TW200303863A

TW200303863A - Substituted indazoles, compositions comprising them, manufacturing process and use

Info

Publication number: TW200303863A
Application number: TW092103799A
Authority: TW
Inventors: Dominique Damour; Corinne Terrier; Patrick Nemecek
Original assignee: Aventis Pharma Sa
Priority date: 2002-03-11
Filing date: 2003-02-24
Publication date: 2003-09-16
Also published as: PL372389A1; EP1487803A1; HRP20040825A2; MA27176A1; CN100369899C; ECSP045286A; RU2004130280A; WO2003078402A1; ZA200406730B; US20040106667A1; US20050059722A1; IL163805A0; PA8566701A1; JP4643910B2; AU2003242808A1; PE20040071A1; GT200300031A; BR0308339A; US6858638B2; IL163805A

Description

200303863 (1) 玖、發明說明【發明所屬之技術領域】本發明特別係關於新穎化合物（特別是經取代吲唑類），包含彼之組成物，及彼作爲藥劑之用途。更特別地，本發明係關於特定新穎經取代吲唑類，其藉由改變蛋白質（特別是激酶）活性而顯示抗癌活性。【先前技術】目前，用於化療之多數市售化合物呈現顯著副作用及病人耐受性之問題。這些作用係可加以限制，即所用藥劑選擇性作用於癌細胞，而非健康細胞上。限制化療之不想要作用之解決方式之一爲使用作用在新陳代謝路徑之藥劑，或者主要顯現在癌細胞而不會或只輕微顯現於健康細胞之組成成分。蛋白質激酶爲一類酶，其催化特定蛋白質殘基（如酪胺酸、絲胺酸或蘇胺酸殘基）上羥基之磷酸化。此磷酸化可廣泛地修正蛋白質之作用，因此，蛋白質激酶在多種細胞作用（包括特別是新陳代謝、細胞增生、細胞分化、細胞轉移或細胞生存）之調節上扮演主要角色。其中蛋白質激酶之活性參與之各種細胞作用，包括代表用於治療癌症及其他病症之一些作用。因此，本發明目的之一爲提供藉由對於激酶之作用而具有抗癌活性之組成物。在需要將之活性改變的激酶中， FAF ( Focal Adhesive Kinase)較佳。 -6 - (2) (2)200303863 FAK爲細胞質酪胺酸激酶，其在經由整合素傳送之訊息的傳遞上扮演重要角色，是一類用於細胞黏附的雜二聯體受體。FAK及整合素在已知爲黏附血小板之膜週邊結構上共局部化。已顯示在多種細胞類型中，FAK的活化及其在酪胺酸殘基上之磷酸化及特別是在酪胺酸397上之自身磷酸化係視整合素是否黏附至其細胞外配體而定，因而在細胞黏附期間被誘發[K 〇 r n b e r g e t a 1.，J. B i ο 1. C h e m .， 267(3 3)，23 43 9-422 (1 992)]。在酪胺酸3 97上之自身磷酸化，FAK代表另一種酪胺酸激酶，Src，之黏附位址，藉由其 SH2 區域[Schaller et al·，Mol. Cell· Biol.，14, 1 6 8 0- 1 6 8 8，1 994; Xing et al., Mol. Cell. Biol·，5，413-421， 1 9 94]。然後Src在酪胺酸925上磷酸化FAK，因此募集適合的蛋白質Grb2及在一些細胞上誘發涉及控制細胞增生之ras及 MAP激酶路徑之活化 [S chi aep fer et al， Nature, 372， 786-79 1， 1 994; Schlaepfer et al·， Prog.

Biophy. MoL Biol.， 71，43 5-478， 1 999; Schlaepfer 及

Hunter, J. Biol. Chem.，272，1 3 1 8 9- 1 3 1 9 5, 1 997]。FAK 之活化亦可誘發jun NH2-終端激酶（JHK)訊息化路徑及可使細胞朝向細胞循環之G1相進行[Oktay et al.，J. Cell. Biol.，145，1461-1469，1999]。磷脂醯肌醇-3-OH 激酶 (PI3-激酶）亦黏附至酪胺酸3 97上之FAK，而此相互作用對於PI3-激酶之活化是必須的 [Chen及Guan，Proc.

Nat. Acad. Sci. USA，91，1 0 1 48- 1 0 1 52，1 994; Ling et al.? J. Cell. Biochem. 73，5 3 3 - 5 44，1 999]。FAK/Src 複合物磷 (3) (3)200303863 酸化多種受質，如纖維組織母細胞上之多區域調節體 (paxillin)及 pl30CAS(Vuon et al.，Mol. Cell. Biol.， 16， 2606-2613， 1996) 〇多種硏究結果支持FAK抑制劑可用於治療癌症之假說。硏究已顯示FAK在活體外細胞增生及/或存活上扮演重要角色。例如，在CHO細胞上，一些著作已顯示 P125FAK之過渡表現會加速 G1轉變至 S，因而建議 P125FAK 會促進細胞增生[Zhao J.-H. et al.，J. Cell. Biol.，143，1 997-2008，1 99 8]。其他著作已顯示以 FAK 反義寡核苷酸治療之腫瘤細胞會喪失其黏附而進入胞噬作用 (Xu et al.，Cell Growth Differ·，4，413-418，1 996 ) 〇已顯示FAK促進活體外細胞轉移。因此，缺乏FAK表現之纖維組織母細胞會顯現出圓形形態及在應答於趨化性訊息上細胞遷移之不足，這些不足處會受到FAK再表現的抑制 [D.J. Sieg et al.，J· Cell Science， 112，2677-9 1， 1 999]。FAK之C-終端區之過渡表現於活體外會阻止黏附細胞之拉伸及降低細胞之轉移 [R i c h a r d s ο η A.及P a r s ο n s J.T.，Nature，380，538-540，1996]。在 CHO 或 COS 細胞或者在人類星形細胞瘤細胞上FAK之過渡表現會促進細胞之轉移。活體外多種類型細胞中，FAK會參與促進細胞增生及轉移，由此知FAK在腫瘤形成之所扮演之潛在角色。最近硏究已顯示，在人類星形細胞瘤細胞上誘發FAK 表現後，會增加活體內腫瘤細胞之增生[Cary L.A. et al.， J. Cell. Sci.，1 09, 1 7 87-94，1 996; Wang D. et al·，J. Cell (4) (4)200303863

Sci·，113，422 1 -423 0，2000]。另外，人類活組織檢查之免疫組織化學硏究已顯示在前列腺、乳房、甲狀腺、結腸、皮膚、腦及肺之癌症上，FAK會過渡表現，其中FAK之表現程度與呈現出最侵略性表型之腫瘤有直接關聯性 [Weiner T.M. et al.，Lancet，3 42 (8 87 8)，1 024- 1 025，1 993; Owens et al.，Cancer Research，55，275 2-275 5, 1 995;

Maung K. et al·，Oncogene, 18，6824-682 8, 1 999; Wang D. et al·，J. Cell Sci·，1 1 3，4 2 2 1 - 4 2 3 0，2 0 0 0 ]。吲唑係相當少出現在市售藥學產品中。第5位置上被取代，特別是被磺酸取代，之吲唑係廣泛用於光敏化之領域中，特別是攝影之領域。再者，JP 62025747揭示一磺醯胺，其爲N-(1H-吲唑-5-基）甲磺醯胺，其用作底片之保護劑及霧形成之抑制劑。此處沒有揭示也沒有設想過可用於治療用途上。下列文獻提供第5位置被取代之吗丨哩的治療用途。專利申請案 WO 99/64004揭示喹唑啉衍生物，一些此衍生物包括N-(1H-吲唑-5-基）磺醯胺取代基。這些產物被認爲可用於抑制cGMP磷酸二酯酶及用於治療心血管疾病。這些產物並沒有用於腫瘤上。專利US 5 8 8 0 1 5 1揭示五氟苯基磺醯胺衍生物，其用於治療動脈硬化。此專利揭示吲唑第5位置被五氟苯基磺醯胺基取代之實例。相同系列產物揭示於申請案 WO 9 8/05 3 1 5，並被揭示用作抗增生劑，及用於治療發炎性疾病、心肌梗塞、腎小球腎炎、移植體排斥及感染性疾病， -9- (5) (5)200303863 如HIV感染及瘧疾。特別地，產物15 (其製備述於第37 頁）係出現於該申請案中唯一之吲唑。並沒有提及使用這些產物爲激酶抑制劑。相反地，這些產物係用於抑制微管蛋白之聚合上，其涉及與抑制細胞增生不同之機轉。專利申請案 WO 00/73 264申請細胞增生之抑制劑，特別是微管蛋白聚合作用之抑制劑。此申請案述及多種產物之製備，包括一個吲唑（第42頁，實例34 : N-(1H-吲唑-5-基）-3,4,5-三甲氧基苯·磺醯胺）。此產物於濃度100 «1“下對抗1^(：1-11460細胞（抑制18.5%生長）及11(：1[-15 細胞（抑制47.6%生長）的測試述於其說明書第20頁。相較於其他化合物之測試結果，此產物之活性並不大。另外，需注意該申請案並沒有揭示或建議使用這些產物爲激酶抑制劑，而係強調特別是3,4,5-三甲氧基苯磺醯胺可加至包括吲唑之眾多取代基上。專利申請案WO 0 1 /5 3 268申請3,5-二經取代吲唑爲 CDK激酶抑制劑及用於抑制細胞增生。在第5位置上之取代基爲烴基或芳族或雜芳族環狀基。專利申請案WO 02/ 1 0 1 3 7申請第3位置及第5位置上被多種不同基團取代之吲唑。所述43 8實例中，只有實例42爲第5位置被苯磺醯胺基取代之吲唑。此處所揭示產物係用於抑制JNK蛋白質。【發明內容】事實上，驚訝地發現到在吲唑第5位置上被一系列如 -10- (6) (6)200303863 下所述Z-X-取代基取代及，第3位置選擇性被取代之吲唑顯現出顯著激酶抑制活性，特別是對抗FAK。本發明另一優點係發現到吲唑第5位置上被適當取代基取代會產生對於FAK激酶之顯著抑制性，既使當吲唑在其他位置沒有被取代下，特別是第3位置。本發明另一優點爲發現到吲唑於第5位置上以外之位置被取代則所測得之對抗激酶之活性降低。因此，當取代基Z-X-置於吲唑之第1、4、6或7位置時，則其活性顯著地喪失，因而不適合作爲激酶（特別是FAK )之抑制劑。再者，本發明之另一優點爲，既使吲唑被適當X基團取代時，在吲唑之第1位置之氮上係未經取代的，以維持令人滿意之抑制活性。【實施方式】本發明產物係對應於下式（I ) ·· _

