier la phosphorylation et l'activation de la protéine ribosomale S6 qui est impliquée dans la régulation positive de la traduction des ARNm TOP. Ces ARNm contiennent une étendue oligopyrymidine à l'extrémité 5', nommée 5'TOP, et codent pour des éléments essentiels de la machinerie de traduction des protéines (Volarevic et al. Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 2001, 65, 101-186). La phosphorylation de la protéine ribosomale S6 est directement associée à la régulation de la taille des cellules. p70S6K est activée en réponse à de nombreuses signaux extracellulaires incluant la voie des nutriments et la voie de transduction du signal des récepteurs de facteurs de croissance PI3K/mTOR (Hay and Sonenberg Genes Dev. 2004, 18, 1926-1945). La protéine p70S6K est retrouvée activée et/ou amplifiée dans différents types de cancers incluant notamment le cancer du sein, les cancers de la thyroïde et les cancers présentant des mutations inactivant les suppresseurs de tumeurs TSC1 et/ou TSC2 (Miyakawa et al. Endocrin.
J. 2003, 50, 77-83 ; Van der Nage et al, Br J. Cancer 2004, 90, 1543-50; McManus EJ & Alessi DR Nature Cell Biol. 2002, 4, E241-E216). Le rôle clé de p70S6K dans les cancers humains est également démontré par l'inhibition clinique de l'activation de p70S6K observée dans le carcinome du rein chez des patients traités avec l'inhibiteur de mTOR CCI-779 (ester de la rapamycine) : une association linéaire significative entre la progression de la maladie et l'inhibition de l'activité de p70S6K a été rapportée (Peralba et al. Clinical Cancer Research 2003, 9, 2887-2892). La protéine kinase AKT (aussi nommée PKB ou Rac-PK (3) appartient également à la sous-famille AGC. C'est une kinase de la sous-famille des sérine/thréonine kinases (Hemmings, Science 1997, 275, 628). Trois isoformes d'AKT humaine, présentant une très forte homologie entre elles, ont été rapportées, AKT-1, -2 et -3, aussi nommées PKBa, PKB(3 et PKBy (Cheng et al., Proct. Nat/. Acad. Sci. USA 1992, 89, 9267-9271).
La voie PI3K/AKT est activée par de nombreux facteurs, tels que les facteurs de croissance comme, par exemple, le facteur de croissance dérivé des plaquettes PDGF (platelet-derived growth-factor) et le facteur de croissance IGF-1 (Insuline-like Growth Factor). L'activation de PI3K augmente les niveaux de phosphatidylinositol(3,4,5)-triphosphate (PIP3) à la membrane plasmique, et favorise ainsi le recrutement d'AKT à la membrane via son domaine PH (pleckstrin homology). Ceci permet son activation par phosphorylation par PDK1 sur la T308, T309 et T305 et par PDK2 sur la S473, S474 et S472 pour les 3 isoformes AKT-1, -2 et -3, respectivement (Hemmings Science 1997, 275, 628 ; Bellacosa et al., Oncogene 1998, 17, 313-325) . Plusieurs kinases candidates ont été proposées pour PDK2, dont récemment le complexe mTOR-Rictor (Sarbassov dos D et al. Science 2005, 307, 1098-1101).
AKT joue un rôle clé dans la transduction des signaux extracellulaires venant notamment des récepteurs de facteurs de croissance à activité tyrosine kinase, via PI3K. AKT, en phosphorylant une grande variété de substrats, est impliquée dans de nombreuses fonctions cellulaires dont la survie et la prolifération cellulaires, la traduction des protéines, l'angiogenèse, la chimiorésistance et la radiorésistance (Alessi et al., Curr. Opin. Genet. Dev. 1998, 8, 55-62).
Les anomalies génétiques dans la voie PI3K/AKT sont fréquentes dans les cancers humains et jouent un rôle important dans la transformation cellulaire. En particulier, la fréquente déficience en phosphatase PTEN, régulateur négatif de la voie, dans un très grand nombre de cancers humains, induit l'activation constitutive d'AKT. Des mutations inactivatrices ou des délétions de PTEN ont été rapportées dans une grande variété de types de tumeurs incluant les glioblastomes, les mélanomes, les tumeurs du sein, de la prostate, du rein et de l'endomètre. AKT-2 a été retrouvé génétiquement amplifiée dans des carcinomes humains de l'ovaire, du sein et du pancréas (Testa JR. and Bellacosa A. Proct. Nat/. Acad. Sci. USA 2001, 98, 10983-10985 ; Cheng et al., Proct. Nat/. Acad. Sci. USA 1992, 89, 9267-9271 ; Bellacosa et al., Int. J.
Cancer 1995, 64, 280-285 ; Cheng et al., Proct. Nat/. Acad. Sci. USA 1996, 93, 3636-3641 ; Yuan et al. Oncogene 2000, 19, 2324-2330). Des amplifications d'AKT-1 ont été retrouvées dans des cancers gastriques humains (Staal et al., Proc. Nat/. Acad. Sci. USA 1987, 84, 5034-5037). L'activité kinase d'AKT-1 est retrouvée augmentée dans les cancers de la prostate et du sein, et ceci est associé avec un mauvais pronostic (Sun et al. Am. J. Pathol. 2001, 159, 431- 437). L'activité kinase d'AKT-3 est retrouvée augmentée dans différents types de cancer incluant notamment les cancers du sein déficients en récepteurs aux estrogènes, les cancers de la prostate insensibles aux androgènes (Nakatani et al. J.Biol. Chem. 1999, 274, 21528-21532).
Les résultats expérimentaux indiquent que les protéines kinases AKT jouent un rôle clé dans la biologie de très nombreuses tumeurs et en particulier dans les maladies présentant des anomalies génétiques de la voie de transduction du signal PI3K/AKT. Par conséquent, l'inhibition sélective d'une ou plusieurs isoenzyme(s) AKT apparaît comme une approche prometteuse pour le traitement du cancer. Bloquer la kinase AKT devrait inhiber la prolifération des cellules tumorales, les rendre sensibles à l'apoptose et les rendre plus sensibles à la chimiothérapie et à la radiothérapie.
La résistance de nombreux types de cancers aux chimiothérapies conventionnelles est un facteur majeur limitant le succès des traitements du cancer ; la voie PI3K/AKT pourrait être ciblée pour surmonter la résistance chimiothérapeutique (McCormick Nature 2004, 428, 267-269 ; Bellacosa et al. Canc. Biol. Therap 2004, 3, 268-275 ; West et al., Drug Resistance Update 2002, 5, 234-248 ; Bianco et al. Oncogene 2003, 22, 2812-2822). Ainsi, des thérapies conventionnelles anti-prolifératives cytotoxiques et anti-angiogéniques ciblées pourraient compléter le mécanisme pro-apoptotique d'un inhibiteur d'AKT.
Ainsi, il est particulièrement désirable de mettre à disposition de nouveaux inhibiteurs de protéines kinases, notamment des kinases AGC. A ce titre, des inhibiteurs des kinases AKT (PKB) et/ou S6K seraient tout particulièrement avantageux. De tels inhibiteurs pourraient s'avérer particulièrement intéressants dans le traitement du cancer en tant qu'agents antiprolifératifs, inducteurs d'apoptose, antimétastatiques, anti-invasifs, anti-angiogéniques, radio-sensibilisants et chimio-sensibilisants. Par ailleurs, il est désirable de mettre à disposition de nouvelles combinaisons incluant les composés de la présente invention et un inhibiteur d'autres kinases de la voie P13K/AKT comme IGF1R, P13K, PDK1, mTOR et EIF4A.
[L'art antérieur] La demande internationale WO 2005/037792 décrit des composés de formule (A) : N I (A) Ri NH-C(=O)-R2 dans laquelle R2 peut être un groupe naphtalényle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, benzimidazolyle, .. Ces composés sont utilisables dans le traitement des troubles comportementaux, des psychoses, des formes d'anxiété, des phobies,... Ces composés de 15 formule (A) sont différents de ceux de la présente invention. [Description de l'invention] définitions générales Dans le cadre de la présente invention, on utilise, sauf mention contraire dans le texte, les 20 définitions suivantes : - atome d'halogène : un atome de fluor, de chlore, de brome et d'iode ; - groupe alkyle : un groupe hydrocarboné aliphatique saturé, linéaire ou ramifié, de préférence, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, de préférence de 1 à 5 atomes de carbone. On peut notamment citer les groupes suivants : méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, 25 hexyle, octyle, nonyle, décyle, dodécyle, hexadécyle, octadécyle, isopropyle, isobutyle, tertiobutyle, 2-éthylhexyle, 2-méthylbutyle, 2-méthylpentyle, 1-méthylpentyle et 3-méthylheptyle ; - groupe alkényle : un groupe alkyle comprenant une ou plusieurs double(s) liaison(s) C=C. On peut citer les groupes suivants : allyle, pentènyle, hexènyle, octènyle ; 30 - groupe alkynyle : un groupe alkyle comprenant une ou plusieurs triple(s) liaison(s) CEC. On peut citer notamment les groupes suivants : hexynyle, heptynyle, octynyle ; - groupe cycloalkyle : un groupe alkyle cyclique ayant de 3 à 10 atomes de carbone engagés dans la structure cyclique. On peut citer notamment les groupes suivants : cyclopropyle, cyclopentyle, cyclohexyle ; 35 - groupe aryle : un groupe mono- ou bicyclique aromatique de 6 à 10 atomes de carbone. On peut citer notamment les groupes suivants : phényle, napthyle, indényle, fluorényle ; - groupe hétéroaryle : un groupe mono- ou bicyclique aromatique de 5 à 10 chaînons comprenant comme atomes formant le cycle, un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S ou N. On peut citer notamment les groupes suivants : pyrazinyle, thiényle, oxazolyle, 10 furazanyle, pyrrolyle, 1,2,4-thiadiazolyle, naphthyridinyle, pyridazinyle, quinoxalinyle, phtalazinyle, l'imidazo[1,2-a]pyridine, l'imidazo[2,1-b]thiazolyle, cinnolinyle, triazinyle, benzofurazanyle, azaindolyle, benzimidazolyle, benzothiényle, thiénopyridyle, thiénopyrimidinyle, pyrrolopyridyle, imidazopyridyle, benzoazaindole, 1,2,4-triazinyle, benzothiazolyle, furanyle, imidazolyle, indolyle, triazolyle, tétrazolyle, indolizinyle, isoxazolyle, isoquinolinyle, isothiazolyle, oxadiazolyle, pyrazinyle, pyridazinyle, pyrazolyle, pyridyle (Pyr), pyrimidinyle, purinyle, quinazolinyle, quinolinyle, isoquinolyle, 1,3,4-thiadiazolyle, thiazolyle, triazinyle, isothiazolyle, carbazolyle ; - groupe hétérocycloalkyle : un groupe cycloalkyle tel que défini précédemment comprenant en outre comme atomes formant le cycle, un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O ou S. Parmi ceux-ci, on peut notamment citer l'époxyéthyle, l'oxiranyle, l'aziridinyle, le tétrahydrofuranyle, le dioxolanyle, le pyrrolidinyle, le pyrazolidinyle, l'imidazolidinyle, le tétrahydrothiophényle, le dithiolanyle, le thiazolidinyle, le tétrahydropyranyle, le dioxanyle, le morpholinyle, le pipéridyle, le pipérazinyle, le tétrahydrothiopyranyle, le dithianyle, le thiomorpholinyle, le dihydrofuranyle, le 2-imidazolinyle, le 2,-3-pyrrolinyle, le pyrazolinyle, le dihydrothiophényle, le dihydropyranyle, le pyranyle, le tétrahydropyridyle, le dihydropyridyle, le tétrahydropyrinidinyle, le dihydrothiopyranyle, et les groupes correspondants issus de la fusion avec un noyau phényle, et plus particulièrement les cycles époxyéthyle, l'oxiranyle, le tétrahydrofuranyle, le dioxolanyle, le pyrrolidinyle, le tétrahydropyranyle, le dioxanyle, le morpholinyle, le pipéridyle, le pipérazinyle, le tétrahydrothiopyranyle, et plus particulièrement le tétrahydropyranyle.
Pour tous les composés décrits dans la présente l'invention, les groupes alkyle, alkényle, alkynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, cycloalkyle mentionnés ci-dessus peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs substituant(s). Ceux-ci peuvent être choisi(s) parmi les atomes halogène ou les groupes alkyle, alkényle, alkynyle, aryle, CN, NRR', CF3, OR, COOR, CONRR', COR, hétéroaryle, hétérocycle, cycloalkyle, -SO2NRR', ces substituants pouvant être eux-mêmes substitués par un ou plusieurs substituants choisi(s) parmi les atomes halogène, ou un groupe alkyle, alkényle, alkynyle, aryle, CN, NRR', CF3, OR, COOR, CONRR', COR, hétéroaryle, hétérocycle, cycloalkyle, -SO2NRR'.
Selon un ter aspect, l'invention est relative à des composés de formule (I) : (I) 1)n, E désigne un groupement de formule -NT-CO-O- ou -NT-CX-NT'-rattaché en position 5 ou 6 par ûNT- au noyau indazole, dans laquelle X désigne =0 ou =S et T et T', pouvant être identiques ou différents, sont choisis indépendamment parmi H ou un groupe alkyle. E peut être plus particulièrement l'un des groupements suivants : -NH-CO-0-, -NH-CO-NH-, -NH-CS-NH-, - NH-CO-Nalkyle-, de préférence ûNH-CO-NMe-, ou -Nalkyle-CO-NH-, de préférence ûNMe-CONH-. De manière préférentielle, E désigne ûNH-CO-O- (-NH- étant attaché au noyau indazole). x c N, E peut être également sous forme d'un cycle à 5 ou 6 chaînons de formule (attaché au noyau indazole par l'atome d'azote N,). Par exemple, E peut être l'un des groupements suivants : ii ii ii ii ii û û ùrfc`Nz ùt<"`nr ùrsc`NZ ùr~c`r2 ùr<c`N7 'rsi ù c' U .o~J . ~.o~ I I Lo . 1' Iz ' 2 RI représente un ou plusieurs substituant(s), choisis indépendamment l'un de l'autre lorsqu'il y en a plusieurs, parmi : un atome d'halogène, un groupe alkyle, alkényle, alkynyle, halogénoalkyle, halogénoalcoxy, aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, cycloalkyle, CN, NRR',
15 OR, NO2, COOR, CONRR', NRCOR'. R et R', pouvant être identiques ou différents, désignent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle, hétérocycloalkyle, cycloalkyle ou hétéroaryle. En tant que groupe alkyle, RI peut être notamment un groupe CH2NHR. En tant que groupe
20 alkynyle, RI peut être un groupe -CEC-R. En tant que groupe aryle, RI peut être un groupe phényle (Ph), éventuellement substitué par au moins un substituant, par exemple choisi parmi - CH2OR, -NHCOR, -NHCH2R. En tant que groupe -0O0R, RI peut être notamment -0O0H ou 000alkyle (par ex. COOEt). En tant que groupe -CONHR, R, peut être notamment -CONHPh, le groupe phényle pouvant être éventuellement substitué, par ex. RI pourra être -CONH(4-
25 tBu)Ph. En tant que groupe halogénoalkyle, RI peut être notamment -CF3. En tant que groupe halogénoalcoxy, R, peut être notamment -OCF3. RI peut être l'un de ceux décrits dans le tableau I. R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alkényle ou alkynyle. R2 peut être par 30 exemple le groupe méthyle ou allyle ûCH2-CH=CH2. R2 peut être l'un de ceux décrits dans le tableau I. R3 représente un ou plusieurs substituant(s), choisis indépendamment l'un de l'autre lorsqu'il y en a plusieurs, parmi : un atome d'halogène, un groupe alkyle, alkényle, alkynyle,10 halogénoalcoxy (par ex. -OCF3), aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, -CN, -NRR', - CF3, -OR, -NO2, -COOR, -CONRR', -NRCOR'. R3 désigne plus particulièrement un atome d'halogène, notamment Ne fluor, ou un groupe alkyle, notamment le groupe méthyle. R3 pourra être l'un de ceux décrits dans le tableau I. R4 désigne un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle, alkényle, alkynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, -NR-CO-R', -COOR, -NRR', -CHO, -CONR(OR'). R4 pourra être l'un de ceux décrits dans le tableau L
10 En tant que groupe alkyle, R4 peut être le groupe méthyle ou -CH2CH2Ph.
En tant que groupe alkynyle, R4 peut être -CEC-R, R désignant un groupe aryle ou hétéroaryle. Le groupe aryle est plus particulièrement le groupe phényle, éventuellement substitué par un atome de fluor en position 3 ou 4. Le groupe hétéroaryle peut être le groupe 3-pyridinyle. En tant que groupe aryle, R4 peut être le groupe phényle, éventuellement substitué par le groupe -SO2NH2 en position 4.
En tant que groupe hétéroaryle, R4 peut être notamment le groupe 2-, 3- ou 4-pyridinyle ou bien 20 le groupe benzimidazolyle.
En tant que groupe -NR-CO-R', R4 peut être le groupe ûNH-CO-Ph. En tant que groupe NRR', R4 peut être NH2.
25 n, représente un nombre entier allant de 0 à 5 et n3 un nombre entier allant de 0 à 3 (lorsque n1 et/ou n3 = 0, il n'y aucun aucun substituant). De préférence, n1 = 0, 1 ou 2 et/ou n3 = 0 ou 1.
On mentionne les composés de formule (I) pour lesquels : 30 ^ R1 représente un ou plusieurs substituant(s), choisis indépendamment l'un de l'autre lorsqu'il y en a plusieurs, parmi : un atome d'halogène, un groupe ûCOOR ou - CONRR' ; • R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, ou alkényle ; • R3 représente un atome d'halogène ; 35 • R4 désigne un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle, aryle, hétéroaryle, - NR-CO-R' ou -NRR' ; • R et R', pouvant être identiques ou différents, désignent indépendamment l'un de l'autre : un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou aryle ; 15 • n1 représente un nombre entier allant de 0 à 5 et n3 un nombre entier allant de 0 à 3.
Parmi les composés de formule (I), on distingue un 1er sous-groupe pour lequel n1=0, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou alkényle, n3=0 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle. R2 peut être un groupe alkyle ou alkényle, par exemple méthyle ou allyle, et R4 un atome d'hydrogène. R2 et R4 peuvent être tous deux un groupe alkyle, par exemple respectivement méthyle et méthyle ou bien méthyle et -CH2CH2Ph.
Parmi les composés de formule (I), on distingue un 2eme sous-groupe pour lequel R1 représente un atome d'halogène, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, n3=0 et R4 représente un atome d'hydrogène. De préférence, n1=2 et R1 représente un atome de fluor et/ou de chlore. R2 peut être le groupe méthyle.
Parmi les composés de formule (I), on distingue un 3ème sous-groupe pour lequel n1=0, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, n3=0 et R4 représente un groupe aryle ou hétéroaryle. En tant que groupe aryle, R4 peut être le groupe phényle, éventuellement substitué par le groupe SO2NH2 en position 4. En tant que groupe hétéroaryle, R4 peut être le groupe 2-, 3- ou 4-pyridinyle ou le groupe benzimidazolyle. R2 peut être le groupe méthyle.
Parmi les composés de formule (I), on distingue un 4ème sous-groupe pour lequel n1=0, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, n3=0 et R4 représente un groupe -CEC-R, R désignant un groupe aryle ou hétéroaryle. En tant que groupe aryle, R peut être le groupe phényle, éventuellement substitué par un atome de fluor en position 3 ou 4. En tant que groupe hétéroaryle, R peut être le groupe 2-pyridinyle. En tant que groupe alkyle, R2 peut être un groupe méthyle.
Parmi les composés de formule (I), on distingue un 5ème sous-groupe pour lequel n1=0, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, R3 représente un atome d'halogène ou un groupe alkyle et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe -NRR' ou -NR-CO-R. En tant que groupe -NRR', R4 peut être -NH2. En tant que groupe -NR-CO-R', R4 peut être le groupe ùNH-CO-Ph. De préférence, n3=1. R2 peut être le groupe méthyle. R3 peut être un atome de fluor.
Parmi les composés de formule (I), on distingue un 6eme sous-groupe pour lequel R1 est choisi parmi : un groupe alkyle, alkényle, alkynyle, halogénoalkyle, halogénoalcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, cycloalkyle, -CN, -NRR', -OR, -NO2, -0OOR, -CONRR', -NRCOR', R2 représente un atome dhydrogène ou un groupe alkyle, n3=0 et R4 représente un atome d'hydrogène. De préférence, n1=1. R2 peut être le groupe méthyle. R1 peut être l'un des groupes suivants : 3-COOEt, 3-CONH-(4-'Bu)Ph ou 3-CONHPh. 9 Pour tous les composés ainsi décrits, E désigne plus particulièrement ùNH-CO-O- ou ùNH-CONH- et est rattaché par le ùNH- à l'indazole. De préférence aussi, il est rattaché en position 5.
Plus préférentiellement, les composés peuvent être choisis dans la liste suivante : • 1-(1H-indazol-5-yl)-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)) • 1-(1H-indazol-6-yl)-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)) • 1-{(S)-(3-chloro-5-fluorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3(1H-indazol-5-yl)urée • 1-{(S)-(3,4-dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3(1H-indazol-5-yl)urée • 1-[(3-chloro-5-fluorophényl)(pipéridin-2-yl)méthyl]-3-(1H-indazol-5-yl) urée • 1-{(R)-(3,4-dichlorophényl)[(2R)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3(1H-indazol-5-yl)urée • 1-{(S)-(3,5-dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3(1H-indazol-5-yl)urée • 1-{(S)-(phényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3-(1H-indazol-5-yl)urée • 1-{(R)-(phényl)[(2R)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3-(1 H-indazol-5-yl)urée ^ 1-{(S)-(phényl)[(2S)-1-allylpipéridin-2-yl]méthyl}-3-(1H-indazol-5-yl) urée • 1-[(3-chloro-5-fluorophényl)(1-méthylpipéridin-2-yl)méthyl]-3(1H-indazol-5-yl)urée • 4-[5-({[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]carbamoyl}amino)-1 H-indazol-3-yl]benzène sulphonamide ((S,2S),(R,2R)) • 1-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]-3(3-pyridin-4-yl-1H-indazol-5-yl)urée ((S,2S),(R,2R)) ^ 1-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]-3(3-pyridin-3-yl-1H-indazol-5-yl)urée ((S,2S),(R,2R)) • 1-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]-3(3-pyridin-2-yl-1H-indazol-5-yl)urée ((S,2S),(R,2R)) • 1-{(S)-(3,4-dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3(3-pyridin-4-yl-1H-indazol-5-yl)urée • 1-[3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl) (phényl)méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)) • 3-méthyl-5-({[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]carbamoyl}amino) -1H-indazole ((S,2S),(R,2R)) ^ 1-(3-amino-7-fluoro-1 H-indazol-5-yl)-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)) • 1-(7-fluoro-1 H-indazol-5-yl)-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)) • 1-{3-[(3-fluorophényl)éthynyl]-1H-indazol-5-yl}-3-[ (1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl) méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)) • 1-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]-3-[3-(phénylethynyl)-1 H-indazol-5-yl]urée ((S,2S),(R,2R)) • 1-{3-[(4-fluorophényl)éthynyl]-1H-indazol-5-yl}-3-[ (1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl) méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)) • 1-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]-3-[3-(pyrid-3-ylethynyl)-1 H-indazol-5-yl]urée ((S,2S),(R,2R)) • 1-{(S)-(3,4-dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3-[3(phénylethynyl)-1H-indazol-5-yl]urée • 1-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]-3-[3-(2-phénylethyl)-1 H-indazol-5-yl]urée ((S,2S),(R,2R)) • N-[5-({[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]carbamoyl}amino) -1H-indazol-3-yl]benzamide ((S,2S),(R,2R)) • 1-(3-amino-1H-indazol-5-yl)-3-{(S)-(3,4-dichlorophényl)[(2S) -pipéridin-2-yl]méthyl}urée • 1-(1H-indazol-5-yl)-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)-phénylméthyl]-1, 3-dihydro-imidazol-2-one ((S,2S),(R,2R)) • 1-{(S)-(3,4-dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3(1H-indazol-5-yl)thiourée • (3,5-dichlorophényl)[pipéridin-2-yl]méthyl 1 H-indazol-5-ylcarbamate ((S,2S),(R,2R)) • (S)-(3-chloro-5-fluorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl 1H-indazol-5-ylcarbamate • (3-chloro-5-fluorophényl)(1-méthylpipéridin-2-yl)méthyl 1H-indazol-5-yl carbamate • (R)-(3,4-dichlorophényl)[(2R)-pipéridin-2-yl] méthylIH-indazol-5-ylcarbamate. • (S)-(3,4-dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl] méthylIH-indazol-5-ylcarbamate • (R)-(3,4-dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl 1H-indazol-5-ylcarbamate • (S)-(3-chloro-5-fluorophényl)[(2R)-pipéridin-2-yl] méthyl1H-indazol-5-ylcarbamate • (R)-(3-chloro-5-fluorophényl)[(2R)-pipéridin-2-yl] methylIH-indazol-5-ylcarbamate ^ 1H-indazol-5-ylcarbamate de [3-(anilinocarbonyl)phényl][(2S)-pipéridin-2-yl]méthyle. Les composés selon l'invention peuvent comporter au moins deux carbones asymétriques, ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères, de diastéréoisomères. Ces énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs mélanges font également partie de l'invention.
Les composés selon l'invention peuvent aussi exister sous forme d'hydrates ou de solvates, c'est-à-dire sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécule(s) d'eau ou d'un solvant. Ces hydrates ou solvates font également partie de l'invention.
Les composés selon l'invention peuvent aussi exister sous forme de sels c'est-à-dire de composés d'addition des composés selon l'invention avec des acides ou des bases, organiques ou inorganiques. On parle plus spécifiquement de sels pharmaceutiquement acceptables lorsque les acides ou les bases sont non toxiques et permettent de conserver les propriétés pharmacologiques des composés selon l'invention. Les sels sont préparés selon les techniques connues de l'homme du métier (voir par ex. H.Ansel et al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6ème édition, 1995, pp.196 et 1456-1457).
Les composés selon l'invention peuvent aussi le cas échéant exister sous différentes formes tautomériques, lesquelles sont comprises dans l'invention.
