FR2836914A1 - Indazoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation - Google Patents

Abstract

Indazoles substitués, compositions les contenant, procédé de fabrication et utilisation. La présente invention concerne en particulier de nouveaux indazoles substitués spécifiques présentant une activité inhibitrice de kinases, ayant une activité thérapeutique, en particulier en oncologie.

Description

1Ds87 - 7 mars 2002

INDAZOLES SUBSTITUES' COMPOSITIONS LES CONTENANT,

- PROCEDE DE FABRICATION ET UTILISATION

La presente invention concerne notamment de nouveaux composes chimiques, particulierement de nouveaux indazoles substitues, les compositions les contenant, et leur utilisation comme medicaments. Pl us particul ierement, I'inve ntion concern e de no uveaux indazo les specifiques presentant une activite anticancereuse, via la modulation de

l'activite de proteines, en particulier des kineses.

A ce Jo ur, la p l u part des com poses commerciaux util ises en ch imiothera pie posent des problemes importants d'effets secondaires et de tolerance par les patients. Ces effets pourraient etre limites dans la mesure ou les medicaments utilises agissent selectivement sur les cellules cancereuses, a ['exclusion des cellules seines. Une des solutions pour limiter les effete indesirables d'une chimiotherapie peut done consister en l'utilisation de medicaments agissant sur des voles metaboliques ou des elements co nstitutifs de ces vo les, exp rimes majoritairement dans les cel l u l es cancereuses, et qui ne seraient pas ou peu exprimes dans les cellules seines. Les proteines kinase vent une famille d'enzyme qui catalysent la phosphorylation de groupes hydroxy de residue specifiques de proteines tels que des residue tyrosine, serine ou threonine. De telles phosphorylations peuvent largement modifier la fonction des proteines; ainsi, les proteines kineses jouent un role important dans la regulation d'une grande variete de processus cellulaires, incluant notamment le metabolisme, la proliferation cellulaire, la differentiation cellulaire, la migration cellulaire ou la survie cellulaire. Parmi les differentes fonctions cellulaires dans lesquelles l'activite d'une proteine kinase est impliquee, certains processus representent des cibles attractives pour traiter les maladies cancereuses ainsi que d'autres maladies. Ainsi, un des objets de la presente invention est de proposer des compositions ayant une activite anticancereuse, en agissant en particulier vis a-vis de kineses. Parmi les kineses pour lesquelles une modulation de

l'activite est recherchee, FAK (Focal Adhesion Kinase) est preferee.

FAK est une tyrosine kinase cytoplasmique jouant un role important dans la transduction du signal transmis par les integrines, famille de recepteurs heterodimeriques de ['adhesion cellulaire. FAK et les integrines vent colocalises dans des structures perimembranaires appeiees plaques d'adherence. II a ete montre dans de nombreux types cellulaires que ['activation de FAK ainsi que sa phosphorylation sur des residue tyrosine et en particulier son autophosphorylation sur la tyrosine 397 etaient dependantes de la liaison des integrines a leurs ligands extracellulaires et done induites lors de ['adhesion cellulaire [Kornberg L, et a/. J. Biol. Chem. 267(33): 23439-442. (1992)]. L'autophosphorylation sur la tyrosine 397 de FAK represente un site de liaison pour une autre tyrosine kinase, Src, via son domaine SH2 [Schaller et al. Mol. Cell. Biol. 14:1680-1688. 1994; Xing et al. Mol. Cell. Biol. 5:413-421. 1994]. Src peut alors phosphoryler FAK sur la tyrosine 925, recrutant ainsi la proteine adaptatrice Grb2 et induisant dans À certaines cellules ['activation de la vole ras et MAP Kinase impliquee dans le

contrGie de la proliferation cellulaire [Schlaepfer et al. Nature; 372:786-791.

1994; Schlaepfer et a/. Prog. Biophy. Mol. Biol. 71:435-478. 1999; Schlaepfer and Hunter, J. Biol. Chem. 272:13189-13195. 1997]. L'activation de FAK peut aussi induire la vole de signalisation jun NH2terminal kinase (JNK) et resulter dans la progression des cellules vers la phase G1 du cycle cellulaire [Oktay et al., J. Cell. Biol.145:1461- 1469. 1999]. Phosphatidylinositol-3-OH kinase (Pl3-kinase) se lie aussi a FAK sur la tyrosine 397 et cette interaction pourrait etre necessaire a ['activation de Pl3-kinase [Chen and Guan, Proc. Nat. Acad.

Sci. USA. 91: 10148-10152. 1994; Ling et al. J. Cell. Biochem. 73:533-544.

1999]. Le complexe FAKlSrc phosphoryle differents substrats comme la paxilline et p130CAS dans les fibroblastes [Vuori et al. Mol. Cell. Biol. 16:

2606-2613. 1996].

Les resultats de nombreuses etudes soutiennent l'hypothese que les inhibiteurs de FAK pourraient etre utiles dans le traitement du cancer. Des etudes ont suggere que FAK pourrait jouer un role important dans la proliferation eVou la survie cellulaires in v/tro. Pa r exe mp le, dans ies cel l u les CHO, certains auteurs ont demontre que la surexpression de p125FAK conduit a une acceleration de la transition G1 a S. suggerant que p125FAK

favorise la proliferation cellulaire [Zhao J.-H et al. J. Cell Biol. 143:1997-2008.

1998]. D'autres auteurs ont montre que des cellules tumorales traitees avec des oligonucleotides anti-sens de FAK percent leur adhesion et entrent en apoptose (Xu et a/, Cell Growth rifler. 4:413-418. 1996). II a egalement ete demontre que FAK promeut la migration des cellules In vitro. Ainsi, des S fibroblastes deficients pour ['expression de FAK (souris << knockout >> pour FAK) presentent une morphologic arrondie, des deficiences de migration cellulaire en reponse a des signaux chimiotactiques et ces def_uts_sont

supprimes par une reexpression de FAK [DJ. Sieg et a/., J. Cell Science.

112:2677-91. 1999]. La surexpression du domaine C-terminal de FAK (FRNK) bloque l'etirement des cellules adherentes et reduit la migration cellulaire in vitro [Richardson A. and Parsons J.T. Nature. 380:538-540. 1996]. La surexpression de FAK dans des cellules CHO, COS ou dans des cellules d'astrocyto me h uma in favorise la mig ration des cell u les. L' i mplication de FAK dans la promotion de la proliferation et de la migration des cellules dans de nombreux types cellulaires in vitro, suggere le role potentiel de FAK dans les processus neoplasiques. Une etude recense a effectivement demontre ['augmentation de la proliferation des cellules tumorales in vivo apres induction de ['expression de FAK dans des cellules d'astrocytome humain [Cary L.A. ef

a/. J. Cell Sci. 109:1787-94. 1996; Wang D et al. J. Cell Sci. 113:42214230.

2000]. De plus, des etudes immunohistochimiques de biopsies humaines ont demontre que FAK etait surexprime dans les cancers de la prostate, du sein, de ia thyrofde, du colon, du melanome, du cerveau et du poumon, le niveau d'expression de FAK etant directement correle aux tumeurs presentant le

phenotype le plus agressif [Weiner TM, et a/. Lancet. 342(8878):1024-1025.

1993; Owens et al. Cancer Research. 55:2752-2755. 1995; Maung K. et al.

Oncogene. 18:6824-6828. 1999; Wang D et a/. J. Cell Sci. 113:4221-4230.

2000].

Les indazoles vent relativement peu representes parmi les produits pharmaceutiques commercialises. Parmi les indazoles substitues en position 3 0 5, o n tro uve essentiellement des acid es sulfo n iq ues, q ui vent la rgement utilises dans le domaine de la photosensibilisation, avec une predilection dans le domaine de la photographic. Par ailleurs, un sulfonamide est connu de JP 62025747, qui revendique le N-(1H-indazol5-yl)-methanesulfonamide en tent que conservateur de films et inhibiteur de formation de voile. Une

utilisation therapeutique n'est ni decrite, ni envisagee ici.

f Les documents suivants proposent l'utilisation therapeutique d'indazoles substitues en position 5: La demande de brevet WO 99/64004 divulque des derives de quinazoline dont quelques-uns contiennent un substituant N-(1H-indazol-5-yl) sulfonamido. Ces produits vent reputes utiles pour inhiber une phosphodiesterase a cGMP, et pour le traitement de maladies car-diovasculaires. L'utilisation de ces produits en oncologic n'est pas envisagee. Le brevet US 5880151 revendique des derives de pentafluorophenylsulfonamides pour traiter l'atherosclerose. Ce brevet presente un exemple d'indazole substitue en position 5 par un groupement pentafluorophenylsulfonamide. La meme serie de produits est revendiquee dans la demande WO 98/05315 pour une utilisation comme agents anti proliferatifs, et aussi pour traiter les maladies inflammatoires, I'infarctus du myocarde, la nephrite glomerulaire, les rejets de greffes, et les maladies infectieuses telles que les infections a HIV et la malaria. En particulier, le produit 15, dont la preparation est decrite a la page 37, est le seul indazole figurant dans la demande de brevet. L'utilisation de ces produits comme i nh ib iteurs de kineses n'est pas mentionnee. Au contra i re, ces prod u its visent a inhiber la polymerisation de tubuline, ce qui reieve de mecanismes

d'inhibition de proliferation cellulaire differents.

La demande de brevet WO 00/73264 revendique des inhibiteurs de proliferation cellulaire, et en particulier des inhibiteurs de polymerisation de tubuline. Ce brevet presente la preparation de nombreux produits, dont un seul indazole (page 42, exempie 34: N-(1 H-indazol-5-yl) -3,4,5 trimethoxybenzenesulfonamide). Ce produit est teste (page 20) a une concentration de 100,uM a l'encontre de cellules NCI-H460 (18,5 %

d'inhibition de croissance) et HCT-15 (47,6 % dtinhibition de croissance).

L'activite de ce produit est tres modeste par rapport a celle obtenue pour les autres composes testes. En outre, il convient de noter que l'utilisation de ces produits comme inhibiteurs de kineses n'est ni decrite ni suggeree, le demandeur insistent particulierement sur le groupement 3,4,5 trimethoxybenzenesulfonamide sur lequel il est possible d'ajouter une grande

quantite de substituants dont un indazole.

La demande de brevet WO 01/53268 revendique des indazoles 3,5-

disubstitues comme inhibiteurs de kinase CDK, et pour inhiber la proliferation cellulaire. Les substituants en position 5 vent toujours des chanes hydrocarbonees ou des groupements cyciiques aromatiques ou heteroaromatiques. La demande de brevet WO 02/10137 revendique des indazoles substitues en positions 3 et 5 par de nombreux groupements differents. Sur les 438 exemples d'indazoles decrits, seul l'exemple 42 presente un indazole substitue en position 5 par un groupement phenylsulfonylamino. Les produit

decrits ici vent utiles pour inhiber la proteine JNK.

Or, de fa,con surprenante, il a ete trouve que des indazoles substitues en position 5 par un enchanement de substituants Z-X- comme definis ciapres, et eventuellement substitues en position 3, presentaient une activite

inhibitrice de kineses importante, en particulier a l'encontre de FAK.

Un autre des merites de ['invention est d'avoir trouve que la substitution de l'indazole en position 5 par un groupement approprie entrane une inhibition importante de la kinase FAK, meme lorsque l'indazole n'est substitue sur

aucune autre position, en particulier en position 3.

Un autre des merites de ['invention est d'avoir trouve que la substitution du noyau indazole sur une position autre que la position 5 entranait systematiquement une chute d'activite a l'encontre des kineses testees ici: Ainsi, lorsqu'un encharnement de substituants Z-X- est place sur une des positions 1, 4, 6 ou 7 du noyau indazole, cela se traduit par une perte d'activite tres importante qui rend alors le produit impropre a une utilisation

comme inhibiteur de kinase, particulierement pour FAK.

De plus, un autre des merites de ['invention est d'avoir demontre que meme lorsque l'indazole est correctement substitue par un groupement X approprie, il est indispensable que l'azote en position 1 de l'indazole ne soit pas

substitue afin de conserver une activite inhibitrice satisfaisante.

Ces produits repondent a la formule (I) suivante: R1

- Z,X:

Formule (I) dans laquelle: a) R1 est selectionne dans le groupe constitue par H. halogene, alkyle, alkylene, alkynyle, aryle, heteroaryle, cycloalkyle, heterocyclyle, alkyle substitue, alkylene substitue, alkynyle substitue, aryle substitue, heteroaryle substitue, cycloalkyle substitue, heterocyclyle substitue,

CN, O(R2), OC(0)(R2), OC(0)N(R2)(R3), OS(02)(R2), N(R2)(R3),

N=C(R2)(R3), N(R2)C(0)(R3), N(R2)C(0)0(R3),

N(R4)C(0)N(R2)(R3), N(R4)C(S)N(R2)(R3), N(R2)S(02)(R3),

C(0)(R2), C(0)0(R2), C(0)N(R2)(R3), C(=N(R3))(R2),

C(=N(OR3))(R2), S(R2), S(0)(R2), S(02)(R2), S(02)N(R2)(R3), dans lequel cheque R2, R3, R4 est independamment selectionne dans le groupe constitue par H. alkyle, aryle, heteroaryie, cycloalkyle, heterocyclyle, alkyie substitue, aryle substitue, heteroaryle substitue, cycloalkyle substitue, heterocyclyle substitue, alkylene, alkylene substitue; - ' b) X est selectionne dans le groupe constitue par S(02)-NH; S(02)-O;

NH-S(02); O-S(02);

c) Z est selectionne dans le groupe constitue par alkyle, aryle, heteroaryle, cycloalkyle, heterocyclyle, alkyle substitue, aryle substitue, - heteroaryle substitue, cycloalkyle substitue, heterocyclyle substitue; sous reserve que le produit de formule (i) ne soit pas un des composes suivants: RbN Ns N H AlkylO N da ns iequel alkyl est n-propyl, et d ans leq uel Ra et Rb so nt i ndepend a mment selectionn es da ns le g rou pe constitue par N H2, N O2, Cl, ou Ra et Rb forme nt ' un cycle-NHCH=N-; L

S/ >;

. < S< H H F

X pourm 61m avantageusement S(O>NH, ou S(O>O.

De maniAre prAe, R1 ne se ps H. 3 En e1, un auire des mArites de l'lnven110n e d'avolr dAcouved que la subs1ion de [dale en pos#n 3 par un gupement R1 am qua H

amAHora# slgnlfcadvement Iss ppriA1As inhlb#Mces I'encont de kinases.

Z pourm m avantageusement ale subsD. De maniAm plus pe, Z

pourm m phAnyle substRuA par un tmis subsEtuants.

Selon une vahante ts p Z pourm m phAny subituA par un ou usleurs subsUtuants sAlecdonnds dans groupe conshtud par: 341uom

3,4-dlchlm: 3,4-dlDuo 2-sulnylmA1hyl.

De prence, R] pourm Atm s6nnd dans groupe conshtuA par H. CHS, alkyle en C-C6, Cl, Br, I, CN, C(0)NH(R2), NHC(0)(R2), ale, ale

13 subsEtu6, alkylAne, alkylAne subsUtu6.

Des pduits selon l'lnventlon pourront 61 avantageusement cholsis dans le gu r! N-(3-Chlom-1 H-lndazoF5-y0-2-mAthylsulnyenzAnesulname N-(3-Chlom-1 H-indazol-5-yO-3,4-dichlombenzAnesulnsme:! N-(3-Chloro-1 H-lndazoF5-y0-3DuombenzAnesulname i N-(3-Cyano-1 H-lndazoL5-yO-3-BuombenzAnesulname:; N(3-Cyano-1 H-lndazoL5-y0-2-mAthyulnyenzAnesulname: 3-Fluom-N-(3-phAny-1 Hlndal-5-y0-bennesulname! 2-Methylsulfonyl-N-(3-phenyl-1 H-indazol-5-yl)benzenesulfonamide; 3,4-Dichloro-N-(3-phenyl-1 H-indazol-5-yl)benzenesulfonamide; 3-Fluoro-N-(3-methyl-1 H-indazol-5-yl)benzenesulfonamide; 2-Methylsulfonyl-N-(3-methyl-1 H-indazol-5-yl)benzenesulfonamide; N-(3-Fluorophenyl)-(1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide; 3Fluoro-N-(3-iodo-1 H-indazol-5-yl)-benzenesulfonamide; 2-Methylsulfonyl-N(1 H-indazol-5-yl)-benzenesulfonamide; 3,4-Dichloro-N-(1 H-indazol-5-yl)benzenesulfonamide; 3-Fluoro-N-(1 H-indazol-5-yl)-benzenesulfonamide; 3Fluoro-N-(3-hydroxy-1 H-indazol-5-yl)-benzenesulfonamide; 3Fluorobenzenesulfonate de (1 H-indazole-5-yle); N-Phenyl-5-(2methylsulfonylbenzenesulfonylamino)-1 H-indazole-3 carboxamide; N-Methyl5-(3-fluorobenzenesulfonylamino)-1 H-indazole-3-carboxamide; 5-(2Methylsulfonylbenzenesulfonylamino)-1 H-indazole-3-carboxamide; -(3Fluorobenzenesulfonylamino)-1 H-indazole-3-carboxamide; N-Phenyl-5-(3fluorobenzenesulfonylamino)-1 H-indazole-3-carboxamide;

N-[5-(3-Fluorobenzenesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl]-benzemide.