式（I ) 其中： a)Rl係選自Η、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、經取代烷基、經取代烯基、經 -11 - (7) (7)200303863 取代炔基、經取代芳基、經取代雜芳基、經取代環烷基、經取代雜環基、CN 、〇(R2) 、 0C(0)(R2)、 0C(0)N(R2)(R3) 、 0S(02)(R2) 、 N(R2)(R3) 、 N = C(R2)(R3) > N(R2)C(0)(R3) 、 N(R2)C(0)0(R3)、 N(R4)C(0)N(R2)(R3) 、 N (R4 ) C ( S )N (R2 ) (R3 ) 、 N(R2)S(02)(R3) 、 C(0)(R2) 、 C(0)0(R2) 、 C(0)N(R2)(R3)、C( = N(R3))(R2)、C( = N(OR3))(R2)、 S(R2)、S(0)(R2)、S(02)(R2)及 S(02)N(R2)(R3)，其中每個R2、R3及R4係分別選自h、烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、經取代烷基、經取代芳基、經取代雜芳基、經取代環烷基、經取代雜環基、烯基或經取代烯基； b) X 係選自 S(02)-NH、S(02)-0、NH-S(〇2)及〇-S(〇2); c) Z係:¾自院基、芳基、雜芳基、環院基、雜環基、經取代烷基、經取代芳基、經取代雜芳基、經取代環烷基、及經取代雜環基；但是式（I )產物不爲下列化合物中任一*者：