Les composés peuvent être sous forme (i) racémique, ou enrichi en un stéréoisomère, ou enrichie en un énantiomère et/ou (ii) salifiée et/ou (iii) hydratée ou solvatée.
Selon un 2ème aspect, les composés selon l'invention peuvent être utilisés pour la préparation d'un médicament, notamment d'un médicament destiné à prévenir et/ou traiter un cancer.
L'invention est aussi relative à un médicament comprenant un composé selon l'invention.
Selon un 3ème aspect, h'invention concerne une composition pharmaceutique comprenant en tant que principe actif un composé selon l'invention en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable (selon le mode d'administration choisi). La dose de principe actif administrée sera adaptée par le praticien en fonction de la voie d'administration aupatient et de l'état de ce dernier.
La composition pharmaceutique peut se présenter sous forme solide, liquide ou de liposomes selon le mode d'administration choisi. Les formes solides sont constituées de poudres, gélules ou comprimés. Les supports utilisés pour les formes solides sont constitués notamment de supports minéraux ou organiques. Les formes liquides sont constituées de solutions, de suspension ou de dispersion.
Les composés de la présente invention peuvent être administrés seuls ou en mélange avec au moins un autre anticancéreux. Celui-ci peut être choisi parmi : • les agents de chimiothérapie tels que les agents alkylants, les dérivés du platine, les agents antibiotiques, les agents antimicrotubules, les taxoïdes, les anthracyclines, les inhibiteurs de topoisomérases des groupes I et II, les fluoropyrimidines, les analogues de cytidine, les analogues d'adénosine, les enzymes, ainsi que les hormones oestrogéniques et androgéniques ; • les agents antivasculaires ; • les agents anti-angiogéniques ; • les autres inhibiteurs de kinases ainsi que les inhibiteurs de récepteurs à activité tyrosine kinase et les inhibiteurs de diverses voies de transduction du signal ; • les inhibiteurs d'autres biomolécules comme les inhibiteurs d'histone désacétylase, les inhibiteurs de COX-2, les inhibiteurs de MMP, les inhibiteurs du protéasome.
II est également possible de combiner les composés selon l'invention avec un traitement par radiations. Ce traitement peut être administré simultanément, séparément ou séquentiellement. Le traitement sera adapté par le praticien en fonction du malade à traiter. Les combinaisons des composés de l'invention avec les agents cités ci-dessus ou les radiations sont un autre objet de la présente invention.
Selon un 4ème aspect, l'invention est relative à l'utilisation d'un composé selon l'invention comme inhibiteur d'une kinase, plus particulièrement d'une kinase de la sous-famille AGC, et notamment d'une kinase AKT et/ou S6K.
Selon un Sème aspect, l'invention est relative à un procédé de préparation des composés selon l'invention. Ceux-ci sont obtenus à partir des composés précurseurs de formule (IA), (IB) ou (IC) qui sont préparés selon l'un des Schémas décrits ci-après. Dans les Schémas qui suivent, A représente R2 (sauf H) ou un groupement protecteur PG1. B représente H ou un groupement protecteur PG2.
Selon la nature des composés (IA), (IB) ou (IC), une ou plusieurs étape(s) de déprotection, éventuellement suivie(s) ou précédée(s) d'une alkylation de NH en NR2 sont nécessaires pour obtenir les composés de formule (I) : (i) si A = R2 et B = H : aucune étape supplémentaire n'est nécessaire ; (ii) si A = R2 et B = PG2: étape de déprotection de PG2 en H ; (iii) si A = PG1 et B = H : étape de déprotection de PG1 en H, éventuellement suivie ou précédée d'une réaction d'alkylation de NH en NR2 ; (iv) si A = PG1 et B = PG2: étape de déprotection de PG1 en H, étape de déprotection de PG2 en H, éventuellement suivies ou précédées d'une réaction d'alkylation de NH en NR2.
Les groupements protecteurs PG1 et PG2 sont introduits à l'étape de protection afin d'éviter les réactions secondaires non désirées lors d'une ou de plusieurs étape(s) réactionnelles et ils sont éliminés lors de l'étape de déprotection. On trouvera des exemples de groupements protecteurs dans T.W.Greene et coll. Protective Groups in Organic Synthesis , 3rd edition, 1999, Wiley-Interscience ou encore dans J.F.W. McOmie Protective Groups in Organic Chemistry , Plenum Press, 1973. Comme exemples de groupements protecteurs, on peut citer le carbamate de tert-butyle (BOC), le groupement allyle ûCH2-CH=CH2 ou le groupement [2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl (SEM). Il est entendu que pour certains des composés de l'invention, il peut être nécessaire d'introduire à une ou plusieurs étapes de la synthèse, d'autres groupements protecteurs d'autres fonctions chimiques. Les deux groupements protecteurs PG1 et PG2 peuvent être identiques ou différents. L'étape de déprotection consiste à enlever le(s) groupernent(s) protecteur(s) par application de conditions expérimentales adaptées et connues de l'homme du métier.
Préparation des composés (IA) avec E = -NT-CO-O- (fonction carbamate) Les composés (IA) sont préparés selon le Schéma 1 par couplage des composés PI et P2 à l'aide d'un agent permettant d'introduire le motif C=0 : (R1)n1 0 " P, P2 Schéma 1 L'agent peut être par exemple le phosgène, le triphosgène ou le carbonate de N,N'-disuccinimidyle. La réaction est conduite dans un solvant tel que le dichlorométhane ou l'acétonitrile, de préférence en présence d'une base (par ex. triéthylamine). La température est comprise de préférence entre 0 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. De préférence, on met en contact d'abord P, avec l'agent, puis on ajoute P2.
Les composés PI peuvent être préparés selon l'enseignement de WO 2003/089411 ou selon le procédé du Schéma 2 à partir d'un aldéhyde (1) et d'un organomagnésien (2). La réaction est conduite dans un solvant inerte (par ex. éther diéthylique, tétrahydrofuranne) à une température comprise entre -70 C et 20 C: (1) (2) P, Schéma 2 Les aldéhydes (1) peuvent être commerciaux ou préparés par application ou adaptation des méthodes décrites par Molander, Gary A. et al. Tetrahedron 2005, 61(10), 2631-2643 ou Yan, Lin et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2004, 14(19), 4861-4866 ou Balboni, Gianfranco et al., European Journal of Medicinal Chemistry 2000, 35(11), 979-988 ou Alibes, Ramon et al., Organic Letters 2004, 6(11), 1813-1816. Les organomagnésiens (2) peuvent être commerciaux ou préparés par application ou adaptation des méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
Préparation des composés (IB) avec E = -NT-CX-NT' û 1ère voie : les composés (IB) sont préparés selon le Schéma 3 par couplage des composés P3 et P2 à l'aide d'un agent permettant d'introduire le motif C=0 ou C=S : ( P2 Schéma 3 Dans le cas où X=O, l'agent peut être par exemple le phosgène, le triphosgène ou le carbonate de N,N'-disuccinimidyle. La réaction est conduite dans un solvant tel que le dichlorométhane ou l'acétonitrile, de préférence en présence d'une base (par ex. triéthylamine). La température est comprise de préférence entre 0 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. Dans le cas où X = S, l'agent peut être le disulfure de carbone (CS2). La réaction est conduite dans un solvant tel que l'éthanol, de préférence en présence d'une base comme la potasse. La température est comprise entre 0 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. On peut aussi s'inspirer des méthodes décrites par Patel, H. et al., Indian Journal of Heterocyclic Chemistry 2006, 15(3), 217-220. De préférence, on met en contact d'abord P2 avec l'agent, puis on ajoute P3.
2ème voie : selon une variante, les composés (IB) pour lesquels X = O peuvent également être obtenus selon le Schéma 4 par couplage des composés P3 et P'2 : R4 P'2 Z o 4 Schéma 4 Z représente un groupe phényle, éventuellement substitué par NO2. Les composés P'2 peuvent être préparés à partir de P2 par transformation de la fonction amine ûNHT des composés P2 en fonction carbamate ûNT-CO-O-Z à l'aide du chloroformiate Z-O-COCI, de préférence en présence d'une base (par ex. triéthylamine). La réaction de transformation est conduite dans un solvant comme le THF à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. Il n'est pas nécessaire d'isoler les composés P'2 pour l'étape ultérieure. Le couplage entre les composés P'2 et P3 peut être conduit dans un solvant comme l'acétonitrile ou le THF à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. On peut également utiliser les micro-ondes pour cette dernière étape comme décrit par Castelhano, Arlindo L. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2005, 15(5), 1501-1504.
3ème voie : les composés (IB) pour lesquels T = H peuvent également être obtenus par couplage des composés P3 et P4 (Schéma 5). Cette réaction s'effectue dans un solvant comme le dichlorométhane à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. P3 P4 N (lB) (R3)n3 B X= 0, S Schéma 5 Les composés P4 avec X=O peuvent être préparés par application des méthodes décrites par I. Drizin et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 2006, 14(14), 4740-4749 et ceux avec X=S par application des méthodes décrites dans WO 2002081453 ou CH 605858.
Les composés P3 avec T'=H peuvent être préparés selon l'enseignement de WO 20031089411. Ils peuvent aussi être préparés selon le procédé du Schéma 6 à partir des composés PI pour lesquels A désigne un groupe alkyle ou allyle, introduit par N-alkylation : ~(Rl)nl j N N N
A OH PI A CI A P3 NH2 Schéma 6 La N-alkylation est réalisée au moyen d'un halogénure de A, en présence d'une base comme le carbonate de potassium, dans un solvant polaire comme l'acétonitrile à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. La fonction alcool de P, peut être ensuite transformée en groupe nucléofuge, par exemple un chlore, par action du chlorure de mésyle en présence de carbonate de potassium dans un solvant chloré comme le dichlorométhane à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. On fait ensuite réagir le groupe nucléofuge avec de l'ammoniaque en solution dans du méthanol à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel.
Les composés P3 avec T' différent de H peuvent être préparés par N-monoalkylation par application des méthodes usuelles connues de l'homme du métier. Par exemple, la fonction amine primaire NH2 peut être convertie en amine secondaire NH-T' (Schéma 7) par action d'un dérivé carbonylé T"-CHO en présence d'un agent réducteur comme l'hydrure double de lithium et d'aluminium (LiAIH4) ou le triacétoxyborohydrure de sodium (NaBH(OAc)3) dans un solvant comme de DMF ou le THF à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel. Nmonoalkylation T"-CHO N agent réducteur A HN,CH2T" A NH2 Schéma 730 Préparation des composés (IC) avec E sous forme d'un cycle à 5 ou 6 chaînons Les composés (IC) peuvent être préparés selon le Schéma 8 selon l'une des trois voies indiquées. F et F' représentent deux fonctions identiques ou différentes capables de réagir avec une fonction amine pour former le cycle. (R1)n1 a +H,N N N\ (R3)na B A 10 Schéma 8 x Il ùrTc`r7 E : 1 z : on pourra se reporter à : WO 2006/136553 (cf. pages 17-18, réaction (XIII)4(VB)) ou WO 2005/121122 (cf. intermédiaires (X) et (XII)). Les composés intermédiaires suivants peuvent être utilisés : x Il _ c. E : I 12 : on pourra se reporter à : Yasuda, Nobuyoshi et al., J.Org.Chem. 2004, 69(6), 1959-1966 ; Mayer, Patrice et al., J.Med.Chem. 2000, 43(20), 3653-3664 ; Yang, Dan et al. Organic Letters 2004, 6(10), 1577-1580. On peut ainsi hydrogéner le groupement E précédent. x x Il II _ c'
i' L E : 0 ou o_ on pourra se reporter à : Sigachev, Andrey S. et al., Journal of
Heterocyclic Chemistry 2006, 43(5), 1295-1302 ; Randolph, John T. et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 2006, 14(12), 4035-4046 ; Kawato, Haruko C. et al. Organic Letters 2001, 3(22), 3451-3454. x Il II c` Nt-ùrTc`N1- E : O ou on pourra se reporter à : Deck, L. M. et al. Journal of Heterocyclic Chemistry 2000, 37(4), 675-680 ;_Lee, Chang Kiu et al., Bulletin of the Korean Chemical Society 1991, 12(3), 343-7 ; Soliman, Raafat et al. Journal of Pharmaceutical Sciences 1981, 70(8), 952-6, E : on pourra se reporter à : Moustafa, Ahmed H. et al. Journal of Chemical Research 2005, 5, 328-331 ; Juaristi, Eusebio et al. Helvetica Chimica Acta 2002, 85(7), 1999-2008 ; Chapoteau, Eddy et al. J.Org.Chem. 1992, 57(10), 2804-8.
Préparation des indazoles Le composé P2 avec T=H peut être obtenu selon le Schéma 9 par réduction du composé nitro 15 correspondant P5 : P5 P2 (T=H) Schéma 9 La réduction peut être réalisée selon une méthode usuelle pour l'homme de métier, par exemple à l'aide de formiate d'ammonium en présence d'un catalyseur au palladium sur 20 charbon (Ram, S. Tetra.Let. 1984, 25, 3415), à l'aide de sulfate ferreux (Castellano, S. J.Het.Chem. 2000, 37(6), 949) ou à l'aide de chlorure d'étain, à l'aide d'hydrogène en présence d'un catalyseur comme le palladium sur charbon ou le nickel de Raney. On pourra s'inspirer aussi des conditions de réduction données dans les exemples de la demande FR 2836914. Le composé P2 avec T différent de H est préparé par N-monoalkylation (cf. Schéma 7) à partir du 25 composé P2 avec T=H. x N-alkylation T N H ~ NB N B (R3)n3 B P2 Schéma 10 La nitration peut être réalisée selon une méthode usuelle pour l'homme de métier par exemple à l'aide d'un mélange acides nitrique/sulfurique à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Pour plus de détails sur la réaction de nitration, on pourra se reporter à l'ouvrage suivant : Nitration : methods and mechanisms, Olah et coll., VCH, New-York, 1989 . On pourra aussi adapter les conditions des exemples de la demande FR 2836914.
Préparation des composés P5 et P6 Les composés P5 et P6 peuvent être obtenus selon différentes voies de synthèse. L'une d'entre elles est une cyclisation respectivement des composés P7 et P8 en présence d'hydrazine, suivie éventuellement de l'introduction du groupement protecteur PG2 (Schéma 11) : Le composé P5 est quant à lui obtenu par nitration du composé P6 selon le Schéma 10 : R4 R4 1. NH2 NH2 0 P, /N halogène 2. évent. PG2 (R3)n3 PS B 1. NHz NH2 2. évent. PG2 halogène P8 i (R3)n Schéma 11 La réaction de cyclisation est conduite de préférence dans un solvant inerte tel qu'un alcool (par ex. méthanol, éthanol) à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Les composés P8 peuvent être commerciaux ou préparés par application ou adaptation des méthodes décrites dans les articles suivants : Chem.Pharm.Bu11. 1997, 45(9), 1470, Kumazawa, E.; J.Med.Chem. 1991, 34(5), 1545, Bellamy, F.D.; Synth. Commun. 1991, 21(4), 505, Deutsch, J.; J.Het.Chem. 1996, 33(3), 831, Varvarescou, A. ou bien dans WO 93/22287.
Une autre méthode d'obtention des composés P5 ou P6 consiste à faire réagir respectivement les composés P9 ou P10 avec un nitrite RONO (nitrite de sodium, de tert-butyle, d'isoamyle par ex.) en présence d'un acide (par ex. acide acétique) ou d'un anhydride d'acide (anhydride 5 19 acétique par ex.), de préférence à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du mélange réactionnel (Schéma 12). R4 P10 P6 P9 P5 Schéma 12 Les composés P5 et P6 avec R4=NH2 peuvent être obtenus par cyclisation respectivement des composés P11 et P12 en présence d'hydrazine (Stocks, M. J.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters 2005, 15(14), 3459-3462 ; Lukin, K. J.Org.Chem. 2006, 71(21), 8166-8172), suivie éventuellement de l'introduction de PG2 (Schéma 13). 1. R-ONO 2. évent. PG2 0 CN 1. NHz NH2 0- \ \ N+ N // 2. évent. PG2 0 halogène (R3)n3 Pli (R3)n3 (R2)n3 P12 CN 1. NH2 NH2 halogène 2. évent. PG2 10 Schéma 13 II est entendu que pour des facilités de synthèse et pour certains des composés, R4 peut être introduit avant ou après couplage, à partir d'un précurseur de R4, noté R'4 (Schéma 14). Ainsi, 15 on peut d'abord transformer R'4 en R4, puis réaliser le couplage (voie 1). On peut aussi réaliser d'abord le couplage, puis transformer ensuite R'4 en R4 (voie 2). Dans ce Schéma, C désigne l'un des groupements suivants : THN- ; Z-O-CO-NT- ; XCN- ou NO2-. (R,)n1 couplage voie 2 voie 1 transformation voie 2 transformation (IA) ou (IB) ou (IC) Schéma 14 Ainsi, il est possible de transformer R'4=NH2 en : • R4=NRR' : par alkylation à l'aide d'un halogénure (R)(R')-Hal. La réaction est conduite en présence d'une base à une température comprise entre 0 C et la température d'ébullition du milieu réactionnel (cf. H.Kawakubo et coll., Chem. Pharm. Bull. 1987, 35(6), 2292) ; • R4=NHR, R représentant un groupe alkyle disubstitué : par une réaction à l'aide d'un aldéhyde ou d'une cétone en présence d'un agent réducteur (cf. M.B.Smith et J.March, Wiley Interscience, Advanced Organic Chemistry , 5ème édition, p.1185) ; • R4=NH-C(=O)-R' : par acylation à l'aide d'un agent acylant permettant d'introduire le groupement R'CO- ; ce dernier peut être un chlorure d'acide R'-C(=O)CI (de préférence en présence d'un base comme la pyridine, triéthylamine, diisopropyléthylamine ; réaction dans un solvant inerte tel que le DMF, THF ; cf. G.Daidone et coll. Heterocycles 1996, 43(11), 2285), un anhydride d'acide (R'CO)2O (réaction dans un solvant inerte tel que le DMF, THF ou dans l'anhydride lui-même (cf. F.Albericio Synth.Commun. 2001, 41(2), 225 ; G.Procter Tetrahedron 1995, 51(47), 12837) ou un acide R'COOH (cf. M.Bodanszky et coll. Principles of Peptide Synthesis , Springer-Verlag, New York, 1984, 9-58).
De même, R'4=CHO peut être transformé en R4=benzimidazole par action de o-phenylène diamines par application des méthodes usuelles pour l'homme de métier. Et, R4 = groupe alkyle, alkylène, alkynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, NR-CO-R', COOR, NRR', CHO, CONR(OR') peut être obtenu par des réactions mettant en jeu la chimie du palladium (cf. A.Suzuki, Pure Appt. Chem. 1991, 63, 419 ; J.Stille Angew.Chem.Int.Ed. 1986, 25, 508 ; R.F.HECK, Org. React. 1982, 27, 345; K.Sonogashira, Synthesis 1977, 777; S.L.Buchwald Abc. Chem. Rev. 1998, 31, 805) ou du cuivre (Buchwald Organic Letters 2002, 4(4), 581) à partir des dérivés halogénés, triflate et mésylate correspondants.
Préparation d'un composé selon l'invention énantiomériquement enrichi Chaque couplage décrit précédemment peut être réalisé avec les énantiomères, diastéréoisomères ou leurs mélanges des composés Pt ou P3, suivi éventuellement d'une étape de séparation (par ex. chromatographie chirale, recristallisation).
Les diastéréoisomères (2S, RS) et (2R, RS) des composés P, peuvent également être obtenus soit par séparation des racémiques, par exemple par chromatographie sur colonne de silice. On peut aussi les obtenir en utilisant le procédé du Schéma 15 à partir d'un aldéhyde (1) énantiomériquement pur (R ou S).
Schéma 15 Les énantiomères (2S,S), (2S,R), (2R,S) et (2R,R) des composés PI peuvent être obtenus par séparation des racémiques ou des diastéréoisomères (par ex. par chromatographie sur colonne de silice) (Schéma 16). (R1)ni séparation OH séparation A OH (2R, RS) (2R, R) (2R, S) + )nl Schéma 16 Les énantiomères (2S,S) et (2R,R) des composés PI peuvent également être obtenus à partir des diastéréoisomères par oxydation de la fonction alcool suivie d'une réduction énantiosélective (Schéma 17): (Ri)n1 oxydation énantiosélective (2S) oxydation A OH (2R, RS) Schéma 17
Les composés PI de configuration (2S, RS) ou (2R, RS) sont oxydés en cétone (2S) ou (2R) respectivement, selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier à l'aide d'un agent d'oxydation comme par exemple le chlorure d'oxalyle en présence de diméthylsulfoxyde dans un solvant chloré comme le dichlorométhane à une température comprise entre -70 C et 20 C. Les cétones sont ensuite réduites de manière énantiosélective en alcools (2S,S) ou (2R,R) respectivement par un agent réducteur tel que le K-Selectride ou le L-Selectride (tri-secbutylborohydrure de potassium ou de lithium) dans un solvant éthéré tel le THF à une température comprise entre -70 C et 20 C.
Tous les Schémas 1 à 14 s'appliquent aux énantiomères, diastéréoisomères ainsi qu'à leurs mélanges.
[Exemples] Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
analyses LC/MS (Mère méthode) Les analyses LC/MS ont été réalisées sur un appareil Waters modèle ZQ relié à un appareil Alliance 2695. L'abondance des produits a été mesurée à l'aide d'un détecteur à barrette de diodes Waters 996 PDA sur une gamme d'onde de 210-650 nm et un détecteur à diffusion de lumière Sedex 85. L'acquisition des spectres de masses Mass spectra a été réalisée sur une gamme de 100 à 1000. Les données ont été analysées en utilisant le logiciel Waters MassLynx. La séparation a été effectuée sur une colonne Kromasil C18, 3,5 pm (50x2,0 mm), en éluant par un gradient linéaire de 0 à 100% d'acétonitrile contenant 0,05% (v/v) d'acide trifluoroacétique (TFA) dans l'eau contenant 3% d'acétonitrile (v/v) et 0,05% (v/v) TFA en 13 min à un débit de 0,5 ml/min. Un palier isocratique pendant 3 min à 100% B puis un équilibrage avant l'injection suivante à 0% B permet un temps d'analyse total de 20 mn. La colonne se trouve à 40 C. Les spectres MS ont été réalisés en électrospray-ionisation chimique (esci+) sur l'appareil ZQ (Waters). Les principaux ions observés sont décrits.
analyses LC/MS (2ème méthode) Les spectres ont été obtenus par couplage LC/MS en mode électrospray + et û (ES+ et ES-) sur un appareil ZQ (Waters) ou un spectromètre Quattro Premier (-Waters). Les conditions chromatographiques sont les suivantes : ZQ: colonne ZQ X-Bridge C18 2,5 pm 3 x 50 mm; débit:1100 pl/min; gradient: de 5 à 100 % de B (CH3CN) en 5 min (A : H2O+0,1 % d'acide formique) ; Quattro Premier: colonne Acquity C18 1,7 pm 2,1 x 100 mm; débit: 600 pl/min; gradient: de 5 à 100% de B (MeOH) en 9 min (A : H2O+0,1 % d'acide formique).
Analyses RMN (1efe méthode) spectromètre BRUKER DPX-200 (200 MHz), solvant : DMSO-d6 ou CDCI3.