Plus generalement, la liste des produits ci-dessous est representative de I'invention: N-(1 H-l ndazol-5-yl)-2-methysulfonylbenzenesulfonamide 11(3-Chloro- 1 H-indazol-5-yl)-2-methylsulfonylbenzenesulfonamide N-(3-Hyd roxy-1 H-indazol-5-yl)-2-methylsulfonylbenzenesulfonamide N-(3-Cyano-1 Hindazol-5-yl)-2-methylsulfonylbenzenesulfonamide N-(3-Phenyl-1 H-indazol5-yl)-2-methylsulfonylbenzenesulfonamide N-(3-Methyl-1 H-indazol-5-yl)-2methylsulfonylbenzenesulfonamide N-(3-lodo-1 H-indazol-5-yl)-2methylsulfonylbenzenesulfonamide N-[5-(2methylsulfonylbenzenesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl]-benzamide N-Phenyl5-(2-methylsulfonylbenzenesulfonylamino)-1 H-indazole-3 carboxamide NMethyl-5-(2-methylsulfonylbenzenesulfonylamino)-1 H-indazole-3 carboxamide; -(2-methylsulfo nylbenzenesu lfonyla mi no)- 1 H-indazole-3carboxam id e N-(1 H-lndazol-5-yl)-3-fluorobenzenesulfonamide 3 5 N-(3-Ch lo ro- 1 H-ind azol-5-yl)-3-fl uorobenzenesulfo na mid e; L N-(3-Hydroxy1 H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzenesulfonamide N-(3-Cyano-1 H-indazol-5-yl)3-fluorobenzenesulfonamide N-(3-Phenyl-1 H-indazol-5-yl)-3fiuorobenzenesulfonamide N-(3-Methyl-1 H-indazol-5-yl)-3fluorobenzenesulfonamide S N-(3-lodo-1 H-indazol-5-yl)-3fluorobenzenesulfonamide N-5-(3-fluorobenzenesulfonylamino)-1 H-indazol-3yl]-benzamide N-Phenyl-5-(3-fluorobenzenesulfonylamino)-1 H-indazole-3carboxamide N-Methyl-5-(3-fluorobenzenesulfonylamino)-1 H-indazole-3carboxamide; - 5-(3-fluorobenzenesulfonylamino)-1 H-indazole-3carboxamide N-(1 H-lndazol-5-yl)-3,4-dichlorobenzenesulfonamide N-(3Chloro-1 H-indazol-5-yl)-3,4-dichlorobenzenesulfonamide N-(3-Hydroxy-1 Hindazol-5-yl)-3,4-dichlorobenzenesulfonamide N-(3-Cyano- 1 H-i ndazol-5yl)-3,4-d ich lo robenzenesulfona mide N-(3-Phenyl- 1 H-indazol-5-yl)-3,4dichlorobenzenesulfonamide N-(3-Methyl-1 H-indazol-5-yl)-3,4dichlorobenzenesulfonamide N-(3-lodo-1 H-indazol-5-yl)-3,4dichlorobenzenesulfonamide N-[5-(3,4-dichlorobenzenesulfonylamino)-1 Hindazol-3-yl]-benzamide N-Phenyl-5-(3,4-dichlorobenzenesulfonylamino)-1 Hindazole-3-carboxamide N-Methyl-5-(3,4-d ich lo robenzenesu lfonylami no)1 H-i nd azole-3-carboxa mide 5-(3,4-d ichlorobenzenesulfonylamino)-1 Hindazole-3-carboxamide N-(2-methylsulfonylphenyl)-(1 H-indazol-5-yl)sulfonamide 3-Chloro-N-(2-methylsulfonylphenyl)-(1 H-indazol-5-yl)sulfonamide 3-Hydroxy-N-(2-methylsulfonylphenyl)-(1 H-indazol-5-yl)sulfonamide 3-Cyano-N-(2-methylsulfonylphenyl)-(1 H-indazol-5-yl)sulfonamide N-(2-methylsulfonylphenyl)-3-phenyl-( 1 H-indazol-5-yl)sulfonamide N-(2-methylsulfonylphenyl)-3-methyl-(1 H-indazol-5-yl)sulfonamide 3-lodo-N-(2-methylsulfonylphenyl)-(1 H-indazol-5-yl)sulfonamide N-[5-(2-methylsulfonylphenylaminosulfonyl)-1 H-indazol-3-yl]benzamide N-Phenyl-5-(2-methylsulfonylphenylaminosulfonyl)-1 H-indazole-3 carboxamide N-Methyl-5-(2-methylsulfonylphenylaminosulfonyl)-1 H-indazole3 carboxamide -(2-methylsulfonylphenylaminosulfonyl)-1 H-indazole-3carboxamide N-(3-fluorophenyl)-(1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide 3-Chloro-N(3-fluorophenyl)-(1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide 3-Hydroxy-N-(3fluorophenyl)-(1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide 3-Cyano-N-(3-fluorophenyl)(1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide N-(3-fluorophenyl)-3-phenyl-(1 H-indazol-5- yl)-sulfonamide N-(3-fluorophenyl)-3-methyl-(1 H-indazol-5-yl)- sulfonamide 3-lodo-N-(3-fluorophenyl)-(1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide S N- [5-(3-fluorophenylaminosulfonyl)-1 H-indazol-3-yl]-benzamide N-Phenyl-5- (3-fluorophenylaminosulfonyl)-1 H-indazole-3-carboxamide N-Methyl-5-(3- fluorophenylaminosulfonyl)-1 H-indazole-3-carboxamide -(3- fluorophenylaminosulfonyl)-1 H-indazole-3-carboxamide N-(3,4- dichlorophenyl)-(1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide 3-Chloro-N-(3,4- dichlorophenyl)-(1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide 3-Hydroxy-N-(3,4- dichlorophenyl)-(1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide 3-Cyano-N-(3,4- dichlorophenyl)-(1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide N-(3,4-dichlorophenyl)-3- phenyl-(1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide N-(3,4-d ich lo rophenyl)-3-methyl- ( 1 H-i ndazol-5-yl)-s u lfona m ide 3-lodo-N-(3,4-dichlorophenyl)-(1 Hindazol-5-yl)-sulfonamide N-[5-(3,4-dichlorophenylaminosulfonyl)-1 Hindazol-3-yl]-benzamide N-Phenyl-5-(3,4-dichlorophenylaminosulfonyl)-1 Hindazole-3-carboxamide N-Methyl-5-(3,4-dichlorophenylaminosulfonyl)-1 Hindazole-3-carboxamide -(3,4-d ich lo ro phenylam i nosu lfonyl)- 1 Hindazole-3-carboxamid e 1 H-lndazol-5-yl-sulfonate de 2methylsulfonylphenyle 3-Chloro-1 H-lndazol-5-yl-sulfonate de 2methylsulfonylphenyle 3-Hydroxy-1 H-lndazol-5-yl-sulfonate de 2methylsulfonylphenyle 3-Cyano-1 H-lndazol-5-yl-sulfonate de 2methylsulfonylphenyle 3-Phenyl-1 H-lndazol-5-yl-sulfonate de 2methylsulfonylphenyle 3-Methyl-1 H-lodazol-5-yl-sulfonate de 2methylsulfonylphenyle 3-lodo-1 H-lndazol-5-yl-sulfonate de 2methylsulfonylphenyle N-[5-(2-methylsulfonylphenyloxysulfonyl)-1 Hindazol-3-yl]-benzamide N-Phenyl-5-(2-methylsulfonylphenyloxysulfonyl)-1 H-indazole-3-carboxamide N-Methyl-5-(2-methylsulfonylphenyloxysulfonyl)-1 H-indazole-3-carboxamide 5-(2-merhylsulfonylphenyloxysulfonyl)-1 Hindazole-3-carboxamide 1 H-lndazol-5-yl-sulfonate de 3-fluorophenyle 3Chloro-1 H-lndazol-5-yl-sulfonate de 3-fluorophenyle 3-Hydroxy-1 Hlndazol-5-yl-sulfonate de 3-fluorophenyle 3-Cyano-1 H-l ndazol-5-ylsulfonate de 3-fluorophenyle 3-Phenyl-1 H-lndazol-5-yl-sulfonate de 3fluorophenyle 3-Methyl-1 H-lndazol-5-yl-sulfonate de 3-fluorophenyle 3loco-1 H-lndazol-5-yl-suffonate de 3-fluorophenyle N-5-(3fluorophenyloxysulfonyl)-1 H-indazol-3-yl]-benzamide N-Phenyl-5-(3fluorophenyloxysulfonyl)-1 H-indazole-3-carboxamide N-Methyl-5-(3fluorophenyloxysulfonyl)-1 H-indazole-3-carboxamide 5-(3fluorophenyloxysulfonyl)-1 H-indazole-3-carboxamide 1 H-lndazol-5-ylsulfonate de 3,4-dichlorophenyle 3-Chloro-1 H-lndazol-5-yl-sulfonate de 3, 4-dichlorophenyle 3-Hydroxy-1 H-lndazol-5-yl-sulfonate de 3,4dichlorophenyle 3-Cyano-1 H-lndazol-5-yl-sulfonate de 3,4-dichlorophenyle 3-Phenyl-1 H-lodazol-5-yl-sulfonate de 3,4-dichlorophenyle 3-Methyl-1 Hlndazol-5-yl-sulfonate de 3,4-dichlorophenyle 3-loco-1 H-lndazol-5-ylsulfonate de 3,4-dichlorophenyle N-[5-(3,4-d ichlorophenyloxysu lfonyl)- 1 H-i nd azol-3-yl]-benzam id e N-Phenyl-5-(3,4-dichlorophenyloxysulfonyl) -1 H-indazole-3-carboxamide N-Methyl-5-(3,4-dichlorophenyloxysulfonyl)-1 H-indazole-3-carboxamide -(3,4-dichlorophenyloxysulfonyl)-1 H-indazole-3carboxamide 2-Methylsulfonylbenzenesulfonate de 1 H-indazol-5-yle 2Methylsulfonylbenzenesuffonate de 3-chloro-1 H-indazol-5-yle 2Methylsulfonylbenzenesulfonate de 3-hydroxy-1 H-indazol-5-yle 2Methylsulfonylbenzenesulfonate de 3-cyano-1 H-indazol-5-yle 2Methylsulfonylbenzenesulfonate de 3-phenyl-1 H-indazol-5-yle 2Methylsulfonylbenzenesulfonate de 3-methyl-1 H-indazol-5-yle 2Methylsulfonylbenzenesulfonate de 3-iodo-1 H-indazol-5-yle N-[5-(2methylsulfonylphenylsulfonyloxy)-1 H-indazol-3-yl]-benzamide N-Phenyl-5(2-methylsulfonylphenylsulfonyloxy)- 1 H-indazole-3-carboxamide N-Methyl5-(2-methylsulfonylphenylsulfonyloxy)-1 H-indazole-3-carboxamide -(2methylsulfonylphenylsulfonyloxy)-1 H-indazole-3-carboxamide 3fluorobenzenesulfonate de 1 H-indazol-5-yle, 3-fluorobenzenesulfonate de 3-chloro-1 H-indazol-5-yle 3-fluorobenzenesulfonate de 3-hydroxy-1 Hindazoi-5-yle 3-fluorobenzenesulfonate de 3-cyano-1 H-indazol-5-yle 3fluorobenzenesulfonate de 3-phenyl-1 H-indazol-5-yle 3fluorobenzenesulfonate de 3-methyl-1 H-indazol-5-yle 3fluorobenzenesulfonate de 3-iodo-1 H-indazol-5-yle N-5-(3fluorophenylsulfonyloxy)- 1 H-indazol-3-yl]-benzamide N-Phenyl-5-(3fluorophenylsulfonyloxy)-1 H-indazole-3-carboxamide N-Methyl-5-(3fluorophenylsulfonyloxy)-1 H-indazole-3-carboxamide -(3fluorophenylsulfonyloxy)-1 H-indazole-3-carboxamide 3,4dichlorobenzenesulfonate de 1 H-indazol-5-yle 3,4dichlorobenzenesulfonate de 3-chloro-1 H-indazol-5-yle 3,4dichlorobenzenesulfonate de 3-hydroxy-1H-indazol-5-yle 3,4-d ich lo robenzenesu lfo nate de 3-cya no- 1 H-indazol-5-yle 3,4dichlorobenzenesulfonate de 3-phenyl-1 H-indazol-5-yle 3,4dichlorobenzenesulfonate de 3-methyl-1 H-indazol-5-yle 3,4-d ich lo robenzenesulfonate de 3-iodo- 1 H-i ndazol-5-yle N-[5-(3,4dichlorophenylsulfonyloxy)-1 H-indazol-3-yl]-benzamide N-Phenyl-5-(3,4dichlorophenylsulfonyloxy)-1 H-indazole-3-carboxamide N-Methyl-5-(3,4-d ichlorophenylsulfonyloxy)-1 H-indazole-3-carboxamide -(3,4-d ichlorophenylsulfonyloxy)-1 H-indazole-3-carboxamide Un produit conforme a ['invention pourra se presenter sous forme: 1) non chirale, ou 2) racemique, ou 3) enrichie en un stereoisomere, ou 4) enrichie en un enantiomere;

et pourra etre eventuellement sailfie.

Un produit conforme a ['invention pourra etre utilise pour la fabrication d'un

medicament utile pour traiter un etat pathologique, en particulier un cancer.

La presente invention concerne aussi les compositions therapeutiques comprenant un produit selon ['invention, en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable selon le mode d'administration choisi. La composition pharmaceutique peut se presenter sous forme solide, liquide ou

de liposomes.

Parmi les compositions solides on peut citer les poudres, les gelules, les comprimes. Parmi les formes vales on peut aussi inclure les formes solides protegees vis-a-vis du milieu acide de l'estomac. Les supports utilises pour les formes solides vent constitues notamment de supports mineraux comme les phosphates, ies carbonates ou de supports organiques comme le lactose, les celluloses, I'amidon ou les polymeres. Les formes liquides vent constituees de solutions de suspensions ou de dispersions. Wiles contiennent comme support dispersif soit l'eau, soit un solvent organique (ethanol, NMP ou autres) ou de melanges d'agents tensioactifs et de solvents ou d'agents

complexants et de solvents.

Les formes liquides seront, de preference, injectables et de ce fait auront une formulation acceptable pour une telle utilisation. Des voles d'administration par injection acceptables incluent les voles intraveineuse, intra-peritoneale, intramusculaire, et sous cutanee, la vole

intraveineuse etant habituellement preferee.

La dose administree des composes de ['invention sera adaptee par le praticien en fonction de la vole d'administration au patient et de l'etat de ce dernier. Les composes de la presente invention peuvent etre administres seuls ou en melange avec d'autres anticancereux. Parmi les associations possibles on peut citer: À Ies agents alkylants et notamment le cyclophosphamide, le melphalan, I'ifosfamide, le chlorambucil, le busulfan, le thiotepa, la prednimustine, la carmustine, la lomustine, la semustine, la steptozotocine, la decarbazine, la temozolomide, la procarbazine et lthexamethylmelamine À Ies derives du platine comme notamment le cisplatine, le carbopiatine ou l'oxaliplatine Ies agents antibiotiques comme notamment la bleomycine, ia mitomycine, la dactinomycine À Ies agents a nti m icrotub ules co m me notamment la vi nb lastine, la vincristine, la vindesine, la vinorelbine, les taxordes (paclitaxel et docetaxel) À Ies anthracyclines comme notamment la doxorubicine, ia da uno rub icine, I' idarub icine, I'epi rub icine, la mitoxantro ne, la losoxantrone 30. Ies inhibiteurs de topoisomerases des groupes I et 11 telles que I'etoposide, le teni poside, I'amsacri ne, I' i rinotecan, le to poteca n et le tomudex À Ies fluoropyrimidines telles que la 5-fluorouracile, I'UFT, la floxuridine Ies analogues de cytidine telles que la 5-azacytidine, la cytarabine, la gemcitabine, la 6- mercaptomurine, la 6 S thioguanine Ies analogues d'adenosine tels que la pentostatine, la cytarabine ou le phosphate de fludarabine À Ie methotrexate et l'acide folinique À Ies enzymes et composes divers tels que la L-asparaginase, I'hydroxyuree, I'acide trans-retinoique, la suramine, la dexrazoxane, I'amifostine, I'herceptine ainsi que les hormones oestrogeniques, androgeniques Ies agents antivasculaires tels que les derives de la

comb retastatine ou de la co lchicine et leurs prod rog ues.