其中烷基爲正丙基，其中Ra及Rb係分別選自NH2、N〇及CM，或者Ra及Rb形成-NH-CH = N-環； -12- (8) 200303863

X 有利地爲 s(o2)-nh 或 s(o2)-o。較佳地，R1不爲Η。此係因爲發現到本發明另一優點爲吲唑之3 -位置上被非爲Η之R 1取代則會顯著地改良對抗激酶之抑制特性。 Ζ有利地爲經取代芳基。更佳地，Ζ爲經一或三個取代基取代之苯基。最佳之形式中，Ζ爲經選自如下所述一或更多取代基取代之苯基：3-氟基、3,4-二氯基、3,4-二氟基及2-甲基磺醯基。較佳地，R1 係選自 Η、CH3、C2-C6 ^$、Cl、Br、 I、CN、C(0)NH(R2)、NHC(0)(R2)、芳基、經取代芳基、烯基及經取代烯基。本發明產物有利地係選自： -13- 200303863 Ο) Ν· (3-氯-1 Η-口弓丨唑-5-基）_2-甲磺醯基苯·磺醯胺； 1(3-氯-111-口弓丨唑-5-基）_3,4-二氯苯-磺醯胺； N-(3-氯-1H-吲唑-5-基）-3-氟苯-磺醯胺； N-(3-氰基-1H-吲唑-5-基）-3-氟苯-磺醯胺； N-(3-氰基-1H-吲唑-5-基）-2-甲磺醯基苯-磺醯胺； 3-氟-1(3_苯基-1H-口弓丨唑·5-基）苯-磺醯胺； 2 -甲磺醯基-Ν-(3-苯基-1H-D弓丨唑-5-基）苯-磺醯胺； 3.4- 二氯-Ν-(3-苯基·1Η-吲唑-5-基）苯-磺醯胺； φ 3-氟-Ν-(3-甲基-1H-D弓丨唑-5-基）苯-磺醯胺； 2- 甲磺醯基-Ν-(3-甲基-1Η-口弓丨唑-5-基）苯·磺醯胺； Ν-(3-氟苯基）-(1Η-吲唑-5-基）磺醯胺； 3- 氟-Ν-(3-碘-1Η-吲唑-5-基）苯磺醯胺； 2- 甲磺醯基-N-(1H-D弓丨唑-5-基）苯磺醯胺； 3.4- 二氯-N-(1H-吲唑-5-基）苯磺醯胺； 3- 氟-N-(1H-D弓丨唑-5-基）苯磺醯胺； 3-氟-N-(3-羥基-1H-吲唑-5-基）苯磺醯胺； Φ 3-氟苯磺酸1Η-吲唑-5-基酯； Ν-苯基-5-(2-甲磺醯基苯磺醯胺基）-1Η-吲唑-甲醯胺； Ν-甲基- 5-(3 _氟苯磺醯胺基）-1Η-吲唑-3-甲醯胺； 5-(2-甲磺醯基苯磺醯胺基）-1Η-吲唑-3-甲醯胺； 5-(3-氟苯磺醯胺基）-1Η-吲唑-3-甲醯胺； Ν-苯基-5-(3-氟苯磺醯胺基）-1Η-吲唑-3-甲醯胺； Ν-[5-(3-氟苯磺醯胺基）-1Η-吲唑-3-基]苯醯胺；通常地，下列爲本發明之代表產物： -14- (10) (10)200303863 N-(1H-吲唑-5-基）-2-甲磺醯基苯-磺醯胺； N-(3-氯-1H-吲唑-5-基）-2-甲磺醯基苯-磺醯胺； 1(3_羥基-1H-吲唑-5-基）-2-甲磺醯基苯-磺醯胺； N-(3-氰基-1H-吲唑-5-基）-2_甲磺醯基苯-磺醯胺； N-(3-苯基-1H-吲唑-5_基）-2-甲磺醯基苯-磺醯胺； N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基）-2-甲磺醯基苯-磺醯胺； N-(3-碘-1H-吲唑·5_基）-2-曱磺醯基苯-磺醯胺；〜[5-(2-甲磺醯基苯磺醯胺基）-11吲唑-3-基]苯醯胺； Ν-苯基-5-(2-甲磺醯基苯磺醯胺基）-1Η-吲唑-3-甲醯胺； Ν-甲基-5-(2-甲磺醯基苯磺醯胺基）-1Η-吲唑-3-甲醯胺； 5-(2-甲磺醯基苯磺醯胺基）-1Η-吲唑-3-甲醯胺； Ν-(1Η-吲唑-5-基）-3-氟苯磺醯胺； Ν-(3-氯-1Η-吲唑-5-基）-3-氟苯磺醯胺； 1(3_羥基-111-吲唑-5-基）-3-氟苯磺醯胺； Ν-(3-氰基-1Η-吲唑-5-基）-3-氟苯磺醯胺； Ν-(3-苯基-1Η-吲唑-5-基）-3-氟苯磺醯胺； Ν-(3-甲基-1Η-吲唑-5-基）-3-氟苯磺醯胺； Ν-(3-碘-1Η-口弓丨唑-5_基）-3-氟苯磺醯胺； Ν-[5-(3-氟苯磺醯胺基）-1Η-吲唑_3_基]苯醯胺； Ν-苯基-5-(3 -氟苯磺醯胺基）-1Η-吲唑-3-甲醯胺； Ν-甲基- 5-( 3-氟苯磺醯胺基）-1Η-口引唑-3-甲醯胺； 5-(3-氟苯磺醯胺基）-1Η-吲唑_3_甲醯胺； Ν-(1Η-吲唑-5-基）-3,4-二氯苯磺醯胺； Ν - ( 3 -氯-1 Η - 口弓丨唑-5 ·基）-3,4 -二氯苯磺醯胺； (11) (11)200303863 N-(3-羥基-1H-D弓丨唑-5-基）-3,4-二氯苯磺醯胺； N-(3-氰基-1H-吲唑-5-基）-3,4·二氯苯磺醯胺； N-(3-苯基-1H-吲唑-5-基）-3,4_二氯苯磺醯胺； N_(3-甲基-1H-吲唑-5-基）-3,4-二氯苯磺醯胺； Ν-(3·碘-1H-D弓丨唑-5-基）-3,4-二氯苯磺醯胺； 1[5-(3,4-二氯苯磺醯胺基）-111-吲唑基]苯醯胺； Ν-苯基-5-(3,4-二氯苯磺醯胺基）-1Η-吲唑-3-甲醯胺； Ν-甲基-5-(3,4-二氯苯磺醯胺基）-1Η-吲唑_3_甲醯胺；鲁 5-(3,4-二氯苯磺醯胺基）-1Η-吲唑-3-甲醯胺； Ν-(2-甲磺醯苯基）-(1Η-吲唑-5-基）-磺醯胺； 3-氯-Ν-(2-甲磺醯苯基）-(1Η-口弓丨唑-5-基）-磺醯胺； 3-羥基-Ν-(2-甲磺醯苯基）-(1Η-吲唑-5-基）磺醯胺； 3-氰基-Ν-(2-甲磺醯苯基）-(1Η-口弓丨唑-5-基）-磺醯胺； Ν-(2-甲磺醯苯基）-3-苯基- (1Η-吲唑-5-基）磺醯胺； Ν-(2-甲磺醯苯基）-3-甲基- (1Η-吲唑-5-基）-磺醯胺； 3-碘-Ν-(2-甲磺醯苯基）-(1Η-〇引唑-5-基）-磺醯胺； Φ Ν-[5-(2-甲磺醯苯胺基磺醯基）-1Η-吲唑-3-基卜苯醯胺； 1苯基-5-(2-甲磺醯苯胺基磺醯基）-111-吲唑_3-甲醯胺； Ν-甲基-5-(2-甲磺醯苯胺基磺醯基）-1Η-吲唑-3-甲醯胺； 5-(2-甲磺醯苯胺基磺醯基）-1Η-吲唑-3-甲醯胺； Ν-(3-氟苯基）-(1Η-吲唑-5-基）磺醯胺； 3-氯-Ν-(3-氟苯基Μ1Η-吲唑-5-基）磺醯胺； 3-羥基-Ν-(3-氟苯基）-(1Η-吲唑-5-基）磺醯胺； 3-氰基-Ν-(3-氟苯基Μ1Η-吲唑-5-基）磺醯胺； -16- (12) (12)200303863 N-(3-氟苯基）-3-苯基-(1 Η-吲唑-5-基）磺醯胺； Ν-(3-氟苯基）-3-甲基- (1Η-吲唑-5-基）磺醯胺； 3-碘->1-(3-氟苯基）-(111-吲唑-5-基）磺醯胺； Ν-[ 5-(3-氟苯胺基磺醯基）-1Η-吲唑-3-基]苯醯胺； Ν-苯基-5-(3-氟苯胺基磺醯基）-1Η-吲唑-3-甲醯胺； Ν-甲基- 5-(3-氟苯胺基磺醯基）-1Η-吲唑-3-甲醯胺； 5-(3-氟苯胺基磺醯基）-1Η-吲唑-3-甲醯胺； Ν-(3,4-二氯苯基）-(1Η-吲唑-5-基）磺醯胺； Φ 3-氯-Ν-(3,4-二氯苯基）-(1Η-吲唑-5-基）磺醯胺； 3-羥基-〜（3,4-二氯苯基）-(111-口弓丨唑-5-基）磺醯胺； 3-氰基-Ν-(3,4-二氯苯基）-(1Η-吲唑-5-基）磺醯胺； Ν-(3,4-二氯苯基）-3-苯基- (ΙΗ-口弓丨唑-5-基）磺醯胺； Ν-(3,4-二氯苯基）-3-甲基- (1Η-吲唑-5-基）磺醯胺； 3-碘-Ν-(3,4-二氯苯基）-(1Η-吲唑-5-基）磺醯胺； Ν-[5-(3,4-二氯苯胺基磺醯基）-1Η-吲唑-3-基]苯醯胺； Ν-苯基-5-(3,4-二氯苯胺基磺醯基）-1Η-吲唑-3-甲醯胺； # Ν-甲基-5-(3,4-二氯苯胺基磺醯基）-1Η-吲唑-3-甲醯胺； 5-(3,4-二氯苯胺基磺醯基）-1Η-吲唑-3-甲醯胺； 1H-D弓丨唑-5-基磺酸2-甲磺醯苯基酯； 3-氯-1Η-吲唑-5-基磺酸2-甲磺醯苯基酯； 3-羥基-1Η-吲唑-5-基磺酸2-甲磺醯苯基酯； 3-氰基-1Η-吲唑-5-基磺酸2-甲磺醯苯基酯； 3-苯基-1Η-吲唑-5-基磺酸2-甲磺醯苯基酯； 3-曱基-1Η-吲唑-5-基磺酸2-甲磺醯苯基酯； -17- (13) (13)200303863 3-碘-1H-吲唑-5-基磺酸2-甲磺醯苯基酯； N-[5-(2-甲磺醯苯氧基磺醯基）-1Η-吲唑-3-基]苯醯胺； N-苯基-5-(2-甲磺醯苯氧基磺醯基）-1Η-吲唑-3-甲醯胺 N-甲基- 5-(2-甲磺醯苯氧基磺醯基）-1Η-吲唑-3-甲醯胺 5-(2-甲磺醯苯氧基磺醯基）-1Η-吲唑-3-甲醯胺； 1H-D弓丨唑-5-基磺酸3-氟苯基酯； 3-氯-1H-吲唑-5-基磺酸3-氟苯基酯； 3-羥基-1H-吲唑-5-基磺酸3-氟苯基酯； 3-氰基-1H-吲唑-5-基磺酸3-氟苯基酯； 3-苯基-1H-吲唑-5-基磺酸3-氟苯基酯； 3-甲基-1H-吲唑-5-基磺酸3-氟苯基酯； 3-碘-1H-吲唑-5-基磺酸3-氟苯基酯； N-[5-(3-氟苯氧基磺醯基）-1Η-吲唑-3-基]苯醯胺； N-苯基-5-(3-氟苯氧基磺醯基）-1Η-吲唑-3-甲醯胺； N-甲基-5-(3-氟苯氧基磺醯基）-1Η-吲唑-3-甲醯胺； 5-(3-氟苯氧基磺醯基）-1Η-吲唑-3-甲醯胺； 1H-D引唑-5-基磺酸3,4-二氯苯基酯； 3-氯-1H-吲唑-5-基磺酸3,4-二氯苯基酯； 3-羥基-1H-吲唑-5-基磺酸3,4-二氯苯基酯； 3-氰基-1H-吲唑-5-基磺酸3,4-二氯苯基酯； 3-苯基-1H-D弓丨唑-5-基磺酸3,4-二氯苯基酯； 3-甲基-1H-吲唑-5-基磺酸3,4-二氯苯基酯； 3-碘-1H-吲唑-5-基磺酸3,4-二氯苯基酯； .[5-(3,4-二氯苯氧基磺醯基）-111-吲唑-3-基]苯醯胺； (14) (14)200303863 N-苯基-5-(3,4-二氯苯氧基磺醯基）-1 Η-吲唑-3-甲醯胺； Ν_甲基_5-(3,4-二氯苯氧基磺醯基）-1Η-吲唑-3-甲醯胺； 5-(3,4-二氯苯氧基磺醯基）-1Η-吲唑-3-甲醯胺； 2-甲磺醯基苯磺酸1Η-吲唑-5-基酯； 2-甲磺醯基苯磺酸3-氯-1Η-吲唑-5-基酯； 2-甲磺醯基苯磺酸3-羥基-1Η-吲唑-5-基酯； 2-甲磺醯基苯磺酸3-氰基-1Η-吲唑-5-基酯； 2-甲磺醯基苯磺酸3-苯基-1Η-吲唑-5-基酯； φ 2-甲磺醯基苯磺酸3-甲基-1Η-吲唑-5-基酯； 2- 甲磺醯基苯磺酸3-碘-1Η-吲唑-5-基酯； Ν-[5-(2-甲磺醯苯基磺醯氧基）-1Η·吲唑-3-基]苯醯胺； >1-苯基-5-(2-甲磺醯苯基磺醯氧基）-111^引唑-3-甲醯胺； Ν-甲基_5-(2-甲磺醯苯基磺醯氧基）-lH-D引唑-3-甲醯胺； 5-(2-甲磺醯苯基磺醯氧基）-1Η-吲唑-3-甲醯胺； 3- 氟苯磺酸1H-吲唑-5-基酯； 3-氟苯磺酸3-氯-1H-吲唑-5-基酯； Φ 3-氟苯磺酸3-羥基-1H-吲唑-5-基酯； 3-氟苯磺酸3-氰基-1H-吲唑-5-基酯； 3-氟苯磺酸3-苯基-1H-吲唑-5-基酯； 3_氟苯磺酸3-甲基-1H-吲唑-5-基酯； 3-氟苯磺酸3-碘-1H-吲唑-5-基酯； N-[5-(3-氟苯基磺醯氧基）-1Η-吲唑-3-基]苯醯胺； N-苯基- 5-(3-氟苯基磺醯氧基）-1Η-吲唑-3-甲醯胺； N_甲基_5-(3 -氟苯基磺醯氧基）-1Η-吲唑-3-甲醯胺； -19 - (15) (15)200303863 5-(3-氟苯基磺醯氧基）-1Η-吲唑-3-甲醯胺； 3.4- 二氯苯磺酸1H-吲唑-5-基酯； 3.4- 二氯苯磺酸3-氯-1H-吲唑-5-基酯； 3.4- 二氯苯磺酸3-羥基-1H-吲唑-5-基酯； 3.4- 二氯苯磺酸3-氰基-1H-吲唑-5-基酯； 3.4- 二氯苯磺酸3-苯基-1H-吲唑-5-基酯； 3.4- 二氯苯磺酸3-甲基·1H-吲唑-5-基酯； 3.4- 二氯苯磺酸3-碘-1H-吲唑-5-基酯； _ 1[5-(3,4-二氯苯基磺醯氧基）-111-吲唑-3-基]苯醯胺； N -苯基- 5- (3，4 -二氯苯基磺醯氧基）-1Η -吲唑-3-甲醯胺； N-甲基- 5-(3，4-二氯苯基磺醯氧基）-1Η-吲唑-3-甲醯胺； 5-(3,4-二氯苯基磺醯氧基）-1Η_吲唑-3-曱醯胺。本發明產物以下列形式存在： 1 )非對掌形式，或 2) 外消旋形式，或 3) 富含立體異構物形式，或 β 4 )富含對映異構物形式；以及選擇性地形成鹽。本發明用於製備用於治療病理症狀，特別是癌症’之藥劑。本發明亦關於治療組成物，其包括本發明產物及根據所選投服方法之藥學上可接受賦形劑。該藥學組成物可爲固態或液態或者爲微脂粒。固態組成物中，可爲粉末、凝膠膠囊或錠劑。口服劑 -20- (16) (16)200303863 型亦包括被保護而對抗胃中酸環境之固態劑型。用於固態劑型之載劑特別是無機載劑（如磷酸鹽或碳酸鹽）或有機載劑（如乳糖、纖維素、澱粉或聚合物）。液態劑型包括溶液、懸浮液或分散液。其包括作爲分散載劑之水或有機溶劑（乙醇、NMP或其他），或者表面活性劑與溶劑之混合物或錯合劑與溶劑之混合物。液態劑型較佳爲可注射者，爲此原因，則可接受之配方係可用於此用途者。藉由注射之投服可接受路徑包括靜脈內、腹膜內、肌肉內及皮下注射。靜脈內注射通常係較佳的。醫生根據投服路徑及病人狀態而調整本發明化合物之投服劑量。本發明化合物可單獨投服或者與其他抗腫瘤藥一起組合使用。可能的組合物係由以下組份組成： * 烷基化劑，特別是環磷醯胺、溶肉瘤素 (melphalan )、伊夫發麥（ifosfamide)、苯丁酸氮芥 (chlorabucil ) 、白消安（busulfan )、噻替口辰 (thiotepa)、培耐氮芥（prednimustine)、卡氮芥 (carmustine ) 、羅氮芥（1 o mu s t i n e )、塞氮芥 (semustine )、特脫柔脫西（streptozotocin )、帝卡霸銀（decarbazine)、特姆柔羅麥（temozolomide)、鹽酸甲基苄肼（procarbazine)及六甲基胺 * 鉑衍生物，如特別是順鉑（cisplatin )、碳鉑 (carboplatin)或 D惡鉑（oxalipiatin) (17) 200303863 *抗生素，如特別是博萊黴素（bleomycin)、斯裂黴素 (m i t 〇 m y c i η )或更生黴素（d a c t i η 〇 m y c i η ) *抗微管劑，如特別是長春花鹼（vinblastine )、長春新驗（vincristine)、長春鹼醯胺（vindesine)、彌洛雷比（vinorelbine)或塔縮得（taxoids)(太平洋紫杉醇 (paclitaxel)及都紫杉醇（docetaxel))