Analyses RMN (2ème méthode) spectromètre BRUKER AVANCE DX-400 (400 MHz), solvant : DMSO-d6 référencé à 2,50 ppm à la température de 303 K
Préparation des composés P, Prép 1 : 2-[(3,5-Dichlorophényl)(hydroxy)méthyl]pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle Dans un tricol muni d'un agitateur magnétique et placé sous atmosphère d'azote, la 2-formylpipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (4,9 g, 22,98 mmoles) est mise en solution dans le tétrahydrofurane (150 mL). Le bromure de (3,5-dichlorophényl) (0,5M solution dans le THF) (55,1 mL, 27,6 mmoles) est additionné goutte à goutte à -70 C. Le milieu réactionnel est agité à -70 C pendant 5h puis hydrolysé par addition d'eau à 0 C. Le milieu est dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec de l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium puis séché sur Na2SO4 et concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué par un gradient heptane/AcOEt 9/1 à 4/1. On obtient 2,65 g de 2-[(3,5- dichlorophényl)(hydroxy)méthyl]pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (mélange de diastéréoisomères 50/50) sous forme d'huile. (M + H)+= 360,5
Prép 2: (2R)-2-[(3,4-Dichlorophényl)(hydroxy)méthyl]pipéridine-1-carboxylate de tertbutyle Le composé est préparé selon la préparation 1 à partir de la (R)-2-formylpipéridine-1-35 carboxylate de tert-butyle et du bromure de (3,4-dichlorophényl). (M + H)+= 360,6
Prép 3: (2S)-2-[(3,4-Dichlorophényl)(hydroxy)méthyl]pipéridine-1-carboxylate de tertbutyle Le composé est préparé selon la préparation 1 à partir de la (S)-2-formylpipéridine-1-carboxylate de tert-butyle et du bromure de (3,4-dichlorophényl) magnésium. (M-H+HCO2H]- = 404 Prép 4: (2R)-2-[(S)-(3-Chloro-5-fluorophényl)(hydroxy)méthyl] pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle et (2R)-2-[(R)-(3-chloro-5-fluorophényl)(hydroxy)méthyl] pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle Dans un tricol muni d'un agitateur magnétique et placé sous atmosphère d'azote, on place la (R)-2-formylpipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (3,7 g, 17,3 mmoles) en solution dans le tétrahydrofurane (50 mL). Le bromure de (3-chloro-5-fluorophényl) (0,5 M solution dans le THF) (41,6 mL, 20,8 mmoles) est additionné goutte à goutte à -70 C. Le milieu réactionnel est agité à -70 C pendant 5h puis hydrolysé par addition d'eau à 0 C. Le milieu est dilué avec de l'acétate d'éthyle, lavé avec de l'eau et avec une solution saturée de chlorure de sodium puis séché sur MgSO4 et concentré par évaporation sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange cyclohexane/AcOEt 6/2. On obtient ainsi 1,28 g (2R)-2-[(S)-(3-chloro-5-fluorophényl)(hydroxy)méthyl] pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle sous forme d'huile cristallisante et 1,27 g de (2R)-2-[(R)-(3-chloro-5-fluorophényl)(hydroxy)méthyl] pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle sous forme d'huile cristallisante. (2R)-2-[(S)-(3-chloro-5-fluorophényl)(hydroxy)méthyl] pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle: (M + Na)+ = 366; [a]D200c= +16, 4 0,6 (MeOH) et (2R)-2-[(R)-(3-chloro-5-fluorophényl)(hydroxy)méthyl] pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle: (M + Na)+ = 366 ; [a]c20 = -46, 1 0,9 (MeOH)
Prép 5 : (2S)-2-[(R)-(3-Chloro-5-fluorophényl)(hydroxy)méthyl] pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle et (2S)-2-[(S)-(3-chloro-5-fluorophényl)(hydroxy)méthyl] pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle Les composés sont obtenus selon la préparation 4 en remplaçant le (R)-2-formylpipéridine-1-carboxylate de tert-butyle par le (S)-2-formylpipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (19 g, 89 mmoles). On obtient ainsi les (2S)-2-[(R)-(3-chloro-5-fluorophényl) (hydroxy)méthyl]pipéridine-1- carboxylate de tert-butyle et (2S)-2-[(S)-(3-chloro-5-fluorophényl)(hydroxy)méthyl] pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle. (2S)-2-[(R)-(3-chloro-5-fluorophényl)(hydroxy)méthyl] pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle : (M - H)+ = 344, PF(point de fusion)ù 110 C ; [a]p2âec = - 8,7 0,4 (MeOH) et (2S)-2-[(S)-(3-chloro-5-fluorophényl)(hydroxy)méthyl] pipéridine-1-carboxylate de tertbutyle : (M - H)+ = 344, PF=107-109 C , [a]p2â0c = + 66,1 1,4 (MeOH) Prép 6 : (2S)-2-[(S)-(3-Chloro-5-fluorophényl)(hydroxy)méthyl] pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle Ce composé, dont la préparation est décrite dans la préparation 5, peut également être obtenu de la manière suivante : Prép 6a : 2(S)-2-(3-Chloro-5-fluorobenzoyl)pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle Dans un tricol équipé d'un agitateur magnétique et placé sous atmosphère d'azote, le chlorure d'oxalyle (3,4 mL, 39,3 mmoles) est placé en solution dans le dichlorométhane (40 mL) à û 70 C. On additionne goutte à goutte le DMSO (4,3 mL) puis le (S)-2-[(3-chloro-5-fluorophényl)(hydroxy)méthyl]pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle préparé dans la préparation 5 (7,5 g, 21,8 mmoles) en solution dans du dichlorométhane (160 mL) . Le milieu réactionnel est agité 30 min puis la triéthylamine est ajoutée (12,8 mL, 91,8 mmoles). Après 1h30 d'agitation entre -70 C et 20 C, on an additionne de l'eau. La phase organique est lavée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. On obtient le 2(S)-2-(3-chloro-5-fluorobenzoyl)pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (7,0 g) sous forme d'huile. (M + H)+ = 342,3
Prép 6b : (2S)-2-[(S)(3-Chloro-5-fluorophényl)(hydroxy)méthyl] pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle Dans un tricol équipé d'un agitateur magnétique et placé sous atmosphère d'azote, le 2(S)-2-(3-chloro-5-fluorobenzoyl)pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (7,0 g, 20,5 mmoles) est mis en solution dans le THF (150 mL) à -70 C. Une solution 1M de L-selectride dans le THF est alors ajoutée goutte à goutte et le milieu réactionnel est agité pendant 1h. On ajoute précautionneusement et successivement 35 mL d'eau puis 3 mL d'H2O2 32% en maintenant la température au-dessous de 5 C. Le milieu réactionnel est alors extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavéedeux fois avec une solution 10% de thiosulfate de sodium puis avec de l'eau et enfin avec une solution saturée en chlorure de sodium. Elle est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange n-heptane / AcOEt 9/1 puis 5/1. On obtient le (2S)-2-[(S)(3-chloro-5-fluorophényl)(hydroxy)méthyl] pipéridine-1-carboxylate de tertbutyle (5,8 g) sous forme d'huile. (M + H)+ = 344,4
Prép 7 : (2S)-2-{[3-(Ethoxycarbonyl)phényl](hydroxy)méthyl}pipéridine-1carboxylate de tert-butyle Dans un tricol équipé d'une agitation magnétique et placé sous argon, on charge le 3-iodo benzoate d'éthyle (1,05 mL, 6,33 mmoles) en solution dans le tétrahydrofurane (10 mL) et on refroidit à environ -25 C à l'aide d'un bain isopropanol-carboglace. On coule ensuite une solutiond'isopropylmagnésium bromure 1M dans le THF (6,5 mL, 6,5 mmoles) en environ 10 minutes en maintenant la température en dessous de -25 C. La solution ainsi obtenue est maintenue à -30 C pendant 1 heure au terme de laquelle on coule, en 2 minutes et à -25 C, une solution de (S)-2-formyl-pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (1,07 g, 5 mmoles) dans 5 mL de THF, tout en maintenant la température vers -20 C. Le milieu réactionnel est ensuite amené à -70 C et maintenu à cette température pendant 2 heures. Après retour aux environs de 0 C, on hydrolyse le rnilieu avec une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium (30 mL). Après séparation des deux phases, la phase aqueuse est extraite par deux fois 20 mL d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés par de l'eau distillée (30 mL) puis une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium (15 mL), séchés sur du sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite. L'huile jaune isolée est chromatographiée sur 100 g de gel de silice 60, granulométrie 15-40 pm, contenu dans une colonne de 3 cm de diamètre, en éluant avec un mélange de cyclohexane/ acétate d'éthyle 3/1 v/v, sous une surpression de 0.6 bar d'argon. L'évaporation des fractions permet d'obtenir 1,22 g de (2S)-2-{[3-(éthoxycarbonyl)phényl](hydroxy)méthyl}pipéridine-1carboxylate de tert-butyle sous forme d'une huile incolore . (M + H)+ = 364. RMN 'H (DMSO, 400 MHz): mélange 50% - 50% d'isomères, (ppm) de 0,98 à 1,83 (m, 17,5H) ; 2,13 (m, 0,5H) ; 2,92 (m, 1H) ; 3,90 (m, 1H) ; 4,10 (m étalé, 1H) ; 4,31 (q, J = 7,5 Hz, 2H) ; 4,89 (m, 1H) ; 5,36 (s large, 0,5H) ; 5,61 (s large, 0,5H) ; 7,40 (t, J == 7,5 Hz, 0,5H) ; 7,48 (t, J = 7,5 Hz, 0,5H) ; 7,53 (d large, J = 7,5 Hz, 0,5H) ; 7,60 (d large, J = 7,5 Hz, 0,5H) ; 7, 81 (d large, J = 7,5 Hz, 0,5H) ; 7,86 (td, J = 1,5 et 7,5 Hz, 0,5H) ; 8,00 (s large, 1H).
Préparation des composés P3 Prép 8 : (S)-1-[(2S)-(1-Allylpipéridin-2-yl)-1-(3,4-dichlorophényl)méthanamine Prép 8a : (3,4-Dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl)]méthanol Dans un tricol équipé d'un agitateur magnétique et placé sous atmosphère d'azote, le (2S)-2- [(3,4-dichlorophényl)(hydroxy)méthyl]pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (6,5 g, 18 mmoles) est placé en solution dans le dioxane (20 mL). Une solution d'HCI 4N dans le dioxane (55 mL, 220 mmoles) est ajoutée et le mélange est agité à température ambiante pendant 4h. Le milieu réactionnel est concentré sous vide pour conduire à 5,4 g du chlorhydrate de (3,4-dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl)]méthanol.
Prép 8b: (S)-[(2S)-1-Allylpipéridin-2-yl](3,4-dichlorophényl)méthanol et (R)-[(2S)-1-allylpipéridin-2-yl](3,4-dichlorophényl)méthanol Dans un tricol équipé d'un agitateur magnétique et placé sous atmosphère d'azote, le chlorhydrate de (3,4-dichlorophényl)(pipéridin-2-(S)-yl)méthanol (5,3 g, 17,9 mmoles) est mis en solution dans l'acétonitrile (180 mL). Le carbonate de potassium (6,17g, 44,7mmoles) et le bromure d'allyle (1,85 mL, 21,4 mmoles) sont additionnés successivement. Le milieu réactionnel est agité pendant 18h puis le solvant est éliminé par évaporation. Le résidu est repris par du dichlorométhane et lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et concentrée sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué par un mélange CH2Cl2/MeOH/NH4OH 99/1/0,1 puis 96/4/0,4. 2,2 g of (S)-[(2S)-1-allylpipéridin- 2-yl](3,4-dichlorophényl)méthanol et 2,2 g (R)-[(2S)-1-allylpipéridin-2-yl](3,4-dichlorophényl)méthanol sont obtenus. (M+H)+= 300.
Prép 8c : (2S)-1-AIIyl-2-[(R)-chloro(3,4-dichlorophényl)méthyl]pipéridine Dans un tricol équipé d'un agitateur magnétique et placé sous atmosphère d'azote, le (S)-[(2S)-1-allylpipéridin-2-yl](3,4-dichlorophényl)méthanol (1 g, 3,3 mmoles) et le carbonate de potassium (1 g, 7,3 mmoles) sont mis en solution dans le dichlorométhane (42 mL). Le chlorure de mésyle (0,57 mL, 7,3 mmoles) est additionné goutte à goutte à 4 C. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 h30 à 4 C et une nouvelle quantité de carbonate de potassium (0,5 g, 3,7 mmoles) et de chlorure de mésyle (0,28 mL, 3,7 mmoles) sont ajoutés à 4 C. Le milieu réactionnel est agité pendant 18h à température ambiante et le solvant est évaporé sous vide. Le résidu est repris par du dichlorométhane et lavé avec de l'eau. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et concentrée sous vide. 1,2 g de (2S)-1-allyl-2-[(R)-chloro(3,4- dichlorophényl)méthyl]pipéridine est obtenue. (M+H)+= 320.
Prép 8d : (S)-1-[(2S)-1-Allylpipéridin-2-yl]-1-(3,4-dichlorophényl)méthanamine Dans un ballon équipé d'un agitateur magnétique, on place le (2S)-1-allyl-2-[(R)-chloro(3,4-dichlorophényl)méthyl]pipéridine (1 g, 3,1 mmoles) et une solution de NH3 2N dans le méthanol (30 mL, 60 mmoles). Le milieu réactionnel est alors agité pendant 18h à température ambiante et le solvant est ensuite évaporé sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué par un mélange CH2C12/MeOH /NH4OH 98/2/0,2 puis 97/3/0,3. 0,45g de (S)-1-[(2S)-1-allylpipéridin-2-yl]-1-(3,4-dichlorophényl)méthanamine est obtenue. (M+H)+= 299.
Prép 9 : (S)-1-[(2S)-1-Allylpipéridin-2-yl]-1-(3-chloro-5-fluorophényl)méthanamine Prép 9a : (S)(3-Chloro-5-fluorophényl)[(2S)pipéridin-2-(S)-yl]méthanol Ce composé est préparé selon le procédé décrit dans la préparation 8a à partir du (2S)-2-[(S)(3-chloro-5-fluorophényl)(hydroxy)méthyl] pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle décrit dans la préparation 6b (5, 8 g, 16,9 mmoles). 5,1 g de (S)(3-chloro-5-fluorophényl)[(2S)pipéridin-2-(S)-yl]méthanol sont obtenus.
Prép 9b : (S)-[(2S)-1-Allylpipéridin-2-yl](3-chloro-5-fluorophényl)methanol Ce composé est préparé selon le procédé décrit dans la préparation 8b à partir du (S)(3-chloro-5-fluorophényl)[(2S)pipéridin-2-(S)-yl]méthanol (4,6 g, 16,4 mmoles). 4,6 g de (S)-[(2S)-1-allylpipéridin-2-yl](3-chloro-5-fluorophényl)méthanol sont obtenus. (M+H)+ = 284
Prép 9c : (2S)-1-AIIyI-2-[(R)-chloro(3-chloro-5-fluorophényl)méthyl]pipéridine Ce composé est préparé selon le procédé décrit dans la préparation 8c à partir du (S)-[(2S)-1-allylpipéridin-2-yl](3-chloro-5-fluorophényl)méthanol (4,1 g, 14,5 mmoles). (M+H)+ = 302 Prép 9d : 1-[(S)-[(2S)-1-Allylpipéridin-2-yl](3-chloro-5-fluorophényl)méthylamine Ce composé est préparé selon le procédé décrit dans la préparation 8d à partir du (2S)-1-AIIyl-2-[(R)-chloro(3-chloro-5-fluorophényl)méthyl]pipéridine (4,6 g, 15,2 mmoles). 2,5g de 1-[(S)-[(2S)-1-allylpipéridin-2-yl](3-chloro-5-fluorophényl)méthylamine sont obtenus. (M+H)+ = 28335 Les amines suivantes ont été obtenues selon le procédé décrit dans les préparations 8 ou 9 en utilisant les alcools appropriés : (S)-1-[(2S)-1-Allylpipéridin-2-yl]-1-phénylméthanamine ; (R)-1-[(2R)-1-Allylpipéridin-2-yl]-1-phénylméthanamine ; 1-[1-Allylpipéridin-2-yl]-1-(3-chloro-5-fluorophényl)méthanamine ; (R)-1-[(2R)-1-Allylpipéridin-2-yl]-1-(3,4-dichlorophényl)méthanamine ; (S)-1-[(2S)-1-Allylpipéridin-2-yl]-1-(3,5-dichlorophényl)méthanamine ; (S)-1-[(2S)-1-Allylpipéridin-2-yl]-1-(3,4-dichlorophényl)méthanamine ; 1-[(1-Méthylpipéridin-2-yl]-1-phénylméthylamine ((S,2S),(R,2R)) : ce composé peut être préparé comme décrit dans le brevet FR 2842805.
Préparation des composés selon l'invention Ex 1 : 1-(1H-Indazol-5-yl)-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)) Ex la : 5-Nitro-l-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl)indazole Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, le 5-nitroindazole (2 g, 12,26 mmoles) est dissout dans 60 mL de dichlorométhane. Sont ajoutés à 0 C le chlorure de triméthylsilyléthoxyméthyle (4,34 mL, 24,52 mmoles) et goutte à goutte, la diisopropyléthylamine (4,27 mL, 24,52 mmoles). Après 3h d'agitation à température ambiante, de l'eau est additionnée et le milieu est extrait au dichlorométhane. Après séchage de la phase organique sur Na2SO4 et évaporation des solvants, le résidu est purifié sur chromatographie sur gel de silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle, 97/3) pour donner 1,65 g de 5-nitro-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazole. (M+H)+ = 294.
Ex lb : 1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazole-5-amine Dans une bouteille de Parr, le 5-nitro-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazole (0,52 g, 1,77 moles) est mis en solution dans 80 mL de méthanol et le palladium sur charbon (0,05 g, 0,02 mmoles) est ajouté sous N2. Le milieu réactionnel est agité sous 3 atmosphères d'hydrogène pendant 3h. Après filtration du catalyseur et évaporation du méthanol, on récupère 0,46 g de 1- {[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazole-5-amine. (M+H)+ = 264.
Ex 1c : 1-[1-{[2-(Triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazol-5-yl]3-[ (1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl) méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)). Dans un ballon muni d'un barreau aimanté, le 1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazole-5- amine (0,300 g, 1,14 mmoles) est solubilisé dans 20 mL de dichlorométhane. La triéthylamine (0,16mL, 1,14) est ajoutée. Ensuite, le triphosgène (0,113 g, 0,38 mmole) est solubilisé dans 30 mL de dichlorométhane et additionné goutte à goutte au milieu réactionnel. Après 5h de réaction, le milieu réactionnel est versé sur de l'eau et extrait au dichlorométhane. La phase organique est lavée avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Après séchage, filtration et évaporation de la phase organique, on récupère 0,3 g d'une huile qui est solubilisée dans 100 mL d'éther diéthylique dans un ballon muni d'un barreau aimanté. La 1-[(1-méthylpipéridin-2-yl]-1-phénylméthylamine ((S,2S),(R,2R)) (0,21 g, 1,03 mmoles) solubilisée dans 10 mL d'éther diéthylique est ajoutée au milieu réactionnel. Après 3h d'agitation, les solvants organiques sont évaporés et le résidu est purifié sur chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2Cl2/méthanol, 96/4) pour donner 0,11 g de 1-[1-{[2-(triméthylsilyl) éthoxy]méthyl}indazol-5-yl]3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl) méthyl] urée ((S,2S),(R,2R)). (M+H)+ = 494.
Ex 1d : 1-(1H-Indazol-5-yl)-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)) Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, la 1-[1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazol-5-yl]3-[ (1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl) méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)) (0,094 g, 0,19 mmole) est dissoute dans 10 mL de dichlorométhane. HCI 4N dans le dioxane (10 mL, 96,3 mmoles) est ajouté. Après 1 nuit d'agitation, les solvants sont évaporés et le résidu est partagé entre une solution d'hydroxyde de sodium et du CH2Cl2. La phase organique est évaporée et le résidu est purifié sur chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2Cl2/MeOH/ammoniaque, 90/10/1) pour donner 0,018 g de 1-(1H-indazol-6-yl)-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)). Le produit obtenu est traité par un excès molaire d'acide fumarique dans l'éthanol. Le sel de l'acide fumarique cristallise après l'addition d'éther diisopropylique. (M+H)+ = 480, PF=215 C RMN 'H (DMSO, 200 MHz): 8 (ppm) 8,79 (s, 1H), 7,87 (d, J=1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1Hz, 1H), 7,41-7,14 (m, 8H), 6,76 (d, J=6,8 Hz, 1H), 6,56 (s, 2H), 4,84 (t, J=6,8 Hz, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,74-1,15 (m, 6H).
Ex 2 : 1-(1H-Indazol-6-yl)-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)) Ex 2a : 6-Nitro-2-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazole Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, le 6-nitroindazole (2 g, 12,26 mmoles) est dissout dans 60 mL de dichlorométhane. Sont ajoutés à 0 C le chlorure de triméthylsilyléthoxyméthyle (4,34 mL, 24,52 mmoles) et goutte à goutte, la diisopropyléthylamine (4,27 mL, 24,52 mmoles). Après 4h d'agitation à température ambiante, de l'eau est additionnée et le milieu est extrait au dichlorométhane. Après séchage de la phase organique sur Na2SO4 et évaporation des solvants, le résidu est purifié sur chromatographie sur gel de silice (éluant : cyclohexane/acétate d'éthyle, 97/3) pour donner 0,465 g de 6-nitro-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazole. (M+H)+ = 294.
Ex 2b : 2-{[2-(Triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazole-6-amine Dans une bouteille de Parr, le 6-nitro-2-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazole (1,1 g, 3,75 mmoles) est mis en solution dans 60 mL de méthanol et le palladium sur charbon (0,1 g, 0,94 mmole) est ajouté sous N2. Le milieu réactionnel est agité sous 3 atmosphères d'hydrogène pendant 1h. Après filtration du catalyseur et évaporation de l'éthanol, 0,85 g de 2-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazole-6-amine est obtenue. (M+H)+ = 264.
Ex 2c : 1-[2-{[2-(Triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazol-6-yl]3-[ (1-méthylpipéridin-2- yI)(phényl) méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)) Dans un tricol muni d'un barreau magnétique, le 2-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazole-6-amine (0,12 g, 0,46 mmole) est dissout dans 10 mL de CH2Cl2. La triéthylamine (0,08 mL, 0,57 mmole) et le triphosgène (0,05 g, 0,57 mmole) sont ajoutés successivement. Après 5h d'agitation à température ambiante, la 1-[(1-méthylpipéridin-2-yl]-1-phénylméthylamine ((S,2S),(R,2R)) (0,180 g, 0,88 mmole) solubilisée dans 10 mL de CH2Cl2 est additionnée. Après 1 nuit d'agitation, le milieu réactionnel est repris par de l'eau et extrait au CH2Cl2. La phase organique est séchée et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2Cl2/MeOH, 95/5) pour donner 0,094 g de 1-[2-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazol-6-yl]3-[ (1-méthylpipéridin-2-yl) (phényl)méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)). (M+H)+ = 494.
Ex 2d : 1-(1H-Indazol-6-yl)-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)) Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, la 1-[2-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazol-6-yl]3-[ (1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl) méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)) (0,094 g, 0,19 mmole) est dissoute dans 10 mL de dichlorométhane. HCI 4N dans le dioxane (1,9 mL, 7,62 mmoles) est ajouté. Après une nuit d'agitation, les solvants sont évaporés et le résidu est partagé entre une solution d'hydroxyde de sodium et du CH2Cl2. La phase organique est évaporée et le résidu est purifié sur chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2Cl2/MeOH, 90/10) pour donner 0,018 g de 1-(1H-indazol-6-yl)-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)). Le produit obtenu est traité par un excès molaire d'acide fumarique dans l'éthanol. Le sel de l'acide fumarique cristallise après l'addition d'éther diisopropylique. (M+H)+ = 480, PF=210 C. RMN 'H (DMSO, 200 MHz): 8 (ppm) 9,03 (s, 0,8H), 7,85 (s, 2H), 7,54 (s, 1H), 7,37-7,14 (m, 5H), 6,95-6,75 (m, 2H), 6,58 (s, 1,8H), 4,84 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,74-1,14 (m, 6H).
Ex 3 : 1-{(S)-(3-Chloro-5-fluorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3(1H-indazol-5-yl)urée Ex 3a 1-[(S)-[(2S)-1-Allylpipéridin-2-yl](3-chloro-5-fluorophényl)méthyl]-3-(1( [2- triméthylsilyl)ethoxy]méthyl}-1 H-indazol-5-yl)urée Dans un tricol équipé d'un agitateur magnétique et placé sous atmosphère d'azote, la 1-{[2- (triméthylsilyl)ethoxy]méthyl}-1 H-indazol-5-amine (0,75 g, 2,9 mmoles) est mise en solution dans le dichlorométhane (20 mL). La triéthylamine (0,51 mL, 3,7 mmoles) et le triphosgène (0,28 g, 0,9 mmoles) sont additionnés successivement à 4 C. Le milieu réactionnel est agité pendant 3h à température ambiante. La 1-[(S)-[(2S)-1-allylpipéridin-2-yl](3-chloro-5- fluorophényl)méthylamine (0,8 g, 2,8 mmoles) en solution dans le dichlorométhane (10 mL) est alors ajoutée à 4 C. Le milieu réactionnel est agité pendant 18h à température ambiante. II est alors lavé avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, séché sur sulfate de sodium et concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange CH2Cl2/MeOH/NH4OH (98/2/0,2 à 96/4/0,4). 0,85 g de 1-[(S)-[(2S)-1-allylpipéridin-2-yl](3-chloro-5-fluorophényl)méthyl]-3-(1{ [2-triméthyldilyl)éthoxy]méthyl}-1 H-indazol-5-yl)u rée est obtenue. (M + H)+ = 572
Ex 3b : 1-{(S)-(3-Chloro-5-fluorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3-(1-( [2-triméthylsilyl)ethoxy]méthyl}-1 H-indazol-5-yl)urée Dans un tricol équipé d'un agitateur magnétique, l'acide 1,3-diméthylbarbiturique (0,7 g, 4,5 mmoles) et Pd(PPh3)4 (0,17 g, 0,15 mmoles) est placé en solution dans le dichlorométhane (10 mL). Le mélange est porté au reflux, additionné de la 1-[(S)-[(2S)-1-allylpipéridin-2-yl](3-chloro-5-fluorophényl)méthyl]-3-(1{ [2-triméthyldilyl)ethoxy]méthyl}-1 H-indazol-5-yl)urée en solution dans le dichlorométhane (5 mL), et maintenu au reflux pendant 5h. Après refroidissement à température ambiante, le milieu est lavé avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, séché sur sulfate de sodium et concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange CH2Cl2/MeOH/NH4OH (98/2/0,2 à 97/3/0,3). 0,67 g de 1-{(S)-(3-chloro-5-fluorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3-(1-{ [2-triméthylsilyl)ethoxy]méthyl}-1H-indazol-5-yl)urée est obtenue. (M + H)+ = 532 Ex 3c : 1-{(S)-(3-Chloro-5-fluorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3(1H-indazol-5-yl)urée Dans un ballon muni d'un agitateur magnétique et placé sous atmosphère d'azote, on place la 1-{(S)-(3-chloro-5-fluorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3-(1-{ [2-triméthylsilyl) ethoxy]méthyl}-1H-indazol-5-yl)urée (0,25 g, 0,5 mmoles) dans le dioxane (5 mL). Une solution 4N d'HCI dans le dioxane (5 mL, 20 mmoles) ainsi que 2 gouttes d'eau sont alors additionnées. Le mélange réactionnel est agité pendant 24 h à température ambiante et concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange CH2Cl2 /MeOH /NH4OH (99/1/0,1 à 96/4/0,4). On obtient 0,1 g d'huile qui est traitée par une solution 0,2N d'HCI dans l'éther éthylique. Après filtration, le 1-{(S)-(3-chloro-5-fluorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3(1H-indazol-5-yl)urée est obtenu sous forme de chlorhydrate. (M + H)+ = 401, PF=208 C, [a]p200c = +38,9 (DMSO) RMN 'H (DMSO, 200 MHz): S (ppm) 8,74 (s, 1H), 8,65 (m, 2H), 7,90 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 0,8, 1, 8 Hz, 1H), 7,45-7,18 (m, 6H), 4.91 (t, J=8,9Hz, 1H), 3,28 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 1,78-1,22 (m, 6H).
Les exemples 4-10 ont été préparés en suivant l'exemple 3. Ex 4 : 1-{(S)-(3,4-Dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3-(1 H-indazol-5-yl)urée (M + H)+ = 418, PF=216 C. RMN 'H (DMSO, 200 MHz): 8 (ppm) 12,84 (s, 1H), 8,75-8,51 (m, 3H), 7,90 (d, J=0,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J=1,4 Hz, 1H), 7,70-7,63 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), 7,21 (m, 2H), 4,89 (t, J=9,1 Hz, 1H), 3,57-3,18 (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 1,82-1,19 (m, 6H).