11 est egalement possible d'associer aux composes de la presente invention un traitement par des radiations. Ces traitements peuvent etre administres simultanement, separement, sequentiellement. Le traitement sera adapte par

le praticien en fonction du malade a traiter.

Les produits de ['invention vent utiles comme agents inhibiteurs d'une reaction catalysee par une kinase. FAK est une kinase pour laquelle les

produits de ['invention seront particulierement utiles en tent qu'inhibiteurs.

D'autres kineses pour lesquelles les produits de ['invention seront utiles incluent KDR, Aurora2, Src et Tie2. Les raisons pour lesquelles ces kineses vent choisies vent donnees ci-apres: KDR KDR (Kinase insert Domain Receptor) aussi appelee VEGF-R2 (Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2), est exprime uniquement dans les cellules endotheliales. Ce recepteur se fixe au facteur de croissance angiogenique VEGF, et sert ainsi de mediateur a un signal transductionnel via ['activation de sondomaine kinase intracellulaire. L'inhibition directe de l'activite kinase de VEGF-R2 permet de reduire le phenomene d'angiogenese en presence de VEGF exogene (Vascular Endothelial Growth Factor: facteur

283691 4

de croissance vasculaire endothelial) (Strewn et al., Cancer Research, 1g96, vol. 56, p.3540-3545). Ce processus a ete demontre notamment a ['aide de mutants VEGF-R2 (Millauer et al., Cancer Research, 1996, vol. 56, p.1615 1620). Le recepteur VEGF-R2 semble n'avoir aucune autre fonction chez I'adulte que celle liee a l'activite angiogenique du VEGF. Par consequent, un inhibiteur selectif de l'activite kinase du VEGF-R2 ne devrait demontrer que

peu de toxicite.

En plus de ce role central dans le processus dynamique angiogenique, des resultats recents suggerent que ['expression de VEGF contribue a la survie des cellules tumorales apres des chimio- et radio-therapies, soulignant la synergic potentielle d'inhibiteurs de KDR avec d'autres agents (Lee et al.

Cancer Research, 2000, vol. 60, p.5565-5570).

Aurora2 De nombreuses proteines impliquees dans la segregation des chromosomes

et ['assemblage du fuseau ont ete identifiees dans la levure et la drosophila.

La desorganisation de ces proteines conduit a la non-segregation des chromosomes et a des fuseaux monopoiaires ou desorganises. Parmi ces proteines, certaines kineses, dont Aurora et Ipl1, provenant respectivement de S. cerevisiae et de drosophila, vent necessaires pour la segregation des chromosomes et la separation du centrosome. Un analogue humain de Ipl1

de levure a ete recemment clone et caracterise par differents laboratoires.

Cette kinase, nommee aurora2, STK15 ou BTAK appartient a la famille des kineses a serine/threonine. Bischoff et se. ont montre que Aurora2 est oncogene, et est amplifie dans les cancers colorectaux humains (EMBO J. 1998, 17, 3052-3065). Cela a egalement ete exemplifie dans des cancers

impliquant des tumeurs epitheliales telles que le cancer du sein.

Src 11 a ete constate que la kinase Src, impliquee dans de nombreuses cascades de signalisation, est souvent activee ou surexprimee dans de nombreux types de cancer tels que le cancer du colon ou du sein (Moasser MM et a/. Cancer Res. 1999. 59:6245-6152; Wiener et a/. Clin. Cancer Res. 1999. 5:2164 2170). De plus Src semble jouer un role preponderant dans le developpement de metastases osseuses, de par son implication dans le developpement du tissu osseux (Soriano P. eta/. Cell 1991. 64:693-702; Nakagawa et al, Int. J.

Cancer 2000. 88:384-391).

Tie2 Tie-2 (TEK) est un membre d'une famille de recepteurs a tyrosine kinase, specifique des cellules endotheliales. Tie2 est le premier recepteur a activite tyrosine kinase dont on conna^t a la fois l'agoniste (angiopoetine 1 ou Ang1) qui stimule l'autophosphorylation du recepteur et la signalisation cellulaire [S. Dav/s et al (1996) Cell 87, 1161-1169] et l'antagoniste (angiopoletine 2 ou Ang2) [P. C. Maisonpierre ef al. (1997) Science 277, 55-60]. L'angiopoetine 1 peut synergiser avec le VEGF dans les derniers stades de la neo angiogenese [AsaharaT. Circ. Res.(1998) 233-240]. Les experiences de knock-out et les manipulations transgeniques de ['expression de Tie2 ou de Ang1 conduisent a des animaux qui presentent des defauts de vascularisation [D. J. Dumonf et al (1994) Genes Dev. 8, 1897-1909 ef C. Suri (1996) Cell 87, 1171-1180]. La liaison d'Ang1 a son recepteur conduit a l'autophosphorylation du domaine kinase de Tie2 qui est essentielie pour la neovascularisation ainsi que pour le recrutement et ['interaction des vaisseaux avec les pericytes et les cellules musculaires iisses; ces phenomenes co ntri buent a la maturation et la stab il ite d es vaissea ux nouvellement formes [P. C. Maisonpierre ef al (1997) Science 277, 55-60]. Lin ef al (1997) J. Clin. tnvest 100, 8: 2072-2078 ef Lin P. (1998) PNAS 95, 8829-8834, ont montre une inhibition de la croissance et de la vascularisation tumorale, ainsi qu'une diminution des metastases de poumon, lors d 'i nfections ad enovirales o u d 'injections d u doma ine extracell u la i re de Tie-2

(Tek) da ns des mod eles de xenog raphes de tumeu r d u sein et de melano me.

Les inhibiteurs de Tie2 peuvent etre utilises dans les situations ou une neovascularisation se fait de fac,on inappropriee (c'est-a-dire dans la retinopathie diabetique, I'inflammation chronique, le psoriasis, le sarcome de Kaposi, la neovascularisation chronique due a la degeneration maculaire,

l'arthrite rhumatode, I'hemoangiome infantile et les cancers).

Definitions;

Le terme << halogene fait reference a un element choisi parmi F. Cl, Br, et 1.

i Le terme << alkyle >> fait reference a un substituant hydrocarbone sature, lineaire ou ramifie, ayant de 1 a 12 atomes de carbone. Les substituants methyle, ethyle, propyle, 1-methylethyl, butyle, 1methylpropyi, 2-methylpropyle, 1,1-dimethylethyle, pentyle, 1methylbutyle, 2-methylbutyle,

3-methylbutyle, 1,1-dimethylpropyle, 1,2-dimethylpropyle, 2,2-dimethyl-

propyle, 1-ethylpropyle, hexyle, 1-methylpentyle, 2-methylpentyle, 1ethyl-

butyle, 2-ethylbutyle, 3,3-dimethylbutyle, heptyle, 1-ethylpentyle, octyle, nonyle, decyle, undecyle, et dodecyle vent des exemples de substituant alkyle. Le terme << alkylene >> fait reference a un substituant hydrocarbone lineaire ou ramifie ayant une ou plusieurs insaturations, ayant de 2 a 12 atomes de carbone. Les substituants ethylenyle, 1-methylethylenyle, prop-1-enyle, prop 2-enyle, Z-1methylprop-1-enyle, E-1-methylprop-1-enyle, Z-1,2-dimethyl prop-1-enyle, E-1,2-dimethylprop-1-=nyle, but-1,3-dienyle, 1-methylidenyl prop-2-enyle, Z-2-methylbut-1,3-dienyle, E-2-methylbut-1,3-d ienyle, 2-methyl 1 methylidenylprop-2-enyle, undec-1 -enyle et undec-1 O-enyie vent des

exemples de substituant alkylene.

Le terme << alkynyle >> fait reference a un substituant hydrocarbone lineaire ou ramifie ayant au moins deux insaturations portees par une padre d'atomes de carbone vicinaux, ayant de 2 a 12 atomes de carbone. Les substituants ethynyle; prop-1 -ynyle; prop-2-ynyle; et but-1 -ynyle vent des exemples de

substituant alkynyle.

Le terme << aryle >> fait reference a un substituant aromatique mono- ou polycyclique ayant de 6 a 14 atomes de carbone. Les substituants phenyle, napht-1-yle; napht-2-yle; 1,2,3,4-tetrahydronapht-5-yle; et 1,2,3,4

tetrahydronapht-6-yle vent des exemples de substituant aryle.

Le terme << heteroaryle >> fait reference a un substituant heteroaromatique mono- ou polycyclique ayant de 1 a 13 atomes de carbone et de 1 a 4 heteroatomes. Les substituants pyrrol-1-yle; pyrrol2-yle; pyrrol3-yle; furyle; thienyle; imidazolyle; oxazolyle; thiazolyle; isoxazolyle; 1,2,4-triazolyle; oxadiazolyle; thiadiazolyle; tetrazolyle; pyridyle; pyrimidyle; 1,3,5 triazinyle; indolyle; benzo[b]furyle; benzo[b] thienyle; indazolyle; benzimidazolyle; azaindolyle; quinoleyle; isoquinoleyle; et carbazolyle vent

des exemples de substituant heteroaryle.

Le terme << heteroatome >> fait reference ici a un atome au moins divalent,

different du carbone. N; O; S; et Se vent des exemples d'heteroatome.

Le terme << cycloalkyle >> fait reference a un substituant hydrocarbone cyclique sature ou partiellement insature ayant de 3 a 12 atomes de carbone. Les substituants cyciopropyle; cyclobutyle; cyclopentyle; cyclopentenyle; cyclopentadienyle; cyclohexyle; cyclohexenyle; cycloheptyle; bicyclo[2.2. 1]heptyle; cyclooctyle; bicyclo[2.2.2]octyle; adamantyle; et

perhydronapthyle vent des exemples de substituant cycloalkyle.

Le terme << heterocyclyle >> fait reference a un substituant hydrocarbone cyclique sature ou partiellement insature ayant de 1 a 13 atomes de carbone et de 1 a 4 heteroatomes. De preference, le substituant hydrocarbone cyclique sature ou partiellement insature sera monocyclique et comportera 4

ou 5 atomes de carbone et 1 a 3 heteroatomes.

Le terme << substitue >> fait reference a un substituant different de H. par exemple halogene; alkyle; aryle; heteroaryle, cyctoalkyle; heterocyclyle; alkylene; alkynyle; OH; O-alkyle; O-alkylene; O-aryle; Oheteroaryle; NH2; NH-alkyle; NH-aryle; NH-heteroaryle; SH; S-alkyle; Saryle; S(02)H; S(02) alkyle; S(02)-aryle; SO3H; SO3-alkyle; SO3-aryle; CHO; C(O)-alkyle; C(O) aryle; C(0)0H; C(O)O-alkyle; C(O)O-aryle; OC(O)alkyle; OC(O)-aryle; C(0)NH2; C(O)NH-alkyle; C(O)NH-aryle; NHCHO; NHC(O)alkyle; NHC(0)

aryle; NH-cycloalkyle; NH-heterocyclyle.

La presente invention a encore pour objet le procede de preparation des

produits de formule (I).

l Les composes de formule (I) pour lesquels X est selectionne dans le groupe constitue par S(02)-NH et S(02)-O peuvent etre prepares par reaction d'un derive de formule (II) dans laquelle R1 a la meme signification que dans la formule (I) avec un chlorure de sulfonyle ZS(02)CI pour lequel Z a la meme signification que dans la formule (I) et A represente une fonction hydroxyle (OH) ou amine (NH2):

R1 R1

A:N TZEAS /OrCIF \ ou 1 (II) pyridine (I) - I Cette reaction s'effectue de preference au sein d'un solvent inerte (tetrahydrofuranne, dichloromethane, ether diethylique ou dimethylformamide par exemple) en presence d'un accepteur d'acide tel qu'une alkylamine (triethylami n e, cyclohexyla min e par exemple) ou en presence d ' une base tel le que la pyridine, la soude ou un hydrure (hydrure de sodium par exemple) a une temperature comprise entre 0 C et la temperature d'ebullition du milieu

ou par application ou adaptation des methodes decrites par L. Z. FLORES-

LOPEZ et coil., Synth. Comm. 2000, 30(1), 147, J. BOSCH et coil., Synthesis, 2000, (5), 721, G THEODORIDIS et coil., Tetrahedron Lett., 1998, 39(51), 9365, T. COHEN et coil., Tetrahedron, 1997, 53(28), 9487, T. B. GRINDLEY

et coil., Tetrahedron Lett., 1993, 34(33), 5231.

Dans certains cas, il peut etre necessaire dtintroduire des groupements protecteurs des fonctions amino afin d'eviter des reactions secondaires. Ces groupes vent ceux qui permettent d'etre elimines sans toucher au reste de la molecule. Comme exemples de groupes protecteurs de la fonction amino, on peut citer le carbamate de tert-butyle qui peut etre regenere au moyen d'iodotrimethylsilane, I'acetyle qui peut etre regenere en milieu acide (acide chlorhydrique par exemple). D'autres groupes protecteurs utilisables vent decrits par T. W. GREENE et coil. dans Protective (3roups in Organic

Synthesis, third edition, 1999, Wiley-lnterscience.

R1 R1 A[ r Z-SO2a(TEHFoupyridine)X: r N deprotectionN H PG

(IIA) (I)

Les composes de formule (JIB) pour lesquels A = NH2 et R1 a la. meme signification que dans la formule (I) peuvent etre commerciaux ou prepares par reduction des composes de formule (111):

O R1 R1

': N' reduction H2N N/N H H

(111) (JIB)

Cette reaction de reduction peut etre realisee selon les methodes usuelles connues de l'homme du metier, telles que par exemple a ['aide de formiate d'ammonium en presence de palladium sur charbon (S. RAM et coil.,

Tetrahedron Lett., 1984, 25, 3415) ou a ['aide de sulfate ferreux (S.

CASTELLANO et coil., J. Heterocycl., Chem., 2000, 37(6), 949) au sein d'un solvent inerte tel qu'un alcool (methanol par exemple) a une temperature

comprise entre 0 C et la temperature d'ebullition du milieu reactionnel.

Les composes de formule (111) pour lesquels R1 a la meme signification que dans la formule (I) peuvent etre commerciaux ou prepares par nitration des composes de formule (IV)

R1 1 R1

t nitration::,

(IV) (111)

La reaction de nitration peut etre realisee selon les methodes usuelles connues de l'homme du metier telles que par exemple a ['aide d'acide nitrique en presence d'acide sulfurique (G.A. OLAH et coil., Nitration: Methods and Mecanisms, VCH:NY, 1989) a une temperature comprise entre 20 C et la

temperature d'ebullition du milieu reactionnel.

Les composes de formule (111) pour lesquels R1 a la meme signification que dans la formule (I) peuvent egalement etre prepares par cyclisation des composes de formule (V) en presence d'hydrazine, hydrate ou chlorhydrate ou par application ou adaptation des methodes decrites pour la preparation

des produits (IV).

o-N\.o NH2-N, o'N' Wl- i Hal alcool N

(V) (111)

La reaction de cyclisation des composes (V) s'effectue au sein d'un solvent inerte tel qu'un alcool (methanol, ethanol par exemple) a une temperature

comprise entre 0 C et la temperature d'ebullition du milieu reactionnel.

Les composes de formule (IV) pour lesquels R1 a la meme signification que dans la formule (I) peuvent etre commerciaux ou prepares par application ou adaptation des methodes decrites par A. P. KRAPCHO et coil., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2000, 10(3), 305 et J. Heterocycl. Chem., 1997, 34(5), 1637, A. VARVARESOU et coil., J. Heterocycl. Chem., 1996, 33(3), 831, F. HALLEY et coil., Synth. Commun., 1997, 27(7), 1199, R. F. KALTENBACH et coil.,

Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9(15), 2259.

Les composes de formule (IV) pour lesquels R1 a la meme signification que dans la formule (I) peuvent egalement etre prepares par cyclisation des composes de formule (VA) en presence de nitrite RONO (nitrite de sodium, nitrite de [ert-butyle, nitrite d'isoamyle par exemple) en presence d'acide (acide acetique par exemple) ou d'anhydride (anhydide acetique par exemple) a une temperature comprise entre 0 C et la temperature d'ebullition

du milieu reactionnel (C. RUECHARDT et coil., Synthesis, 1972, 375, Ann.

Chem., 1980, 6, 908). I

R1 R1!