* 蒽環類抗生素，如特是阿黴素 (doxorubicin )、柔紅黴素（daunorubicin)、伊塔黴素 (idarubicin )、依披黴素（epirubicin)、米多噻脫 (mitoxantrone)或羅縮噻脫(losoxantrone ) *局部異構轉化酶類型I及II抑制劑，如伊多波苷 (etoposide )、提耐波替（teniposide)、阿濃揆 (amsacrine )、依雷洛特肯（irinotecan)、多波特肯 (topotecan)及多姆特(tomudex)

* 氟嘧啶，如 5-氟尿嘧啶（5-fluoi*ouracil ) 、UFT

或氟尿脊（floxuridine) *胞苷類似物，如5-氮雜胞苷、阿糖胞苷、者西特百（gemcitabine) 、6 -氬硫基嘌哈或6-硫鳥嘿哈 *腺苷類似物，如片多特聽（Pent〇 statin )、塞塔洛百（cytarabine ) 或福塔羅百磷酸鹽（fludarabine phosphate ) * 胺基甲基葉酸（methotrexate)及亞葉酸（folinic acid) *酶及各種化合物，如L-門冬醯胺酶、羥基脲、反 -22- (18) (18)200303863 視黃酸、蘇拉明（suramin)、滴落縮隨 (dexrazoxane )、阿米佛聽（amifostine)、何稅聽 (herceptin)及雌激素或雄激素荷爾蒙 * 抗血管劑，如可北塔特聽（combretastatin )或秋水仙素（colchicine)之衍生物，及其前藥。亦可能將本發明化合物與放射線治療組合使用。這些治療可同時、分開或連續進行。該治療係由醫生根據所要治療疾病而加以調整。本發明前藥係用作激酶催化之反應的抑制劑。FAK爲一種激酶，本發明產物可特別作爲其抑制劑。本發明產物可用於其他激酶包括KDR、Aurora2、Src 及Tie2。選擇這些激酶之原因述於下文：

KDR KDR (激酶插入區受體），亦爲VEGF-R2 (血管內皮生長因子受體2)，僅在內皮細胞表現。此受體黏附於血管生成之生長因子VEGF，及因此藉由其細胞內激酶區之活化之訊息傳遞的調節物。直接抑制VEGF-R2之激酶活性則可在外源性 VEGF (血管內皮生長因子）的存在下降低血管生成之現象（Strawn et al.，Cancer Research，1996, Vol· 56，p. 3 5 4 0-3 54 5 )。此過程特別在使用VEGF-R2突變體而顯現（Millauer et al,，Cancer Research，1996，Vol 56，p 1 6 1 5- 1 620 ) 。VEGF-F2 受體除了與 VEGF 之血管生成活性有關之作用外，在成人上不會其他作用。因此， VEGF-RZ激酶活性之選擇性抑制劑僅顯現些微毒性。 (19) (19)200303863 除了此在血管生成動力過程之中心角色外，最近結果建議VEGF之表現對於在化學及放射治療後存活之腫瘤細胞有貢獻，此強調KDR抑制劑與其他藥劑之協乘作用 (Lee et al·，Cancer Research，2 0 00, Vo 1. 60，p. 5 5 6 5 - 5 5 70 ) 〇 Au r o r a2 在酵母菌及果蠅（Drosophila fly)中鑑定出多種蛋白質涉及染色體分離及紡錘體聚集上。這些蛋白質之分裂會使染色體不分離及導致單極性或分裂紡錘體。這些蛋白質中，某些激酶，包括Aurora及Ipll，分別源自酵母菌 (S. cerevisiae)及果蠅，對於染色體分離及中央體分離係必須的。酵母菌Ipll之人類類似物最近被複製及用多種實驗室方法鑑定。此激酶，名爲 Aurora2、STK15或 BTAK，係屬於絲胺酸/蘇胺酸激酶之族群。Bischoff et al.已顯示出Aur〇ra2爲致癌基因及在人類結腸直腸癌上會增強其作用（EMBO J，1 99 8，17，3 05 2-3 06 5 )。此亦顯現在包含上皮腫瘤之癌症上，例如乳癌。 S r c 已發現涉及多種訊息流中之激酶Src在多種癌症類型，如結腸癌或乳癌，上通常會被活性或過渡表現 (Moasser M.M. et al·，Cancer Res.，1 999，59，6245-6152; Wiener et al., Clin. Cancer Res·，1 999，5，2 1 64-2 1 70 )。再者’ Src藉由其涉及骨組織之發展上在骨轉移之發展上扮演重要角色（Soriano P· et al.，Cell，1991，64，693 -702, (20) (20)200303863 N akagawa e t al·，Int. J. Cancer，2000，88，384-391 ) 〇 Tie2

Tie-2 (TEK)爲特定於內皮細胞之酪胺酸激酶受體族群之一員。已知Tie2爲具有酪胺酸之第一受體，其爲可促進受體之自身磷酸化之促動劑（血管生長素1或 Angl )，亦爲細胞訊息傳遞[S· Davis et al. ( 1 996)，Cell， 87，1161-1169]拮抗劑（血管生長素 2或 Ang2) [P.C· Mai sonpierre et al. ( 1 997)，Science，277，5 5-60] ° 血管生長素1在新血管生成之最終階段可與 VEGF共同作用 [Asahara T.，Circ. Res. ( 1 9 9 8 )，2 3 3 - 2 4 0 ] 〇 T i e 2 或 A n g 1 表現之剔除實驗及遺傳操控會導致動物顯現血管化缺陷 [D.J. Dumont et al. ( 1 994), Genes Dev., 8, 1 897- 1 909,及 C. Suri ( 1 99 6)，Cell, 8 7，117 1-1180]。Angl 黏附至其受體會造成Tie2激酶區之自身磷酸化，其對於新血管化作用及補充及血管與周圍細胞及平滑肌細胞間交互作用係重要的；這些現象促成新形成血管之成熟及穩定。P.C. Maisonpierre et al，( 1 9 9 7), Science, 277，5 5 -60] ° Lin et al，（ 1 997)，J. Clin· Invest.，100，8，2072-2078 及 Lin P. ( 1 99 8)，PNAS，95，8 829-8 83 4中示乳癌及黑色素瘤異種皮移植模式中，於腺病毒感染及Tie-2 ( Tek)細胞外區之注射期間顯示腫瘤生長及血管化作用受到抑制以及肺癌轉移會降低。

Tie-2抑制劑可用於新血管化不當發生時之情況（也就是說，在糖尿病視網膜病變、慢性發炎、牛皮癬、 -25- (21) (21)200303863

Kaposi氏肉瘤、黃斑病變引起之慢性新血管化作用、風濕性關節炎、嬰幼兒血管瘤及癌症之情況）。定義 “鹵素”係指選自F、Cl、Br及I之元素。 “烷基”係指具有1至1 2碳原子之飽和直鏈或支鏈烴取代基。甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2 -甲基丙基、l，l-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2 -甲基丁基、3 -甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2_二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、庚基、1-乙基戊基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基爲烷基之實例。 “烯基”係指具有一或多個不飽和鍵結及具有2至1 2 碳原子之直鏈或支鏈烴基。乙烯基、1-甲基乙烯基、丙-1-烯基、丙-2-烯基、Z-1-甲基丙-卜烯基、E-1-甲基丙-卜烯基、Z-l，2-二甲基丙-i_烯基、E-12-二甲基丙-1-烯基、丁 -1，3 -二烯基、1-伸甲基丙-2-烯基、Z-2 -甲基丁 ·1，3 -二烯基、Ε-2 -甲基丁 -1，3-二烯基、2 -甲基-1-伸甲基丙-2-烯基、十一碳-1-烯基、及十二碳-10-烯基爲烯基之實例。 “炔基”係指具有至少在一對相鄰碳原子帶有二不飽和鍵結及具有2至12碳原子之直鏈或支鏈烴基。乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、及丁 -1-炔基爲炔基之實例。 “芳基”係指具有6至1 4碳原子之單-或多環芳族取 -26- (22) (22)200303863 代基。苯基、萘-1-基、萘-2-基、I，2,3,4-四氫萘_5_基、及I，2,3，4-四氫萘-6-基爲芳基之實例。 “雜芳基”係指具有1至13碳原子之單-或多環雜芳族取代基。吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡略-3-基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、1，2,4·三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、 1，3,5-三嗪基、吲哚基、苯並[b]呋喃基、苯並[b]噻吩基、吲唑基、苯並咪唑基、氮雜吲哚基、喹啉基、異喹啉基、及咔唑基爲雜芳基之實例。此處“雜原子”係指至少一除了碳之二價原子。N、〇、S及S e爲雜原子之實例。 “環烷基”係指具有3至1 2碳原子之飽和或部分未飽和環狀烴基。環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環戊二烯基、環己基、環己烯基、環庚基、二環[2.2·1]庚基、環辛基、二環[2.2.2]辛基、金剛烷基、全氫化萘基爲環烷基之實例。 “雜環基”係指具有1至1 3碳原子及1至4雜原子之飽和或部分未飽和、環狀烴基。較佳地，該飽和或部分未飽和、環狀烴基爲單環及包含4或5碳原子及1至3雜原子。 “經取代，，係指除了 Η之取代基，例如，鹵素、烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、烯基、炔基、〇Η ' 0-烷基、〇-烯基、〇_芳基、〇-雜芳基、Νη2、ΝΗ-烷基、ΝΗ -芳基、ΝΗ -雜芳基、SH、S -烷基、S -芳基、 (23) 200303863 S(〇2)H、S(02)烷基、S(02)芳基、S03H、so3·烷基、so3-芳基、CHO、C(O)烷基、c(0)芳基、C(0)0H、C(0)0-烷基、C(0)0-芳基、OC(O) -院基、〇C(0) -芳基、C(0)NH2、 C(0)NH-烷基、C(0)NH-芳基、NHCHO、NHC(O)-烷基、 NHC(O)-芳基、NH-環烷基、及NH-雜環基。 X選自S(02)-NH及S(02)-0之式（I)化合物係由如下反應製備：R1具有與式（I)相同意義及A爲羥基（OH)或胺基（NH2)官能基之式（II)衍生物與z具有與式（I)相同意義之磺醯氯Z-S(02)C1反應： R1

Z-S〇2CI

TEA/THF 或吡啶 R1

Η (I) 此反應較佳在惰性溶劑（例如，四氫呋喃、二氯甲烷、二乙醚或二甲基甲醯胺）於酸接受劑（如烷基胺，例如三乙胺、環己胺）存在下或鹼（如吡啶、氫氧化鈉或氫化物，例如氫化鈉）存在下在〇°C與介質沸點間溫度下進行，或者採用述於如下文獻之方法或將該方法修改之： L.Z. Flores-Lopez et al·，Synthesis, 2000，（5)， 721，G.