Ex 5 : 1-[(3-Chloro-5-fluorophényl)(pipéridin-2-yl)méthyl]-3-(1H-indazol-5-yl) urée (M + H)+ = 402, PF=185 C. RMN 'H (CDCI3, 400 MHz): S (ppm) 9,02-8,30 (m, 5H), 7,96-7,78 (m, 3H), 7,56-7,14 (m, 10H), 5,31 (dd, J = 9,7, 4,2Hz, 1H), 4,92 (t, J = 9,3Hz, 1H), 3,01-2,74 (m, 1H), 1,89-1,13 (m, 12H).
Ex 6 : 1-{(R)-(3,4-Dichlorophényl)[(2R)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3-(1 H-indazol-5-yl)urée (M + H)+ = 402, PF=220 C. RMN 'H (DMSO, 200 MHz): â (ppm) 12,84 (s, 0,6H), 8,81-8,46 (m, 2H), 7,96-7,11 (m, 9H), 4,89 (t, J= 9,2Hz, 1H), 3,57-2,65 (m, 3H), 1,82-1,15 (m, 6H).
Ex 7 : 1-{(S)-(3,5-Dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3-(1 H-indazol-5-yl)urée. (M + H)+ = 418. RMN 'H (DMSO, 200 MHz): 8 (ppm) 12, 84 (s, 1H), 8,67-8,53 (m, 2H), 7,91 (s, 1H), 7,80 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7, 47 (d, J= 1,9Hz, 2H), 7,43-7,07 (m, 3H), 4,89 (m, 1H), 3,64-2,65 (m, 3H), 1,82-1,23 (m, 6H).
Ex 8 : 1-{(S)-(Phényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3-(1 H-indazol-5-yl)urée. (M + H)+ = 350, PF = 195 C, [a]D200c = +36,1 (DMSO). RMN 'H (DMSO, 200 MHz): 8 (ppm) 9,10 (s, 1H), 7,87 (d, J=1 Hz, 1H), 7,81 (d, J=1 Hz, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,41-7,17 (m, 7H), 6,53 (s, 1,7H), 4,75 (t, J= 8,1Hz, 1H), 3,26-2,38 (m, 3H), 1,78-1,14 (m, 6H).
Ex 9 : 1-{(R)-(Phényl)[(2R)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3-(1 H-indazol-5-yl)urée (M + H)+ = 350, PF=147-149 C, [î]D200c = -67,7 (DMSO). RMN 'H (DMSO, 200 MHz): 8 (ppm) 9,16 (s, 1H), 7,87 (d, J = 1Hz, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,42-7,18 (m, 8H), 6,53 (s, 2,3H), 4, 76 (t, J== 8,2 Hz, 1H), 3,25-2,52 (m, 3H), 1,74-1,17 (m, 6H).
Ex 10 : 1-{(S)-(Phényl)[(2S)-1-allylpipéridin-2-yl]méthyl}-3-(1H-indazol-5-yl) urée (M + H)+ = 390, PF=195 C. RMN 'H (DMSO, 200 MHz): â (ppm) 12,80 (m, 1H), 8,75 (s, 1H), 7,86 (d, J = 1Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1 Hz, 1H), 7,43-7,08 (m, 7H), 6,63 (d, J = 6.2Hz, 1H), 6,58 (s, 2H), 5,80 (m, 1H), 5,09 (m, 2H), 4,85 (t, J = 6,7Hz, 1H), 3,47-2,30 (m, 5H), 1,77-1,07 (m, 6H). 30 Ex 11 : 1-[(3-Chloro-5-fluorophényl)(1-méthylpipéridin-2-yl)méthyl]-3-(1 H-indazol-5-yl)urée Ex 11a 1-{(S)-(3-Chloro-5-fluorophényl)[(2S)-1-méthylpipéridin-2-yl]méthyl}-3-(1([2-triméthylsilyl)ethoxy]méthyl}-1 H-indazol-5-yl)urée Dans un ballon muni d'un agitateur magnétique et placé sous atmosphère d'azote, la 1-{(S)-(3- 35 chloro-5-fluorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3-(1-{ [2-triméthylsilyl)ethoxy]méthyl}-1 H-indazol-5-yl)urée (exemple 3b) (0,3 g, 0,56 mmoles) est mise en solution dans le méthanol (5 mL). Le formaldéhyde à 37% (0,21 mL, 2,82 mmoles), le cyanoborohydrure de sodium (0,035 g, 0,556 mmole) et l'acide acétique (0,03 mL, 0,56 mmole) sont additionnés successivement. Le 15 20 25 mélange réactionnel est agité pendant 30h puis concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange CH2Cl2/MeOH/NH4OH (98/2/0,2 à 97/3/0,3). 0,21 g de 1-{(S)-(3-chloro-5-fluorophényl)[(2S)-1-méthylpipéridin-2-yl]méthyl}-3-(1{[2-triméthylsilyl)ethoxy]méthyl}-1 H-indazol-5-yl)urée est obtenu. (M + H)+ = 546 Ex 11b : 1-[(3-Chloro-5-fluorophényl)(1-méthylpipéridin-2-yl)méthyl]-3(IH-indazol-5-yI)urée Le composé de préparation 6b (0,21 g, 0,38 mmole) est traité par une solution d'HCI 4N dans le dioxane (5 mL, 20 mmoles) selon les conditions décrites dans l'exemple 3c. Après purification par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange CH2Cl2 /MeOH / NH4OH (98/2/0.2 à 96/4/0,4), 0,09 g de 1-[(3-Chloro-5-fluorophényl)(1-méthylpipéridin-2-yl)méthyl]-3(1H-indazol-5-yl)urée est obtenue. Le chlorhydrate est alors réalisé après traitement par HC1 0.2N en solution dans l'éther éthylique et trituration dans l'éther éthylique. (M + H)+ = 416, PF=192 C. RMN 'H (DMSO, 200 MHz): 8 (ppm) 9,68 (m, 0,8H), 9,36 (m, 0,3H), 8,94 (m, 1H), 7,91 (d, J=1 Hz, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,55-7,17 (m, 6H), 5,40 (m, 0,3H), 4,99 (m, 0,7H), 3, 25 (m, 1H), 2,86 (m, 3,5H), 1,92-0,99 (m, 6H).
Ex 12 : 4-[5-({[(1-Méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]carbamoyl}amino) -1H-indazol-3-yl]benzène suiphonamide ((S,2S),(R,2R)) Ex 12 : 3-Iodo-5-nitro-1 H-indazole Dans un ballon de 250 mL équipé d'un barreau magnétique, le 5-nitroindazole (2,7 g, 15,55 mmoles) est dissout dans 80 mL de THF à 0 C. L'iode (6,3 g, 24,83 mmoles) dissout dans 20 mL de THF et le KOH (4,97 g, 88,55 mmoles) sont additionnés successivement. Après 18h d'agitation, le mélange réactionnel est versé sur 100 mL d'une solution aqueuse saturée de Na2SO3. Une extraction est réalisée avec de l'AcOEt. Après séchage de la phase organique sur Na2SO4 et évaporation des solvants, le résidu est purifié sur chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2Cl2/AcOEt, 99/1 à 97/3) pour donner 2,33 g de 3-iodo-5-nitro-IH-indazole (M+H)+ = 290.
Ex 12b : 3-Iodo-5-nitroindazole-1-carboxylate de tert-butyle Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, le 3-iodo-5-nitro-1H-indazole (1,34 g, 4,64 mmoles) est dissout dans 50 mL de THF et la triéthylamine (0,65 mL, 4,64 mmoles), le DMAP (0,116 g, 0,93 mmole) et le di-tert-butyldicarbonate (1,012 g, 4,64 mmoles) sont ajoutés successivement. Après 2 h d'agitation, le mélange réactionnel est versé sur une solution saturée de NH4CI et une extraction est réalisée avec de l'acétate d'éthyle. Après séchage de la phase organique sur Na2SO4 et évaporation des solvants, le résidu est purifié par chromatographie sur geN de silice (éluant : cyclohexane/AcOEt, 97/3) pour donner 0,9 g de 3-iodo-5-nitroindazole-1-carboxylate de tert-butyle.
Ex 12c : 3-lodo-5-aminoindazole-1-carboxylate de tert-butyle Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, le 3-iodo-5-aminoindazole-1-carboxylate de tertbutyle (0,18 g, 0,46 mmole) est mis en solution dans 20 mL d'éthanol. Le chlorure d'étain dihydrate (1,5 g, 7,91 mrnoles) est alors ajouté. Après 3h d'agitation, le milieu est traité par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et extrait à l'aide d'acétate d'éthyle. Après séchage de la phase organique sur Na2SO4, l'évaporation des solvants fournit 0,095 g de 3-iodo-5-aminoindazole-1-carboxylate de tert-butyle. (M+H)+ = 360.
Ex 12d : 3-Iodo-5-({[(1-méthylpipéridin-2-yl](phényl)méthyl]carbamoyl}amino) indazole-1-carboxylate de tert-butyle((S,2S),(R,2R)) Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, le 3-iodo-5-aminoindazole-1-carboxylate de tertbutyle (0,395 g, 0,68 mmole) est dissout dans 30 mL de CH2Cl2. La triéthylamine (0,4 mL, 2,87 mmoles). Le triphosgène (0,2 g, 0,67 mmole) solubilisé dans 5 mL de CH2Cl2 est additionné.
Après 5h d'agitation, le milieu réactionnel est transféré sur une solution de 1-[(1-méthylpipéridin-2-yl]-1-phénylméthylamine ((S,2S),(R,2R)) (0,4 g, 1,16 mmoles) et de triéthylamine (0,4 mL, 2,87 mmoles) dans 40 mL de CH2Cl2. Après 1 nuit d'agitation, le CH2Cl2 est évaporé et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2Cl2/MeOH, 94/6) pour donner 0,357 g de 3-iodo-5-({[(1-méthylpipéridin-2-yl](phényl)méthyl]carbamoyl}amino) indazole-1-carboxylate de tert-butyle ((S,2S),(R,2R)). (M+H)+ = 590.
Ex 12e: 4-[5-({[(1-Méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]carbamoyl}amino)-1 H-indazol-3- yl]benzène sulphonamide ((S,2S),(R,2R)) Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, le 3-iodo-5-({[(1-méthylpipéridin-2-yl](phényl)méthyl]carbamoyl}amino) indazole-1-carboxylate de tert-butyle ((S,2S),(R,2R)) (0,11 g, 0,19 mmole) est mis en solution dans 15 mL de DME. L'acide 4-méthanesulfonylphénylboronique (0,071 g, 0,34 mmole) et le tétrakistriphénylphosphine palladium (0,017 g, 0,01 mmole) sont ajoutés. L'hydrogénocarbonate de sodium (0,9 g, 10,71 mmoles) est solubilisé dans 1 mL d'eau et est ajouté au milieu réactionnel. Après un reflux d'une nuit, de l'eau est additionnée et le mélange est extrait au CH2Cl2. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et évaporée. Le résidu est purifié sur chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2Cl2/MeOH, 90/10) pour donner 0,027 g de 4-[5-({[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]carbamoyl}amino) -1H-indazol-3-yl]benzène sulphonamide ((S,2S),(R,2R)) et 0,08 g de 3-[4-(aminosulfonyl)phényl]-5-({[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl] carbamoyl}amino)-1H-indazole-1-carboxylate de tert-butyle ((S,2S),(R,2R)). Le produit obtenu est traité par un excès molaire d'acide fumarique dans l'éthanol. Le sel de l'acide fumarique cristallise après l'additiond'éther diisopropylique. (M+H)+= 519. PF=220 C. RMN 'H (DMSO, 200 MHz): 8 (ppm) 13,23 (m, 0,5 H), 9,02 (s, 1H), 8,25 (d, J = 1,4Hz, 1H), 7,97 (m, 4H), 7,48 (m, 1H), 7,39-7,14 (m, 8H), 6,92 (d, J = 7,4Hz, 1H), 6,57 (s, 2H), 4,87 (t, J= 6,8Hz, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,30 (s, 3H), 1,75-1,17 (m, 6H).
Ex 13 : 1-[(1-Méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]-3(3-pyridin-4-yl-1H-indazol-5-yl)urée ((S,2S),(R,2R)). Le composé est préparé en suivant le procédé décrit dans l'exemple 12e en remplaçant la l'acide 4-méthanesulfonylphénylboronique par l'acide 4-pyridylboronique. Le produit obtenu est traité par un excès molaire d'acide fumarique dans l'éthanol. Le sel de l'acide fumarique cristallise après l'addition d'éther diisopropylique. (M+H)+= 441. PF=205 C. RMN 'H (DMSO, 200 MHz): 5 (ppm) 13,37 (m, 0,5H), 9,09 (m, 1H), 8,64 (m, 2H), 8,35 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,41-7,15 (m, 7H), 6,94 (m, 1H), 6,58 (s, 1,5H), 5,73 (s, 0,3H (solvant)), 4,89 (t, J = 6,8Hz, 1H), 3,03-2,20 (m 6H), 1,74-1,14 (m, 6H).
Ex 14 : 1-[(1-Méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]-3(3-pyridin-3-yl-1H-indazol-5-yi)urée ((S,2S),(R,2R)). Le composé est préparé en suivant le procédé décrit dans l'exemple 12e en remplaçant la l'acide 4-méthanesulfonylphénylboronique par l'acide 3-pyridylboronique. Le produit obtenu est traité par un excès molaire d'acide fumarique dans l'éthanol. Le sel de l'acide fumarique cristallise après l'addition d'éther diisopropylique. (M+H)+= 441. PF=210 C. RMN 'H (DMSO, 200 MHz): 8 (ppm) 13,20 (s, 0,6H), 9,06 (d, J=1,8Hz, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,54 (dd, J = 4,7, 1,4Hz, 1H), 8,29-8,15 (m, 2H), 7,57-7,13 (m, 8H), 6,86 (m, 1H), 6,56 (s, 2,3H), 4,86 (m, 1H), 3,01-2,17 (m, 6H), 1,74-1,12 (m, 6H).
Ex 15 : 1-[(1-Méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]-3(3-pyridin-2-yI-1H-indazol-5-yl)urée ((S,2S),(R,2R))
Ex 15a : 5-({[(1-Méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyi]carbamoyl}amino) -3-pyridin-2-yI-1H-indazole-1-carboxylate de tert-butyle ((S,2S),(R,2R)) Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, le 3-iodo-5-({[(1-méthylpipéridin-2-yl](phényl)méthyl]carbamoyl}amino) indazole-1-carboxylate de tert-butyle ((S,2S),(R,2R)) (0,065 g, 0,11 mmole) est mis en solution dans 3 mL de THF. Le tri-n-butyl(2-pyridyl)stannane (0,081 g, 0,22 mmole) et le (dichloro)(diphénylphosphine) palladium (0,020 g, 0,03 mmole) sont ajoutés. Après un reflux d'une journée, le milieu réactionnel est évaporé à sec et le résidu est purifié sur chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2Cl2/MeOH, 98/2) pour donner 0,032 g de 5-({[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]carbamoyl}amino) -3-pyridin-2-yl-1H-indazole-1-carboxylate de tert-butyle ((S,2S),(R,2R)).
Ex 15b : 1-[(1-Méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]-3(3-pyridin-2-yI-1H-indazol-5-yi)urée ((S,2S),(R,2R)) Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, le 5-({[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]carbamoyl}amino) -3-pyridin-2-yl-1H-indazole-1-carboxylate de tert-butyle ((S,2S),(R,2R)) (0,032 g, 0,06 mmole) est dissout dans 3 mL de méthanol et le méthylate de sodium 0,5 M dans le méthanol (1,18 mL, 0,59 mmole) est ajouté. Après une nuit d'agitation, le milieu réactionnel est évaporé à sec le résidu est purifié sur chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2Cl2/MeOH, 95/5) pour donner 0,012 g de 1-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]-3(3-pyridin-2-yl-1H-indazol-5-yl)urée ((S,2S),(R,2R)). Le produit obtenu est traité par un excès molaire d'acide fumarique dans l'éthanol. Le sel de l'acide fumarique cristallise après l'addition d'éther diisopropylique. (M+H)+= 441. PF>250 C. RMN 'H (DMSO, 200 MHz): 6 (ppm) 13,16 (m, 0,6H), 8,92 (s, 1H), 8,64 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 8,09 (dt, J = 7,9, 1 Hz, 1H), 7,83 (td, J= 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,49-7,17 (m, 9H), 6,80 (d, J=8,8 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,93 (t, J=7,7Hz, 1H), 3,04 (m,2H), 1,74-1,16 (m, 6H).
Ex 16 : 1-{(S)-(3,4-Dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3(3-pyridin-4-yI-1 H-indazol- 5-yI)urée
Ex 16a : 3-Iodo-5-nitro-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-1H-indazole Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, le 3-iodo-5-nitro-1H-indazole (17,7 g, 61,3 mmoles) est dissout dans 300 mL de dichlorométhane. Le chlorure de triméthylsilyléthoxyméthyle (11,9 mL, 67,4 mmoles) est ajouté à 0 C et la diisopropyléthylamine (12,8 mL, 73,6 mmoles) est, quant à elle, additionnée goutte à goutte à 0 C. Après 24h d'agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est versé sur de l'eau et extrait au dichlorométhane. Après séchage de la phase organique sur Na2SO4 et évaporation des solvants, le résidu est purifié sur chromatographie sur gel de silice (éluant : heptane/AcOEt 95/5 à 80/20) pour donner 17,6 g de 3-iodo-5-nitro-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-1 H-indazole.
Ex 16b : 5-Nitro-3-pyridin-4-yl-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-1H-indazole Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, le 3-iodo-5-nitro-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-1H-indazole (2,5 g, 5,9 mmoles) est dissout dans 25 mL de DME.
Le 4-(4,4,5,5-tetraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine (1,83 g, 8,94 mmoles), une solution 2M de carbonate de potassium (7,45 mL. 14,9 mmoles) et le tétrakistriphénylphosphine palladium (0,41 g, 0,36 mmole) sont additionnés successsivement. Après un reflux d'une nuit, de l'eau est ajoutée au milieu et une extraction est effectuée à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et évaporée. Le résidu est purifié sur chromatographie sur gel de silice (éluant : heptane/AcOEt 90/10 à 70/30) pour donner 1,3 g de 5-nitro-3-pyridin-4-yl-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-1 H-indazole.
Ex 16c : 3-Pyridin-4-yI-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-1H-indazol-5-amine Dans une bouteille de Parr, le 5-nitro-3-pyridin-4-yl-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-1H-indazole (1,3 g, 3,5 mmoles) est dissout dans 30 mL d'éthanol et le palladium sur charbon (5%) (0,45 g) est ajouté sous N2. Le milieu réactionnel est alors agité sous atmosphère d'hydrogène pendant 34 h. Après filtration du catalyseur, l'éthanol est évaporé sous vide pour donner 1,1 g de 3-pyridin-4-yl-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-1H-indazol-5-amine. (M+H)+= 341.
Ex 16d : 1-{(S)-(3,4-Dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3(3-pyridin-4-yl-1 H- indazol-5-yl)u rée Le composé est préparé en suivant l'exemple 3 et en partant de la 3-pyridin-4-yl-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-1H-indazol-5-amine et de la (S)-1-[(2S)-1-allylpipéridin-2-yl]-1-(3,4-dichlorophényl)méthanamine. (M+H)+= 497. PF(chlorhydrate)=195 C. RMN 'H (DMSO, 200 MHz): 8 (ppm) 13, 85 (m, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,81 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 8.71 (m, 1H), 8,39 (m, 1H), 8,16 (d, J= 6,2 Hz, 2H), 7,77-7,27 (m, 7H), 4,95 (m, 1H), 1,89-1,26 (m, 6H).
Ex 17 : 1-[3-(1 H-Benzimidazol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl]-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl) méthyl]urée ((S,2S),(R,2R))
Ex 17a : N-Méthoxy-N-méthyl-5-nitro-1H-indazole-3-carboxamide Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, l'acide 5-nitro-1H-indazole-3-carboxylique (5,4 g, 26,07 mmoles) est mis en solution dans 100 mL de DMF. La diméthylhydroxylamine (3,18 g, 52,14 mmoles), l'EDC (9,99 g, 52,14 mmoles), l'HOBt (7,04 g, 52,14 mmoles) et la triéthylamine (14,53 mL, 104,28 mmoles) sont ajoutés successivement et le mélange réactionnel est alors agité pendant 8 jours. Après évaporation du DMF, le milieu est repris à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. Le précipité est filtré et donne 2,9 g de N-méthoxy-N-méthyl-5-nitro-1H-indazole-3-carboxamide. (M+H)+= 251.
Ex 17b : N-Méthoxy-N-méthyl-5-nitro-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazole carboxamide Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, le N-méthoxy-N-méthyl-5-nitro-1H-indazole-3- carboxamide (0,33 g, 1,32 mmoles) est dissout dans 5 mL de dichlorométhane. Sont ajoutés à 0 C le chlorure de triméthylsilyléthoxyméthyle (0,47 mL, 2,64 mmoles) et goutte à goutte, la diisopropyléthylamine (0,46 mL, 2,64 mmoles). Après 2h d'agitation à température ambiante, de l'eau est additionnée et le milieu est extrait au dichlorométhane. Après séchage de la phase organique sur Na2SO4 et évaporation des solvants, le résidu est purifié sur chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2Cl2/MeOH, 95/5) pour donner 0,51 g de N-méthoxy-N-méthyl-5-nitro-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl} indazole-3-carboxamide. (M+H)+= 381.
Ex 17c : 5-Nitro-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazole carbaldéhyde Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, le N-méthoxy-N-méthyl-5-nitro-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl} indazole-3-carboxamide (0,51 g, 1,34 mmoles) est dissout dans 20 mL de THF. Le milieu réactionnel est refroidit à 0 C et une solution 1M d'hydrure de diisobutylaluminium (2,3 mL, 2,3 mmoles) est additionnée. Après 3h d'agitation, le milieu est neutralisé avec 1.8 mL d'acide acétique dissout dans 15mL d'eau et extrait à l'aide d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et l'évaporation des solvants fournit 0.418 g de 5-nitro-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazole carbaldéhyde. (M+H)+= 322.
Ex 17d : 3-(1 H-Benzimidazol-2-yl)-5-nitro-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazole Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, le 5-nitro-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-1H-indazole carbaldéhyde (0,41 g, 1,28 mmoles) est mis en solution dans 50 mL de DMF. L'ophénylènediamine (0,138 g, 1,28 mmoles) et le soufre (0,049 g, 1,2 mmoles) sont ajoutés successivement. Le milieu est porté à 100 C pendant 4h. Le DMF est évaporé et le résidu est repris par de l'eau et filtré. Le filtrat est repris par du dichlorométhane. Après évaporation, le résidu est purifié sur chromatographie sur gel de silice (éluant : heptane/AcOEt, 7/3) pour donner 0,385 g de 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-nitro-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl} indazole. (M+H)+= 410.
Ex 17e : 3-(1H-Benzimidazol-2-yl)-5-amino-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl} indazole Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, le 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-nitro-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl} indazole (0,135 g, 0,33 mmole) et le chlorure d'étain dihydrate (0,938 g, 4,94 mmoles) sont mis en solution dans 10mL d'acétate d'éthyle. Après 3h d'agitation, du carbonate de potassium est additionné et le mélange réactionnel est filtré. La phase organique est reprise par du dichlorométhane et est filtrée. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et évaporée pour donner 0,12 g de 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-amino-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl} indazole. (M+H)+= 380.
Ex 17f : 1-[3-(1H-Benzimidazol-2-yl)-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl} indazol-5-yl]-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)) Ce composé est préparé suivant le procédé décrit dans l'exemple 12d à partir de 0,12 g de 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-5-amino-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl} indazole. 0,066 g de 1-[3-(1 H-Benzimidazol-2-yl)-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazol-5-yl]-3[ (1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)) est obtenu. (M+H)+ = 610.
Ex 17q : 1-[3-(1H-Benzimidazol-2-yl)-1H-indazol-5-yl]-3-[(1-méthylpipéridin-2-yI) (phényl)méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)) Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, la 1-[3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl-1 H-indazol-5-yl]-3-[(S)-[(2S)-1-méthylpipéridin-2- yl](phényl)méthyl]urée (0,064 g, 0,1 mmole) est dissoute dans 2 mL de dichlorométhane. HCI 4N dans le dioxane (0,6 mL, 2,41 mmoles) est ajouté. Après une nuit d'agitation, les solvants sont évaporés et le résidu est partagé entre une solution d'hydroxyde de sodium et un mélange de CH2Cl2/isopropanol. La phase organique est évaporée et le résidu est purifié sur chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2Cl2/MeOH, 90/10) pour donner 0.012 g de 1-[3- (1 H-benzimidazol-2-yl)-1 H-indazol-5-yl]-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)). Le produit obtenu est traité par un excès molaire d'acide fumarique dans l'éthanol. Le sel de l'acide fumarique cristallise après l'addition d'éther diisopropylique. (M+H)+= 480. PF=250 C. RMN 'H (DMSO, 200 MHz): 8 (ppm) 13,40 (s, 1H), 12,81 (s, 1H), 9,08 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,76-7,05 (rn, 12 H), 6,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,57 (s, 2H), 4,89 (m, 1H), 3,03-2,20 (m, 6H), 1,76-1,11 (m, 6H).
Ex 18 3-Méthyl-5-({[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]carbamoyl}amino) -1H-indazole ((S,2S),(R,2R)).
Ex 18a : 3-Méthyl-5-nitro-IH-indazole Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, la 1-(2-fluoro-5-nitrophényl)éthanone (9,72 g, 53,1 mmoles) est mise en solution dans 25 mL d'éthylène glycol. Après ajout de l'hydrazine (2,71 mL, 87,1 mmoles), le milieu réactionnel est agité pendant 30 minutes. Il est ensuite chauffé pendant 4 heures à 165 C. On laisse revenir à température ambiante. Le milieu est filtré et fournit un solide. Le filtrat est repris par du CH2Cl2 et lavé 2 fois à l'eau. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et évaporée pour donner un solide. Les 2 solides sont alors combinés pour fournir 8,65 g de 3-méthyl-5-nitro-1 H-indazole. (M+H)+= 178.