[NH2 R-ONO ó N

H ',

(VA) (IV)

Les composes de formule (V) pour lesquels R1 a la meme signification que dans la formule (I) peuvent etre commerciaux ou prepares par application ou adaptation des methodes decrites par E. KUMAZAWA et coil., Chem. Pharm. Bull., 1997, 45(9), 1470, F. D. BELLAMY et coil., J. Med. Chem., 1991, 34(5), 1545, J. DEUTSCH et coil., Synth. Commun., 1991, 21(4), 505, A.,= VARVARESOU et coil., J. Heterocycl. Chem., 1996, 33(3), 831 et dans le

brevet W09322287.

L Les composes de formule (IIC) pour lesquels A = 0H et R1 a la meme signification que dans la formule (I) peuvent etre prepares comme les Z composes (111) par cyciisation des composes (VB) ou par application ou L i o adaptation des methodes decrites par P. PETITCOLAS et coil., J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 2718 et D. THANG et coil., C. R. Acad. Sci., Ser. C, 1971,

272, 1571.

R1 R1

-NH2 HO,: _l,,

11 1 -,

\\Hal alcool H

(VB). (IIC)

Les composes de formule (I) pour lesquels X est selectionne dans le groupe constitue par NH-S(O2) et O-S(O2) peuvent etre prepares par reaction d'un derive de formule (Vl) dans laquelle R1 a la meme signification que dans la formule (I) avec une amine Z-NH2 ou un alcool Z- OH pour lesquels Z a la meme signification que dans ia formule (I): Cl R1 R1 'N Z-OH ou Z-NH2 z/X\/> - _> H H (Vl) (1) Cette reaction s'effectue dans les memes conditions que celles utilisees pour la preparation des composes de formule (I) a partir des composes de formule (11). - Les composes de formule (Vl) peuvent etre prepares par diazotation suivie d'une reaction de sulfochloration des derives de formule (IIB): H2N,!,\51 diazotation 0 /a R1

|| |,N O || | N

H sulfochloration H (JIB). (Vl) Ces reactions s'effectuent selon les methodes usuelles connues de l'homme du metier. La reaction de diazotation s'effectue par exemple a ['aide de nitrite de sodium en presence d'acide (acide chlorhydrique et acide acetique par exemple) a une temperature comprise entre 0 C et la temperature d'ebullition du milieu reactionnel. La reaction de sulfochloration s'effectue par exemple a ['aide de dioxyde de soufre en presence de sel de cuivre (comme CuCI ou CuCI2). Ces composes peuvent etre egalement prepares par application ou adaptation des methodes decrites par A. E. WEBER et coil., Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9(9), 1251, E. F. ELSLAGER et coil., J. Med. Chem.,

1984, 27(12), 1740, R. V. HOFFMAN et coil., Org. Synth.,1981, 6O, 121.

Les composes de formule (I) pour lesquels X a la meme signification que dans la formule (I) et R1 represente un groupement O(R2) peuvent egalement etre prepares par reaction d'un agent d'alkylation R2-Hal avec des

composes de formule (I) pour lesquels R1 represente un groupement OH.

Cette reaction s'effectue generalement en presence d'une base (hydrure de sodium, carbonate de potassium par exemple) dans un solvent inerte (ether diethylique, dimethylformamide, tetrabydrofuranne par exemple) a une temperature comprise entre 0 C et la temperature d'ebullition du milieu

reactionnel ou par application ou adaptation des methodes decrites par V. J.

FLORES et coil., Liebigs Ann., 1996, 5, 683 et M. YAMAGUCHI et coil.,

Chem. Pharm. Bull., 1995,43(2), 332.

Les composes de formule (I) pour lesquels X a la meme signification que dans la formule (I) et R1 represente un groupement OC(0)(R2) peuvent egalement etre prepares par acylation des composes de formule (I) pour lesquels R1 represente un groupement OH. Ces composes peuvent etre obtenus par reaction d'un chlorure d'acide (R2)C(0)CI en presence d'une base comme la pyridine, la triethylamine par exemple (J. K. GAWRONSKI et coil., J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 6726, J. B. LAMBERT et coil. J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 7838, C. J. BLANKEY et coil., Org. Synth. Coll. Vol. , 1973, 258.), par reaction d'un anhydride ((R2)C(0))20 en presence d'un acide (I'acide para-toluenesulfonique par exemple, A. C. COPE et coil., Org. Syn. Coll. Vol. 4, 1963, 304) ou en presence d'une base (la pyridine par exemple, J. B. LAMBERT et coil. J. Am. Chem. Soc., 1987, 109, 7838) ou par reaction avec un acide carboxylique (R2)C(0)0H selon les methodes bien

connues d'esterification (E. HASLAM et coil., Tetrahedron, 1980, 36, 2409) .

Les composes de formule (I) pour lesquels X a la meme signification que dans la formule (I) et R1 represente un groupement OC(0)N(R2)(R3) peuvent egalement etre prepares par acylation des composes de formule (I) pour lesquels R1 represente un groupement OH. Ces composes peuvent etre obtenus par reaction avec un chlorure de carbamoyle (R2)(R3)NC(0)CI en presence d'une base comme la pyridine (A. BORIONI, Heterocycl. Chem., 2000, 37 (4), 799) a une temperature comprise entre 0 C et la temperature d'ebullition du milieu. Les composes de formule (I) pour lesquels X a la meme signification que dans la formule (I) et R1 represente un groupement OC(0)N(R2)(R3) dans lequel R3 represente un atome d'hydrogene peuvent egalement etre prepares par reaction d'un isocyanate (R2)-N=C=0 en presence d'une base comme la triethylamine ou la pyridine (R. C. REYNOLDS, J. Med. Chem., 200,43(8),1484) Les composes de formule (I) pour lesquels X a la meme signification que dans la formule (I) et R1 represente un groupement OS(02)(R2) peuvent egalement etre prepares par sulfonation des composes de formule (I) pour lesquels R1 represente un groupement OH. Ces composes peuvent etre obtenus par reaction d'un derive (R2)S(02)CI comme decrit pour la preparation des composes de formule (I) a partir des composes de formule

(IIC).

Les composes de formule (I) pour lesquels X a la meme signification que dans la formule (I) et R1 represente un groupement C(0)(R2) peuvent egalement etre prepares a partir des composes de formule (I) pour lesquels R1 represente un groupement CN par addition d'un organometallique (un reactif de Grignard R2MgX par exemple, M. B. SMITH et J. MARCH, Wiley Interscience, Advanced Organic Chemistry, 5th edition, 1217) a une

temperature comprise entre 0 C et la temperature d'ebullition du milieu.

Les composes de formule (I) pour lesquels X a la meme signification que dans la formule (I) et R1 represente un groupement C(=N(R3))(R2) peuvent egalement etre prepares a partir des composes de formule (I) pour lesquels

R1 represente un groupement C(0)(R2) par addition d'amines (R3)NH2 (M.

B. SMITH et J. MARCH, Wiley Interscience, Advanced Organic Chemistry, th edition, 1185) a une temperature comprise entre 0 C et la temperature

d'ebullition du milieu.

Les composes de formule (I) pour lesquels X a la meme signification que dans la formule (I) et R1 represente un groupement C(=N(OR3))(R2) peuvent egalement etre prepares a partir des composes de formule (I) pour lesquels R1 represente un groupement C(0)(R2) par addition d'hydroxylamines NH2O(R3) (M. B. SMITH et J. MARCH, Wiley Interscience, Advanced Organic Chemistry, 5th edition, 1194) a une temperature comprise entre 0 C et ia

temperature d'ebullition du milieu.

Les composes de formule (I) pour lesquels X a la meme signification que dans la formule (I) et R1 est selectionne dans le groupe constitue par C(0)0(R2) et C(0)N(R2)(R3) peuvent egalement etre prepares a partir des composes de formule (I) pour lesquels R1 represente un groupement CN selon le schema suivant:

COO R2)

H b /' (lC) z/X a z/X$C4N / \ a H, (lA)\ (IB) s

\ CON(R2(R3)

z/X,CONH2,N

H H

(ID') (ID)

L'hydrolyse de la fonction nitrile (etape a) peut s'effectuer en milieu acide ou basique par les methodes connues de l'homme de metier. Par exemple, cette reaction peut s'effectuer en presence de soude aqueuse a une temperature

comprise entre 0 C et la temperature d'ebullition du milieu (P.L.

COMPAGNON et coil., Ann. Chem. (Paris), 1970, 14(5), 11 et 23).

La reaction d'esterification (etape b) peut s'effectuer par les methodes connues de l'homme de metier, comme par exemple en presence d'un acide et par reaction avec un alcool (R2)0H (E. HASLAM et coil., Tetrahedron,

1980, 36, 240g).

Les derives de formule (ID) peuvent etre obtenus par reaction (etape c) d'une amine (R2)(R3)NH en presence d'un agent d'activation type

hexafluorophosphate de 0-(7-azabenzotriazole-1 -yl)-N, N. N', N'-

tetramethyluronium (HATU) en presence d'une base (diisopropylethylamine r par exemple) au sein d'un solvent inerte (dimethylformamide par exemple) a une temperature comprise entre 0 C et la temperature d'ebullition du milieu, ou selon les methodes bien connues de couplage de la chimie peptidique (M. BODANSZKY et coil., Principles of Peptide Synthesis, Spinger-Verleg, New York, NY, 1984, 9-58) ou de la formation d'un amide. Les composes de formule (I) pour lesquels X a la meme signification que dans la formule (I) et R1 represente un groupement N(R2)(R3) peuvent egalement etre prepares a partir des composes de formule (I) pour lesquels R1 represente un groupement NH2. Ces composes peuvent etre obtenus par reaction d'alkylation a partir d'un derive (R2)(R3)-Hal en presence d'une base - a une temperature comprise entre 0 C et la temperature d'ebullition du milieu par application ou adaptation des methodes decrites par H. KAWAKUBO et

coil., Chem. Pharm. Bull., 1987, 35(6), 2292.

Les composes de formule (I) pour lesquels X a la meme signification que dans la formule (I) et R1 represente le groupement N(R2)(R3) dans lequel R2 represente un atome d'hydrogene et R3 represente un radical alkyle disubstitue peuvent egalement etre prepares a partir des composes de formule (I) pour lesquels R1 represente un groupement NH2. Ces composes peuvent etre obtenus par reaction d'un aldehyde ou d'une cetone en presence d'un agent reducteur (M. B. SMITH et J. MARCH, Wiley Interscience, Advanced Organic Chemistry, 5th edition, 11 85) a une j

temperature comprise entre 0 C et la temperature d'ebullition du milieu.

Les composes de formule (I) pour lesquels X a la meme signification que dans la formule (I) et R1 represente un groupement N=C(R2)(R3) peuvent egalement etre prepares a partir des composes de formule (I) pour lesquels R1 represente un groupement NH2. Ces composes peuvent etre obtenus par reaction d'un derive (R2)(R3)C(0) (M. B. SMITH et J. MARCH, Wiley Interscience, Advanced Organic Chemistry, 5th edition, 1 185) a une

temperature comprise entre 0 C et la temperature d'ebullition du milieu.

Les composes de formule (I) pour lesquels X a la meme signification que dans la formule (I) et R1 represente un groupement N(R2)C(0)(R3) dans lequel R2 represente un atome d'hydrogene peuvent egalement etre prepares par acylation a partir des composes de formule (I) pour lesquels R1 represente un groupement NH2, a ['aide d'un chlorure d'acide (R3)C(0)CI en presence d'une base comme la pyridine, la triethylamine, la diisopropylethylamine au sein d'un solvent inerte (dimethylformamide, tetrahydrofuranne par exemple) a une temperature comprise entre 0 C et la temperature d'ebullition du milieu

(G. DAIDONE et coil, Heterocycles, 1996, 43(11), 2385).

a ['aide d'un anhydride ((R3)CO)20 au sein d'un solvent inerte (dimethylformamide, tetrahydrofuranne, dichloromethane par exemple) ou dans l'anhydride lui-meme a une temperature comprise entre O C et la temperature d'ebullition du milieu (F. ALBERICIO, Synth. Commun., 2001,

31(2), 225, G. PROCTER, Tetrahedron, 1995, 51(47), 12837).

a ['aide d'un acide (R3)C(0)0H selon les methodes bien connues de couplage de la chimie peptidique (M. BODANSZKY et coil., Principles of Peptide Synthesis, Spinger-Verleg, New York, NY, 1984, 9-58) ou de la

formation d'un amide.

Les composes de formule (I) pour iesquels X a la meme signification que dans la formule (I) et R1 represente un groupement N(R2)C(0)0(R3) dans lequel R2 represente un atome d'hydrogene peuvent egalement etre prepares par acylation des composes de formule (I) pour lesquels R1 represente un groupement NH2. Ces composes peuvent etre obtenus par reaction d'un chloroformiate (R3)(0)C(0)CI en presence d'une base a une temperature comprise entre 0 C et la temperature d'ebullition du milieu par application ou adaptation des methodes decrites par B. BARAGAll et coil., Eur. J. Med. Chem. 2000, 35 (10), 949 ou par reaction d'un dicarbonate ((R3(0)C(0))20 par application ou adaptation des methodes decrites par T.

ERKER et coil., Heterocycles 2001, 55 (2), 255-264.

Les composes de formule (I) pour lesquels X a la meme signification que dans la formule (I) et R1 represente un groupement N(R4)C(0)N(R2)(R3) dans lequel R4 et R2 representent un atome d'hydrogene peuvent egalement etre prepares a partir des composes de formule (I) pour lesquels R1 represente un groupement NH2. Ces composes peuvent etre obtenus par reaction d'un isocyanate (R3)-N=C=0 a une temperature comprise entre 0 C et la temperature d'ebullition du milieu par application ou adaptation des methodes decrites dans les references citees par D. P. N. SATCHELL et coil.,

Chem. Soc. Rev., 1975, 4,231.

Les composes de formule (I) pour lesquels X a la meme signification que dans la formule (I) et R1 represente un groupement N(R4)C(S)N(R2)(R3) dans lequel R2 et R4 representent un atome d'hydrogene peuvent egalement etre prepares a partir des composes de formule (I) pour lesquels R1 represente un groupement NH2. Ces composes peuvent etre obtenus par reaction d'un isothiocyanate (R3)-N=C=S par application ou adaptation des methodes decrites par M. PALKO et coil., J. Heterocycl. Chem. 2000, 37 (4) , 779. Les composes de formule (I) pour lesquels X a la meme signification que dans la formule (I) et R1 represente un groupement N(R2) S(02)(R3) dans lequel R2 represente un atome d'hydrogene peuvent egalement etre prepares a partir des composes de formule (I) pour lesquels R1 represente un groupement NH2. Ces composes peuvent etre obtenus par reaction d'un derive (R3)S(02)CI comme decrit pour la preparation des composes de

formule (I) a partir des composes de formule (II).

* Les composes de formule (I) pour lesquels X a la meme signification que dans la formule (I) et R1 est selectionne dans le groupe constitue par S(0)(R2) et S(02)(R2) peuvent egalement etre prepares par oxydation des composes de formule (I) pour lesquels R1 represente un groupement S(R2) a une temperature comprise entre 0 C et la temperature d'ebullition du milieu par application ou adaptation des methodes decrites par (M. B. SMITH et J.

MARCH, Wiley Interscience, Advanced Organic Chemistry, 5th edition, 1541). Les composes de formule (I) pour lesquels X a la meme signification que

dans la formule (I) et R1 represente un groupement S(02)N(R2)(R3) peuvent egalement etre prepares a partir des composes de formule (I) pour lesquels R1 represente le groupement NH2 comme decrit pour la preparation des composes (I) pour lesquels X represente un groupement NH-S(02) a partir

des composes (IIB).

Pour les co m poses pour lesq uels R1 represente les g rou pements al kyle, alkylene, alkynyle, aryle, cycloalkyle, heterocyclyle, alkyle substitue, alkylene substitue, alkynyle substitue, aryle substitue, cycloalkyle substitue, heterocyclyle substitue, CN, O(R2), N(R2)(R3), N(R2)S(02)(R3),

N(R2)C(0)(R3), N(R2)C(0)0(R3), S(R2), C(0)(R2), C(0)0(R2),

C(0)N(R2)(R3) peuvent etre egalement obtenus par des reactions medant en jeu la chimie du palladium: SUZUKI ( A. SUZUKI, Pure Appl. Chem., 1991, 63, 419), STILLE (J. STILLE, Angew. Chem. Int. Ed., 1986, 25, 508), HECK (R. F. HECK, Org. React., 1982, 27, 345), SONOGASHIRA (K. SONOGASHIRA, Synthesis, 1977, 777), BUCHWALD (S. L. BUCHWALD, Acc. Chem. Rev., 1998, 31, 805) ou par des reactions mettant en jeu la i chimie du cuivre (BUCHWALD, Organic Letters, 2002, 4(4), 581) a partir des

derives halogenes, triflate et mesylate correspondents.