Theodoridis et al·，Tetrahedron Lett” 1 99 8，39(51)，93 6 5, T. Cohen et al.，Tetrahedron, 1 997，5 3 (2 8)，94 87，T. B. Grindley et a 1. ? Tetrahedron Lett., 1 993，3 4(3 3 )，5 2 3 1 o -28 - (24) 200303863 在一些情況下，可能需加入胺官能基之保護基以避免副反應。這些基團可在不影響分子之其他部分下加以移除。胺基保護基之實例爲胺甲酸第三丁酯（其可藉由碘三甲基砂烷製得）或者乙醯基（其可在酸介質（例如鹽酸）中製得。其他可用保護基述於：T.W. Greene et al.所著， in Protective Groups in Organic synthesis，第三版，1999, Wiley-Interscience。

A = NH2及R1具有式（I)中相同意義之式（ΠΒ)化合物可購得或者藉由將式（III)化合物還原而製得：

此還原反應可根據習知此項技藝所知習知方法進行之，例如，使用甲酸銨在鈀/炭存在下（S. Ram et al.， Tetrahedron Lett·，1 984，25，3415)或者使用硫酸亞鐵（S

Castellano et al.， J‘ Heterocycl. Chem.， 2000， 37(6)， 949 )在惰性溶劑，如醇（例如甲醇）於〇。(：與反應介質 -29- (25) (25)200303863 沸點間溫度下進行。 R1具有式（I)中相同意義之式（ΠΙ)化合物可購得或者藉由將式（IV)化合物硝化而製得：

此硝化反應可根據習知此項技藝所知習知方法進行之，例如使用硝酸在硫酸存在下（G.A. Olah et al，

Nitration: Methods and Mechanisms，VCH，NY，1 989 )在 2 〇°C與反應介質沸點間溫度下進行。 R1具有式（I)中相同意義之式（111)化合物亦可藉由使式（V)化合物在肼水合物或鹽酸存在下進行環化反應或者使用述於製備產物（IV)之方法或將該方法修改而製得。

式（V)化合物之環化反應係在惰性溶劑，如醇（例如甲醇或乙醇），存在下於（TC與反應介質沸點間溫度下進行。 R1具有式（I)中相同意義之式（IV)化合物可購得或者 (26) 200303863 或者採用述於如下文獻之方法或該方法修改版而加以製備：A.P. Krapcho et al., Bioorg. Med. C hem. Lett·，2000, 10(3)，3 05 及 J. Heterocy cl. Chem.，1 997，34(5)，1 673，A. Varvaresou et al., J. Heterocycl. Chem.，1 996，33(3)，831， F. Halley et al.，Synth. Commun. 1 997，27(7)，1 199，R.F. Kaltenbach et al., Bioorg. Med. Chem. Lett·，1 999，9(15)， 225 9 〇

R1具有式（I)中相同意義之式（IV)化合物亦可藉由如下方式製備：將式（VA)化合物在亞硝酸鹽（酯）（例如，亞硝酸鈉、亞硝酸第三丁酯或亞硝酸異戊酯）及酸（例如醋酸）或酸酐（例如促酸酐）存在下於〇°C與反應介質沸點間溫度下進行環化反應（c. Rue char dt et al·，synthesis， 1 972，3 7 5，Ann. Chem., 1 9 8 0，6，908 ) o

R1具有式（I)中相同意義之式（IV)化合物亦可購得或者採用述於如下文獻之方法或該方法修改版而製得：E. Kumazawa et al, Chem. Pharm. Bull., 1 997，45 (9), 1 470, F D. Bellamy et al.5 J. Med. Chem., 1 99 1, 3 4(5 ), 1 54 5, J. Deutsch et al， Synth. Commun., 1991， 21(4)， 5 05， A.

Varvaresou et a 1., J. Heterocycl Chem., 1 996，33(3)，831 -31 - (27) 200303863 及專利公開案WO 93/22287。 A = OH及R1具有式（I)中相同意義之式（IIC)化合物可如式（III)化合物般藉由將化合物（VB)化合物環化而製得或者採用述於如下文獻之方法或該方法修改版而製得：P. Petitcolas et al.，J· Am. Chem. Soc·，1951，73，2718 及 D.

Thang et al. ? C.R. Acad. Sci., Ser. C，1971，272，1571。

X選自NH-S(02)及〇-S(02)之式（I)化合物可藉由如下反應製得：R1具有式（I)中相同意義之式（VI)化合物與Z 具有式（I)中相同意義之胺Z-NH2或醇Z-OH反應：

(VI) (I) 此反應在從式（II)化合物製備式⑴化合物之相同條件下進行。式（VI)化合物製備如下：使式（IIB)化合物進行重氮化接著進行氯磺醯化反應： -32- (28) 200303863

這些反應係根據熟悉此項技藝人士所知方法進行之。重氮化反應係在，例如，使用亞硝酸鈉於酸（例如，鹽酸及醋酸）存在下於0°C與反應介質沸點間溫度下進行。氯磺醯化反應係在，例如，使用二氧化硫於銅鹽（如CuC1 或CuCh)存在下進行。這些化合物可使用述於下述文獻方法或δ亥方法修改版而製得：A.W. Weber et al，Bioorg. Med· Chem· Lett.，1 9 99，9(9)，1251, E.F. Elslager et al3 J.

Med. Chem.，1 984，27(12)，1 740，R.V. Hoffman et al.，Org.

Synth·，1981，60，121° x具有如式（I)中相同意義及R1爲〇(R2)基團之式（I) 化合物亦可藉由使烷基化劑R2-Hal與R1爲OH基團之（I) 化合物反應而製得。此反應通常在鹼（例如，氫化鈉或碳酸鉀）於惰性溶劑（例如，二乙醚、二甲基甲醯胺或四氫呋喃）在〇°C與反應介質沸點間溫度進行，或者採用述於下述文獻方法或該方法修改版而進行之：V.J. Flores et al.，Liebigs Ann·，1 996, 5，6 83 及 Μ· Yamaguchi et al.， Chem Pharm . Bull. ? 1 9 9 5，4 3 ( 2 )，3 3 2。 x具有如式（I)中相同意義及R1爲OC(0)(R2)基團之式（I)化合物亦可藉由R1爲OH基團之（I)化合物的醯化反 -33- (29) (29)200303863 應而製得。這些化合物可藉由與醯基氯（R2)C(0)C1在鹼 (如吡啶或三乙胺）存在下反應（J.K. Gawronski et al.， J Am. Chem. Soc.，1 98 7，109，6726，J.B. Lambert et al，J. Am. Chem. Soc.? 1 98 7，109，7 8 3 8，C.J. Blankey et al.? Org. Synth· Coll· Vol.， 5， 1 973， 2 5 8 )，藉由與酸酐 ((R2)C(0))2〇於酸存在下反應（例如對甲苯磺酸，A.c. Cope et al·，Org. syn. Coll，Vol，4，1 963，3 04 )或鹼存在下反應（例如口比 H定，J.B· Lambert et al·，J. Am. Chem. Soc·，1 987，109，78 3 8 )或者根據習知酯化反應藉由與羧酸（R2)C(0)OH 反應而製得（Ε· Haslam et al·，Tetrahedron， 1980， 36， 2409) 〇 X具有如式（I)中相同意義及R1爲〇C(0)N(R2)(R3)基團之式（I)化合物亦可藉由R1爲OH基團之（I)化合物的醯化反應而製得。這些化合物可藉由與胺甲醯氯 (R2)(R3)NC(0)C1 在鹼，如吡啶，存在下（A. Borioni， Heterocycl. Chem.，2000，37(4)，799 )在 0°C 與介質沸點間溫度間進行反應而製得。X具有如式（I)中相同意義及 R1爲0C(0)N(R2)(R3)基團（其中R3爲氫原子）之式（I) 化合物亦可藉由異氰酸酯（R2)_N = C = 0在鹼，如三乙胺或吡啶，存在下反應而製得（R.C. Reynolds，J· Med. Chem.， 200，43 (8), 1 4 84 ) 〇 X具有如式（I)中相同意義及R1爲〇S(02)(R2)基團之式（I)化合物亦可藉由R1爲OH基團之⑴化合物的磺醯化而製得。這些化合物可藉由如從式（IIC)化合物製備式（I) (30) (30)200303863 化合物般與衍生物（R2)S(〇2)Cl反應而製得。 X具有如式（I)中相同意義及R1爲C(0)(R2)基團之式 (I)化合物亦可以如下方式製得：R1爲CN基團之（I)化合物中加入有機金屬化合物（格利雅試劑 R2MgX，例如 M.B. Smith 及 J. March，Wiley Interscience, Advanced Organic Chemistry，第五版，1217)在0。(：與介質沸點間溫度下進行反應。 X具有如式（I)中相同意義及R1爲C( = N(R3))(R2)基團之式（I)化合物亦可以如下方式製得：R1爲C(0)(R2)基團之⑴化合物中加入胺（R3)NH2 ( Μ. B. Smith及J· March， Wiley Interscience，Advanced Organic Chemistry，第五版， 11 85)在0°c與介質沸點間溫度下進行反應。 X具有如式（I)中相同意義及R1爲C( = N(OR3))(R2)基團之式（I)化合物亦可以如下方式製得：R1爲C(0)(R2)基團之（I)化合物中加入經基胺NH20(R3) (Μ. B. Smith及J. March, Wiley Inter science, Advanced Organic Chemistry, 第五版，1194)在〇°C與介質沸點間溫度下進行反應。 X具有如式⑴中相同意義及R1係選自C(0)0(R2)及 C(0)N(R2)(R3)之式（I)化合物亦可根據如下流程圖從R1 爲CN基團之式（I)化合物製備： 1/ (31)200303863 COO(R2) Η