Ex 18b : 3-Méthyl-5-nitroindazole-1-carboxylate de tert-butyle Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, le 3-méthyl-5-nitro-1H-indazole (3 g, 16,93 mmoles), le di-tert-butyldicarbonate (3,69 g, 16,93 mmoles), la triéthylamine (2,36 mL, 16,93 mmoles) et le DMAP (0,414 g, 3,39 mmoles) sont mis en solution dans 100 mL de THF. Après 3h d'agitation, le milieu réactionnel est repris par de l'acétate d'éthyle et lavé avec une solution saturée de NH4CI puis avec de la saumure. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et évaporée pour fournir 4,55 g de 3-méthyl-5-nitroindazole-1-carboxylate de tert-butyle. (M+H)+= 278.
Ex 18c : 5-Amino-3-méthylindazole-1-carboxylate de tert-butyle Dans une bouteille de Parr, le 3-méthyl-5-nitroindazole-1-carboxylate de tert-butyle (0,6 g, 2,16 mmoles) est mis en solution dans 120 mL de méthanol et le palladium sur charbon (5%) (0,12 g, 1,12 mmoles) est alors ajouté sous N2. Le milieu réactionnel est agité sous 3 atmosphères d'hydrogène pendant 34 h. Après filtration et évaporation du méthanol, le résidu est purifié sur chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2Cl2/MeOH, 95/5) pour donner 0,45 g de 5-amino-3-méthylindazole-1-carboxylate de tert-butyle. (M+H)+= 248.
Ex18d : 3-Méthyl-5-({[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]carbamoyl}amino) indazole-1-carboxylate de tert-butyle ((S,2S),(R,2R)) Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, le 5-amino-3-méthylindazole-1-carboxylate de tert-butyle (0,25 g, 1,01 mmoles) est dissout dans 10 mL de CH2Cl2 à 0 C. La triéthylamine (0,18 mL, 1,31 mmoles) et le triphosgène (0,2 g, 0,67 mmole) sont ajoutés au milieu réactionnel. Après 3h d'agitation à température ambiante, la 1-(1-méthylpipéridin-2-yl)-1-phénylméthylamine ((S,2S),(R,2R)) (0,310 g, 1,52 mmoles) est additionnée en bolus. Après 1 nuit d'agitation, le milieu réactionnel est partagé entre 100 mL de CH2Cl2 et 20mL d'une solution saturée de NaHCO3. La phase organique est successivement lavée par de l'eau et de la saumure. Après séchage de la phase aqueuse sur du Na2SO4 et évaporation, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2Cl2/MeOH, 93/7) pour donner 0,23 g de 3-méthyl-5-({[1-méthylpipéridin-2-yl](phényl)méthyl]carbamoyl}amino) indazole-1-carboxylate de tert-butyle ((S,2S),(R,2R)). (M+H)+= 478.
Ex 18e : 3-Méthyl-5-({[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]carbamoyl}amino) -1H-indazole ((S,2S),(R,2R)) Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, 4mL d'une solution d'HCI 4N dans le dioxane sont ajoutés sur le 3-méthyl-5-({[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]carbamoyl}amino) indazole-1-carboxylate de tert-butyle ((S,2S),(R,2R)) (0,225 g, 0,47 mmole). Après une nuit d'agitation, 0,2 mL d'une solution aqueuse à 30% d'hydroxyde d'ammonium est additionné. Le milieu réactionnel est évaporé avec 0,5 g de silice pour fournir un dépôt solide qui est utilisé dans une chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2Cl2/MeOH, 100/0 à 90/10) pour donner 0.117 g de 3-méthyl-5-({[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]carbamoyl}amino) -1H-indazole ((S,2S),(R,2R)). Le produit obtenu est traité par un excès molaire d'acide fumarique dans l'éthanol. Le sel de l'acide fumarique cristallise après l'addition d'éther diisopropylique. (M+H)+ = 378. PF=200-201 C, RMN 'H (DMSO, 200 MHz): 3 (ppm) 8,89 (s, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,39-7,00 (m, 9H), 6,57 (s, 2H), 4,86 (t, J=7,2 Hz, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,72-1,15 (m, 6H).
Ex 19 N-[7-Fluoro-5-({[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]carbamoyl}amino) -1H-indazol-3-yi]benzamide ((S,2S),(R,2R))
Ex 19a : 7-Fluoro-1 H-indazol-3-ylamine Dans un tricol équipé d'une agitation magnétique et placé sous argon, le 2,3-difluorobenzonitrile (1 g, 7,19 mmoles) est mis en solution dans l'éthanol (25 mL) et l'hydrate d'hydrazine (0,35 mL, 7,19 mmoles) est ajouté. Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 3h. Le rajout d'hydrate d'hydrazine (0,35 mL, 7, 19 mmoles) et le reflux pendant encore 16h permettent de compléter la réaction. Après arrêt du chauffage et retour à température ambiante, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu est repris avec de l'eau (35 mL) et AcOEt (50 mL). Après séparation, la phase aqueuse est extraite par de l'AcOEt (35 mL). Les extraits organiques réunis sont lavés avec de l'eau (35 mL) puis de la saumure (35 mL), séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés sous pression réduite. Le solide ainsi isolé est concrété avec de l'éther isopropylique, filtré, lavé à l'éther isopropylique et séché. On isole 0,89 g de 7-fluoro-1 H-indazol-3-ylamine sous forme d'un solide beige brillant. PF=170 C.
Ex 19b : N-(7-Fluoro-1H-indazol-3-yl) benzamide Dans un tricol équipé d'une agitation magnétique et placé sous argon, la 7-fluoro-1H-indazol-3-ylamine (0,5 g, 3,33 mmoles) est mise en solution dans la pyridine (5 mL). La solution est refroidie vers 0 C à l'aide d'un bain de glace. Le chlorure de benzoyle (0,384 mL, 3,33 mmoles) est additionné goutte à goutte en maintenant la température entre 0 C et 5 C et l'agitation est poursuivie vers 0 C pendant 15 mn après la fin de la coulée. Après retour et agitation 1h à température ambiante, le milieu réactionnel est hydrolysé avec 20 mL d'eau et extrait par 2 fois 20 mL d'AcOEt. Les extraits organiques réunis sont séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec. Le solide jaune isolé est repris avec du chlorure de méthylène et l'insoluble est isolé par filtration, lavé avec de l'éther isopropylique, séché pour donner 0,62 g de N-(7-Fluoro-1 H-indazol-3-yl) benzamide sous forme d'un solide jaune pâle. PF=232 C.
Ex 19c : N-(7-Fluoro-5-nitro-1H-indazol-3-yl)benzamide Dans un tricol équipé d'une agitation magnétique et placé sous argon, la N-(7-fluoro-1H-indazol-3-yl) benzamide (0,15 g, 0,59 mmole) est mise en suspension dans l'acétonitrile (10 mL). La solution est refroidie vers 0 C à l'aide d'un bain de glace. On ajoute en une fois le nitronium tétrafluoroborate (0,186 g, 1,17 mmoles) et le milieu réactionnel est agité 1h à environ 0 C. Le milieu est ensuite hydrolysé avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium (10 mL) et on extrait par deux fois 20 mL d'AcOEt. Les extraits organiques réunis sont lavés par de l'eau (20 mL), séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec. Le solide isolé est repris par de l'oxyde d'isopropyle (5 mL), filtré , lavé et séché pour donner 0,12 g de N-(7-fluoro-5-nitro-IH-indazol-3-yl) benzamide sous forme d'un solide beige fondant.
PF(fumarate) > 260 C.
Ex 19d : N-(5-Amino-7-fluoro-1H-indazol-3-yl) benzamide Dans un autoclave, sont chargés successivement le N-(7-Fluoro-5-nitro-1H-indazol-3-yl) benzamide (3,08 g; 10,2 mmoles), le Nickel de Raney (500 mg) et l'éthanol (100 mL). L'appareil est ensuite purgé avec de l'azote (trois fois), de l'hydrogène (deux fois) et mis sous une pression de 5 bars d'hydrogène à une température de 45 C pendant 16h. Après retour à température et pression ambiantes, le mileu réactionnel est filtré sur un lit de Célite 545. Après rinçage de la Célite avec 500 mL d'éthanol, le filtrat est concentré à sec. Le solide isolé est purifié par chromatographie sur silice 40-65 pm contenue dans une colonne de 6cm de diamètre en éluant avec de l'AcOEt pur. Le recueil et l'évaporation des fractions contenant le produit fournissent 1,15 g de N-(5-amino-7-fluoro-1H-indazol-3-yl) benzamide sous forme d'un solide marron de Rf 0,56 (plaque de silice, éluant AcOEt pur). PF=208 C.
Ex19e: N-[7-Fluoro-5-({[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]carbamoyl}amino) -1H- indazol-3-yl]benzamide ((S,2S),(R,2R)) Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, le N-(5-amino-7-fluoro-1 H-indazol-3-yl)benzamide (2, 5 g, 9,25 mmoles), la triéthylamine (1,29 mL, 9,25 mmoles) et le chloroformiate de para-nitrophényle (1,864 g, 9,25 mmoles) sont mis en solution dans 28 mL de THF. Après une nuit d'agitation, la solution est transférée dans un tube à micro-onde de 80 mL. La 1-[(1-méthylpipéridin-2-yl]-1-phénylméthylamine ((S,2S),(R,2R)) (1,89 g, 9,25 mmoles) est alors ajoutée et le tube est installé dans un appareil à micro-onde où il subit une puissance initiale de 150 watts pour le porter à une température de 100 C pendant 35 minutes. Une pression de 2 bars se développe dans le réacteur. Le milieu réactionnel est évaporé et purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2Cl2 /MeOH /NH4OH, 95/5/0,5 à 90/10/1) pour donner 2,41 g N-[7-fluoro-5-({[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]carbamoyl}amino) -1H-indazol-3-yl]benzamide ((S,2S),(R,2R)). Le produit obtenu est traité par un excès molaire d'acide fumarique dans l'éthanol. Le sel de l'acide fumarique cristallise après l'addition d'éther diisopropylique. (M+H)+ = 501. PF=164 C. RMN 'H (DMSO, 200MHz): 8 (ppm) 13,14 (m, 0,6 H), 10,69 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 8,02 (m, 2H), 7,65-7,12 (m, 10H), 6,98 (d, J=7,3 Hz, 1H), 6,56 (s, 2H), 4,81 (t, J=7Hz, 1H), 2,90 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,72-1,10 (m, 6H).
Ex 20: 1-(3-Amino-7-fluoro-1H-indazol-5-yl)-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl) méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)) Dans un ballon muni d'un agitateur magnétique et d'un réfrigérant, une solution de N-[7-fluoro-5-({[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]carbamoyl}amino)1 H-indazol-3-yl]benzamide ((S,2S),(R,2R)) (1 g, 2 mmoles) dans 6,7 mL d'HCI 6N est portée au reflux. Le milieu est évaporé, repris par du CH2Cl2 et du méthanol, neutralisé à pH=7 à l'aide d'une solution aqueuse à 30% d'hydroxyde d'ammonium et réévaporé en présence de 3 g de silice. Le dépôt solide est chromatographié sur gel de silice (éluant : CH2Cl2/MeOH /NH4OH, 99/9/1 à 93/7/0.3) pour donner 0,37 g de 1-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-5-yl)-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl) méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)). Le produit obtenu est traité par un excès molaire d'acide fumarique dans l'éthanol. Le sel de l'acide fumarique cristallise après l'addition d'éther diisopropylique. (M+H)+ = 397. PF=221-222 C. RMN 'H (DMSO, 200 MHz): 8 (ppm) 8,90 (s, 1H), 7,43 (d, J=1, 5 Hz, 1H), 7,39-7,17 (m, 7H), 6,99 (d, J=7 Hz, 1H), 6,60 (s, 2,2H), 4,87 (t, J=7Hz, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,75-1,21 (m, 6H).
Ex 21: 1-(7-Fluoro-1H-indazol-5-yl)-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl] urée ((S,2S),(R,2R)) Dans un ballon muni d'un agitateur magnétique, la 1-(3-amino-7-fluoro-1H-indazol-5-yl)-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl) méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)) (0,25 g, 0,63 mmole) est dissoute dans 5 mL d'une solution à 30% d'HCI à 0 C. Le nitrite de sodium (0,043 g, 0,63 mmole) est ajouté dans un minimum d'eau. Après 15 minutes d'agitation, l'acide hypophosphoreux (1,04 mL, 9,46 mmoles) est additionné et l'agitation est maintenue pendant une nuit. Le milieu réactionnel est neutralisé par une solution à 10% d'hydroxyde de sodium et extrait par un mélange CH2Cl2 /MeOH 9/1. Après évaporation de la phase organique, le résidu est chromatographié sur gel de silice (éluant : CH2Cl2/MeOH /NH4OH, 99/9/1 à 92/8/0,2) pour donner 0,02 g de 1-(7-fluoro-1 H-indazol-5-yl)-3-[(-1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)). Le produit obtenu est traité par un excès molaire d'acide fumarique dans l'éthanol. Le sel de l'acide fumarique cristallise après l'addition d'éther diisopropylique. (M+H)+ = 382. PF=224-227 C. RMN 'H (DMSO, 200 MHz): 8 (ppm) 13,29 (m, 0,7H), 9,04 (s, 1H), 7,99 (d, J=3,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,37-7,13 (m, 7H), 6,94 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,56 (s, 1,2H), 4,83 (t, J=6,5 Hz, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,73-1,13 (m, 6H).
Ex 22: 1-{3-[(3-Fluorophényl)éthynyl]-1H-indazol-5-yl}-3-[ (1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl) méthyl]urée ((S,2S),(R,2R))
Ex 22a: 3-[(3-Fluorophényl)éthynyl]-5-nitro-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl} -1H- indazole. Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, le 3-iodo-5-nitro-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-1 H-indazole (0,263 g, 0,63 mmole) est dissout dans 3 mL de DMF. Le Cul (0,018 g, 0,09 mmole), le PdCl2(PPh3)2 (0,0264 g, 0,04 mmole) et la triéthylamine (0,17 mL, 1,25 mmoles) et le 3-fluorophénylacétylène (0,12 mL, 0,123 mmoles) sont additionnés successivement. Le milieu réactionnel est chauffé à 90 C pendant 15h. Le DMF est évaporé et le résidu est partagé entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et évaporée. Le résidu est purifié sur chromatographie sur gel de silice (éluant : heptane/AcOEt, 8/2) pour donner 0,068 g de 3-[(3-fluorophényl)ethynyl]-5-nitro-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl} -1H-indazole. (M+H)+= 412.
Ex 22b: 5-Amino-3-[(3-fluorophényl)éthynyl]-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}1 H- indazole Ce composé est préparé à partir du 3-[(3-fluorophényl)éthynyl]-5-nitro-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl} -1H-indazole suivant le procédé décrit dans l'exemple 17e. (M+H)+= 382
Ex 22c: 1-{3-[(3-Fluorophényl)éthynyl]-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl} 1H-indazol-5-yI}-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl) méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)) Le composé a été préparé à partir de la 1-[(1-méthylpipéridin-2-yl]-1-phénylméthylamine ((S,2S),(R,2R)) et du 5-amino-3-[(3-fluorophényl)éthynyl]-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy] méthyl}-1H-indazole préparé dans l'exemple 22b en suivant le procédé décrit dans l'exemple la. (M+H)+= 612.
Ex 22d 1-{3••[(3-Fluorophényl)éthynyl]-1 H-indazol-5-yl}-3-[(1-méthylpipéridin-2- yI)(phényl) méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)) Le composé a été préparé en suivant le procédé décrit dans l'exemple 1 b. Le produit obtenu est traité par un excès molaire d'acide fumarique dans l'éthanol. Le sel de l'acide fumarique cristallise après l'addition d'éther diisopropylique. (M+H)+ = 481. PF=260 C. RMN 'H (DMSO, 200 MHz): S (ppm) 13,38 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 7,98 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,56-7,17 (m, 12H), 7,02 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,59 (s, 0,7H), 4,96 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 1,74-1,11 (m, 6H).
Les composés des exemples 23 à 25 ont été préparés suivant le procédé décrit dans l'exemple 15 22.
Ex 23: 1-[(1-Méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]-3-[3-(phénylethynyl)-1 H-indazol-5- yI]urée ((S,2S),(R,2R)) Ce composé est préparé en remplaçant dans l'exemple 22b le 3-fluorophénylacétylène par le 20 phénylacétylène. Le produit obtenu est traité par un excès molaire d'acide fumarique dans l'éthanol. Le sel de l'acide fumarique cristallise après l'addition d'éther diisopropylique. (M+H)+ _ 464. PF=227 C. RMN 'H (DMSO, 200 MHz): S (ppm) 13,28 (s, 0,7H), 9,05 (s, 1H), 7,99 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,62-7,13 (m, 13H), 6,89 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,57 (s, 1,5H), 4,84 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 3,00-2,18 (m, 6H), 1,77-1,10 (m, 6H). 25 Ex 24: 1-{3-[(4-Fluorophényl)ethynyl]-1H-indazol-5-yl}-3-[(1-méthylpipéridin-2-yr)(phényl) méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)) Ce composé est préparé en remplaçant dans l'exemple 22b le 3-fluorophénylacétylène par le 4-fluorophénylacétylène. Le produit obtenu est traité par un excès molaire d'acide fumarique dans 30 l'éthanol. Le sel de l'acide fumarique cristallise après l'addition d'éther diisopropylique. (M+H)+ = 482. PF=244 C. RMN 'H (DMSO, 200 MHz): S (ppm) 13,28 (s, 0,6H), 9,05 (s, 1H), 7,99 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,63 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 7,38-7,14 (m, 8H), 6,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 4,87 (m, 1H), 3,00-2,19 (m, 6H), 1,74-1,11 (m, 6H).
35 Ex 25 : 1-[(1-Méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]-3-[3-(pyrid-3-ylethynyl)-1 H-indazol-5-yI]urée ((S,2S),(R,2R)) Ce composé est préparé en remplaçant dans l'exemple 22b le 3-fluorophénylacétylène par le 3-pyridylacétylène. Le produit obtenu est traité par un excès molaire d'acide fumarique dans l'éthanol. Le sel de l'acide fumarique cristallise après l'addition d'éther diisopropylique. (M+H)+ = 465. PF=230 C. RMN 'H (DMSO, 200 MHz): 6 (ppm) 13,37 (s, 0,6H), 9,06 (s, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,58 (d, J = 5Hz, 1H), 8,04-7,96 (m, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,38-7,14 (m, 6H), 6,92 (d, J = 7,5Hz, 1H), 6,57 (s, 2,1H), 4,85 (t, J= 6,6 Hz, 1H), 3,02-2,18 (m, 6H), 1,75-1, 12 (m, 6H).
Ex 26 : 1-{(S)-(3,4-Dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3-[3(phénylethynyl)-1H- indazol-5-yl]urée Le composé a été préparé à partir de la (S)-1-[(2S)-1-allylpipéridin-2-yl]-1-(3,4-dichlorophényl)méthanarnine et du 5-amino-3-(phénylethynyl)-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazole préparé dans l'exemple 23 en suivant le procédé décrit dans l'exemple 3. Le produit obtenu est traité par un excès molaire d'acide fumarique dans l'éthanol. Le sel de l'acide fumarique cristallise après l'addition d'éther diisopropylique. (M+H)+ = 518. PF=160 C. RMN 'H (DMSO, 200MHz): 6 (ppm) 13,29 (s, 0,7H), 9,53 (s, 1H), 8,03-7,88 (m, 2H), 7,67-7,22 (m, 10H), 6,56 (s, 3,1H), 4,81 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,25-2,55 (m, 3H), 1,80-1,12 (m, 6H).
Ex 27: 1-[(1-Méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]-3-[3-(2-phénylethyl) -1H-indazol-5-yl]urée ((S,2S),(R,2R))
Ex 27a: 5-Amino-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-3-phénylindazole.
Dans une bouteille de Parr, le 5-nitro-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-3-phénéthynylindazole (0,135 g, 0,34 mole) est mis en solution dans 20 mL d'éthanol et le palladium sur charbon (0,375 g, 3,468 mmoles) est ajouté sous N2. Le milieu réactionnel est agité sous 1 atm d'hydrogène pendant 24h. Après filtration du catalyseur et évaporation de l'éthanol, 0,12 g de 5-amino-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-3-phénéthylylindazole sont récupérés. (M+H)+= 368.
Ex 27b: 1-[(1-Méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]-3-[3-(2-phényléthyl)-1 H-indazol-5- yl]urée ((S,2S),(R,2R)) Le composé a été préparé à partir de la 1-[(1-méthylpipéridin-2-yl]-1-phénylméthylamine ((S,2S),(R,2R)) et 5-amino-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-3-phénethylindazole préparé dans l'exemple 27a en suivant le procédé décrit dans l'exemple 1. Le produit obtenu est traité par un excès molaire d'acide fumarique dans l'éthanol. Le sel de l'acide fumarique cristallise après l'addition d'éther diisopropylique. (M+H)+ = 468. PF=205 C. RMN 'H (DMSO, 200MHz): S (ppm) 12,40 (m, 1,3H), 8,78 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,37-7,09 (m, 12H), 6,76 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6.56 (s, 1,4H), 4,85 (t, J= 6,4 Hz, 1H), 3,17-2,76 (m, 7H), 2,25 (s, 3H), 1,75-1,15 (m, 6H).
Ex 28: N-[5-({[(1-Méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]carbamoyl}amino) -1H-indazol-3- yl]benzamide ((S,2S),(R,2R))
Ex 28a: 3-(Benzoylamino)-5-nitroindazole-1-carboxylate de tert-butyle Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, le 3-amino-5-nitroindazole-1-carboxylate de tertbutyle (1 g, 3,59 mmoles) est dissout dans 11 mL de pyridine à 0 C. Le chlorure de benzoyle (0,46 mL, 3,95 mmoles) est additionné et le mélange est agité pendant 1 nuit. Le milieu réactionnel est partagé entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. La phase organique est lavée avec une solution aqueuse d'HCI 0.5N. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et évaporée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : heptane/AcOEt, 7/3) pour donner 0,404 g de 3-(benzoylamino)-5-nitroindazole-1-carboxylate de tert-butyle. (M+H)+= 383.
Ex 28b: 5-Amino-3-(benzoylamino)indazole-1-carboxylate de tert-butyle Ce composé est préparé suivant le procédé décrit dans l'exemple 27a à partir de 3-(benzoylamino)-5-nitroindazole-1-carboxylate de tert-butyle (0,4 g, 1,05 mmoles). 0,32 g de 5-amino-3-(benzoylamino)indazole-1-carboxylate de tert-butyle sont ainsi obtenus. (M+H)+= 353.
Ex 28c: 3-(Benzoylamino)-5-({[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]carbamoyl} amino)-indazole-1-carboxylate de tert-butyle ((S,2S),(R,2R)) Le composé a été préparé à partir de la 1-[(1-méthylpipéridin-2-yl]-1phénylméthylamine ((S,2S),(R,2R)) (0,136 g, 0,67 mmole) et le 5-amino-3-(benzoylamino)indazole-1-carboxylate de tert-butyle (0,160 g, 0,39 mmole) en suivant le procédé de l'exemple 18d. On obtient 0,025 g de 3-(benzoylamino)-5-({[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]carbamoyl} amino)-indazole-1-carboxylate de tert-butyle ((S,2S),(R,2R)). (M+H)+ = 583.
Ex 28d: N-[5-({[(1-Méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]carbamoyl}amino) -1H-indazol-3-yI]benzamide ((S,2S),(R,2R)) Dans un ballon muni d'un agitateur magnétique, le 3-(benzoylamino)-5-({[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl] carbamoyl}amino)-indazole-1-carboxylate de tert-butyle ((S,2S),(R,2R)) (0,031 g, 0,05 mmole) est dissout dans 8 mL de dioxane. Une solution 4M d'HCI dans le dioxane est additionnée (0,53 mL, 0,5 mmole) et le milieu réactionnel est agité pendant 2 heures. Le dioxane est évaporé et le résidu est partagé entre une solution d'hydroxyde de sodium et un mélange de CH2Cl2/isopropanol. La phase organique est évaporée et le résidu est purifié sur chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2Cl2/MeOH, 95/5) pour donner 0,023 g de N-[5-({[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]carbamoyl}amino) -1H-indazol-3-yl]benzamide ((S,2S),(R,2R)). (M+H)+ = 483, PF(fumarate)=235 C. RMN 'H (DMSO, 200 MHz): 5 (ppm) 12,55 (s, 1H), 10,57 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,03 (m, 2H), 7,71 (s, 1H), 7,63-7,44 (m, 3H), 7,39-7,11 (m, 7H), 6,72 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,56 (s, 1,5H), 4.81 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,23 (s, 3H), 1,73-1,14 (m, 6H).