II est entendu pour l'homme du metier que, d'une maniere generale et pour des facilites de synthese, on pourra d'abord introduire le groupement R1 puis I'enchanement de substituants Z-X sur l'indazole, ou inversement, on pourra d'abord introduire l'enchanement de substituants Z-X puis le groupement R1 sur l'indazole selon le schema suivant avec B et R'1 comme precurseurs appropries de l'enchanement de substituants Z-X et du groupement R1 respectivement:

!,W, Z /X1

H H R1 R1 B.,'N z /:/ N5N N H H (1) 11 est entendu pour l'homme du metier que, pour la mise en couvre des procedes selon ['invention decrits precedemment, il peut etre necessaire dtintroduire des groupements protecteurs des fonctions amino, carboxyle et alcool afin d'eviter des reactions secondaires. Ces groupes vent ceux qui permettent d'etre elimines sans toucher au reste de la molecule. Comme exemples de groupes protecteurs de la fonction amino, on peut citer le carbamate de tertbutyle qui peut etre regenere au moyen d'iodotrimethylsilane, I'acetyle qui peut etre regenere en milieu acide (acide chlorhydrique par exemple). Comme groupes protecteurs de la fonction carboxyle, on peut citer les esters (methoxymethylester, benzylester par exemple). Comme groupes protecteurs de la fonction alcool, on peut citer les esters (benzoylester par exemple) qui peuvent etre regeneres en milieu acide ou par hydrogenation catalytique. D'autres groupes protecteurs utilisables t vent decrits par T. W. GREENE et coil. dans Protective Groups in Organic

Synthesis, third edition, 1999, Wiley-lnterscience.

Les composes de formule (I) vent isoles et peuvent etre purifies par les methodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extraction. Les enantiomeres, diastereoisomeres des composes de formule (I) font

egaiement partie de ['invention.

Les composes de formule (I) comportant un reste basique peuvent etre eventuellement transformes en sels d'addition avec un sel mineral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvent organique tel un

alcool, une cetone, un ether ou un solvent chlore.

Les composes de formule (I) comportant un reste acide peuvent etre eventuellement transformes en sels metalliques ou en sels d'addition avec des bases azotees selon les methodes connues en soi. Ces sels peuvent etre obtenus par action d'une base metallique (alcaline ou alcalinoterreuse par exemple), de ['ammoniac, d'une amine ou d'un sel d'amine sur un compose de formule (I), dans un solvent. Le sel forme est separe par les methodes habituelles.

Ces sels font egalement partie de ['invention.

Lorsqu'un produit selon ['invention presente au moins une fonction basique libre, des sels pharmaceutiquement acceptables peuvent etre prepares par reaction entre ledit produit et un acide mineral ou organique. Des sels pharmaceutiquement acceptables incluent les chlorures, nitrates, sulfates, hydrogenosulfates, pyrosulfates, bisulfates, sulfites, bisulfites, phosphates, monohydrogenophosphates, dihydrogenophospHates, metaphosphates, pyrophosphates, acetates, propionates, acrylates, 4-hydroxybutyrates, caprylates, caproates, decanoates, oxalates, malonates, succinates, glutarates, adipates, pimelates, maleates, fumarates, citrates, tartrates, lactates, phenylacetates, mandelates, sebacates, suberates, benzoates, phtalates, methanesulfonates, propanesulfonates, xylenesulfonates, sa licylates, cin na mates, g luta mates, aspa rtates, g lucu ro nates, galacturonates., Lorsqu'un produit selon ['invention presente au moins une fonction acide libre, des sels pharmaceutiquement acceptables peuvent etre prepares par reaction entre ledit produit et une base minerale ou organique. Des bases pharmaceutiquement acceptables inciuent des hydroxydes de cations de; metaux alcalins ou alcalino-terreux tels que Li, Na, K, Mg, Ca, des composes amines basiques tels qu'ammoniac, arginine, histidine' piperidine,

morpholine, piperazine, triethylamine.

L'invention est egalement decrite par les exemples suivants, donnes a titre d'iliustration de ['invention.

Exemple1: N-(3-Chloro-1H-indazol-5-yl)-2-methylsulfonylbenzene-

sulfonamide Le N-(3-chloro-1 H-indazol-5-yl)-2methyisulfonylbenzenesulfonamide peut etre obtenu de la maniere suivante: a une solution de 0,22 g de 5-amino-3 chloro-1 H-indazole, de 15 ml de tetrabydrofuranne et de 0,37 ml de triethylamine refroidie a 0 C, est ajoutee goutte a goutte une solution de 0,36 g de chlorure de 2methylsulfonylbenzenesulfonyle et de 3,6 ml de tetrahydrofuranne. Apres 30 minutes de reaction a une temperature voisine de 0 C et 18 heures a une temperature voisine de 20 C, le milieu reactionnel est additionne de 30 ml d'eau distillee. Le milieu est extrait par 30 ml et 15 ml d'acetate d'ethyle. La phase organique est ensuite sechee sur sulfate de magnesium, filtree et concentree par evaporation sous pression reduite. Le residu ainsi obtenu est purifie par chromatographie sur colonne de silice avec un melange dichloromethane-methanol (99-1 en volumes) comme eluant. Le solide ainsi obtenu est recristallise dans 45 ml d'isopropanol. On obtient ainsi, apres sechage sous pression reduite a 60 C, 0,05 g de N-(3- chloro-1H indazol-5-yl)-2-methylsulfonylbenzenesulfonamide sous forme de solide blanc fondant au-dessus de 260 C (Analyse C14 H12 Cl N3 04 S2 % calcule C: 43,58, H: 3,13, Cl: 9,19, N:10,89, O: 16,59, S: 16,62; % trouve C: 43,72,

H: 2,88, Cl: 7,94, N:10,63, S: 16,80).

Le 5-amino-3-chloro-1 H-indazole peut etre prepare comme decrit par G.

BOYER et coil. dans J. Chem. Res., Synop., (11), 350 (1990).

Exemple2: N-(3-Chloro-1H-indazol-5-yl)-3,4-dichlorobenzene-

sulfonamide Le N-(3-chloro-1 H-indazol-5-yl)-3,4dichlorobenzenesulfonamide peut etre obtenu de la maniere suivante: a une solution de 0,75 g de 5-amino-3-chloro 1H-indazole et de 14 ml de pyridine refroidie a 0 C, est ajoutee goutte a i i,

goutte une solution de 1,1 g de chlorure de 3,4-dichlorobenzenesulfonyle.

Apres 10 minutes de reaction a une temperature voisine de 0 C et 2 heures minutes a une temperature voisine de 20 C, le milieu reactionnel est additionne de 50 ml d'eau distillee. Le milieu est extrait par 50 ml et 25 ml d'acetate d'ethyle. La phase organique est ensuite sechee sur sulfate de magnesium, filtree et concentree par evaporation sous pression reduite. Le residu ainsi obtenu est purifie par chromatographie sur colonne de siiice avec

un melange dichloromethane-methanol (99-1 en volumes) comme eluant.

L'huile jaune ainsi obtenue est purifiee a nouveau par chromatographie sur colonne de silice avec le dichloromethane comme eluant. On obtient ainsi 0,08 g de N-(3-chloro-1H-indazol-5-yl)-3,4- dichlorobenzenesulfonamide sous forme d'une huile epaisse blanche (Analyse C13 H8 Cl3 N3 02 S /0 calcule C: 41,46, H: 2,14, Cl: 28,24, N: 11,16, O: 8,50; S: 8.51 % trouve C:

41,43, H: 2,58, N:10,81, S: 7,84).

Exemple 3: N-(3-Chloro-1 H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzenesulfonamide Le N(3-chloro-1 H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzenesulfonamide peut etre obtenu comme decrit dans l'exemple 1 a partir de 0,18 g de 5-amino-3-chioro-1H indazole, de 20 ml de tetrahydrofuranne, de 0,25 ml de triethylamine et de 0,23 g de chlorure de 3-fluorobenzenesulfonyle. On obtient alnsi 0,13 g de N-(3-chloro-1 H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzenesulfonamide sous forme d'une meringue jaune se decomposant vers 80 C (Analyse C13 H9 Cl F N3 02 S % calcule C: 47,93, H: 2,78, Cl: 10,88, F: 5,83, N: 12,90, O: 9,82, S: 9,84 %

trouve C: 48,1 1, H: 2,64, F: 5,14, N: 13,14, S: 8,22).

Exemple 4: N-(3-Cyano-1H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzenesulfonamide Le N-(3cyano-1H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzenesulfonamide peut etre obtenu comme decrit dans l'exemple 2 a partir de 0,6 g de 5-amino-3-cyano-1H indazole, de 12 ml de pyridine et de 0,73 g de chlorure de 3-fluorobenzenesulfonyle. On obtient ainsi 1 g de N-(3-cyano-1H-indazol-5 yl)-3fluorobenzenesulfonamide sous forme de solide jaune fondant a 227 C (Analyse C14 H9 F N4 02 S % calcule C: 53,16, H: 2,87, F: 6,01, N: 17,71,

O: 1 0, 1 2, S: 1 0, 1 4 % trouve C: 52,86, H: 2,63, F: 5,67, N: 1 6,04).

Le 5-amino-3-cyano-1H-indazole peut etre obtenu de la maniere suivante: a une suspension de 3,1 g de 3-cyano-5-nitro-1 H-indazole et de 145 ml d'ethanol, est ajoutee par portions une suspension de 33 g de sulfate ferreux et de 52 ml d'eau distillee. Le milieu reactionnel est maintenu sous agitation a une temperature voisine de 20 C pendant 30 minutes, puis 39 ml d'ammoniaque a 32% vent ajoutes goutte a goutte en 10 minutes. La suspension noire ainsi obtenue est portee au reflux pendant deux heures, puis ramenee a une temperature voisine de 20 C. Le milieu reactionnel est additionne de 300 ml d'eau distillee et extrait par 300 ml et 150 ml d'acetate d'ethyle. La phase organique est filtree sur clarcel, sechee sur sulfate de magnesium et concentree par evaporation sous pression reduite. Le solide marron ainsi obtenu est purifie par chromatographie sur colonne de silice avec un melange dichloromethane-methanol (99-1 en volumes). On obtient ainsi apres sechage sous pression reduite 1,1 g de 5amino-3-cyano-1H

indazole sous forme de solide marron fondant a 211 C.

Le 3-cyano-5-nitro-1 H-indazole peut etre obtenu comme decrit par N. V.

SAVITSKAYA et coil. dans J. Gen. Chem. USSR, (31), 3037 (1961).

Exemple 5: N-(3-Cyano-1H-indazol-5-yl)-2-methylsulfonylbenzene sulfonamide Le N-(3-cyano-1 H-indazol-5-yl)-2- methylsulfonylbenzenesulfonamide peut etre obtenu comme decrit dans l'exemple 2 a partir de 0,55 g de 3-cyano-5 amino-1 H-indazole, de 10 ml de pyridine et de 0,88 g de chlorure de 2-methylsulfonylbenzenesulfonyle. On obtient ainsi 0,15 g de N-(3-cyano-1H indazol-5-yl)-2- methylsulfonylbenzenesulfonamide sous forme de poudre joune fondant a 272 C (Analyse C15 H12 N4 04 S2, 0,85 H20, % calcule C: 47,87, H: 3,21, N: 14,88, S: 17,04, % trouve C: 47,88, H: 3,01, N: 14,75,

S:17,45).

Exemple 6: 3-Fluoro-N-(3-phenyl-1H-indazol-5-yl)-benzenesulfonamide Le 3fluoro-N-(3-phenyl-1 H-indazol-5-yl)-benzenesulfonamide peut etre obtenu de la maniere suivante: une solution de 0,4 g de N-(N-tert butoxycarbonyl3-phenyi-1 H-indazol-5-yi)-3-fluorobenzenesulfonamide, de 3,5 ml de chloroforme et de 0,127 ml de iodotrimethylsilane est maintenue sous agitation pendant 18 heures a une temperature voisine de 20 C. Le milieu reactionnel est additionne de 10 ml d'ammoniaque a 5% et extrait par ml de dichloromethane. La phase organique est sechee sur sulfate de L magnesium, krde et concentrAe par Avaporaton sous pression duke. Le sldu alnsl obtenu eat purge par chmmatogphie sur coionne de Mice avec un mAlange dlchiommAthane-mAthanol (99-1 en volumes). Le sollde grls alnsl obtenu est rechstaN6 dans 25 ml de dhloromAthane en prAsence de non 3 S. On obtient ainsi 0,1 g de 3-fuo-N-(3-phAnyl-1H-lndazOl-5-yl) benzAnesulnamlde sous rme dn soRde anc ndant 200 C (Anase 9 4 F S C: 1t H:! N:

tmuvA C: 02,09, H: 3,09, F: 4,8p, N: 1 1,44).

R..N. 1H (300 Hz, (CD3/SO dO, en ppm): 15 (dd, J = 9 1 Hz: 1:8 QeH(7J=5: 2H) 1071 (mf: 1H) 1377 (s lae: 1Ht Le N+N-buonyl-phAng-1 H-da=L53uombenne sulname peut Atm obtenu comme dAcht dans l'exemple 1 pak de 0,4 g de 5amino-N-butoxarbonyL3-phAnyL1 H-indazole, de 15 ml de 13 tAtrahydfuranne, de 0,36 ml de tMAthylamine et de 0,27 g de chlorure de

3-f uombenzAnesulnyle. On obBent ainsi 0,45 g de N-(N-

butoxycarbonyL3-phAnyL1 H-indazoF5-yO-3-BuombenzAnesulname sous

rme d'un soRde ocm ndant 100 C.

Le 5-amlno-N-butoxycarbonyL3-phAnyE1H-lndazole peut Atre obtenu de la manlAre sulvante: une soludon de O,8 g de N-butoxycarbonyL5-nkm 3-phAnyI1H-lndazole et de 14 ml de mAthanol, on oute O,12 g de palladium sur charbon 10 et 0,68 g de rmiate ammonlum. La suspensn est malntenue sous agLaBon pendant 18 heures une tempAratum voine de C. miNeu ^nnel donnd de 50 ml -u dile # 23 par 50 ml et 25 ml d'acAte d'6thyle. Les phses oaniquds vent rAunles, sAchAes sur sulte de magnAsm, fHbbes, et concentes par dvapomtn sous psslon rAduite. Le rdsidu obtenu est purKld par chromatogphie sur n d_ mma u On oe aii 0,6 g de 5-amino-N^butoxycarbonyL3-phAnyL1 H-lodazole sous rme

d'un soNde bnc-cssA ndant 191 C.

Le N-butoxycbrbonyL5-nKro-3-phAnyL1H-indazole peut Atre obtenu de la manlAre sulvante: une soludon de 5 g de 5-nkro-3-phAnyL1H-lndazole, de ml de dhmmhane, de 5 ml de thhyme de O,6 g de 4-dlmAthylaminopyNdine, refie A une tempArature voisine de 0 C, vent I ajoutes goutte a goutte 6,8 g de di-tert-butyidicarbonate en solution dans ml de dichloromethane en 30 minutes. L'agitation est maintenue pendant 18 heures a une temperature voisine de 20 C. Le milieu reactionnel est

additionne de 200 ml d'eau distillee et extrait par 100 ml de dichloromethane.

Les phases organiques vent sechees sur sulfate de magnesium, filtrees et concentrees par evaporation sous pression red uite. Le residu obtenu est purifie par chromatographie sur colonne de silice avec le dichloromethane

comme eluant. On obtient ainsi 6,9 9 de N-teff-butoxycarbonyl-5-nitro-3-

phenyl-1 H-indazole sous forme de solide blanc fondant a 110 C.

Le 5-nitro-3-phenyl-1 H-indazole peut etre obtenu comme decrit dans le brevet

WO 0153268.

Exemple 7: 2-Methylsulfonyl-N-(3-phenyl-1H-indazol-5-yl)-benzene-

sulfonamide Le 2-methylsulfonyl-N-(3-phenyl-1 H-indazol-5-yl)benzenesulfonamide peut etre prepare comme decrit dans l'exemple 1 a partir de 0,5 g de 5-amino-3 phenyl-1 H-indazole, de 26 ml de tetrahydrofuranne, de 0,67 ml de

triethylamine et de 0,66 g de chiorure de 2methylsulfonylbenzenesulfonyle.

Le residu obtenu est purifie par chromatographie sur colonne de silice avec

un melange dichloromethane-methanoi (99-1 en volumes) comme eluant.

Apres recristallisation dans 35 ml d'isopropanol en presence de noir 3 S. on obtient 0,6 g de 2-methylsulfonyl-N-(3-phenyl-1 H-indazol-5-yl) benzenesulfonamide sous forme de solide marron fondant a 223 C (Analyse: C20 H17 N3 04 S2, % calcule C: 56,19, H: 4,01 N: 9,83, O: 14,97, S:

,00 % trouve C: 56,22, H: 4,08, N: 9,72, S: 14,48).