腈官能基之水解（階段a)可在酸或鹼介質藉由熟悉此項技藝人士所知方法進行。例如，此反應可在氫氧化鈉存在下於〇°C與介質沸點間溫度進行（p.L. Compagnon et al.5 Ann. Chem. (P a r i s )，1 9 7 0，1 4 ( 5 )，1 1 及 2 3 )。酯化反應（階段b)可藉由熟悉此項技藝人士所知方法進行，例如，在酸存在下與醇（R2)OH反應（E. Haslam et al ? Tetrahedron，1 9 8 0，36，2409 ) 〇式（ID)衍生物之製備：藉由與胺（R2)(R3)NH之反應 (階段c)在活化劑0-(7-氮雜苯並三唑-1-基）-N，N，N’，N’-四甲基鋸六氟化磷（HATU )存在下於鹼（例如二異丙基乙基胺）存在下於惰性溶劑（例如二甲基甲醯胺）在0°C 與介質沸點間溫度下進行或者根據習知肽化學偶合方法進行(M. Bodanszky et al., Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag，New York，NY，1984，9-58)，或者根據 -36- (32) (32)200303863 用於形成醯胺之習知方法進行。 X具有如式（I)中相同意義及R1爲N(R2)(R3)基團之式（I)化合物亦可從R1爲NH2基團之式（I)化合物加以製備。這些化合物可藉由如下方式製備：衍生物（R2)(R3)-Hal於鹼存在下於〇°C與介質沸點間溫度藉由使用述於下述文獻方法或該方法修正版進行烷基化反應·· H. Kawakubo et al.5 Chem. Pharm. Bull., 1 987，35(6)，2292。 X具有如式（I)中相同意義及R1爲N(R2)(R3)基團 (其中R2爲氫原子，R3爲經二取代烷基）之式（I)化合物亦可從R1爲NH2基團之式（I)化合物加以製備。這些化合物可藉由與醛或酮在還原劑存在下（M.B· Smith及J. March, Wiley Interscience, Advanced Organic Chemistry, 第五版，1 185 )於0°C與介質沸點間溫度下進行而製得。 X具有如式（I)中相同意義及R1爲N = C(R2)(R3)基團之式（I)化合物亦可從R1爲NH2基團之式（I)化合物加以製備。這些化合物可藉由與（R2)(R3)C(0)衍生物（M.B. Smith 及 J. March, Wiley Interscience, Advanced Organic Chemistry，第五版，1185)於0QC與介質沸點間溫度下進行反應而製得。 X具有如式（I)中相同意義及R1爲N(R2)C(0)(R3)基團（其中R2爲氫原子）之式（I)化合物可藉由R1爲NH2 基團之式（I)化合物於如下條件下進行醯化反應而製得，使用醯基氯（R3)C(0)C1在鹼（如吡啶）存在下在惰性溶劑（例如二甲基甲醯胺或四氫呋喃）於〇°C與介質沸 -37- (33) (33)200303863 點間溫度下進行（D. Daidone et al·，Heterocycles，1996, 43(1 1)，23 8 5 ); 使用酸酐（（R3)co)2o在惰性溶劑（例如二甲基甲醯胺、四氫呋喃或二氯甲烷）或在酸酐本身中於與介質沸點間溫度下進行（F. Albericio，Synth. Commun.，2001, 31(2)， 225， G. Procter, Tetrahedron， 1 995， 51(47)， 1 2 83 7 )；使用酸（R3)C(0)0H根據習知肽化學偶合方法（M. Bodanszky e t al， Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag，New York，NY，1 984，9-58)或者用於形成醯胺之習知方法進行。 X具有如式（I)中相同意義及R1爲N(R2)C(0)0(R3)基團（其中R2爲氫原子）之式（I)化合物可藉由R1爲NH2 基團之式（I)化合物之醯化反應而製得。這些化合物可藉由與氯甲酸酯（R3)(0)C(0)C1在鹼存在下於〇°C與介質沸點間溫度下採用述於下述文獻之方法或該方法修正版進行反應而製得：B. Baragatti et al.，Eur. J· Med. Chem.， 2000，35(10)，949，或者藉由與二碳酸酯（（R3)(0)C(0))20 採用述於下述文獻之方法或該方法修正版進行反應而製得：T. Erker et al, Heterocycles，2 0 0 1, 55(2)，255-264 ° X 具有如式（I)中相同意義及 R1 爲 N(R4)C(〇)N(R2)(R3)基團（其中R4及R2爲氫原子）之式（I)化合物可從R1爲NH2基團之式（I)化合物加以製備。這些化合物可藉由與異氰酸酯（R3)-N = C = 0於〇°C與介質 (34) (34)200303863 ί弗點間溫度下採用述於下述文獻之方法或該方法修正版進行反應而製得：D.P.N. Satchell et al.所引述文獻，Chem. Soc. Rev.，1 97 5，4，23 卜 X 具有如式（I)中相同意義及 R1 爲 N(R4)C(S)N(R2)(R3)基團（其中R4及R2爲氫原子）之式 ⑴化合物可從R1爲NH2基團之式（I)化合物加以製備。這些化合物可藉由與異硫氰酸酯（R3)-N = C = S於0°C與介質沸點間溫度下採用述於下述文獻之方法或該方法修正版進行反應而製得·· M. Palko et al.，J. Heterocycl. Chem.， 2000，37(4)，779 ° X具有如式（I)中相同意義及R1爲N(R2)S(02)(R3)基團（其中R2爲氫原子）之式（I)化合物可從R1爲NH2基團之式（I)化合物加以製備。這些化合物可藉由如從式（II) 化合物製備式（I)化合物般與（R3)S(02)C1衍生物反應而製得。 X具有如式（I)中相同意義及R1係選自S(0)(R2)及 S(02)(R2)之式（I)化合物可從R1爲S(R2)基團之式（I)化合物於〇°C與介質沸點間溫度下採用述於下述文獻之方法或該方法修正版進行氧化反應而製得：Μ. B. Smith及J. March, Wiley Interscience, Advanced Organic Chemistyr，第五版，1541。 X具有如式（I)中相同意義及R1爲S(02)N(R2)(R3)之式（I)化合物亦可從R1爲NH2基團之式（I)化合物如從式 (IIB)化合物製備X爲NH-S(〇2)之式（I)化合物般加以製 (35) 200303863 備。關於R1爲烷基、烯基、炔基、芳基、環烷基、雜環基、經取代烷基、經取代烯基、經取代炔基、經取代芳基、經取代環烷基、經取代雜環基、CN、0(R2)、 N(R2)(R3) 、 N(R2)S(02)(R3) 、 N (R 2 ) C (Ο ) (R 3 )、 N(R2)C(0)(R3) 、 S(R2) 、 C(0)(R2) 、 C(0)0(R2)、或

C(0)N(R2)(R3)之化合物亦可從對應鹵化、三氟甲磺酸化及甲磺酸化衍生物藉由涉及鈀化學之反應而加以製備： Suzuki ( A. Suzuki, Pure App 1. Chem.，1991，63，419)、 S t i 11 e ( J . Stille， Angew. Chem. I nt. Ed.，1 986, 2 5, 5 08 ) 、Heck ( R. F. Heck, Org. React·，1 982,27，34 5 )、

Sonogashira (K. Sonogashira, Synthesis，1 977，777)、或 Buchwald ( S. L. Buchwald，Acc. Chem. Re v ., 1 9 9 8 ? 3 j 8 0 5 )、或者藉由涉及銅化學之反應而加以製備 (Buchwald, Organic Letters, 2002，4(4)，5 8 1) 〇

熟悉此項技藝人士了解通常爲了使合成簡易進行，根據述於下之流程圖，R1基團係最先加入，接著將ζ_χ取代基加至吲唑上，或者相反地，先加入Ζ — Χ取代基再將 R1基團加至吲唑，如下流程圖中Β及R，1係分別爲ζ-χ 取代基及R1基團之適當前驅物。 -40- (36) 200303863

(I)

熟悉此項技藝人士了解爲了實施如上所述本發明方法，需要加入胺基、羧基及醇官能基之保護基，以避免副反應。這些基團可在不影響分子之其他部分下加以移除。用作胺基官能基之保護基之實例爲胺甲酸第三丁酯（其可藉由碘三甲基矽烷產生）或乙醯基（其可藉由在酸介質，例如鹽酸，中產生）。羧基官能基之保護基的實例爲酯 (例如甲氧基甲酯或苄酯）。醇官能基之保護基之實例爲酯（例如苯甲醯酯），其可在酸介質中產生或者藉由催化氫化產生。其他可用保護基係述於：T.W. Greene et al· in Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，1 999,