Ex 29: 1-(3-Amino-1H-indazol-5-yl)-3-{(S)-(3,4-dichlorophényl)[(2S) -pipéridin-2-yl]méthyl}urée Ex 29a: 3-[Bis(tert-butoxycarbonyl)amino]-5-nitro-1H-indazole-1-carboxylate de tertbutyle Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, le 5-nitro-1 H-indazol-3-amine (4,00 g, 22,6 mmoles) est dissout dans 50 mL de dichlorométhane. La triéthylamine (11,0 mL, 79,2 mmoles), le DMAP (1,4 g, 11,3 mmoles) et le di-tert-butyldicarbonate (17,3 g, 79,2 mmoles) sont ajoutés successivement au mélange. Après 18h d'agitation, du dichlorométhane est rajouté et lavé avec une solution saturée de NH4CI puis avec une solution saturée de NaCl. Après séchage de la phase organique sur Na2SO4 et évaporation des solvants, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : heptane/AcOEt, 9/1 puis 4/1) pour donner 9,5 g de 3-[bis(tert-butoxycarbonyl)amino]-5-nitro-1H-indazole-1-carboxylate de tert-butyle. (M+H)+= 479
Ex 29b: 5-Amino-3-[bis(tert-butoxycarbonyl)amino]-1H-indazole-1-carboxylate de tertbutyle Dans une bouteille de Parr, le 3-[bis(tert-butoxycarbonyl)amino]-5-nitro-1H-indazole-1-carboxylate de tert-butyle (9,5 g, 19,9 mmoles) est mis en solution dans 200 mL d'éthanol et le palladium sur charbon 5% (0,845 g) est ajouté sous N2. Le milieu réactionnel est agité sous atmosphère d'hydrogène pendant 4h. Après filtration du catalyseur et évaporation de l'éthanol, 8,6 g de 5-amino-3-[bis(tert-butoxycarbonyl)amino] -5-nitro-1H-indazole-1-carboxylate de tert- butyle sont récupérés. (M+H)+ = 449
Ex 29c : 5-({[(S)-[(2S)-1-Allylpipéridin-2-yl](3,4-dichlorophényl)méthyl]carbamoyl} amino)-3-[bis(tert-butoxycarbonyl)amino]-1H-indazole-1-carboxylate de tert-butyle Ce composé est préparé à partir de (0,35 g, 0,79 mmole) et de (S)-1-[(2S)-1-allylpipéridin-2-yl]- 1-(3,4-dichlorophényl)méthanamine ( 0,35 g, 1,2 mmoles) en suivant le procédé décrit dans l'exemple 3a. (M+H)+= 773
Ex 29d: 3-[Bis(tert-butoxycarbonyl)amino]-5-[({(S)-(3,4-dichlorophényl)[(2S) -pipéridin-2-yl] méthyl}carbamoyl)amino]-1H-indazole-1-carboxylate de tert-butyle Ce composé est préparé à partir de 5-({[(S)-[(2S)-1-allylpipéridin-2-yl](3,4-dichlorophényl)méthyl]carbamoyl} amino)-3-[bis(tert-butoxycarbonyl)amino]-1 H-indazole-1-carboxylate de tert-butyle (0,5 g, 0,64 mmole) en suivant le procédé décrit dans l'exemple 3b. (M+H)+= 733 Ex 29e 1-(3-Amino-IH-indazol-5-yl)-3-{(S)-(3,4-dichlorophényl)[(2S) -pipéridin-2-yl]méthyl} urée Dans un ballon muni d'un agitateur magnétique, la 3-[bis(tert-butoxycarbonyl)amino]-5-[({(S)-(3,4-dichlorophényl)[(2S) -pipéridin-2-yl] méthyl}carbamoyl)amino]-1 H-indazole-1-carboxylate de tert-butyle (0,19 g, 0,25 mmole) est dissoute dans le dioxane (2.5 mL). Une solution 4N d'HCI dans le dioxane (2,5 mL, 10 mmoles) est alors additionnée. Le mélange réactionnel est agité pendant 3h à température ambiante et concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange CH2Cl2 /MeOH /NH4OH (98/2/0,2 à 90/10/1). On obtient 0,07 g d'huile qui est traitée par une solution 0,2N d'HCI dans l'éther éthylique. Après filtration, on obtient le 1-(3-amino-1H-indazol-5-yl)-3-{(S)-(3,4-dichlorophényl)[(2S) -pipéridin-2-yl]méthyl}urée sous forme de dichlorhydrate. (M+H)+ = 432, PF= 214 C. RMN 'H (DMSO, 200 MHz): S (ppm) 8,95 (s, 1H), 8,80-8,50 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,50-7,30 (m, 4H), 4,90 (t, 1H), 1,85-1,20 (m, 6H).
Ex 30 : 1-(1H-Indazol-5-yl)-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)-phénylméthyl]-1, 3-dihydro-imidazol-2-one ((S,2S),(R,2R))
Ex 30a: 2,2-(Diméthoxyéthyl)-[(1-méthylpipéridin-2-yi)-phénylméthyl]amine ((S,2S),(R,2R)) Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, la 1-[1-méthylpipéridin-2-yl]-1- phénylméthylamine ((S,2S),(R,2R)) (0,4 g, 1,96 mmoles) est dissoute dans 6 mL de THF. Le 2,2-diméthoxyethanal (0,37 mL, 2,45 mmoles) et le triacétoxyborohydrure de sodium (0,622 g, 2,94 mmoles) sont ajoutés successivement. Après une nuit d'agitation, le milieu réactionnel est partagé entre une solution saturée de bicarbonate de sodium et du dichlorométhane. La phase organique est récupéré et chromatographié sur gel de silice (éluant: CH2Cl2/MeOH /NH4OH, 98/2/0,2) pour donner 0,363 g de 2,2-(diméthoxyéthyl)-[(1-méthylpipéridin-2-yl)-phénylméthyl]amine ((S,2S),(R,2R)). (M+H)+= 293.
Ex 30b 5-{3-(2,2-Diméthoxyéthyl)-3-[(méthylpipéridin-2-yl)-phénylméthyl]-uréido} -indazole-1-carboxylate de tert-butyle ((S,2S),(R,2R)) Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, la 2,2-(diméthoxyéthyl)-[(1-méthylpipéridin-2-yl)-phénylméthyl]amine ((S,2S),(R,2R)) (0,2 g, 0,86 mmole) est mise en solution dans 9 mL de CH2Cl2à 0 C. La triéthylamine (0,16 mL, 1,11 mmoles) et le triphosgène (0,084 g, 0,28 mmole) sont ajoutés successivement. Après 3h d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi à 0 C et le 5-amino-3-méthylindazole-1-carboxylate de tert-butyle (0,376 g, 1,29 mmoles) est additionné. Après 1 nuit d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est partagé entre 100 mL de CH2Cl2 et 20mL d'une solution saturée de NaHCO3. Après séchage de la phase aqueuse sur du Na2SO4 et évaporation, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2Cl2/MeOH /NH4OH, 95/5/0,5) pour donner 0,48 g de 5-{3-(2,2-(diméthoxyéthyl)-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)-phénylméthyl] -uréido}-indazole-1- carboxylate de tert-butyle ((S,2S),(R,2R)). (M+H)+= 552.
Ex 30c 1-(1H-Indazol-5-yl)-3-[(1-méthylpipéridin-2-yi)-phénylméthyl]-1, 3-dihydro-imidazol-2-one ((S,2S),(R,2R)) Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, le 5-{3-(2,2-(diméthoxyéthyl)-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)-phénylméthyl] -uréido}-indazole-1-carboxylate de tert-butyle ((S,2S),(R,2R)) (0,36 g, 0,65 mmoles) est dissout dans 4 mL d'acide trifluoroacétique. Après une nuit d'agitation, la solution est neutralisée par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Le milieu est extrait par le CH2Cl2 et évaporé. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (éluant: CH2Cl2/MeOH, 93/7) pour fournir 0,18 g de 1-(1H-indazol-5-yl)-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)-phénylméthyl]-1, 3-dihydro-imidazol-2-one((S,2S),(R,2R)). (M+H)+= 388, PF (fumarate) = 231-232 C. RMN 'H (DMSO, 200 MHz): S (ppm) 8,04 (d, J=1 Hz, 1H), 7,93 (dd, J=1,0, 1,9 Hz, 1H), 7,66-7,22 (m, 8H), 7,08 (d, J=3,1 Hz, 1H), 6,94 (d, J=3,1Hz, 1H), 6,57 (s, 2H), 5,29 (d, J= 10,8 Hz, 1H), 3,55 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,73-1,11 (m, 6H).
Ex 31 : 1-{(S)-(3,4-Dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3(1H-indazol-5-yl)thiourée Dans un tricol équipé d'un agitateur magnétique et placé sous atmosphère d'azote, la (S)-1-[(2S)-1-allylpipéridin-2-yl]-1-(3,4-dichlorophényl)méthanamine (0, 10 g, 0,35 mmole) est mise en solution dans le dichlorométhane (2,5 mL). Le 5-isothiocyanato-1H-indazole (0,06 g, 0,35 mmole) est additionné par petites quantités. Le milieu réactionnel est agité pendant 24 h et concentré sous vide. On obtient la 1-[(S)-[(2S)-1-allylpipéridin-2-yl](3,4-dichlorophényl)méthyl]-3(-1H-indazol-5-yl)thiourée. Dans un tricol équipé d'un agitateur magnétique, l'acide 1,3- diméthylbarbiturique (0,16 g, 1,0 mmole) et Pd(PPh3)4 (0,04 g, 0,04 mmole) sont mis en solution dans le dichlorométhane (5 mL) et le mélange est porté au reflux pendant 15 min. II est alors additionné à la 1-[(S)-[(2S)-1-allylpipéridin-2-yl](3,4-dichlorophényl)méthyl]-3(-1H-indazol-5-yl)thiourée en solution dans le dichlorométhane (2.5 mL) . Le milieu réactionnel est additionné de deux gouttes d'eau et agité au reflux pendant 18h. Après refroidissement à température ambiante, le milieu est concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange CH2Cl2 /MeOH / NH4OH (99,5/0,5/0, 05 à 95/5/0,5). 0,06 g de 1-{(S)-(3,4-dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3(1H-indazol-5-yl)thiourée est obtenue et traitée par l'acide fumarique dans un mélange éthanol/éther éthylique pour donner le fumarate. (M+H)+ = 434, PF=145 C. RMN 'H (DMSO, 200 MHz): S (ppm) 8,90 (m, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,65-7,20 (m, 5H), 6,55 (s, 2H), 5,45 (d, 1H), 3,25-2,90 (m, 2H), 1,80-1,15 (m, 6H).
Ex 32 : 3-(1H-Indazol-5-yl)-1-méthyl-1-[(1-méthylpipéridin-2-yl)-phénylméthyl] urée ((S,2S),(R,2R)) Ex 32a: N-[(1-Méthylpipéridin-2-yl)-phénylméthyl] formamide ((S,2S),(R,2R)) Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, la ((S,2S),(R,2R)) 1-[1-méthylpipéridin-2-yl]-1-phénylméthylamine (1,57 g, 7,68 mmoles) est dissoute dans le 5 mL de DMF. L'acide formique (0,49 mL, 13,06 mmoles) est alors ajouté et le milieu réactionnel est porté à 105 C pendant 30 minutes. Après refroidissement à température ambiante, le milieu est dilué par de l'eau, neutralisé par de l'hydroxyde de sodium et extrait par un mélange de CH2Cl2 et d'isopropanol. Après évaporation des solvants, le résidu est repris par de l'acétate d'éthyle et lavé à l'eau pour fournir 1,25 g de N-[(1-méthylpipéridin-2-yl)-phénylméthyl]formamide ((S,2S),(R,2R)). (M+H)+ = 233.
Ex 32b: Méthyl-[(1-méthylpipéridin-2-yl)-phénylméthyl]amine ((S,2S),(R,2R)) Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, le N-[(1-méthylpipéridin-2-yl)-phénylméthyl]formamide ((S,2S),(R,2R)) (0,4 g, 1,72 mmoles) est dissout dans 15 mL de THF à 0 C. L'hydrure double de sodium et d'aluminium (0,327 g, 8,61 mmoles) est additionné et le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 1 heure. On laisse revenir à température ambiante et le milieu est traité par une solution d'hydroxyde de sodium. L'extraction avec un mélange de CH2Cl2 et d'isopropanol fournit 0,341 g de méthyl-[(1-méthylpipéridin-2-yl)-phénylméthyl]amine ((S,2S),(R,2R)). (M+H)+ = 219.
Ex 32c: 5-{3-Méthyl-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)-phénylméthyl]-uréido} -indazole-1-carboxylate de tert-butyle ((S,2S),(R,2R)) Dans un tricol muni d'un barreau magnétique, le 5-amino-3-méthylindazole-1-carboxylate de tert-butyle (0,1 g, 0,43 mmole) est dissout dans 6 mL de CH2Cl2 à 0 C. La triéthylamine (0,05 mL, 0,34 mmole) et le triphosgène (0,064 g, 0,21 mmole) sont ajoutés successivement. Après 6h d'agitation à température ambiante, la méthyl-[(1-méthylpipéridin-2-yl)-phénylméthyl]amine ((S,2S),(R,2R)) (0,168 g, 0,77 mmole) solubilisée dans 3 mL de CH2Cl2 est additionnée. Après 1 nuit d'agitation, le milieu réactionnel est évaporé et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2Cl2/MeOH, 97/3) pour donner 0,18 g de 3-méthyl-5-({[1-méthylpipéridin-2-yl](phényl)méthyl]carbamoyl}amino) indazole-1-carboxylate de tert-butyle ((S,2S),(R,2R)). (M+H)+== 478.
Ex 32d : 3-(1H-Indazol-5-yl)-1-méthyl-1-[(1-méthylpipéridin-2-yl)-phénylméthyl] urée ((S,2S),(R,2R)) Dans un ballon muni d'un barreau magnétique, le 3-méthyl-5-({[1-méthylpipéridin-2-yl](phényl)méthyl]carbamoyl}amino) indazole-1-carboxylate de tert-butyle((S,2S),(R,2R)) (0,18 g, 1,88 mmoles) est mis en solution dans 10 mL de méthanol et une solution méthanolique 0.5 M de méthylate de sodium (5 mL, 2,5 mmoles) est additionnée. Après 8 heures d'agitation, le mélange réactionnel est versé sur de l'eau et extrait à l'aide d'un mélange de CH2Cl2 et d'isopropanol. Après évaporation des solvants, le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : CH2Cl2/MeOH, 93/7) pour donner 0,03 g de 3-(1H-indazol-5-yl)-1-méthyl-1-[(1-méthylpipéridin-2-yl)-phénylméthyl] urée ((S,2S),(R,2R)). Le produit obtenu est traité par un excès molaire d'acide fumarique dans l'éthanol. Le sel de l'acide fumarique cristallise après l'addition d'éther diisopropylique. (M+H)+ = 378, PF=194 C. RMN 'H (DMSO, 200 MHz): 8 (ppm) 8,19 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,78 (t, J=1,3 Hz, 1H), 7,45-7,19 (m, 8H), 6,50 (s, 1H), 5,56 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,59-2,73 (m, contient eau du DMSO), 1,73-1,09 (m, 6H).
Ex 33: 1-(1H-Indazol-5-yl)-1-méthyl-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl] urée ((S,2S),(R,2R))
Ex 33a : 5-Amino-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-indazole Dans une bouteille de Parr, le 5-nitro-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-indazole (1,8 g, 6,14 moles) est dissout dans 15 mL de méthanol et le palladium sur charbon 10% (0,5 g, 0,25 mmole) est addtionné sous N2. Le milieu réactionnel est agité sous 40 psi d'hydrogène pendant 24h. Après filtration du catalyseur et évaporation du méthanol, 1,5 g de 5-amino-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl} indazole sont récupérés. (M+H)+= 264.
Ex 33b: N-[1-{[2-(Triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-indazol-5-yl]formamide Dans un tricol muni d'un barreau magnétique, l'anhydride acétique (1,6 mL, 17,08 mmoles) est additionné à une solution d'acide formique (0,64 mL, 17,08 mmoles) dans 20 mL de THF à 0 C. Après 2 heures d'agitation, le milieu réactionnel est refroidit à -20 C et le 5-amino-1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}indazole (1,5 g, 5,69 mmoles) en solution dans 5 mL de THF est additionné. Après 4 heures de réaction entre -10 et -20 C, le milieu réactionnel est évaporé et le résidu est repris par une solution d'hydroxyde de sodium et extrait au CH2Cl2. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et évaporée pour donner 1,22 g de N-[1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-indazol-5-yl]formamide. (M+H)+ = 292.
Ex 33c: Méthyl-[1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-indazol-5-yl]amine Dans un tricol muni d'un barreau magnétique, le N-[1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-indazol-5-yl]formamide (0,515 g, 1,77 mmoles) est dissout dans 10 mL de THF et l'hydrure double de lithium et d'aluminium 1M dans le THF (8,9 mL, 8,86 mmoles) est additionné. Après 2 heures d'agitation, le milieu est hydrolysé et extrait à l'aide d'acétate d'éthyle pour fournir 0,25 g de méthyl-[1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-indazol-5-yl]amine. (M+H)+ = 278.
Ex 33d: 1-Méthyl-3-[(1-méthylpipéridin-2-yi)(phényl)méthyl]-1-(1-{[2(triméthylsilyl)éthoxy] méthyl}-(indazol-5-yl)urée ((S,2S),(R,2R)) Ce composé est préparé suivant le procédé décrit dans l'exemple 32c à partir de méthyl-[1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-indazol-5-yl]amine (0,25 g, 0,45 mmole). 0,09 g de 1-méthyl-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]-1-(1-{[2(triméthylsilyl)éthoxy] méthyl}-(indazol-5-yl)urée ((S,2S),(R,2R)) est obtenue. (M+H)+ = 508.
Ex 33e: 1-(1H-Indazol-5-yl)-1-méthyl-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl] urée ((S,2S),(R,2R)) Ce composé est préparé suivant le procédé décrit dans l'exemple 17g à partir de 1-méthyl-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]-1-(1-{[2(triméthylsilyl) éthoxy]méthyl}-(indazol-5-yl)urée ((S,2S),(R,2R)) (0,043 g, 0,08 mmole). 0,014 g de 1-(1H-indazol-5-yl)-1-méthyl-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl] urée ((S,2S),(R,2R)) est obtenue. Le produit obtenu est traité par un excès molaire d'acide fumarique dans l'éthanol. Le sel de l'acide fumarique cristallise après l'addition d'éther diisopropylique. (M+H)+ = 378, PF = 205 C. RMN 'H (DMSO, 200 MHz): 5 (ppm) 8,05 (d, J = 1Hz, 1H), 7,65 (d, J = 1Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34-7,10 (m, 7H), 6,51 (s, 2,5H), 6,09 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,59 (t, J = 6,2Hz, 1H), 3,14 (s, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2.00 (s, 3H), 1,68-1,06 (m, 6H).
Ex 34 (3,5-Dichlorophényl)[pipéridin-2-yl]méthyl 1H-indazol-5-ylcarbamate ((S,2S),(R,2R))
Ex 34a 2-[(3,5-Dichlorophényl){[(1-{[2-(triméthylsilyl)ethoxy]méthyl}-1 H-indazol-5- yI)carbamoyl]oxy}méthyl]pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle ((S,2S),(R,2R)) Dans un tricol équipé d'un agitateur magnétique et placé sous atmosphère d'azote, le 2-[(3,5-dichlorophényl)(hydroxy)méthyl]pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (0,46g, 1,3 mmoles) est mis en solution dans le dichlorométhane (6 mL) à 4 C. La triéthylamine (0,23 mL, 1,7 mmoles) et le triphosgène (0,11g, 0,4 mmoles) sont additionnés sucessivement. Le milieu réactionnel est agité pendant 6h à température ambiante. La 1-{[2-(triméthylsilyl)éthoxy]méthyl}-1H-indazol-5-amine (0,5 g, 1,9 mmoles) en solution dans le dichlorométhane (3 mL) est alors ajouté. Le milieu réactionnel est agité 18h à température ambiante. Il est alors lavé avec une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, séché sur sulfate de sodium et concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange heptane/AcOEt 7/3 puis 2/1. On obtient 0,4 g de 2-[(3,5-dichlorophényl){[(1-{[2-(triméthylsilyl)ethoxy]méthyl} -1H-indazol-5-yl)carbamoyl]oxy} méthyl]pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle ((S,2S),(R,2R)). (M + H)+ = 649,2
Ex 34b: (3,5-Dichlorophényl)[pipéridin-2-yl]méthyl 1H-indazol-5-ylcarbamate((S,2S),(R,2R)) Dans un ballon muni d'un agitateur magnétique et placé sous atmosphère d'azote, le 2-[(3,5-dichlorophényl){[(1-{[2-(triméthylsilyl)ethoxy]méthyl}-1 H-indazol-5-yl)carbamoyl] oxy} méthyl]pipéridine-1- carboxylate de tert-butyle ((S,2S),(R,2R)) (0,4 g, 0,6 mmoles) est mis en solution dans le dioxane (5 mL). Une solution 4N d'HCI dans le dioxane (5 mL, 20 mmoles) ainsi que 2 gouttes d'eau sont alors additionnées. Le mélange réactionnel est agité pendant 5h à température ambiante et concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange CH2Cl2/MeOH/NH4OH (99/1/0,1 à 97/3/0,3). On obtient 0,06 g d'huile qui est traitée par une solution 0,2N d'HCI dans l'éther éthylique. Après filtration, on obtient le (3,5-dichlorophényl)[pipéridin-2-yl]méthyl 1H-indazol-5-ylcarbamate ((S,2S),(R,2R)) sous forme de chlorhydrate. (M + H)+ = 419,2, PF=220 C (chlorhydrate) RMN 'H (DMSO, 200 MHz): 8 (ppm) 9,91 (s, 1H), 9,05 (m, 1H), 7,95 (d, J = 1Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1Hz, 1H), 7,65 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,8Hz, 2H), 7,49-7,41 (m, 1H), 7,38-7, 30 (m, 1H), 5,67 (d, J = 8,5Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 1,85-1,28 (m, 6H). Ex 35 : (S)-(3-Chloro-5-fluorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl 1 H-indazol-5-ylcarbamate
Ex 35a: (2S)-2-[(S)-(3-Chloro-5-fluorophényl){[(1-{[2-(triméthylsilyl)ethoxy] méthyl}-1H-indazol-5-yl)carbamoyl]oxy}méthyl]pipéridine-1- carboxylate de tert-butyle 10 Le composé est préparé selon l'exemple 34a en remplaçant le 2-[(3,5-dichlorophényl)(hydroxy) méthyl]pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle par le (2S)-2-[(S)(3-chloro-5-fluorophényl)(hydroxy)méthyl] pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (0,25 g, 0,73 mmoles). (M + H)+ = 633,5.
15 Ex 35b:(S)-(3-Chloro-5-fluorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl 1H-indazol-5-ylcarbamate Le composé est préparé selon l'exemple 34b à partir du composé préparé dans l'exemple 35a. (M + H)+ = 403,2, PF=226 C (chlorhydrate). RMN 'H (DMSO, 200MHz): 8 (ppm) 9,87 (s, 1H), 9,03 (m, 1H), 7,95 (d, J = 1Hz, 1H), 7,82 (d, J=1 Hz, 1H), 7,53-7,26 (m, 5H), 5,68 (d, J = 8.2Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 1,83-1,30 (m, 6H). 20 Ex 36: (3-Chloro-5-fluorophényl)(1-méthylpipéridin-2-yl)méthyl 1H-indazol-5-yl carbamate Dans un ballon muni d'un agitateur magnétique et placé sous atmosphère d'azote, le carbamate de l'exemple 35 (0,12 g, 0,3 mmole) est mis en solution dans le méthanol (2 mL). Le formaldhéhyde (0,11 mL, 1,4 mmoles), le cyanoborohydrure de sodium (0,02g, 0,3 mmole) et 25 l'acide acétique (0,02 rnL, 0,3 mmole) sont alors successivement additionnés. Le milieu réactionnel est agité pendant 18h à température ambiante puis concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange CH2Cl2 ; MeOH ; NH4OH (98/2/0,2 puis 96/4/0,4). On obtient 0,08 g d'huile qui est traitée par une solution 0. 2N d'HCI dans l'éther éthylique. Après filtration, on obtient le (3-chloro-5-fluorophényl)(1-méthylpipéridin- 30 2-yl)méthyl 1H-indazol-5-yl carbamate sous forme de chlorhydrate. (M + H)+ = 415,15, PF= 172 C (chlorhydrate). RMN 'H (DMSO, 200 MHz): S (ppm) 12,94 (s, 0,8H), 10,18-9,76 (m, 1,5H), 7,96 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,55-7,27 (m, 5H), 6,20-5,73 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 1,98-1,02 (m, 6H).
35 Ex 37 : (R)-(3,4-Dichlorophényl)[(2R)-pipéridin-2-yl]méthyl 1H-indazol-5-ylcarbamate Ex 37a: (2R)-2-[(R)-(3,5-Dichlorophényl){[(1-{[2-(triméthylsilyl)ethoxy]méthyl} -1H-indazol-5-yI)carbamoyl]oxy}méthyl]pipéridine-1- carboxylate de tert-butyle Le composé est préparé selon l'exemple 34a à partir de la (2R)-2-[(3,4-dichlorophényl)(hydroxy)méthyl]pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle. (M + H)+ = 649,75 Ex 37b : (R)-(3,4-Dichlorophényl)[(2R)-pipéridin-2-yl]méthyl 1H-indazol-5-ylcarbamate Le composé est préparé selon l'exemple 34b à partir du ((2R)-2-[(R)-(3,5-dichlorophényl){[(1-{[2-(triméthylsilyl)ethoxy]méthyl} -1H-indazol-5-yl)carbamoyl]oxy}méthyl]pipéridine-1- carboxylate de tert-butyle. (M + H)+ = 419,45, PF=210 C (chlorhydrate). RMN 'H (DMSO, 200 MHz): â (ppm) 9,87 (s, 1H), 9,03 (m, 2H), 7,95 (d, J = 1Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1Hz, 1H), 7,71 (m, 2H), 7,48-7,38 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 5,67 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,35-3,23 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 1,82-1,28 (m, 6H).
Ex 38 : (S)-(3,4-Dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl 1H-indazol-5-ylcarbamate et (R)-(3,4-dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl 1 H-indazol-5-ylcarbamate.