R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, en ppm): 3,53 (s: 3H); 7,13 (dd, J = 9 et 1,5 Hz: 1H); 7,43 (t large, J = 7,5 Hz: 1H); 7,50 (d, J = 9 Hz: 1H); 7,53 (t large, J = 7,5 Hz: 2H); 7,67 (d, J = 1,5 Hz: 1H); 7,77 (d large, J = 7, 5 Hz: 2H); de 7,75 a 8,00 (mt: 3H); 8,26 (d large, J = 8 Hz: 1H); 9,36 (mf:

1 H); 13,27 (s large: 1 H).

Le 5-amino-3-phenyl-1 H-indazole peut etre obtenu comme decrit dans l'exemple 4 a partir de 5 g de 5-nitro-3-phenyl-1 H-indazole, de 75 ml d'ethanol, de 77,5 g de sulfate ferreux, de 65 ml d'eau et de 50 ml

d'ammonisque a 32%. On obtient ainsi 2,1 g de 5-amino-3-phenyl-1 H-

indazole sous forme d'une poubre blanche fondant a 62 C.

Exemple 8: 3,4-Dichloro-N-(3-phenyl-1H-indazol-5-yl)-benzene-

sulfonamide Le 3,4-d ich lo ro-N-(3-p henyl- 1 H-indazol-5-yl)-benzenesu lfona mid e pe ut etre

prepare comme decrit dans l'exemple 1 a partir de i g de 5-amino-3-phenyl-

1 H-indazole, de 52 ml de tetrahydrofuranne, de 1,34 ml de triethylamine et de 1,29 g de chlorure de 3,4-dichlorobenzenesulfonyle. Le residu obtenu est purifie par chromatographie sur colonne de silice avec un melange dichloromethane-methanol (99-1 en volumes) comme eluant. Apres recristallisation dans 35 ml d'ether diisopropylique en presence de noir 3 S.

on obtient 0,3 g de 3,4-dichloro-N-(3-phenyl-1 H-indazol-5-yl)--

benzenesulfonamide sous forme de solide gris clair fondant a 216 C (Analyse C19 H13 Cl2 N3 02 S % calcule C: 54,56, H: 3,13, Cl: 16,85, N: 10,05, O: 7,65, S: 7,67, % trouve C: 54,67,-H: 2,90, Cl: 16,85, N: 10,08,

S: 7,21).

Exem ple 9: 3-Fluoro-N-(3-methyl-1 H-indazol-5-yl)-benzenesulfonamide Le 3-fluoro-N-(3-methyl-1 H-indazol-5-yl)-benzenesulfonamide peut etre obtenu comme decrit dans l'exemple 6, a partir de 1,35 g de N-(N-teff butoxycarbonyl-3-methyl-1 H-indazoi-5-yl)-3-fluorobenzenesulfonamide, de 13,5 ml de chloroforme et de 0,47 ml de iodotrimethylsilane. On obtient ainsi 0,6 g de 3-fluoro-N-(3-methyl-1 H-indazol-5-yl)-benzenesulfonamide sous forme de meringue blanche, fondant a 120 C (Analyse: C14 H12 F N3 02 S. 0,39 CH2CI2 % calcule, C: 55,07, H: 3,96, F: 6,22, N: 13,76, O: 10,48, S:

10,50 % trouve C: 54,99, H: 2,70, N: 13,81, S: 10,18).

Le N-(N-tert-butoxycarbonyl-3-methyl-1 H-indazol--yl)-3-fluorobenzene sulfonamide peut etre obtenu comme decrit dans l'exemple 1, a partir de t 0,9 g de 5-amino-N-teff-butoxycarbonyl-3-methyl-1H-indazole, de 40 ml de tetrahydrofuranne, de 1 ml de triethylamine et de 0,78 g de chlorure de 3fluorobenzenesulfonyle. On obtient ainsi 0,1 g de N-(N-tertbutoxycarbonyl 3-methyl-1H-indazol-5-yl)-3-fluoro-benzenesulfonamide sous forme de solide

creme fondant a 195 C.

L Le 5-amino-N-teff-butoxycarbonyl-3-methyl-1 H-indazole peut etre obtenu comme decrit dans l'exemple 6, a partir de 3,4 g de N-tert-butoxycarbonyl3 methyl-5-nitro-1 H-indazole, de 50 ml de methanol, de 0,61 g de palladium sur charbon a 10 % et de 3,53 g de formiate d'ammonium. On obtient ainsi 2,7 g de 5-amino-N-tert-butoxycarbonyl-3-methyl-1 Hindazole sous forme de solide

creme fondant a 185 C.

Le N-tert-butoxycarbonyl-3-methyl-5-nitro-1 H-indazole peut etre obtenu comme decrit dans l'exemple 6, a partir de 1,9 g de 3-methyl-5-nitro-1H indazole, de 85 ml de dichioromethane, de 3 ml de triethylamine, de 0,31 g de 4-dimethylaminopyridine et de 3,5 g de di-tert-butyidicarbonate. On obtient ainsi 3,5 g de N-teff-butoxycarbonyl-3-methyl-5-nitro-1H-indazole sous forrne

de solide creme fondant a 171 C.

Le 3-methyl-5-nitro-1H-indazole peut etre obtenu de la maniere suivante: a une solution de 16,3 g de 2-bromo-5-nitro-acetophenone et de 400ml d' ethanol, vent ajoutes 13 ml dthydrate d'hydrazine. Le milieu est maintenu sous agitation pendant 8 heures au reflux puis ramene a une temperature voisine de 20 C. Apres avoir additionne 600 ml d'eau distiliee, la phase aqueuse est extraite par 600 ml et 300 ml d'acetate d'ethyle. Les phases organiques vent sechees sur sulfate de magnesium, filtrees et concentrees par evaporation sous pression reduite. Le residu ainsi obtenu est purifie par chromatographie sur colonne de silice avec des melanges dichloromethane methanol (100-0 a 98-2 en volumes) comme eluant. On obtient ainsi 1,9 g de

3-methyl-5-nitro-1 H-indazole sous forme de solide ocre fondant a 220 C.

La 2-bromo-5-nitro-acetophenone peut etre obtenue comme decrit dans le

brevet WO 9322287.

Exemple 10: 2-Methylsulfonyl-N-(3-methyl-1H-indazol-5-yl)-benzene-

sulfonamide Le 2-methylsulfonyl-N-(3-methyl-1 H-indazol-5-yl)benzenesulfonamide peut etre obtenu comme decrit dans i'exempie 6, a partir de 1,45 g de N-(N-tert

butoxycarbonyl-3-methyl-1 H-indazol-5-yl)-2-

methylsulfonylbenzenesulfonamide, de 12,6 ml de chloroforme et de 0,44 ml

d'iodotrimethylsilane. On obtient ainsi 0,35 g de 2-methylsulfonyl-N-(3methyl-

1 H-ind azol-5-yl3-benzen es u lfonamide so us forme de sol ide b lanc fondant a u dessus de 260 C (Analyse: C15 H15 N3 04 S2 % calcule C: 49,30, H: 4,14, N: 11,50, O: 17,51, S: 17,55 % trouve C: 48,99, H: 4,45, N: 11, 67, S:

17,23)

Le N-(N-teff-butoxycarbonyl-3-methyl-1 H-indazol-5-yl)-2-methylsulfonyl benzenesulfonamide peut etre obtenu comme decrit dans l'exemple 1 a partir de 0,9 g de 5-amino-N-tert-butoxycarbonyl-3-methyl-1 H-indazole, de 55 ml de tetrahydrofuranne, de 1 ml de triethylamine et de 1,02 g de chlorure de 2-methylsulfonylbenzenesulfonyle. On obtient ainsi 1,5 g de N- (N-tert butoxycarbonyl-3-methyl-1 H-indazol-5-yl)-2-methylsulfonylbenzene

sulfonamide sous forme de soiide rose fondant a 228 C.

Exemple 11: N-(3-Fluorophenyl)-(1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide Le N-(3fluorophenyl)-(1H-indazol-5-yl)-sulfonamide peut etre obtenu de la maniere suivante: a une solution de 2,57 g de chiorure de (1H-indazol-5 yl)sulfonyle dans 40 ml de pyridine, refroidie a temperature voisine de 0 C, est ajoutee goutte a goutte 0,98 ml de 3-fluoroaniline. L'agitation est maintenue 2 heures a une temperature voisine de 0 C puis a une temperature voisine de 20 C pendant 18 heures. Le milieu est concentre par evaporation sous pression reduite, et le residu obtenu est repris par 50 ml d'acetate d'ethyle et 40 ml d'eau. La phase organique est levee par 2 fois 20 ml d'eau, sbchee sur sulfate de magnesium, filtree et concentree par evaporation sous pression reduite. Le residu obtenu est purifie par chromatographie sur colonne de silice dans un melange acetate d'ethyle cyclohexane (1-3 en volumes) comme eluant. On obtient ainsi 8 mg de N-(3

fluorophenyl)-(1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide sous forme d'un solide orange.

R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6 avec ajout de quelques gouttes de CD3COOD d4, en ppm): 6,79 (ddd, J = 9 - 8 et 2,5 Hz: 1H); de 6,90 a 7,00 (mt: 2H); 7,23 (td, J = 8 et 7,5 Hz: 1H); 7,71 (mt: 2H); 8,27 (s: 1H);

8,34 (s large: 1 H).

Le chlorure de (1H-indazol-5-yl)sulfonyle peut etre obtenu de la maniere suivante: a une solution de 1,37 g de 5-amino-1 H-indazole dans 7 ml d'acide acetique a 100% et 8 ml d'acide chlorhydrique (d=1,18), refroidie a environ -5 C est ajoutee goutte a goutte une solution de 762 mg de nitrite de sodium dans 1,2 ml d'eau distillee et ['agitation est maintenue 20 minutes a une temperature voisine de -10 C. Au milieu reactionnel sature par du dioxyde de soufre, est ajoutee une solution de 1 g de chlorure de cuivre 11 en solution dans 1 ml d'eau distillee, et ce tout en poursuivant ['introduction de dioxyde de soufre. Le milieu reactionnel est ramene a une temperature voisine de 20 C, puis tiedi a une temperature voisine de 30 C jusqu'a la fin du degagement de dioxyde de soufre. Le milieu est concentre par evaporation sous pression reduite. On obtient ainsi 2,57 g d'un solide couleur brique,

utilise tel quel dans l'etape suivante.

Exemple 12: 3-Fluoro-N-(3-iodo-1H-indazol-5yl)-benzenesulfonamide Le 3fluoro-N-(3-iodo-1H-indazol-5-yl)-benzenesulfonamide peut etre obtenu comme decrit dans l'exemple 2 a partir de 230 mg de 5-amino-3-iodo-1H indazole, de 5 ml de pyridine et de 173 mg de chlorure de 3fluorobenzenesulfonyle. On obtient ainsi 40 mg de 3-fluoro-N-(3-iodo-1H indazol-5-yl)-benzenesulfonamide sous forme de solide creme, fondant a

189 C.

R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, en ppm): 7,05 (d, J = 2 Hz: 1H); 7,17 (dd, J = 9 et 2 Hz: 1H); de 7,40 a 7,70 (mt: 5H); 10,40 (mf etale: 1H);

13,50 (s large: 1H).

Le 5-amino-3-iodo-1 H-indazole peut etre obtenu comme decrit dans I'exemple 4 a partir de 1 g de 3-iodo-5-nitro-1H-indazole, 20 ml d'ethanol, 6,9 g de sulfate ferreux, 10,8 ml d'eau distillee et 8,2 ml d'ammoniaque a 32 %. On obtient ainsi 230 mg de 5-amino-3-iodo-1 Hindazole sous forme de meringue jaune (Rf = 0,12, chromatographie sur couche mince de gel de

silice, eluant: acetate d'ethyle-dichloromethane (2-8 en volumes)).

Le 3-iodo-5-nitro-1H-indazole peut etre obtenu comme decrit decrit par U.

WRZECIONO et coil. dans Pharmazie, 34(1),20 (1979).

Exemple 13: 2-Methylsulfonyl-N-(1 H-indazol-5-yl)-benzenesulfonam ide Le 2-methylsulfonyl-N-(1 H-indazol-5-yl)-benzenesulfonamide peut etre obtenu comme decrit dans l'exemple 2 a partir de 1 g de 5-amino-1H indazole, de 20 ml de pyridine et de 1,91 g de chlorure de 2methylsulfonylbenzenesulfonyle. On obtient ainsi 0,64 g de 2 methylsulfonyl-N-(1H-indazol-5-yl)-benzenesulfonamide sous forme de solide blanc fondant a 245 C (Analyse C14 H13 N3 04 S2 % calcule C: 47,85, H: 3,73, N: 11,96, O: 18,21; S: 18,25 % trouve C: 47,42, H: 3,72, N: 11, 64,

S: 17,97).

Exemple 14: 3,4-lichloro-N-(1H-indazol-5-yl)-benzenesulfonamide Le 3,4dichloro-N-(1 H-indazol-5-yl)-benzenesulfonamide peut etre obtenu comme decrit dans l'exemple 2 a partir de 1 g de 5-amino-1 H-indazole, de

ml de pyridine et de 1,84 g de chlorure de 3,4-dichlorobenzenesulfonyle.

On obtient ainsi O,55 g de 3,4-dichloro-N-(1 H-indazol-5-yl)-

benzenesulfonamide sous forme de solide vert fondant a 209 C (Analyse C13 H9 Cl2 N3 02 S % calcule C: 45,63, H: 2,65, Cl: 20,72, N: 12,28, O: 9,35;

S: 9,37 % trouve C: 45,87, H: 2,72, Cl: 21,10, N: 12,27, S: 9,21 %).

Exemple 15: 3-Fluoro-N-(1H-indazol-5-yl)-benzenesulfonamide Le 3-fluoro-N(1 H-indazol-5-yl)-benzenesulfonamide peut etre obtenu comme decrit dans l'exemple 1 a partir de 0,4 g de 5-amino-1 H-indazole, de 20 ml de tetrabydrofuranne, de 0,83 ml de triethylamine et de 0,88 g de chlorure de 3-fluorobenzenesulfonyle. On obtient ainsi 0,32 g de 3-fluoro-N-(1 Hindazol -yl)-benzenesulfonamide sous forme de solide creme. R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, en ppm): 7,08 (dd, J = 9 et 2 Hz: 1 H); de 7,40 a 7,70 (mt: 6H); 8,02 (s: 1H); 10,20 (s large: 1H); 13,06 (s large: 1H). Exemule 16: 3-Fluoro-N-(3-hydroxy-1H-indazol-5-yl)-benzene sulfonamide Le 3fluoro-N-(3-hydroxy-1 H-indazol-5-yl)-benzenesulfonamide peut etre obtenu comme decrit dans l'exemple 2 a partir de 51 mg de 5-amino-3 hydroxy-1Hindazole, de 1,5 ml de pyridine et de 69 mg de chlorure de 3fluorobenzenesulfonyle. On obtient ainsi 6 mg de 3-fluoro-N-(3-hydroxy-1 H

indazol-5-yl)-benzenesulfonamide sous forme de solide blanc.

R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, en ppm): 7,03 (dd, J = 9 et 2 Hz: 1 H); 7, 19 (d, J = 9 Hz: 1H); 7,30 (d, J = 2 Hz: 1H); de 7,40 a 7,70 (mt: 4H);

10,07 (mf: 1 H); 10,50 (mf tres etale: 1 H); 11,43 (mf tres etale: 1 H).

l Le 5-amino-3-hydroxy-1 H-indazole peut etre prepare comme decrit dans l'exemple 4 a partir de 360 mg de 3-hydroxy-5-nitro-1H-indazole, de 20 ml d'ethanol, de 4,25 g de sulfate ferreux, de 5 ml d'ammoniaque a 32 % et de 6,7 ml d'eau distillee. On obtient ainsi 40 mg de 5-amino-3-hydroxy-1H indazole sous forme d'une pate verdatre utilisee telle queue dans ltetape suivante. Exemple 17: 3-Fluorobenzenesulfonate de (1H-indazole-5-yle) Le 3-fluorobenzenesulfonate de (1H-indazole-5-yle) peut etre obtenu de la maniere suivante: une suspension de 193 mg de 3-fluorobenzenesulfonate de (1-acetyl-1H-indazole-5-yle), de 0,19 ml d'acide chlorhydrique (d=1,18) dans 1,65 ml d'eau distillee est portee 16 heures au reflux. Apres retour a une temperature voisine de 20 C, le milieu reactionnel est alcalinise a un pH voisin de 8 par une solution aqueuse saturee en hydrogenocarbonate de sodium et extrait par deux fois 10 ml de dichloromethane. Les extraits organiques reunis vent seches sur chlorure de calcium, filtres et concentres par evaporation sous pression reduite. L'huile translucide obtenue est reprise par 2 ml d'ether diisopropylique et concretee par trituration. Le solide obtenu est separe par filtration, lave par deux fois 1 ml d'ether diisopropylique et seche sous pression reduite. On obtient ainsi 100 mg de 3-fluorobenzenesulfonate de (1 H-indazole-5-yle) sous forme d'un solide blanchatre fondant a 104 C. (Analyse C13 H9 F N2 03S. % calcuie C: 53,42, H: 3,10, F: 6,50, N: 9,58, O: 16,42, S: 10,97, % trouve C: 53,5, H:

2,9, F: 6,2, N: 9,6).