Wiley-Interscience o 式（I)化合物係藉由習知方法被單離及純化，例如結晶、層析或萃取。式（I)化合物之對映異構物或非對映異構物係爲本發明之部分。 -41 - (37) (37)200303863 式（I)化合物包含一鹼性殘基，其可在有機溶劑（如醇、酮、醚或氯化溶劑）中選擇性與無機或有機酸形成加成鹽。式（I)化合物包含一酸性殘基，其可根據習知方法與含氮之鹼形成金屬鹽或加成鹽。這些鹽可藉由金屬鹼（例如，鹼金屬或鹼土金屬鹼）、氨、胺或胺鹽與式（I)化合物於溶劑中製得。所形成鹽藉由習知方法分離。這些鹽亦形成本發明之部分。 Φ 當本發明產物顯不至少一自由驗性官能基，藥學上可接受鹽可藉由該產物與無機或有機酸反應而製得。藥學上可接受鹽包括鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、氫硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、單氫磷酸鹽、二氫磷酸鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、丙烯酸鹽、4-羥基丁酸鹽、辛酸鹽、己酸鹽、癸酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、戊二酸鹽、己二酸鹽、庚二酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、檸檬酸鲁鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、苯基醋酸鹽、扁桃酸鹽、癸二酸鹽、辛二酸鹽、苯甲酸鹽、酞酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、肉桂酸鹽、谷胺酸鹽、門冬胺酸鹽、葡糖醛酸鹽、或半乳糖醛酸鹽。當本發明產物顯示至少一自由酸性官能基，藥學上可接受鹽可藉由該產物與無機或有機鹼反應而製得。藥學上可接受鹼包括鹼金屬或鹼土金屬（如Li、Na、K、Mg或 C a )之氫氧化物，及鹼性胺化合物，如氨、精胺酸、組胺 -42- (38) (38)200303863 酸、哌啶、嗎啉、哌嗪、或三乙胺。本發明以下列實例說明之。實例1 : N-(3-氯-1H-吲唑-5-基）-2-甲磺醯苯-磺醯胺 N-(3-氯-1H-D弓丨唑-5-基）-2-甲磺醯苯-磺醯胺可以如下方式製得：0.36 g之2-甲基-磺醯苯磺醯氯及3.6 ml四氫呋喃之溶液逐滴加至經冷卻至0°C之0.22 g之5-胺基-3-氯-1H-吲唑、15 ml四氫呋喃及 0.37 ml三乙胺之溶液中。在0°C之範圍反應30分鐘及在20°C反應18小時後，加入30 ml蒸餾水。以30 ml及15 ml醋酸乙酯萃取介質。有機相隨後以硫酸鎂乾燥，加以過濾及在減壓下蒸發而濃縮之。因此製得殘餘物藉由層析於矽膠管柱中用二氯甲烷/甲醇（99/1體積比）混合物爲洗提液而純化之。因此製得固體在45 ml異丙醇再結晶。在減壓於60°C下乾燥後，製得0.05 g白色固體之N-(3-氯-1H-吲唑-5-基）-2_甲磺醯苯-磺醯胺，熔點260QC以上 (元素分析 C14H12C1N304S2 %計算値 C: 43 .58, H: 3.13, C1: 9.19, N: :1 0 .89, 0: 16.59 ，S: 1 6.62; %實驗値 C: 43.72， H: 2.88， C1: 7 .94， N: 10. 63， S: 16.80) 〇胺基-3-氯-1H-吲唑之製備係根據：g. Boyer et al (39) 200303863 in J. Chem. Res·，Synop.，（11)，3 5 0 ( 1 990)。實例2 : N-（3-氯-1H-吲唑-5-基）-3,4-二氯苯-磺醯胺 N-(3-氯-1H-吲唑-5-基）-3,4-二氯苯-磺醯胺方式製得：1.1 g之3,4-二氯苯磺醯氯之溶液逐冷卻至〇°C之0.75 g之5-胺基-3-氯-1H-吲唑、1 之溶液中。在（TC之範圍反應10分鐘及在20°C 時3 〇分鐘後，5 0 ml蒸餾水加入反應介質中。以 2 5 ml醋酸乙酯萃取介質。有機相隨後以硫酸鎂以過濾及在減壓下蒸發而濃縮之。因此製得殘餘析於矽膠管柱中用二氯甲烷/甲醇（99/1體積比爲洗提液而純化之。因此製得黃色油再次藉由層管柱以二氯甲烷爲洗提液純化之。製得0.08 g之 1H-D弓丨唑-5-基）-3,4-二氯苯-磺醯胺，其爲濃稠白 (元素分析 C13H8C13N302 S %計算値 C: 41.46, Η: 2.14， Cl: 28.24, N: 11.16， 0:8.50， S : 8.51; %實驗値 C: 41.43， Η: 2.58， Ν: 10.81， S： 7.84) 〇實例3 : Ν-(3-氯-1Η-吲唑-5-基）-3·氟苯-磺醯胺 Ν - ( 3 -氯-1 Η -吲唑-5 -基）-3 ·氟苯-磺醯胺係如可以如下滴加至經 4 ml吡啶反應2小 50 ml 及乾燥，加物藉由層 )混合物析在矽膠 N-(3-氯-兰油實施例1 (40) 200303863

所述般，從0.18 g之5-胺基-3-氯-1 Η-吲唑、20 ml四氫呋喃、0.2 5 ml三乙胺及0.23 g之3-氟苯磺醯氯-6製得。因此製得0.13 g黃色泡沬之N-(3-氯-1H-吲唑-5-基）-3-氟苯磺醯胺，其約在80°C分解 (元素分析 C13H9C1FN3 02 S %計算値 C: 47.93， H: 2.78， C1: 10.88，F: 5.83， N: 12.90, 0 : 9.82， S: 9.84; %實驗値 C: 48.11， H: 2.64， F: 5.14 ， φ N: 13.14 ， S: 8.22) 0 實例4 : N-(3-氰基-1H-吲唑-5-基）-3-氟苯磺醯胺

N-(3-氰基-1H-吲唑-5-基）-3-氟苯磺醯胺係如實施例2 所述般，從0.6 g之5-胺基-3-氰基-1H-吲唑、12 ml吡啶及0.73 g之3-氟苯磺醯氯-6製得。因此製得1 g黃色固體之 N-(3-氰基-1H- 口弓丨唑-5-基）-3-氟苯磺醯胺，熔點 227°C (元素分析 c14h9fn4o2s %計算値 C: 53.16，Η: 2.87， F:6.0 1 , N: 17.71， Ο: 10.12， S: 10.14; % 實驗値 C : 5 2.8 6， Η · 2.6 3， F: 5.67， N: 16.04)。 5-胺基-3-氰基-1H-吲唑係以如下方式製得：33 g硫 -45- (41) 200303863 酸亞鐵及52 ml蒸餾水之懸浮液逐部分加至3.1 g之3-氰基-5-硝基-1H-吲唑及145 ml乙醇之懸浮液中。反應介質在2 〇°C範圍攪拌30分鐘，然後於10分鐘期間逐滴加入 3 9 ml之3 2%氨水溶液。將因此製得黑色懸浮液回流2小時，然後使之回至2(TC之範圍。300 ml蒸餾水加至反應介質，以3 00 ml及150 ml醋酸乙酯萃取。有機相經由 cl ar cel過濾，以硫酸鎂乾燥，及在減壓下藉由蒸發濃縮之。因此製得棕色固體藉由層析於矽膠管柱中用二氯甲烷 /甲醇（99/1體積比）混合物爲洗提液而純化之。在減壓下乾燥後，製得1.1 g棕色固體之5-胺基-3_氰基-111-吲唑，其熔點2 1 1。C。 3-氰基-5-硝基-1H-吲唑以述於如下文獻製得：N.V. Savitskaya et al.，in J. Gen. Chem· USSR，（31)，3 0 3 7 (1961)〇實例5 : # N-(3-氰基-1H-吲唑-5-基）-2-甲基磺醯苯磺醯胺 N_(3-氰基-1H-吲唑-5-基）-2-甲基磺醯苯磺醯胺係如實施例2所述般，從0.5 5 g之3 -氰基-5 -胺基-1 H-吲唑、 1〇 ml吡啶及0.88 g之2-甲基磺醯苯磺醯氯製得。因此製得0.15 g黃色粉末之N-(3-氰基-1H-吲唑_5·基）-2-甲基磺醯苯磺醯胺，熔點2 7 2。C (元素分析 C15H12N4〇4S2 · 0.85H2〇， % 計算値 C . 4 7 8 7，Η : 3.2 1 -46- (42) (42)200303863 N: 14.88, S: 17.04 %實驗値 C: 47.88， H: 3.01， N: 14.75 ， S: 17.45)。實例6 : 3-氟-Ν·(3-苯基-1H-D弓丨唑-5-基）苯-磺醯胺

3-氟-N-(3-苯基-1H-吲唑-5-基）苯-磺醯胺可以如下方式製得：0.4 g之N-(N-第三丁氧羰基-3-苯基-1H-吲唑-5-基）-3 -氟苯磺醯胺、3.5 ml三氯甲院及0.127 ml碘三甲基矽烷之溶液在2(TC範圍攪拌18小時。將1〇 ml之5%氨水溶液加至反應介質，以40 ml二氯甲烷萃取。有機相以硫酸鎂乾燥，加以過濾及在減壓下蒸發而濃縮之。因此製得殘餘物藉由層析於矽膠管柱中用二氯曱烷/甲醇（9 9 / 1 體積比）混合物爲洗提液而純化之。因此製得固體於3 S 黑色存在下在25 ml二氯甲烷再結晶。因此製得〇.ig白色固體之3-氟-N-(3-苯基-1H-吲唑-5-基）苯磺醯胺，熔點 200°C (元素分析 c19h14fn3o2s % 計算値 c : 6 2.1 1，Η : 3 · 8 4 F : 5 . 1 7，Ν : 1 1.4 4 ; %實驗値 C: 62.09， Η: 3.69, F: 4.88, Ν: 11.44)。 ι¥ί N.M.R (3 00MHz, (CD3)2SO, 5 in ppm): 7. 1 5 (dd，J = 9 和 1 ·5Ηζ, 1H), 7.40 至 7·70Ηζ (mt，8H)， 7.61 (寬 s，1H) , 7.78 (寬 d，J = 7.5Hz，2H)， (43) 200303863 10.21(未解峰，iH) ，13.27(寬 s，lH)。

N-(N-第三丁氧羰基-3-苯基-1H-吲唑-5-基）-3-氟苯磺醯胺係如實例1所述般從〇.4 g之5-胺基-N-第三丁氧羰基-3 -本基-1H -卩引卩坐、15 ml四氯咲喃、0.36 ml二乙胺及〇·27 g之3 -赢苯磺隨氯而製得。所製得N-(N -第三丁氧鑛基-3-苯基-1H-吲唑-5-基）_3_氟苯磺醯胺爲土黃色固體，熔點100QC 。