Ex 38a (2S)-2-[(S)-(3,4-Dichlorophényl){[(1-(tert-butoxycarbonyl) -IH-indazol-5-yI)carbamoyl]oxy}méthyl]pipéridine-1- carboxylate de tert-butyle et (2S)-2-((R)-(3,4-dichlorophényl){[(1-(tert-butoxycarbonyl) -IH-indazol-5-yI)carbamoyl]oxy}méthyl]pipéridine-1- carboxylate de tert-butyle Dans un tricol équipé d'un agitateur magnétique et placé sous atmosphère d'azote, on place le (2S)-2-[(3,4-dichlorophényl)(hydroxy)méthyl]pipéridine-1-carboxylate detert-butyle (1,9 g, 5,2 mmoles) en solution dans l'acétonitrile (30 mL). On ajoute alors le N,N'-disuccinimylcarbamate (2,05 g, 8 mmoles) et la triéthylamine (2,19 mL, 15,6 mmoles) et le milieu réactionnel est agité pendant 4h à température ambiante. Après concentration du milieu réactionnel par évaporation sous pression réduite, le résidu ainsi obtenu est repris par une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate et la phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle (3x30 mL). La phase organique est lavée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée par évaporation sous pression réduite. Le résidu obtenu est dilué dans du dichlorométhane (15 mL). Cette solution est ensuite ajoutée goutte à goutte à une solution préalablement préparée et placée dans un monocol de 5-amino-N-tertbutoxycarbonyl-IH-indazole (1,45 g, 6,2 mmoles), de dichlorométhane (40 mL) et de triéthylamine (1,1 mL, 7,8 mmoles). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant une nuit. Sont ajoutés alors 40 mL de dochlorométhane et 30 mL de solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate. Après décanrtation, la phase organique est lavée avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée par évaporation sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice élué avec un mélange cyclohexane/AcOEt 3/1. On obtient ainsi le (2S)-2-[(S)-(3,4-dichlorophényl){[(1-(tert-butoxycarbonyl) -1H-indazol-5-yl)carbamoyl]oxy} méthyl]pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (0,215 g) sous forme d'une laque incolore et le (2S)-2-[(R)-(3,4-dichlorophényl){[(1-(tert-butoxycarbonyl)-1 H-indazol-5-yl)carbamoyl]oxy}méthyl]pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle -(0,434 g) sous forme d'une meringue blanche. (M-H)- = 617. 55 Ex 38b: (S)-(3,4-Dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl 1H-indazol-5-ylcarbamate Dans un ballon muni d'un agitateur magnétique, on place le (2S)-2-[(S)-(3,4-dichlorophényl){[(1-(tert-butoxycarbonyl)-1H-• indazol-5-yl)carbamoyl]oxy}méthyl] pipéridine-1-carboxylate de tertbutyle (0,269 g) et une solution 4N d'HCI dans le dioxanne (4 mL, 15,9 mmoles). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant une nuit puis concentré par évaporation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est repris par de l'éther diisopropylique (10 mL) et le solide résultant est filtré sur verre fritté, lavé par de l'éther diisopropylique (2x5 mL) et séché sous pression réduite. On obtient ainsi 0,169 g de (S)-(3,4-dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl 1H-indazol-5-ylcarbamate sous forme de chlorhydrate. (M - H)+ = 419, PF=194 C (chlorhydrate). [a]D200c= + 46,5 1,0 (MeOH) RMN 'H (DMSO, 400MHz): E (ppm) de 1,35 à 1,82 (m, 6H) ; 2,91 (m, 1H) ; de 3,25 à 3,75 (m partiellement masqué, 2H) ; 5,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,37 (dd, J = 2,0 et 9,0 Hz, 1H) ; 7,46 (m, 2H) ; 7,74 (m, 2H) ; 7,83 (s large, 1H) ; 7,99 (s, 1H) ; de 8,92 à 9,20 (m, 2H) ; 9,92 (s large, 1H) .
Ex 38c: (R)-(3,4-Dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl 1H-indazol-5-ylcarbamate Le composé est préparé selon l'exemple 38b à partir du (2S)-2-[(R)-(3,4-dichlorophényl){[(1-(tert-butoxycarbonyl)-1 H-indazol-5-yl)carbamoyl]oxy}méthyl]pipéridine-1-carboxylate. (M - H)+ = 419, PF = 264 C (chlorhydrate). [a]D20 c= - 4,0 0,6 (MeOH). RMN 'H (DMSO, 400MHz): (ppm) del,30 à 1,82 (m. 6H) ; 2,91 (m, 1H) ; de 3,25 à 3,75 (m partiellement masqué, 2H) ; 6,06 (d, J = 4,0 Hz, 1H) ; 7,41 (dd, J = 2,0 et 8,5 Hz, 2H) ; 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 7,68 (s large, 1 H) ; 7,73 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,89 (s large, 1 H) ; 8,00 (s, 1 H) ; 8,80 (m, 1 H) ; 9,20 (m, 1H) ; 10,05 (s large, 1H) .
Ex 39: (S)-(3-Chloro-5-fluorophényl)[(2R)-pipéridin-2-yl]méthyl 1H-indazol-5-ylcarbamate et (R)-(3-chloro-5-fluorophényl)[(2R)-pipéridin-2-yl]méthyl 1H-indazol-5-ylcarbamate
Ex 39a: (2R)-2-[(S)-(3-Chloro-5-fluorophényl){[(1-(tert-butoxycarbonyl) -IH-indazol-5-yl)carbamoyl]oxy}méthyl]pipéridine-1- carboxylate de tert-butyle Le composé est obtenu comme décrit dans l'exemple 38a à partir du (2R)-2-[(S)-(3-chloro-5- fluorophényl)(hydroxy)méthyl] pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (0,6 g, 1,74 mmoles). (M - H)- = 601
Ex 39b: (2R)-2-[(R)-(3-Chloro-5-fluorophényl){[(1-(tert-butoxycarbonyl) -1H-indazol-5-yI)carbamoyl]oxy}méthyl]pipéridine-1- carboxylate de tert-butyle Le composé est obtenu comme décrit dans l'exemple 38a à partir du (2R)-2-[(R)-(3-chloro-5-fluorophényl)(hydroxy)méthyl] pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (0,6 g, 1,74 mmoles). (M - H)- = 601
Ex 39c: (S)-(3-Chloro-5-fluorophényl)[(2R)-pipéridin-2-yl]méthyl 1H-indazol-5-ylcarbamate Le composé est obtenu comme décrit dans l'exemple 38b à partir du (2R)-2-[(S)-(3-chloro-5-fluorophényl){[(1-(tert-butoxycarbonyl)-1 H-indazol-5-yl)carbamoyl]oxy}méthyl]pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (0,5 g, 0,83 mmole) préparé dans l'exemple 39a. (M - H)+ = 403, PF 240 C (chlorhydrate), [a]ô 00c= - 8.0 0.6 (MeOH) RMN 'H (DMSO, 400MHz): S (ppm) de 1,30 à 1,82 (m, 6H) ; 2,92 (m, 1H) ; 3,30 (m, 1H) ; 3,63 (m, 1H) ; 6,09 (d, J = 3,5 Hz, 1H) ; 7,27 (d large, J = 9,0 Hz, 1 H) ; 7,37 (s large, 1 H) ; 7,42 (dd, J = 2,0 et 8,5 Hz, 1H) ; 7,48 (m partiellement masqué, 1H) ; 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 7,89 (s large, 1 H) ; 8,00 (s, 1 H) ; 8,80 (m, 1 H) ; 9,23 (m, 1H) ; 10,05 (s large, 1H) ; 13,0 (m étalé, 1H) .
Ex 39d: (R)-(3-Chloro-5-fluorophényl)[(2R)-pipéridin-2-yl]méthyl 1H-indazol-5-ylcarbamate Le composé est obtenu comme décrit dans l'exemple 38b à partir du (2R)-2-[(R)-(3-chloro-5-fluorophényl){[(1-(tert-butoxycarbonyl)-1 H-indazol-5-yl)carbamoyl]oxy}méthyl]pipéridi ne-1-carboxylate de tert-butyle (0,144 g, 0,238 mmole) préparé dans l'exemple 39b. (M - H)+ = 403, PF ù 200 C (chlorhydrate), [a]D200c= - 57,7 1,0 (MeOH) RMN 'H (DMSO, 400 MHz): â (ppm) de 1,36 à 1,85 (m, 6H) ; 2,90 (m, 1H) ; de 3,20 à 3,73 (m partiellement masqué, 2H) ; 5,72 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,35 (m, 2H) ; 7,42 (s large, 1H) ; 7,50 (m, 2H) ; 7,84 (s large, 1H) ; 8,00 (s, 1 H) ; de 8,80 à 9,10 (m, 2H) ; 9,86 (s large, 1H) ; 12,8 (m étalé, 1H) .
Ex 40: (R)-(3-Chloro-5-fluorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl 1H-indazol-5-ylcarbamate 20 Ex 40a: (2S)-2-[(R)-(3-Chloro-5-fluorophényl){[(1-(tert-butoxycarbonyl) -1H-indazol-5-yl)carbamoyl]oxy}méthyl]pipéridine-1- carboxylate de tert-butyle Le composé est obtenu comme décrit dans l'exemple 38a à partir du (2S)-2-[(R)-(3-chloro-5-fluorophényl)(hydroxy)méthyl] pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (0,2 g, 0,58 mmole). (M - 25 H)+ = 601. Ex 40b: (R)-(3-Chloro-5-fluorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl 1H-indazol-5-ylcarbamate Le composé est obtenu comme décrit dans l'exemple 38b à partir du (2S)-2-[(R)-(3-chloro-5-fluorophényl){[(1-(tert-butoxycarbonyl)-1 H-indazol-5-yl)carbamoyl]oxy}méthyl]pipéridine-1- 30 carboxylate de tert-butyle (0.130g, 0.215 mmole) préparé dans l'exemple 40a. (M - H)+ = 403, PF ù 220 C (chlorhydrate), [a]p20 c= +14,0 (MeOH). RMN 'H (DMSO, 400 MHz): 8 (ppm) de 1,30 à 1,85 (m, 6H) ; 2,93 (m, 1 H) ; 3,31 (m, 1 H) ; 3,65 (m, 1 H) ; 6,09 (d, J = 4,0 Hz, 1 H) ; 7,27 (d large, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,35 (s large, 1H) ; 7,42 (dd, J = 1,5 et 8,5 Hz, 1H) ; 7,50 (m, 2H) ; 7,90 (s large, 1H) ; 8,00 (s, 1H) ; 8,71 (m, 1 H) ; 9,15 (m, 1 H) ; 10,05 (s large, 1 H) ; 13,0 (m 35 étalé, 1 H) .
Ex 41 : 3-{[(1 H-Indazol-5-ylcarbamoyl)oxy][(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-benzoate d'éthyle Ex41 a:5-[({[(2S)-1-(tert-Butoxycarbonyl)pipéridin-2-yl][3(éthoxycarbonyl) phényl]méthoxy) carbonyl)amino]-1 H-indazole-1-carboxylate de tert-butyle 57 Dans un monocol équipé d'une agitation magnétique, on charge le (2S)-2-{[3-(éthoxycarbonyl)phényl](hydroxy)méthyl}pipéridine-1carboxylate de tert-butyle (4,7 g, 12,8 mmoles) en solution dans de l'acétonitrile (85 mL) avec le N,N'-disuccinimidyl carbonate (13.1 g, 51 mmoles). On coule ensuite la triéthylamine (8,95 ml, 64 mmoles) et on agite le milieu réactionnel 4 heures à une température voisine de 20 C. Le milieu réactionnel est concentré à sec et le résidu d'évaporation est repris avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium (50 mL) et extrait avec deux fois 40 mL d'acétate d'éthyle. Un insoluble persistant est éliminé par filtration des phases organiques sur un verre fritté. Le filtrat est séché sur sulfate de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite pour donner l'intermédiaire activé. Dans un second monocol équipé d'une agitation magnétique, on charge le 5-amino-indazole-1-carboxylate de tert-butyle (3 g, 12,8 mmoles) avec du dichlorométhane (125 mL) et de la triéthylamine (2,7 mL, 19,1 mmoles). Sur cette solution, on coule l'intermédiaire activé en solution dans du dichlorométhane (40 mL) en environ 10 minutes. Le milieu réactionnel est agité aux environs de 20 C pendant 16 heures. On hydrolyse le milieu avec une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium (80 mL), on décante et réextrait la phase aqueuse avec du dichlorométhane (30 mL). Les extraits organiques réunis sont séchés sur du sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite. L'huile grenat isolée est chromatographiée sur 420 g de gel de silice 60, granulométrie 15-40pm, contenu dans une colonne de 5 cm de diamètre, en éluant avec un mélange de cyclohexane/ acétate d'éthyle 7/3 v/v, sous une surpression de 0.6 bar d'argon. L'évaporation des fractions permet d'obtenir 1,53g de 5-[({[(2S)-1-(tert-butoxycarbonyl)pipéridin-2-yl][3-(éthoxycarbonyl) phényl]méthoxy}carbonyl)amino]-1H-indazole-1-carboxylate de tert-butyle sous forme d'une meringue blanche. (M - H)- = 621. RMN 'H (DMSO, 400 MHz) : mélange 70% - 30% d'isomères, 8 (ppm) de 0,98 à 2,00 (m, 27H) ; 2,98 (m, 1H) ; 3,90 (m étalé, 1H) ; 4,33 (q, J = 7,5 Hz, 2H) ; 4,50 (m étalé, 1H) ; 6,09 (d, J = 10,0 Hz, 0,7H) ; 6,23 (d large, J = 9,0 Hz, 0,3H) ; 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 0,7H) ; 7,58 (m, 1,3H) ; 7,68 (d large, J = 7,5 Hz, 0,7H) ; 7,75 (d large, J = 7,5 Hz, 0,3H) ; de 7,85 à 8,00 (m, 3H) ; 8,04 (s large, 0,7H) ; 8,08 (s large, 0,3H) ; 8,32 (s, 0,7H) ; 8,34 (s, 0,3H) ; 9,82 (m étalé, 0,3H) ; 10,1 (s, 0,7H) .
Ex 41 b :3-{[(1 H-Indazol-5-ylcarbamoyl)oxy][(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-benzoate d'éthyle Le composé est obtenu comme décrit dans l'exemple 38b à partir du 5-[({[(2S)-1-(tertbutoxycarbonyl)pipéridin-2-yl][3-(éthoxycarbonyl)phényl] méthoxy}carbonyl)amino]-1 H-indazole-1-carboxylate de tert-butyle préparé dans l'exemple 41a et en agitant le milieu réactionnel pendant 4 heures au lieu d'une nuit. (M - H)+ = 423, PFù174 C (chlorhydrate). RMN 'H (DMSO, 400 MHz): 8 (ppm) de 1,20 à 1,80 (m, 9H) ; 2,96 (m, 1H) ; 3,34 (m, 1H) ; 3,68 (m, 1H) ; 4,35 (q, J = 7,5 Hz, 2H) ; 5,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H) ; 7,38 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1H) ; 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H) ; 7,62 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,72 (d large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,83 (s large, 1 H) ; de 7, 94 à 8,05 (m, 3H) ; 9,13 (m étalé, 2H) ; 9,92 (s large, 1H) ; 13,1 (m étalé, 1H). 58 Ex 42 : 1 H-Indazol-5-y1 carbamate de {3-[(4-tert-butylphényl)carbamoyl]phényl}[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyle
Ex 42a: (2S)-2-{[(1H-Indazol-5-ylcarbamoyl)oxy][3-(méthoxycarbonyl)phényl]méthyl} pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle Dans un monocol équipé d'une agitation magnétique, on charge le 5-[({[(2S)-1-(tertbutoxycarbonyl)pipéridin-2-yl][3-(éthoxycarbonyl)phényl] méthoxy}carbonyl)amino]-1 H-indazole-1-carboxylate de tert-butyle (1,52 g, 2,4 mmoles) préparé dans l'exemple 41a avec du lithium hydroxyde, monohydrate (151 mg, 3.6 mmoles), du méthanol (25 mL) et du THF (25 mL). Le milieu réactionnel est agité aux environs de 20 C pendant 64 heures à l'issue desquelles il est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu d'évaporation est repris avec de l'eau distillée (30 mL) et le tout est amené à pH voisin de 5 avec de l'acide chlorhydrique 1 N (3.6mL). Le solide présent est concrété et isolé par filtration, lavé avec trois fois 15 mL d'eau distillée, séché sous pression réduite. On obtient ainsi 1. 14g de (2S)-2-{[(1H-indazol-5-ylcarbamoyl)oxy][3-(méthoxycarbonyl)phényl]méthyl} pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle sous forme d'un solide blanc. (M+H)+ = 508. RMN 'H (DMSO, 400 MHz): mélange 70% - 30% d'isomères, S (ppm) de 1,05 à 2,00 (m, 15H) ; 2,98 (m, 1H) ; 3,86 (s, 2,1H) ; 3,87 (m étalé, 1H) ; 3,88 (s, 0,9H) ; 4,48 (m étalé, 1H) ; 6,08 (d, J = 10,0 Hz, 0,7H) ; 6,21 (d large, J = 9,0 Hz, 0,3H) ; de 7,30 à 8,10 (m, 8H) ; 9,50 (m étalé, 0,3H) ; 9,82 (m large, 0,7H) ; 12,9 (m large, 1 H) .
Ex 42b: Acide 3-{[(2S)-1-(tert-butoxycarbonyl)pipéridin-2-yl][(1H-indazol-5-ylcarbamoyl) oxy] méthyl}benzoïque Dans un monocol équipé d'une agitation magnétique, on charge le (2S)-2-{[(1H-indazol-5-ylcarbamoyl)oxy][3-(méthoxycarbonyl)phényl]méthyl} pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (1,14g, 2,24 mmoles) avec du lithium hydroxyde, monohydrate (293 mg, 6,9 mmoles), du méthanol (5 mL) , du THF (5 mL), et de l'eau (5 mL). Le milieu réactionnel est agité aux environs de 20 C pendant 16 heures à l'issue desquelles il est concentré à sec sous pression réduite et le résidu est repris avec de l'eau distillée (30 mL) puis amené à un pH voisin de 4-5 avec de l'acide chlorhydrique 1N (6,9 mL). Le précipité formé est ensuite isolé par filtration, lavé avec de l'eau distillée (jusqu'à neutralité des eaux de lavages), essoré et séché sous pression réduite pour donner 1,14 g d'acide 3-{[(2S)-1-(tert-butoxycarbonyl)pipéridin-2-yl][(1H-indazol-5-ylcarbamoyl) oxy]méthyl}benzoïque sous forme d'un solide blanc. (M+H)+ = 495, PF-178 C. RMN 'H (DMSO, 400 MHz): mélange 70% - 30% d'isomères: de 1,00 à 2,00 (m, 15H) ; 2,98 (m, 1H) ; 3,90 (m étalé, 1H) ; 4,47 (m étalé, 1H) ; 6,07 (d, J = 10,0 Hz, 0,7H) ; 6,20 (d large, J = 9,0 Hz, 0,3H) ; de 7,30 à 7,67 (m, 4H) ; de 7,80 à 8,10 (m, 4H) ; 9,52 (m étalé, 0,3H) ; 9,80 (m étalé, 0,7H) ; 12,9 (m étalé, 1H).
Ex 42c: (2S)-2-({3-[(4-tert-Butylphényl)carbamoyl]phényl}[ (1H-indazol-5-ylcarbamoyl)oxy] méthyl) pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle 59 Dans un monocol équipé d'une agitation magnétique, on charge successivement l'acide 3-{[(2S)-1-(tert-butoxycarbonyl)pipéridin-2-yl][(1H-indazol-5-ylcarbamoyl) oxy]méthyl} benzoïque ester (580 mg, 1,17 mmole), le diméthylformamide (25 mL), la 4-tert-butylaniline (187pL, 1,17 mmole), l'hydroxybenzotriazole monohydrate (174 mg, 1,28 mmole) et la N-méthylmorpholine (326 pL, 2,56 mmole). La solution jaune est agitée 10 minutes à environ 20 C puis on ajoute le chlorhydrate de 1-éthyl-3-[3-(diméthylamino)propyl]carbodiimide (247 mg, 1,28 mmole) et le milieu réactionnel est agité 16 heures à une température voisine de 20 C. Après concentration à sec sous pression réduite, le résidu est repris par un mélange d'eau distillée (30 mL) et d'acétate d'éthyle (20 mL). Après séparation, la phase aqueuse est extraite par deux fois 15 mL d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés par de l'eau distillée (20 mL), une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium (15 mL) puis une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium (15 mL), séchés sur sulfate de magnésium, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu isolé est chromatographié sur 45 g de gel de silice 60, granulométrie 15-40 {gym, contenu dans une colonne de 2 cm de diamètre, en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle/cyclohexane 3/2 v/v, sous une surpression de 0,6 bar d'argon. L'évaporation des fractions permet d'obtenir 518 mg de (2S)-2-({3-[(4-tertbutylphényl)carbamoyl]phényl}[(1 H-indazol-5-ylcarbamoyl)oxy]méthyl)pipéridine-1-carboxylate de tertbutyle sous forme d'une meringue blanche. (M+H)+ = 626. RMN 'H (DMSO, 400 MHz): mélange 70% - 30% d'isomères, (ppm) de 1,05 à 2,00 (m, 24H) ; 2,99 (m, 1 H) ; 3,90 (m large, 1H) ; 4,50 (m étalé, 0,7H) ; 4,70 (m étalé, 0,3H) ; 6,10 (d, J = 10,0 Hz, 0,7H) ; 6,24 (d large, J = 9,0 Hz, 0,3H) ; de 7,30 à 7,70 (m, 4H) ; 7,38 (d, J=9,0 Hz, 2H) ; 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ; de 7, 80 à 8,10 (m, 4H) ; 9,58 (m étalé, 0,3H) ; 9,82 (m large, 0,7H) ; 10,15 (s large, 0,7H) ; 10,25 (s large, 0,3H) ; 12,95 (m large, 1H) .
Ex 42d: IH-Indazol-5-ylcarbamate de (3-[(4-tert-butylphényl)carbamoyl]phényl}[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyle Dans un monocol équipé d'une agitation magnétique, on charge le (2S)-2-({3-[(4-tertbutylphényl)carbamoyl]phényl}[ (1H-indazol-5-ylcarbamoyl)oxy]méthyl)pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle (500 mg, 0,8 mmole) avec de l'acide chlorhydrique 4M en solution dans le dioxane (7.2 mL, 28.8 mmoles). Après 5 heures d'agitation à une température voisine de 20 C, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu solide repris et mis en suspension dans de l'éther isopropylique (15 mL). Le solide est séparé par filtration, lavé avec de l'éther isopropylique, essoré et séché sous pression réduite. On isole ainsi 515 mg de 1H-indazol-5-ylcarbamate de {3-[(4-tert-butylphényl)carbamoyl]phényl}[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyle sous forme d'un solide crème. (M+H)+ = 526, PF-214 C (dichlorhydrate). RMN 'H (DMSO, 400 MHz): mélange 70% - 30% d'isomères, (ppm) de 1,20 à 1,85 (m, 15H) ; 2,99 (m, 1H) ; de 3,25 à 3,80 (m partiellement masqué, 2H) ; 5,78 (d, J = 10,0 Hz, 0,3H) ; 6,16 (s large, 0,7H) ; de 7,35 à 7,68 (m, 4H) ; 7,37 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ; 7,70 (d, J = 9,0 Hz, 2H) ; 7,87 (s large, 0,3H) ; 7,91 (s 60 large, 0,7H) ; de 7,93 à 8,08 (m, 3H) ; de 8,63 à 9,25 (m, 2H) ; 9,91 (s large, 0,3H) ; 10,1 (s large, 0,7H) ; 10,4 (s, 0,3H) ; 10, 45 (s, 0,7H) ; 13,0 (m étalé, 1H).
Ex 43: 1H-Indazol-5-ylcarbamate de [3-(anilinocarbonyl)phényl][(2S)-pipéridin-2-yl]méthyle 5 Ex43a: (2S)-2-{[3-(Anilinocarbonyl)phényl][(1 H-indazol-5 ylcarbamoyl)oxy]méthyl}pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle Dans un monocol équipé d'une agitation magnétique, on charge successivement l'acide 3-{[(2S)-1-(tert-butoxycarbonyl)pipéridin-2-yl][(1 H-indazol-5-ylcarbamoyl)oxy]méthyl} benzoïque 10 (300 mg, 0,6 mmole), le diméthylformamide (15 mL), l'aniline (56 pL, 0.6 mmole), l'hydroxybenzotriazole monohydrate (89 mg, 0,66 mmole) et la N-méthylmorpholine (168 pL, 1,32 mmole). La solution jaune est agitée 10 minutes à environ 20 C puis on ajoute le chlorhydrate de 1-éthyl-3-[3-(diméthylamino)propyl]-carbodiimide (127 mg, 0,66 mmole) et le milieu réactionnel est agité 16 heures à une température voisine de 20 C. Après concentration 15 à sec sous pression réduite, le résidu est repris par un mélange d'eau distillée (30 mL) et d'acétate d'éthyle (20 mL). Après séparation, la phase aqueuse est extraite par deux fois 15 mL d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques réunis sont lavés par de l'eau distillée (20 mL), une solution aqueuse saturée en hydrogénocarbonate de sodium (15 mL) puis une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium (15 mL), séchés sur sulfate de magnésium , filtrés et 20 concentrés à sec sous pression réduite. Le résidu isolé est chromatographié sur 30 g de gel de silice 60, granulométrie 15-40 pm, contenu dans une colonne de 2 cm de diamètre, en éluant avec un mélange de cyclohexane/ acétate d'éthyle 1/1 v/v, sous une surpression de 0.6 bar d'argon. L'évaporation des fractions permet d'obtenir 226 mg de (2S)-2-{[3-(anilinocarbonyl)phényl][(1 H-indazol-5-ylcarbamoyl)oxy]méthyl}pipéridine-1-carboxylate de tertbutyle sous forme d'une laque incolore. (M+H)+ = 570. RMN 'H (DMSO, 400 MHz): mélange 70% - 30% d'isomères, 8 (ppm) de 1,10 à 2,00 (m, 15H) ; 2, 99 (m, 1H) ; 3,90 (m étalé, 1H) ; 4,50 (m étalé, 1H) ; 6,10 (d, J = 10,0 Hz, 0,7H) ; 6,23 (d large, J = 9,0 Hz, 0,3H) ; 7,11 (m, 1H) ; de 7,30 à 8,10 (m, 12H) ; 9,50 (m étalé, 0,3H) ; 9,80 (m large, 0,7H) ; 10,2 (s large, 0,7H) ; 10,3 (s large, 0,3H) ; 12,9 (m large, 1H). 30 Ex 43b: IH-Indazol-5-ylcarbamate de [3-(anilinocarbonyl)phényl][(2S)-pipéridin-2-yl]méthyle Dans un monocol équipé d'une agitation magnétique, on charge le (2S)-2-{[3-(anilinocarbonyl)phényl][(1 H-indazol-5-ylcarbamoyl)oxy]méthyl}pipéridine-1-carboxylate de tertbutyle (345 mg, 0,6 mmole) avec de l'acide chlorhydrique 4M en solution dans le dioxane (5,5 mL, 21,8 mmoles). Après 5 heures d'agitation à une température voisine de 20 C, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu solide repris et mis en suspension dans de l'éther isopropylique (15 mL). Le solide est séparé par filtration, lavé avec de l'éther isopropylique, essoré et séché sous pression réduite. On isole ainsi 340 mg de 1H- 61 indazol-5-ylcarbamate de [3-(anilinocarbonyl)phényl][(2S)-pipéridin-2-yl]méthyle sous forme de solide crème. (M+H)+ = 470, PFù150 C (dichlorhydrate). RMN 'H (DMSO, 400 MHz): mélange 70% - 30% d'isomères, S (ppm) de 1,20 à 1,85 (m, 6H) ; 3,00 (m, 1H) ; de 3,30 à 4,35 (m partiellement masqué, 2H) ; 5,78 (d, J = 10,0 Hz, 0,3H) ; 6,16 (s large, 0,7H) ; 7,11 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; de 7,33 à 7,69 (m, 4H) ; 7,37 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,80 (d, J = 7,5 Hz, 2H) ; 7,89 (s large, 0,3H) ; 7,91 (s large, 0,7H) ; de 7,93 à 8,08 (m, 3H) ; de 8,60 à 9,30 (m, 2H) ; 9,92 (s large, 0,3H) ; 10,1 (s large, 0,7H) ; 10,4 (s, 0,3H) ; 10,45 (s, 0,7H) ; 13,0 (m étalé, 1H).