Le 3-fluorobenzenesulfonate de (1-acetyl-1 H-indazole-5-yle) peut etre obtenu de la maniere suivante: a une solution de 132 mg de 1-acetyl-5hydroxy-1H indazole dans 5 ml de tetrahydrofuranne anhydre et de 0,2 ml de triethylamine, refroidie a une temperature voisine de 0 C, on coule goutte a goutte une solution de 0,15 g de chlorure de 3- fluorobenzenesulfonyle dans 2 ml de tetrahydrofuranne. Le milieu reactionnei est maintenu sous agitation pendant 3 heures a une temperature voisine de 0 C puis ramene a une temperature voisine de 20 C, hydrolyse par 15 ml d'eau distillee et extrait par trots fois 15 ml d'acetate d'ethyle. Les extraits organiques reunis vent seches sur sulfate de magnesium, filtres et concentres sous pression reduite. On obtient ainsi une poudre-blanche qui est remise en suspension dans de I'ether diisopropylique, separee par filtration, levee par de ['ether diisopropylique et sechee sous pression reduite. On obtient ainsi 193 mg de 3-fluorobenzenesulfonate de (1-acetyl-1 H-indazole-5-yle) sous forme d'un solide blanc. (Rf = 0,50, chromatographie sur couche mince de gel de silice, eluant: cyclohexane-dichloromethane (1-9 en volumes)). Le 1- acetyl-5-hydroxy-1 H-indazole peut etre obtenu de la maniere suivante: une suspension de 467 mg de 1-acetyl-5-benzyloxy-1H-indazole, 525 mg de formiate d'ammonium, 1 g de palladium sur charbon a 10 % et de 50 ml d'acetone est portee au reflux pendant 3 heures. Apres retour a une temperature voisine de 20 C, le milieu reactionnel est filtre sur un lit de Celite 535. Le filtrat est concentre par evaporation sous pression reduite et l'huile obtenue est purifiee par chromatographie sur colonne de silice avec un melange dichloromethane-methanol (98-2 en volumes) comme eluant. On obtient ainsi 132 mg de 1 -acetyl-5-hydroxy-1 H-indazole sous forme d'un solide blanc (Rf = 0,32, chromatographie sur couche mince de gel de silice,

eluant: methanol-dichloromethane (2-98 en volumes)).

Le 1-acetyl-5-benzyloxy-1 H-indazole peut etre obtenu de la maniere suivante: a une solution de 500 mg de 4-benzyloxy-2-methyl-aniline dans 3 ml de toluene, on coule 0,8 ml d'anhydride acetique et le milieu reactionnel est chauffe a une temperature voisine de 90 C pendant 1 heure. A cette

solution a environ 90 C, on coule 0,55 ml de tert-butyinitrite goutte a goutte.

Le chauffage est poursuivi pendant 1 heure 30 minutes puis le milieu reactionnel est refroidi a une temperature voisine de 20 C et concentre a sec sous pression red uite. L'extra it sec est repris avec 5 mi de chlo rofo rme et la! phase organique est levee par 4 mi d'une solution aqueuse a 5 % de carbonate de potassium, sechee sur sulfate de magnesium, filtree et ' concentree par evaporation sous pression reduite. Le solide ainsi obtenu est purifie par chromatographie sur colonne de silice avec un melange de dichloromethane-cyclohexane (9-1 en volumes) comme eluant. On obtient ainsi 467 mg de 1-acetyl-5-benzyloxy-1H-indazole sous forme d'une poudre marron (Rf = 0,54, chromatographie sur couche mince de gel de silice, eluant: cyclohexane-dichloromethane (1-9 en volumes)). ' La 4benzyloxy-2-methyl-aniline peut etre preparee comme decrit par T. GRAYBILL et coil. dans Bioorg. Med. Chem. Lett., 5(4), 387 (1995). ' ! Exemple 18: N-Phenyl-5-(2-methyleulfonylbenzenesulfonylamino)-1H indazole3-carboxamide . Le N-phenyl-5-(2-methylsulfonylbenzenesulfonylamino)-1 Hindazote-3 carboxamide peut etre obtenu comme decrit dans l'exemple 2 a partir de 40 mg de N-phenyl-5-amino-1H-indazole-3-carboxamide, de 4 ml de pyridine et de 40 mg de chlorure de 2-methylsulfonylbenzenesulfonyle. On obtient ainsi 50 mg de N-phenyl-5-(2-methylsulfonylbenzenesulfonylamino)1 H indazole-3-carboxamide sous forme de solide jaune pale, fondant a 258 C (Analyse C21 H18 N4 05 S2, 0,48 H20, % calcule C: 53,61, H: 3,86, N:

11,91, O: 17,00, S: 13,63, % trouve C: 53,17, H: 3,48, N: 11,58, S: 14,08) .

Le N-phenyl-5-amino-1 H-indazole-3-carboxamide peut etre prepare de la maniere suivante: a une solution de 0,5 g d'acide 5-amino-1H-indazole-3 carboxylique dans 24 ml de dimethylformamide, vent ajoutes 1,18 g d'hexafluorophosphate de 0-(7-azabenzotriazole-1-yl)-N,N,N',N' tetramethyluronium, 1,1 ml de diisopropylethylamine et 0,28 ml d'aniline. Le milieu est maintenu sous agitation a une temperature voisine de 20 C pendant 18 heures. Le milieu reactionnel est additionne de 100 ml d'eau distillee et extrait par 100 ml et 50 ml d'acetate d'ethyle. Les phases organiques reunies vent sechees sur sulfate de magnesium, filtrees et concentrees par evaporation sous pression reduite. Le residu ainsi obtenu est purifie par chromatographie sur colonne de silice avec un melange dichloromethane-methanol (99-1 en volumes) comme eluant. On obtient ainsi mg de N-phenyl-5-amino-1 H-indazole-3-carboxamide sous forme de

solide vert fondant a 242 C.

L'acide 5-amino-1 H-indazole-3-carboxylique peut etre prepare comme decrit

par G. BISTOCCHI et coil. dans Farmaco., 36(5), 315 (1981).

Exemple 19: N-Methyl-5-(3-fluorobenzenesulfonylamino)-1 H-indazole-3 carboxamide Le N-methyl-5-(3-fluorobenzenesulfonylamino)-1 H-indazole-3carboxamide peut etre obtenu comme decrit dans l'exemple 2 a partir de 40 mg de N-methyl-5-amino-1H-indazole-3-carboxamide, de 1,2 ml de pyridine et de mg de chlorure de 3-fluorobenzenesulfonyle. On obtient ainsi 20 mg de N-methyl-5-(3-fluoro-benzenesulfonylamino)-1H-indazole-3 carboxamide sous forme de solide blanc casse, fondant au-dessus de 260 C (Analyse C15 H13 N4 03 S. 0,74 H20 % calcule C: 51,72, H: 3,76, F: 5,45, N: 16,08, O:

13,78, S: 9,20, % trouve C: 51,74, H: 3,31, N: 15,71, S: 8,36).

Le N-methyl-5-amino-1H-indazole-3-carboxamide peut etre prepare comme dans ltexemple 18 a partir de 0,5 9 d'acide 5-amino-1 H-indazole-3 carboxylique, de 24 ml de dimethylformamide, de 1,18 g d'hexafluoro phosphate de 0-(7-azabenzotriazole-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium, de 1,6 ml de diisopropylethylamine et de 0,2 g de monochlorhydrate de methylamine. On obtient ainsi 60 mg de N-methyl-5-amino-1H-indazole-3

carboxamide sous forme de solide marron fondant a 173 C.

Exemple 20: 5-(2-Methylsulfonylbenzenesulfonylamino)-1 H-indazole-3 carboxamide et 5-(2-methylsulfonylbenzenesulfonylamino)-1H-indazole 3carboxylate de sodium Le 5-(2-methylsulfonylbenzenesulfonylamino)- 1 Hindazole-3-carboxamide peut etre obtenu de la maniere suivante: une solution de 6 ml d'hydroxyde de sodium a 10 % et de 0,23 g de N-(3-cyano1 H-indazol-5-yl)-2 methylsuffonylbenzenesulfonamide est chauffee pendant 3 heures a une temperature voisine de 100 C. Le milieu reactionnel est additionne de grace et acidifie vers 5 C par une solution d'acide chlorhydrique 2N, jusqu'a un pH d'environ 3, puis extrait par 2 fois 50 ml d'acetate d'ethyle. Les phases organiques reunies vent filtrees, sechees sur sulfate de magnesium, filtrees a nouveau et concentrees par evaporation sous pression reduite. Le residu ainsi obtenu est purifie par chromatographie sur colonne de silice avec un

melange dichloromethane-methanol (97,5-2,5 en volumes) comme eluant.

On obtient un premier lot de 200 mg de cristaux jaunes qui, repris par 5 ml d'ether diisopropylique, donnent, apres filtration sur fritte, ravage par 2 x 2 ml d'ether diisopropylique, et sechage a 50 C sous pression reduite, 100 mg de -(2-methylsulfonyl-benzenesulfonylamino)-1 H-indazole3-carboxamide sous forme de solide jaune fondant au-dessus de 260 C (Analyse C15 H14 N4 05 S2' 0,52 H20, % calcule C: 45,68, H: 3,58, N: 14, 20, O: 20,28, S: 16,26,

% trouve C: 45,67, H: 3,39, N: 13,79, S: 16,06).

En poursuivant la chromatographie avec un melange dichloromethane methanol (9-1 en volumes) comme eluant, on obtient un second lot de mg de cristaux blancs, qui, repris dans un melange de methanol (5 ml) et de dichloromethane (2,5 ml) bouillant, filtres sur fritte, raves par 2 x 2,5 ml de methanol et seches a 50 C sous pression reduite, conduisent a 30 mg de 5 (2-methylsulfonylbenzenesulfonylamino)-1 H-indazole-3-carboxylate de sodium sous forme de solide blanc casse fondant au-dessus de 260 C (Analyse C15 H12 N3 Na 06 S2, 0,36 MeOH, % calcule C: 43,16, H: 2,90, N: 10,07, Na: 5,51, O: 23,00, S: 15,36, % trouve-C: 40,80, H: 2,30, N:

9,39, S: 15,41).

Exemple 21: 5-(3-Fluorobenzenesulfonylamino)-1H-indazole-3 carboxamide et acide 5-(3-fluorobenzenesulfonylamino)-1H-indazole-3 carboxylique Le 5-(3fluorobenzenesulfonylamino)-1 H-indazole-3-carboxamide peut etre obtenu comme dans l'exemple 20 a partir de 6 ml d'hydroxyde de sodium a % et de 0,4 g de N-(3-cyano-1H-indazol-5-yl)-3-fluorobenzene sulfonamide. On obtient ainsi 0,2 g de 5-(3-fluorobenzenesulfonylamino)-1H indazole-3carboxamide sous forme de solide jaune fondant a 272 C (Analyse C14 H11 F N4 03 S. 0,23 H20, 0.48 CH3CO2C2H5 % calcule C: ,29, H: 3,32, F: 5,68, N: 16,76, O: 14,36, S: 9,59, % trouve C: 50,42, H:

3,25, F: 5,57, N: 16,31, S: 9,14).

On obtient egalement 0,2i g d'acide 5-(3-fluorobenzenesulfonylamino)-1H indazole-3-carboxylique sous forme de solide blanc fondant au-dessus de 260 C (Analyse C14 H10 F N3 04 S. 0,71 CH2CI2 % calcule C: 50,14, H: 3,01, F: 5,67 N: 12,53, O: 19,96, S: 9,56 % trouve C: 50,13, H: 2,66, F:

4,85, N: 12,96, S: 9,65).

Exemple 22: N-Phenyl-5-(3-fluorobenzenesulfonylamino)-1H-indazole-3 carboxamide Le N-phenyl-5-(3-fluorobenzenesulfonylamino)-1 H-indazole-3carboxamide peut etre obtenu comme decrit dans l'exemple 18, a partir de 0,45 9 d'acide -(3-fluorobenzenesulfonylamino)-1 H-indazole-3carboxylique, de 11 ml de dimethylformamide, de 0,56 g d'hexafluorophosphate de 0-(7 azabenzotriazole-1-yl)-N,N,N',N'tetramethyluronium, de 0,38 g de diisopropylethylamine et de 0,14 g d'aniline. On obtient ainsi 70 mg de N-phenyl-5-(3fluorobenzenesulfonylamino)-1H-indazole-3-carboxamide sous l forme de solide marron fondant au-dessus de 260 C (Analyse: C20 H15 F N4 03 S. 0, 73 H20 % calcule C: 58,54, H: 3,68, F: 4,63, N: 13,65, O:

11,69, S: 7,81, % trouve C: 58,09, H: 3,18, N: 13,58, S: 7,43).

Exem ple 23: N-[5-(3-Fluorobenzenesulfonylamino)-1 H-i ndazol-3-yl] benzamide Le N-[5-(3-fluorobenzenesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl]benzamide peut etre obtenu comme decrit dans ltexemple 2 a partir de 0,45 g de N-(5-amino-1 H indazol-3-yl)-benzamide, de 10 ml de pyridine et de 0, 35 g de chlorure de 3 fluorobenzenesulfonyle. On obtient ainsi 0,6 g de N[5-(3 fluorobenzenesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl]-benzamide sous forme de solide blanc fondant a 225 C (Analyse C20 H15 F N4 03 S. % calcule C: 58,53, H: 3,68, F: 4,63, N: 13,65, O: 11,69, S: 7,81, % trouve C: 58,38, H:

3,42, N: 13,56, S: 7,44).

R.M.N. H (300 MHz, (CD3)2SO d6, en ppm): 7,10 (dd, J = 9 et 2 Hz: 1H); 7, 39 (d, J = 9 Hz: 1H); de 7,40 a 7,70 (mt: 7H); 7,42 ((s large: 1H); 8,07 (d large, J = 7,5 Hz: 2H); 10,20 (mf etale: 1H); 10,72 (s large: 1H); 12, 77 (s

large: 1H).

Le N-(5-amino-1H-indazol-3-yi)-benzamide peut etre obtenu comme decrit dans l'exemple 4 a partir de 0,6 g de N-(5-nitro-1H-indazol-3-yl)benzemide, de 21 ml d'ethanol, de 4,2 g de sulfate ferreux, de 6,6 ml d'eau et de 5,1 ml d'ammoniaque a 32%. On obtient ainsi 0,4 g de N-(5amino-1 H-indazol-3-yl)

benzamide sous forme d'une poudre jaune fondant a 116 C.

Le N-(5-nitro-1H-indazol-3-yl)-benzamide peut etre obtenu de la maniere suivante: a une solution de 0,6 g de 3-amino-5-nitro-1H-indazole et de 5 ml de pyridine refroidie a 0 C est ajoute goutte a goutte 0,39 ml de chlorure de benzoyle. Le milieu est ramene a une temperature voisine de 20 C et maintenu sous agitation pendant 18 heures. Apres addition de 20 ml d'eau distillee, le milieu est extrait par 20 ml et 10 ml d'acetate d'ethyle. Les phases organiques vent reunies, sechees sur sulfate de magnesium, filtrees et concentrees par evaporation sous pression reduite. Le residu ainsi obtenu est purifie par chromatographie sur colonne de silice avec un melange dichloromethane-methanol (99-1 en volumes) comme eluant. On obtient ainsi l l t 0,9 g de N-(5-nitro-1 H-indazol-3-yl)benzamide sous forme d'un solide orange

fondant a 231 C.

Determination de l'activite des composes- Protocoles experimentaux

1. FAK

L'activite inhibitrice des composes sur FAK est determinee par une mesure de ['inhibition de l'autophosphorylation de ['enzyme en utilisant un test de

fluorescence resolue dans le temps (HTRF).

L'ADNc complet de FAK humain, dont l'extremite N-terminale a ete marquee a l'histidine, a ete clone dans un vecteur d'expression baculovirus pFastBac

HTc. La proteine a ete exprimee et purifiee a environ 70% d'homogeneite.

L'activite kinase est determinee en incubant ['enzyme (6.6 ugiml) avec differentes concentrations de compose a tester dans un tampon 50 mM Hepes pH = 7,2, 10 mM MgCI2, 100,uM Na3VO4,15 M d'ATP pendant 1 heure a 37 C. La reaction enzymatique est stoppee par ['addition de tampon Hepes pH = 7, 0 contenant 0.4 mM KF, 133 mM EDTA, 0.1 % BSA et le marquage est effectuee, pendant 1 a 2 heures a temperature ambiante, par ['addition dans ce tampon d'un anticorps anti-Histidine marque avec XL665 et d'un anticorps monoclonal phosphospecifique de la tyrosine conjugue a du cryptate d'europium (Eu-K). Les caracteristiques des deux fluorophores vent disponibles dans G. Mathis et al., Anticancer Research, 1997, 17, pages 3011-3014. Le transfert d'energie entre le cryptate d'europium excite vers le

XL665 accepteur est proportionnel au degre d'autophosphorylation de FAK.

Le signal de longue duree specifique de XL-665 est mesure dans un compteur de plaques Packard Discovery. Tous les essais vent effectues en double exemplaire et la moyenne des deux essais est calculee. L'inhibition de l'activite d'autophosphorylation de FAK avec des composes de ['invention est exprimee en pourcentage d'inhibition par rapport a un controle dont l'activite est mesuree en ['absence de compose test. Pour le calcul du % d'inhibition, le ratio [signal a 665 nm/signal a 620 nm] est considere. j 2. KDR f L'effet inhibiteur des composes est determine dans un test de, phosphorylation de substrat par ['enzyme KDR in vitro par une technique de,1

scintillation (plaque 96 puits, NEN).

I Le domaine cytoplasmique de ['enzyme KDR humaine a ete clone sous forme de fusion GST dans le vecteur d'expression baculovirus pFastBac. La proteine a ete exprimee dans les cellules SF21 et purifiee a environ 60 % d'homogeneite. L'activite kinase de KDR est mesuree dans 20 mM MOPS, 10 mM MgCI2, 10 mM MnCI2, 1 mM D1l, 2.5 mM EGTA, 10 mM b-glycerophosphate, pH = 7.2, en presence de 10 mM MgCI2, 100 M Na3VO4, 1 mM NaF. 10 ul du compose vent ajoutes a 70,ul de tampon kinase contenant 100 ng d'enzyme KDR a 4 C. La reaction est lancee en ajoutant 20 ul de solution contenant 2,ug de substrat (fragment SH2-SH3 de la PLC exprimee sous forme de proteine de fusion GST), 2,uCi 33P[ATP] et 2,uM ATP froid. Apres 1 heure d'incubation a 37 C, la reaction est stoppee en ajoutant 1 volume (100,ul) de mM EDTA. Le tampon d'incubation est retire, et les puits vent raves trots fois avec 300,ul de PBS. La radioactivite est mesuree dans chaque puits en

utilisant un compteur de radioactivite Top Count NXT (Packard).

Le bruit de fond est determine par la mesure de la radioactivite dans quatre

puits differents contenant l'ATP radioactif et le substrat senl.

Un controle d'activite totale est mesure dans quatre puits differents contenant tous les reactifs (33P-[ATP], KDR et substrat PLCy) mais en ['absence de compose. L'inhibition de l'activite KDR avec le compose de ['invention est exprimee en pourcentage d'inhibition de l'activite controle determinee en ['absence de compose. Le compose SU5614 (Calbiochem) (1,uM) est inclus dans chaque plaque

comme controle d'inhibition.

3. Aurora2 L'effet inhibiteur de composes vis-a-vis de la kinase Aurora2 est determine

par un test de scintillation par radioactivite utilisant du nickel chelate.

Une enzyme Aurora2 recombinante complete, dont l'extremite N-terminale a ete marquee a l'histidine, a ete exprimee dans E. cold et purifiee jusqu'a une

qualite proche de l'homogeneite.

Le fragment C-terminal (Q1687-H2101) d'une NuMA (proteine Nucleaire qui s'associe avec 1'_ppareil Mitotique) exprime dans E. coli, et dont l'extremite N-terminale a ete marquee a l'histidine, a ete purifie par chromatographie au

nickel chelate et utilise comme substrat dans le test de la kinase Aurora2.

Pour determiner l'activite kinase, le substrat NuMA est equilibre par chromatographie sur une colonne PD10 Pharmacia, dans un tampon (50 mM Tris-HCI, pH7.5, 50 mM NaCI, 10 mM MgCI2) additionne de 10 % (v/v) de

glycerol et de 0.05 % (w/v) de NP40.

L'activite kinase d'Aurora2 est mesuree par scintillation avec du nickel chelate (New England Nuclear, modele SMP107). Cheque puits contient 100 IJI de la solution suivante: 0.02 uM d'Aurora2; 0.5,uM de substrat NuMA; 1,uM d'ATP additionne de 0.5,uCi d'ATP-[33P]. Les solutions vent incubees pendant 30 minutes a 37 C. Le tampon du test est ensuite eiimine et les puits vent rinces deux fois avec 300 ul de tampon kinase. La radioactivite est mesuree dans chaque puits a ['aide d'un appareil Packard Model Top Count NXT. Le bruit de fond est deduit de la mesure de radioactivite par mesure en double exemplaire dans des puits contenant de l'ATP radioactif seul contenant de la kinase tamponnee traitee de la meme maniere que les autres echantillons. L'activite du contr61e est effectuee en mesurant en double exemplaire la radioactivite dans le melange complet du test (ATP, Aurora2 et le substrat

NuMA), en ['absence de compose test.

L'inhibition de l'activite de Aurora2 avec un compose de 1'invention est exprimee en pourcentage d'inhibition de l'activite de contr61e en 1'absence de compose test. De la staurosporine est ajoutee dans cheque plaque comme

contr61e d'inhibition.

4. Src L'inhibition de la kinase Src est evaluee par mesure de la phosphorylation du substrat cdc2 biotinyle (Pierce) detectee par fluorescence (DELFIA) a ['aide d'un anticorps anti-phosphotyrosine marque a l'Europium, dans des plaques 96 puits de Wallac. La proteine c-Src utilisee est une proteine humaine recombinante produite dans Baculovirus, comprenant les domaines SH3, SH2 et le domaine catalytique. L'enzyme, le substrat et les differentes concentrations de composes a tester vent disposes dans le puits dans un tampon Tris 50 mM, MgC12 10 mM. La reaction est initiee par ['addition de ,uM d'ATP. Apres 60 minutes d'incubation a 30 C, la reaction est stoppee par addition d'EDTA a 75 mM. 50 ul vent preleves dans chaque puits et transferee dans une plaque tapissee par de la streptavidine. Apres une o incubation de 30 minutes a 25 C, les puits vent raves avec un tampon de ravage (Wallac) puis l'anticorps anti-phosphotyrosine (PY20-Europium [Perkin Elmer]) est ajoute sous un volume de 75 pI. La plaque est incubee 30 minutes a 25 C puis une solution << Enhancer >> (Wallac) est ajoutee avant lecture de la fluorescence a ['aide d'un fluorimbtre (Perkin Elmer). Le bruit de fond est evalue en triple exemplaire dans des puits contenant le substrat et l'anticorps en absence d'enzyme. L'activite de ['enzyme est mesuree (en triple exemplaire) dans les puits contenant tous les reactifs en absence de compose. L'inhibition de l'activite Src est exprimee en pourcentage d'inhibition de l'activite du controle determinee en ['absence de compose. Le compose PP2 (Calbiochem) est inclus a differentes concentrations dans

cheque experience comme controle d'inhibition.

5. Tie2 La seq uence cod ante de Tie2 humain correspondent a ux acid es a m i nes d u domaine intracellulaire 776-1124 a ete generee par PCR en utilisant le cDNA isole de placenta humain comme modele. Cette sequence a ete introduite dans un vecteur d'expression baculovrus pFastBacGT sous forme de

proteine de fusion GST.

L'effet inhibiteur des molecules est determine dans un test de phosphorylation de PLC par Tie2 en presence de GST-Tie2 purifiee a environ % d'homogeneite. Le substrat est compose des fragments SH2-SH3 de la

PLC exprimee sous forme de proteine de fusion GST.

L'activite kinase de Tie2 est mesuree dans un tampon MOPS 20mM pH 7.2, contenant 10 mM MgCI2, 10 mM MnCI2, 1 mM DTT, 10 mM de glycerophosphate. Dans une plaque 96 puits FlashPlate maintenue sur grace, on depose un melange reactionnel compose de 70,ul de tampon kinase contenant 100 ng d'enzyme GST-Tie2 par putts. Ensuite 10 ul de la molecule a tester diluee dans du DMSO a une concentration de 10 % maximum vent ajoutes. Pour une concentration donnee, chaque mesure est effectuee en quatre exemplaires. La reaction est initiee en ajoutant 20,ul de solution contenant 2 ug de GST-PLC, 2 uM d'ATP froid et 1 psi d'33P[ATP]. Apres 1 heure d'incubation a 37 C, la reaction est stoppee en ajoutant 1 volume (100,ul) d'EDTA a 200 mM. Aprbs elimination du tampon d'incubation, les puits vent raves trots fois avec 300,ul de PBS. La radioactivite est mesuree

sur un MicroBeta1450 Wallac.

L'inhibition de l'activite Tie2 est calculee et exprimee en pourcentage d'inhibition par rapport a l'activite controle determines en ['absence de compose. Resultats: Tableau 1: FAK KDR Aurora2 SRC TIE2 % inh a % inh % inh % inh structure example 10 ou a 10 /OOnuhMa a10 a 10 S] 0 N C 30* IBM,uM UM,uM

H 1 70 7 86 18

N:ct 2 75 43 AS N Cl Fin H 3 71 22 46 15

O O N 4 85 24

R Is N ON

H 5 80 28

0 5 N 6 82 85 95 55 74

R óS N

s;6:; 7 89 70 97 89 88

O O HI 8 76 81 59 16

O O N 9 66 1 a 61 29 O o O H 10 66 20 90 33 Fit H 11 59 7

O N 12 92 39 -

's NH 13 83 0 76 22

O.'' N 14 42

: OH 15 67* 13

As 16 56 6

F H 17 59 46

NH 16 69 16 97

--1 4 H 19 85 73:

-N 20 76 28

Fat 21 76 80

_ H 22 89 18

Fat AH 23 93 99

Claims (15)

REVENDICATIONS

1. Produit repondant a la formule (I) suivante: R1 Z,X H Formule (I) dans laquelle: d) R1 est selectionne dans le groupe constitue par H. halogene, alkyle, alkylene, alkynyle, aryle, heteroaryle, cycloalkyle, heterocyclyle, alkyle substitue, alkylene substitue, alkynyle substitue, aryle substitue, heteroaryle substitue, cycloalkyle substitue, heterocyclyle substitue,

CN, O(R2), OC(0)(R2), OC(0)N(R2)(R3), OS(02)(R2), N(R2)(R3),

N=C(R2)(R3), N(R2)C(0)(R3), N(R2)C(0)0(R3),

N(R4)C(0)N(R2)(R3), N(R4)C(S)N(R2)(R3), N(R2)S(02)(3),

C(0)(R2), C(0)0(R2), C(0)N(R2)(R3), C(=N(R3))(R2),

C(=N(OR3))(R2), S(R2), S(0)(R2), S(02)(R2), S(02)N(R2)(R3), dans lequel chaque R2, R3, R4 est independamment selectionne dans le groupe constitue par H. alkyle, aryle, cycloalkyle, heterocyclyle, alkyle substitue, aryle substitue, cycloalkyle substitue, heterocyclyle substitue, alkylene, alkylene substitue; e) X est selectionne daris le groupe constitue par S(02)-NH; S(02)-O;

NH-S(02); O-S(02);

f) Z est selection ne dans le g ro u pe con stitue pa r al kyle, aryle, heteroaryle, cycloalkyle, heterocyclyle, alkyle substitue, aryle substitue, heteroaryle substitue, cycloalkyle substitue, heterocyclyle substitue; sous reserve que le produit de formule (I) ne soit pas un des composes suivants: o RbN N -N AlkylO N N H dans lequel alkyl est n-propyl, et dans lequel Ra et Rb vent independamment selectionnes dans le groupe constitue par NH2, NO2, Cl, ou Ra et Rb forment un cycle -NH-CH=N-; O F o':0:,N F o,S,,o N H; H;

-H [3, H,'

2. Produit selon la revendication 1, caracterise en ce que X est choisi

parmi S(02)-NH et S(02)-O.

3. Produit selon la revendication 1 ou la revendication 2, caracterise en ce que R1 n'est pas H.

4. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 a 3, caracterise

en ce que Z est aryle substitue.

5. Produit selon la revendication 4, caracterise en ce que Z est phenyle

substitue par un a trots substituants.

6. Produit selon la revendication 5, caracterise en ce que Z est phenyle substitue par un ou plusieurs substituants selectionnes dans le groupe

constitue par: 3-fluoro; 3,4-dichloro; 3,4-difluoro; 2-sulfonylmethyl.

7. Produit selon l'une quelconque des revendications 1 a 6, caracterise

en ce que R1 est selectionne dans le groupe constitue par H. CH3, alkyle en C2-C6, Cl, Br, I, CN, C(0)NH(R2), NHC(0)(R2), aryle, aryle substitue,

alkylene, alkylene substitue.

8. Produit selon la revendication 1, caracterise en ce qu'il est choisi dans le groupe constitue par: N-(3-Chloro-1 H-indazol-5-yl)-2methylsulfonylbenzenesulfonamide; N-(3-Chloro-1 H-indazol-5-yl)-3,4dichlorobenzenesulfonamide; N-(3-Chloro-1 H-indazol-5-yl)-3fluorobenzenesulfonamide; N-(3-Cyano-1 H-indazol-5-yl)-3fluorobenzenesulfonamide; S N-(3-Cyano-1 H-indazol-5-yl)-2methylsulfonylbenzenesulfonamide; 3-Fluoro-N-(3-phenyl-i H-indazol-5-yl)benzenesulfonamide; 2-Methylsulfonyl-N-(3-phenyl-1 H-indazol-5-yl)benzenesulfonamide; 3,4-Dichloro-N-(3-phenyl-1 H-indazol-5-yl)benzenesulfonamide; 3-Fluoro-N-(3-methyl-1 H-indazol-5-yl)benzenesulfonamide; 2-Methylsulfonyl-N-(3-methyl-1 H-indazol-5-yl)benzenesulfonamide; N-(3-Fluorophenyl)-( 1 H-indazol-5-yl)-sulfonamide; 3Fluoro-N-(3-iodo- 1 H-indazol-5-yl)-benzenesulfonamide; 2-MethylsulfonylN-(1 H-indazol-5-yl)-benzenesulfonamide; 3,4-Dichloro-N-(1 H-indazol-5-yl) -benzbnesulfonamide; 3-Fluoro-N-(1 H-indazol-5-yl)-benzenesulfonamide; 3Fluoro-N-(3-hydroxy-1 H-indazol-5-yl)-benzenesulfonamide; 3Fluorobenzenesulfonate de (1 H-indazole-5-yle); N-Phenyl-5-(2methylsulfonylbenzenesulfonylamino)-1 H-indazole-3 carboxamide; N-Methyl5-(3-fluorobenzenesulfonylamino)-1 H-indazole-3-carboxamide; -(2Methylsulfonylbenzenesulfonylamino)-1 H-indazole-3-carboxamide; -(3Fluorobenzenesulfonylamino)-1 H-indazole-3-carboxamide; N-Phenyl-5-(3fluorobenzenesulfonylamino)-1 H-indazole-3-carboxamide;

N-[5-(3-Fluorobenzenesulfonylamino)-1 H-indazol-3-yl]-benzamide.

9. Produit selon l'une quelconque des revendications precedentes,

caracterise en ce qu'il est sous forme: 1) non chirale, ou 2) racemique, ou 3) enrichie en un stereo-isomere, ou 4) enrichieen un enantiomere;

et en ce qu'il est eventuellement salifie.

10. Composition pharmaceutique comprenant un produit selon l'une

quelconque des revendications precedentes, en combinaison avec un

excipient pharmaceutiquement acceptable.

l

11. Utilisation d'un produit selon 17une quelconque des revendications 1 a

9, comme agent inhibiteur d'une reaction catalysee par une kinase.

12. Utilisation d'un produit selon la revendication 11, caracterisee en ce

que la kinase est FAK.

S

13. Utilisation d'un produit selon la revendication 11, caracterisee en ce que la kinase est selectionnee dans le groupe constitue par KDR, Aurora2,

Src et Tie2.

14. Utilisation d'un produit selon l'une quelconque des revendications 1 a

9, pour la fabrication d'un medicament utile pour traiter un etat pathologique.

15. Utilisation selon la revendication 14, caracterisee en ce que l'etat