Détermination de l'IC50 pour AKT1 Le potentiel inhibiteur des composés est évalué par HTRF, technique de fluorescence résolue en temps basée sur le transfert d'énergie non radiatif (FRET). La protéine AKT1 utilisée dans ces études ne contient pas le domaine d'homologie à la Pleckstrine (domaine PH). Elle contient un acide aspartique à la place du résidu Serine en position 473, acide aminé du domaine hydrophobe. La protéine AKT1 est phosphorylée par PDK1 au niveau du résidu Thréonine 308, acide aminé du domaine kinase. Cette phosphorylation permet d'activer l'activité kinase de AKT1.
A partir d'une solution d'inhibiteurs à 10 mM, 3 pI sont prélevés et mis dans une plaque 96 puits en polypropylène contenant 27 pI de DMSO 100%. Les différents composés testés sont dilués en cascade en prélevant 15 pI de composé auxquels sont ajoutés 30 pl de DMSO 100%. Au final, 3 pl de chacune des concentrations sont transférés dans une nouvelle plaque contenant 97 pI de tampon de réaction (Hepes 50 mM, pH 7,5, MgCl2 10 mM (référence Prolabo 25.108.238), triton-X100 0.015% (référence USB 22686), glycérol 2.5% (référence Prolabo 24388-295) et DTT 10 mM (référence Sigma ultra D5545) dans du DMSO 3%.
Les différents composants de la réaction sont ajoutés de la manière suivante : Tout d'abord, 10 pI de la solution de protéine AKT1 sont déposés dans une plaque noire 96 puits en polypropylène (référence Costar 3694). Ensuite, 10 pl de la solution d'inhibiteurs sont ajoutés. Enfin, la réaction est démarrée avec l'ajout de 10 pI d'une solution contenant à la fois 100 pM d'ATP et 10 pM de peptide biotinylé. La séquence de ce peptide est la suivante : biot-AAAGGGGGRPRAATFAE (référence Neosystem SP000560). La plaque est ensuite recouverte d'un papier plastique, agitée et enfin incubée à température ambiante pendant 30 minutes. La réaction est finalement arrêtée par l'addition de 50 pl d'un mélange de 16,7 nM de steptavidine marquée à l'allophycocyanine XL665 (référence 611 SAXLA de cisbio-international) et de 0,998 nM d'anticorps anti-phospho-thréonine couplé au cryptate d'europium (61PTRKAZ cisbiointernational) dans du tampon de révélation (Hepès-NaOH 100 mM, EDTA 133 mM, KF 400 mM, BSA, 0, 1% à pH 7,0). Après une nuit d'incubation à 4 C, la plaque est lue par un spectrophotomètre Ultra evolution de chez Tecan. Les réglages de l'appareil sont les suivants : excitation à 320 nm, émission à 620 et 665 nm, temps de latence de 150 ps, temps 62 d'intégration de 500 ps. Tous les essais sont effectués en double et la moyenne des deux essais est calculée.
Pour chaque point, un delta F est calculé de la manière suivante : R (Ratio) = coups665 nm/coups620 nm OR = Rséchantillon ù Rblanc AF% = (OR/Rblanc) x 100 AF% est calculé par le Tecan Ultra Evolution. Les IC50 sont calculés à partir de l'équation 205 du logiciel XLFit4 Détermination de I'IC50 pour S6K1 Le potentiel inhibiteur des composés pour S6K1 est évalué dans un essai enzymatique de phosphorylation de substrat en format HTRF (Homogenous Time-Resolved Fluorescence). La protéine S6K1 (24-421) T412E humaine est exprimée dans des cellules sf21 et purifiée par chromatographie sur colonne nickel-chelate. Elle est activée par PDK1.
L'essai comprend deux étapes, toutes deux réalisées à température ambiante. Durant la première étape a lieu la réaction de phosphorylation et durant la seconde est mise en place l'étape de révélation. Après une période de préincubation de 30 minutes entre l'enzyme et l'inhibiteur (14,3 pM d'inhibiteur ou une gamme de concentrations dans le milieu réactionnel allant de 14,3 pM à 0,00024 pM ou 42,9 pM à 0,00073 pM (par pas de 3) ajouté sous 5 pl dans du DMSO-ED 30 % (vol/vol) et 2,9 nM d'enzyme (ou tampon kinase pour le blanc) ajouté sous 30 pl dans du tampon kinase (HEPES/NaOH 50 mM, MgCl2 20 mM, DTT 1 mM, glycérol 5 %, Tween 20 0,0025%, pH 7,0), la réaction kinase est déclenchée par l'addition de 15 pl d'un mélange des deux substrats (biot-A-A-A-R-A-R-T-S-S-F-A-E-P-G, appelé GSK3, ref SPO41404E Neosystem, pour une concentration finale de 0, 4 pM et de l'ATP, préparé dans du tampon kinase, pour une concentration finale de 30 pM). Les concentrations finales de composés ainsi obtenues durant la période d'incubation vont de 10 pM à 0,17 nM et la concentration d'enzyme est de 2 nM. Après 20 minutes d'incubation, la réaction est arrêtée et la révélation initiée par l'addition de 30 pl d'un mélange de streptavidin XL 665 Xlent, ref 611SAXLB Cis bio international, et un anticorps anti-phospho-GSK3 couplé au cryptate d'europium, ref 64CUSKAZ Cis bio international, mis en solution dans le tampon de révélation (HEPES/NaOH 166,7 mM, EDTA 221,7 mM, KF 667,7 mM, BSA 0,167 %, pH 7,0). La réaction se déroule dans une plaque noire demi-puits ref 3694 Costar.
Un mélange du milieu réactionnel après chaque addition de réactif est obtenu par agitation durant quelques minutes à 700-1000 rpm sur un Heidolph Titramax 100. La lecture est effectuée sur un TECAN Ultra Evolution après au moins une nuit et jusqu'à 3 nuits à 4 C. Les 63 réglages de lecture sont les suivants : longueur d'onde d'excitation 320 nm, longueurs d'ondes d'émission 620 et 665 nm, lag time 150 ps, integration time 500 ps. Pour chaque point, le AF'Yo est calculé comme suit : R(Ratio) = coups665 nm/ coups620 nm AR = Réchantillon ù Rblanc AF% = (OR/Rblanc) X 100
L'activité du composé est évaluée par le % d'inhibition de l'activité enzymatique obtenue en présence de 10 pM de celui-ci durant la période d'incubation (14,3 pM pendant la préincubation). Les composés actifs (% d'inhibition supérieur à 50% à 10 pM) sont ensuite réévalués par la détermination de leur concentration capable d'inhiber l'activité enzymatique de 50% (IC50). Les IC50 sont calculées grâce à l'équation 205 de XLfit4. Résultats (Tableau I) n R' R2 R3 R4 E stéréochimie AKT1 S6K1 exemple 1 H Me H H 5-NH-CO-NH- (S, 2S),(R, 2R) B 2 H Me H H 6-NH-CO-NH-(S, 2S),(R, 2R) B 3 3-CI, 5-F H H H 5-NH-CO-NH- (S, 2S) A B 4 3,4-Cl2 H H H 5-NH-CO-NH- (S, 2S) A B 5 3-Ci, 5-F H H H 5-NH-CO-NH- (S, 2S),(R, 2R), (S, 2R),(R, A B 2S) 6 3,4-Cl2 H H H 5-NH-CO-NH- (R, 2R) A B 7 3,5-Cl2 H H H 5-NH-CO-NH- (S, 2S) A 8 H H H H 5-NH-CO-NH- (S, 2S) A C 9 H H H H 5-NH-CO-NH- (R, 2R) B C 10 H CH2-CH=CH2 H H 5-NH-CO-NH- (S, 2S) B 11 3-CI, 5-F Me H H 5-NH-CO-NH- (S, 2S),(R, 2R)), (S, 2R),(R, A C 12 H Me H • SOZNH2 5-NH-CO-NH- (S, 2S),(R, 2R) A 13 H Me H C\ //N 5-NH-CO-NH- (S, 2S),(R, 2R) B C 14 H Me H N 5-NH-CO-NH- (S, 2S),(R, 2R) A H Me H ù// 5-NH-CO-NH- (S, 2S),(R, 2R) B N() 65 16 3,4 Cl2 H H N 5-NH-CO-NH- (S, 2S) B 17 H Me H H 5 NH CO NH (S, 2S),(R, 2R) A N ~ N 18 H Me H Me 5-NH-CO-NH-(S, 2S),(R, 2R) A C 19 H Me 7 F NH CO Ph 5 NH CO NH (S, 2S),(R,2R) C H Me 7-F NH2 5 NH CO NH (S, 2S),(R, 2R) B 21 H Me 7 F H 5-NH-CO-NH(S, 2S),(R, 2R) B C 22 H Me H 5 NH CO NH (S, 2S),(R, 2R) B , 23 H Me H 5-NH-CO-NH- (S, 2S),(R, 2R) A C (\ I 24 H Me H 5-NH-CO-NH- (S, 2S),(R, 2R) A B ~F H Me H 5-NH-CO-NH- (S, 2S),(R, 2R) A B 26 3,4-CIZ H H (S, 2S) B 66 27 H Me H CH2-CH2-Ph 5-NH-CO-NH- (S, 2S),(R, 2R) B 28 H Me H NH-CO-Ph 5-NH-CO-NH-(S, 2S),(R, 2R) B 29 3,4-Cl2 H H NH2 5-NH-CO-NH- (S, 2S) A C H Me H H 0 (S, 2S),(R, 2R) B ù 5- __ _ i A B (S, 2S) F 3,4-Cl2 H H H 5-NH-CS-NH- 31 32 H Me H H 5-NH-CO-N(Me)- (S, 2S),(R, 2R) C 33 H Me H H 5-N(Me)-CO-NH-(S, 2S),(R, 2R) C 34 3,5-Cl2 H H H 5-NH-CO-0- (S, 2S),(R, 2R) A C 3-CI, 5-F H H H 5-NH-CO-O- (S, 2S) A B 36 3 Cl, 5 F Me H H 5 NH CO O (S, 2S),(R, 2) (S, 2R),(R, A C 37 3,4-Cl2 H H H 5-NH-CO-O- (R, 2R) A B 38b 3,4-Cl2 H H H 5-NH-CO-O- (S, 2S) A B 38c 3,4-Cl2 H H H 5-NH-CO-0- (R, 2S) B B 39c 3-CI, 5-F H H H 5-NH-CO-O- (S, 2R) B 39d 3-CI, 5-F H H H 5-NH-CO-0- (R, 2R) A 3-CI, 5-F H H H 5-NH-CO-O- (R, 2S) C C 41 3-0O0Et H H H 5-NH-CO-0-(S, 2S), (R, 2S) C 42 3-CONH-(4-tBu-Ph) H H H 5-NH-CO-O- (S, 2S), (R, 2S) C 43 3-CONH-Ph H H H 5-NH-CO-0- (S, 2S), (R, 2S) B I< 1. Composé de formule (I) :

Claims (8)

Revendications
1. Composé de formule (I) : dans laquelle : • E désigne un groupement : (i) de formule -NT-CO-0- ou -NT-CX-NT'- dans laquelle X désigne =0 ou =S et T et T', pouvant être identiques ou différents, sont choisis indépendamment parmi H ou un groupe alkyle ou (ii) formant un cycle à 5 ou 6 chaïnons de formule qui est rattaché en position 5 ou 6 au noyau indazole par ûNT- ou par l'atome d'azote N,, • R, représente un ou plusieurs substituant(s), choisis indépendamment l'un de l'autre lorsqu'il y en a plusieurs, parmi : un atome d'halogène, un groupe alkyle, alkényle, alkynyle, halogénoalkyle, halogénoalcoxy, aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, cycloalkyle, -CN, - NRR', -OR, -NO2, .000R, -CONRR', -NRCOR' ; • R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, alkényle ou alkynyle ; • R3 représente un ou plusieurs substituant(s), choisis indépendamment l'un de l'autre lorsqu'il y en a plusieurs, parmi : un atome d'halogène, un groupe alkyle, alkényle, alkynyle, halogénoalcoxy, aryle, hétéroaryle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, -CN, -NRR', -CF3, -OR, - NO2, -COOR, -CONRR', -NRCOR' ; • R4 désigne un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle, alkényle, alkynyle, aryle, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, -NR-CO-R', -COOR, -NRR', -CHO, -CONR(OR') ; • R et R', pouvant être identiques ou différents, désignent indépendamment l'un de l'autre : un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, aryle, hétérocycloalkyle, cycloalkyle ou hétéroaryle ; • n, représente un nombre entier allant de 0 à 5 et n3 un nombre entier allant de 0 à 3.
2. Composé selon la revendication 1 dans lequel E est choisi parmi -NH-CO-O-, -NH-CO-NH-, - NH-CS-NH-, -NH-CO-Nalkyle- ou -Nalkyle-CO-NH-.
3. Composé selon la revendication 1 dans lequel E est choisi parmi :~?
4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3 dans lequel RI désigne l'un des groupes suivants : -CH2NHR ; -CaC-R ; le groupe phényle Ph, éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi -CH2OR, -NHCOR, -NHCH2R ; -COOH ou -COOalkyle ; - CONHPh, le groupe phényle pouvant être éventuellement substitué en position 4 par tBu; - CF3 ; -0CF3.
5. Composé selon l'une des revendications 1 à 4 dans lequel R2 représente le groupe méthyle ou allyle --CH2-CH=CH2.
6. Composé selon l'une des revendications 1 à 6 dans lequel R3 désigne un atome d'halogène ou un groupe alkyle.
7. Composé selon la revendication 6 dans lequel l'atome d'halogène est le fluor et le groupe alkyle est le groupe méthyle.
8. Composé selon la revendication 1 dans lequel : • E est tel que défini à la revendication 1, 2 ou 3 ; • R, représente un ou plusieurs substituant(s), choisis indépendamment l'un de l'autre lorsqu'il y en a plusieurs, parmi : un atome d'halogène, un groupe ûCOOR ou -CONRR' ; • R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou alkényle ; • R3 représente un atome d'halogène ; • R4 désigne un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe alkyle, aryle, hétéroaryle, -NRCO-R' ou -NRR' ; • R et R', pouvant être identiques ou différents, désignent indépendamment l'un de l'autre : un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou aryle ; • n, représente un nombre entier allant de 0 à 5 et n3 un nombre entier allant de 0 à 3. 16. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 dans lequel R4 désigne l'une des groupes suivants ; méthyle ; -CH2CH2Ph ; le groupe phényle, éventuellement substitué en position 4 par le groupe ûSO2NH2 ; 2-, 3 ou 4-pyridinyle ou benzimidazolyle ; ûNH-CO-Ph ; - NH2. 17. Composé selon la revendication 1 à 8 dans lequel R4 désigne un groupe -C-C-R dans lequel R désigne un groupe aryle ou hétéroaryle. 69 2917735 11. Composé selon la revendication 10 dans lequel le groupe aryle est le groupe phényle, éventuellement substitué en position 3 ou 4 par un atome de fluor et le groupe hétéroaryle est le 3-pyridinyle. 12. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 dans lequel n1 = 0, 1 ou 2 et/ou n3=0ou1. 13. Composé selon la revendication 1 dans lequel n1=0, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou alkényle, n3=0 et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle. 14. Composé selon la revendication 13 dans lequel R2 est un groupe alkyle et R4 un atome d'hydrogène ou bien R2 et R4 sont un groupe alkyle. 15. Composé selon la revendication 1 dans lequel R1 représente un atome d'halogène, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, n3=0 et R4 représente un atome d'hydrogène. 16. Composé selon la revendication 15 dans lequel n1=2 et R1 représente un atome de fluor et/ou de chlore. 17. Composé selon la revendication 1 dans lequel n1=0, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, n3=0 et R4 représente un groupe aryle ou hétéroaryle. 18. Composé selon la revendication 17 dans lequel R4 est le groupe phényle, éventuellement substitué par le groupe SO2NH2 en position 4 ou le groupe 2-, 3- ou 4-pyridinyle ou le groupe benzimidazolyle. 19. Composé selon la revendication 1 dans lequel n1=0, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, n3=0 et R4 représente un groupe -CEC-R, R désignant un groupe aryle ou hétéroaryle. 20. Composé selon la revendication 19 dans lequel R est le groupe phényle, éventuellement substitué par un atome de fluor en position 3 ou 4, ou le groupe 2-pyridinyle. 21. Composé selon la revendication 1 dans lequel n1=0, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, R3 représente un atome d'halogène ou un groupe alkyle et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe -NRR' ou -NR-CO-R. 22. Composé selon la revendication 21 dans lequel R4 représente -NH2 ou le groupe ûNH-CO-Ph.F •r 23. Composé selon la revendication 21 ou 22 dans lequel na=1 et R3 est un atome de fluor, 24. Composé selon la revendication 1 dans lequel R1 est choisi parmi : un groupe alkyle, aikényle, alkynyle, halogénoalkyie, halogénoalcoxy, hétéroaryle, hétérocycloalkyle, cycloalkyle, CN, NRR', OR, NO2, COOR, CONRR', NRCOR', R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, n3=0 et R4 représente un atome d'hydrogène. 25. Composé selon la revendication 24 dans lequel n1=1 et R1 représente 3-COOEt, 3-CONH-(4-`Bu)Ph ou 3-CONHPh. 26. Composé selon l'une des revendications 1 à 25 dans lequel E désigne ùNH-CO-O- ou ùNHCO-NH-, de préférence rattaché par le ùNH- en position 5 à l'indazole. 27. Composé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il s'agit de : • 1-(1H-Indazol-5-yl)-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)) • 1-(1H-Indazol-6-yl)-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)) • 1-{(S)-(3-Chloro-5-fluorophényl)[(2S)-pipéridin-2-ylJméthyl}•3(1H-Indazol-5-yl)urée • 1-((S)-(3,4-Dichiorophényl)[(2S)-pipérldin-2-yl]méthyl}-3(1H-indazol-5-yl)urée • 1-[(3-Chloro-5-fluorophényl)(pipéridin-2-yl)méthylJ-3-(1H-indazol-5-yl) urée • 1-C(R)-(3,4-Dichlorophényl)[(2R)-pipéridin-2-ylJméthyl}-3(1H-indazol-5-yl)urée • 1-{(S)-(3,5-Dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3(1H-indazol-5-yl)urée • 1-{(S)-(Phényl)[(2S)-pipérldin-2-ylJméthyl}-3-(1H-indazol-5-yl)urée • 1-{(R)-(Phényl)[(2R)-pipéridin-2-yijméthyl}-3-(1H-indazol-5-yl)urée • 1-((S)-(Phényl)[(2S)-1-allylpipéridin-2-yl]méthyl}-3-(1H-indazol-5-yl) urée • 1-[(3-Chloro-5-fluorophényl)(1-méthylpipéridin-2-yl)méthyl)-3(1H-indazol-5-yl)urée • 4-[5-({[(1-Méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyljcarbamoyl}amino) -1H-indazol-3-ylibenzène suiphonamide ((S,2S),(R,2R)) • 1-[(1-Méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl)-3(3-pyridin-4-yl-1H-indazol-5-yl)urée ((S,2S),(R,2R)) • 1-[(1-Méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthylj-3(3-pyridin-3-yl-1H-indazol-5-yl)urée ((S,2S),(R,2R)) • 1-[(1-Méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl)-3(3-pyridin-2-yt-1H-indazol-5-yl)urée ((S,2S),(R,2R)) • 1-{(S)-(3,4-Dichiorophényl)[(2S)-pipéridin-2-ylJméthyl}-3(3-pyridin-4-yl-lH-indazol-5-yl)urée • 1-[3-(1 H-Benzimidazoi-2-yl)-1 H-indazol-5-yIJ-3-[(1-méthylpipérldin-2-y)(phényl)méthyljurée ((S,2S),(R,2R)) • 3-Méthyl-5-({[(1-méthylpipéridin-2-yi)(phényl)méthyljcarbamoyl}amino) -1H-indazole ((S,2S),(R,2R)) • 1-(3-Amino-7-fluoro-1H-indazol-5-yl)-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl) méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)) • 1-(7-Fluoro-lH-indazol-5-yl)-3-[(1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl] urée ((S,2S),(R,2R)) • 1-(3-[(3-Fluorophényl)éthynyl]-1H-indazol-5-yl}-3-[ (1-méthylpipéridin-2-yl)(phényl) méthyljurée ((S,2S),(R,2R)) • 1-((1-Méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyl)-3-[3-(phényiethynyl) -1H-indazol-5-yl]urée ((S,2S),(R,2R)) 1-(3-[(4-Fluorophényl)éthynyl]-1H-indazol-5-yl}-3-[ (1-méthylpipéridin-2-yl)(phényi) méthyl]urée ((S,2S),(R,2R)) 1-((1-Méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthylj-3-[3-(pyrid-3-ylethynyl) -1H-indazol-5-yl)urée ((S,2S),(R,2R)) 1-1 2917735 • 1-((S)-(3,4-Dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3-j3(phénylethynyl)-1H-indazol-5-yl]urée • 1-[(1-Méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthylJ-3-[3-(2-phényiethyl) -1H-Indazol-5-yllurée ((S,2S),(R,2R)) • N-[5-(([(1-Méthylpipéridin-2-yl)(phényl)méthyi]carbamoyl}am1no) -1H-indazol-3-yi]benzamide ((S,2S),(R,2R)) • 1-(3-Amino-IH-indazol-5-yl)-3-{(S)-(3,4-dichlorophényl)((2S) -pipéridfn-2-yljméthyl)urée • 1-(1H-indazol-5-yl)-3-[(1-méthylpipérldln-2-yl)-phénylméthyl]-1, 3-dihydro-imidazoi-2-one ((S,2S),(R.2R)) • 1-{(S)-(3,4-Dichlorophényl)((2S)-pipéridin-2-yl]méthyl}-3(IH-Indazot-5-yi)thlourée • (3,5-Dichlorophényl)[pipéridin-2-yljméthyl 1H-indazol-5-ylcarbamate ((S,2S),(R,2R)). • (S)-(3-Chloro-5-fluorophényl)[(2S) -pipéridin-2-yljméthylIH-indazol-5-ylcarbamate • (3-Chloro-5-fluorophényl)(1-méthylpipéridin-2-yl)méthyl 1H-indazol-5-yl carbamate • (R)-(3,4-Dichlorophényl)[(2R) -plpérldin-2-ytlméthyl1H-Indazot-5-ylcarbamate, • (S)-(3,4-Dichlorophényl)[(2S)-pipéridin-2-yl]méthyl iH-Indazol-5-ylcarbamate • (R)-(3,4-dichlorophényl)[(2S)-plpérldin-2-yl]méthyl1H• indazol-5-ylcarbamate • (S)-(3-Chloro-5-fluorophényl)j(2R)-pipéridin-2-yl) méthylIH-indazol-5-ylcarbamate • (R)-(3-chloro-5-fluorophényl)[(2R) -pipéridfn-2-ylJmethylIH-indazol-5-ylcarbamate • IH-Indazol-5-ylcarbamate de [3-(anllinocarbonyi)phényl][(2S)-pipéridin-2-yljméthyle. 28. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce qu'il est sous forme (i) racémique, ou enrichie en un stéréoisomère, ou enrichie en un énantiomère et/ou (ii) salifiée et/ou (iii) hydratée ou solvatée. 29. Médicament caractérisé en ce qu'if comprend un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 28. 30. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 28 ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. 31. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 28 pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir et/ou traiter un cancer. 32. Procédé de préparation d'un composé de formule (IA) à partir des composés P1 et P2 : (R1)n, Pz pour lesquels A représente R2 (sauf H) ou un groupement protecteur PG1, B représente H ou un groupement protecteur PG2 et R1, R2, R3, R4, n1, n3, T sont tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 28,consistant à coupler les composés P1 et P2 à l'aide d'un agent permettant d'introduire le motif c=o. pour lesquels A représente R2 (sauf H) ou un groupement protecteur PG1, B représente H ou un groupement protecteur PG2 et R1i R2, R3, R4, n1, n3, X, T et T' sont tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 28, consistant à coupler les composés P1 et P2 à l'aide d'un agent permettant d'introduire le motif C=o ou C=S. pour lesquels A représente R2 (sauf H) ou un groupement protecteur PG1, B représente H ou un groupement protecteur PG2, R1i R2, R3, R4, n1, n3, X, T et T' sont tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 28 et Z représente un groupe phényle, éventuellement substitué par -NO2, consistant à coupler les composés Pa et P'2. 35. Procédé de préparation d'un composé de formule (IB) à partir des composés P3 et P4 : 33. Procédé de préparation d'un composé de formule (IB) à partir des composés P3 et P2 : (RI)n, P2 34. Procédé de préparation d'un composé de formule (IB) à partir des composés P3 et P'2 : (R,)n1 R4 P,2p4 pour lesquels A représente R2 (sauf H) ou un groupement protecteur PG1, B représente H ou un groupement protecteur PG2, R1, R2, R3, R4, n1i n3, X, T et T' sont tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 28, consistant à coupler les composés P3 et P4, (IA) dans laquelle A désigne R2 (sauf H) ou un groupement protecteur PG1, B désigne H ou un groupement protecteur PG2 et R1, R2, R3, R4, n1i n3, T sont tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 28. dans laquelle A désigne R2 (sauf H) ou un groupement protecteur PG1, B désigne H ou un' groupement protecteur PG2 et R1, R2, R3, R4, n1, n3, X, T et T' sont tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 27. 36. Composé répondant à la formule (IA) suivante : (R1)n1 37. Composé répondant à la formule (IB) suivante (Rjn, B 4
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