5-胺基-N-第三丁氧羰基-3-苯基-1H-吲唑係以如下方式製得：0.12 g之1〇%鈀/炭及0.68甲酸銨加至0.8 g之 N-第三丁氧羰基-5-硝基-3-苯基-1H-吲唑及14 ml甲醇之溶液中。懸浮液在20°C範圍攪拌18小時。將50 ml蒸餾水加至反應介質中，以50 ml及25 ml醋酸乙酯萃取介質。混合有機相，以硫酸鎂乾燥之，加以過濾及在減壓下蒸發而濃縮之。殘餘物藉由層析於矽膠管柱中用二氯甲烷爲洗提液而純化之。製得0.6 g灰白色固體之5-胺基-N-第三丁氧羰基-3 -苯基-1 Η -吲唑，熔點1 9 1。C。 Ν-第三丁氧羰基-5-硝基-3-苯基-1Η-吲唑係以如下方式製得··將6·8 g碳酸二-第三丁基酯於70 ml二氯甲烷中之溶液逐滴加至冷卻至〇 ^ C範圍之5 g之5 -硝基-3 -苯基-1H-D引唑、1〇〇 ml二氯甲烷、5.9 ml三乙胺及0.6 g之4-二甲胺基吡啶之溶液中。在20°C範圍攪拌1 8小時。將 200 ml蒸餾水加至反應介質中，以100 ml二氯甲烷萃取介質。有機相以硫酸鎂乾燥之，加以過瀘及在減壓下蒸發 -48 - (44) (44)200303863 而濃縮之。殘餘物藉由層析於矽膠管柱中用二氯甲烷爲冼提液而純化之。製得6.9 g白色固體之N-第三丁氧羰基_ 5 -硝基-3 ·苯基-1 Η - D引Π坐，熔點1 1 〇。c。 5-硝基-3-苯基吲唑之製備述於WO 0 1 /5 3 26 8。實例7 : 2-甲磺醯基-Ν_(3-苯基-1Η-吲唑-5-基）-苯磺醯胺 2-曱磺醯基-Ν-(3-苯基-1Η-吲唑-5-基苯磺醯胺係如實例1般從0.5 g之5-胺基-3-苯基-1Η-Π引唑、26 ml四氫呋喃、0.67 ml三乙胺及〇·66 g之2-甲磺醯苯磺醯氯製得。製得之殘餘物藉由層析於矽膠管柱中用二氯甲烷/甲醇（9 9 /1體積比）混合物爲洗提液而純化之。於3 S黑存在下自35 ml異丙醇再結晶，製得0.6 g棕色固體之2-甲磺醯基-N-(3-苯基-1H-吲唑-5-基）-苯磺醯胺，熔點223。〇 (元素分析 C2QH17N304S2 % 計算値 C : 5 6 . 1 9，Η : 4.0 1， Ν : 9.8 3， 0: 14.97，S : 15.00; %實驗値 C: 5 6.22，Η: 4.08， Ν，9.72， S： 14.48)。 1 Η N . M . R. ( 3 0 0 MHz，（CD3)2SO，δ in ppm): 3.53 (s， 3H) ， 7.13 (d d, J = 9 和 1·5Ηζ， 1H)， 7.43 (寬 t，J = 7.5Hz，1H ) ，7.5 0 ( d，J = 9 H z，1H )， 7.53 (寬 t，J = 7 5Hz，2H) ，7.67 (d，J=1.5Hz，1H)， 7.77 (寬 d, J = 7.5Hz, 2H) ，7 7 5 至 8.0 0 (m t，3H)， (45) (45)200303863 8.26 (寬 d，J = 8Hz，1H) ，9.36 (未解峯，iH)， 13.27 (寬 s，1H) 〇 5-胺基-3-苯基-1H-吲唑係如實例4所述般從5 g之5_ 硝基-3 _苯基-1H-吲唑、75 ml乙醇、77.5 g硫酸亞鐵、65 ml水及50 ml之32%氨水溶液製得。因而製得2·〗g白色粉末5 -胺基-3 -苯基-1 Η _吲Π坐，熔點6 2。C。實例8 : 3,4-二氯-1(3-苯基-111-吲唑-5-基）苯磺醯胺 3,4-二氯-Ν-(3-苯基-1Η-吲唑-5-基）苯磺醯胺係如實例 1般從1 g之5 -胺基-3-苯基-1H-D引D坐、52 ml四氫D夫喃、 1.34 ml三乙胺及1.29 g之3,4-二氯苯磺醯氯製得。製得之殘餘物藉由層析於砂膠管柱中用二氯甲院/甲醇（99/1 體積比）混合物爲洗提液而純化之。於3 S黑存在下自3 5 ml二異丙醚再結晶，製得0.3 g淡灰色固體之3,4_二氯- 肇 N-(3_苯基-1H-吲唑-5-基）苯磺醯胺，熔點216〇c (元素分析 c19h13c12n3o2s %計算値 C: 5 4.5 6，Η·· 3. 13， Cl: 16.85 , N: 10.05, Ο: 7.65, S: 7.67； %實驗値 C:54.67， Η: 2.90， Cl: 16,85， Ν: 10.08 ， S: 7.21)。實例9 -50- (46) (46)200303863 3-氟-N-(3-甲基、⑻口引_ _5_基）苯磺醯胺 3-氯甲基_1H-吲唑-5_基）苯磺醯胺係如實例6 般從1.35 g之n_(n_第三丁氧羰基_3_甲基-115•吲唑-5•基）_ 3-氟苯礦釀胺、13·5 ml三氯甲烷及〇.47 ml碘三甲基矽烷製得。因此製得〇·6 g白色泡沬之3-氟-N-(3-甲基-1H-吲哩-5-基）苯碌醯胺，熔點120〇c (元素分析 C“H12FN302S · OJCmCh 。/〇計算値 c: 55.07，H: 3 96， ρ: 6.22， N: l3.76，〇 : ι〇·48，S : 10.50 %實驗値 C:54.99， Η: 2 7〇， Ν: 13·81， s : 1 〇 · 1 8)。 1(1第三丁氧羰基·3_甲基]Η_吲唑，5_基）_3_氟苯磺醯胺係如實例1般從0.9 g之5-胺基-Ν-第三丁氧羰基-3 _ 甲基-1H-D引哩、40 ml四氫呋喃、1 ml三乙胺及〇· 78 g之 3-氟苯磺醯氯製得。因而製得〇1 g膏狀固體之N_(N-第 Η 丁氧羰基甲基-1H_吲唑-5-基氟-苯磺醯胺，熔點 1950C 。 5-胺基·Ν-第三丁氧羰基-3-甲基-1H_吲唑係如實例6 所述般從3.4 g之N-第三丁氧羰基-3-甲基-5-硝基-1H-吲口坐、5〇1111甲醇、0.61§之1〇%鈀/炭、及3.53§甲酸銨製得。因而製得2.7 g膏狀固體之5_胺基-N-第三丁氧羰基-3 -甲基-1 Η ·吲唑，熔點1 8 5。c。 Ν-第三丁氧羰基-3-甲基-5-硝基-1Η-吲唑係如實例6 (47) (47)200303863 所述般從1.9 g之3-甲基-5-硝基-1H-D弓丨唑、85 ml二氯甲烷、3 ml三乙胺、〇·3ΐ g之4-二甲胺吡啶及3.5 g二碳酸二第三丁酯製得。因而製得3.5 g膏狀固體之N-第三丁氧羰基-3-甲基硝基-1H•吲唑，熔點171。(：。 3-甲基硝基-1H-吲唑係以如下方式製得：13 ml肼水合物加至16.3 g之2-溴-5-硝基苯乙酮及400 ml乙醇之溶液中。介質在回流下攪拌8小時，然後返回至20° C之範圍。加入6 0 〇 m 1蒸f留水後，水相以6 0 0 m 1及3 0 0 m 1醋酸乙酯萃取。有機相以硫酸鎂乾燥之，加以過濾及在減壓下蒸發濃縮。製得之殘餘物藉由層析於矽膠管柱中用二氯甲烷/甲醇（100/0至9 8/2體積比）混合物爲洗提液而純化之。製得1 .9 g 土黃色固體之3-甲基-5-硝基-1H-吲唑，熔點2 2 0 ^ C。 2-溴-5-硝基苯乙酮之製備述於WO 93/22287。實例1 0 ❿ 甲磺醯基-N-(3-甲基-1H-D弓丨唑-5-基）苯磺醯胺 2-甲磺醯基-N-(3-甲基-1H-吲唑-5-基）苯磺醯胺係如實例6所述般從145 g之N-(N-第三丁氧羰基-3-甲基-1H-吲唑-5-基）-2-甲磺醯苯磺醯胺、12.6 ml三氯甲烷及0.44 ml碘三甲基矽烷製得。因而製得0.35 g白色固體之2_甲磺醯基-N-(3-甲基-1H-D引唑-5-基）苯磺醯胺，熔點在260qC 以上 (元素分析 C15H15N3 04 S2 -52- (48) (48)200303863 % S十算値 C: 49.30，Η: 4.14，N: 11.50， °· 17.51, S: 17.55; %貫驗値 C:48.99， Η: 4.45，N: 11.67， S: 17.23)。 Ν-(Ν·第三丁氧羰基-3_甲基-1H_吲唑基）—2_甲磺醯苯磺醯胺係如實例〗所述般從〇 9 g之5-胺基第三丁氧羰基-3-甲基-1H_吲唑、55 ml四氫呋喃、i⑺丨三乙胺、及1.02 g之2-甲磺醯苯磺醯氯製得。因而製得1.5 g之粉紅色固體之N-(N-第三丁氧羰基_3_甲基-1H-吲唑-5-基）-2-甲磺醯苯磺醯胺，熔點2 2 8。C。實例1 1 N-(3_氟苯基）-(lH-吲唑-5-基）磺醯胺 N-(3-氟苯基吲唑-5-基）磺醯胺係以如下方式製得：0.9 8 ml之3-氟苯胺逐滴加至冷卻至〇。(：之2.57 g之 (1H-吲唑-5-基）磺醯氯於40 ml吡啶之溶液中。在〇°C下攪拌2小時，然後在20°C下攪拌18小時。介質在減壓下藉由濃縮蒸發，所製得殘餘物溶於5 0 ml醋酸乙酯及40 ml水中。有機相以20 ml水淸洗2次，以硫酸鎂乾燥，加以過濾及在減壓下蒸發濃縮。所製得殘餘物藉由層析於矽膠管柱中用醋酸乙酯/環己烷（3/1體積比）混合物爲洗提液而純化之。製得8 mg之N-(3-氟苯基）-(1Η-吲唑-5-基）磺醯胺。 -53- (49) (49)200303863 'H N.M.R. (3 00MHz, ( C D 3) 2 S Ο，及加入數滴 C D 3 C Ο O D， δ in ppm): 6.79 (ddd, J = 9， 8 及 2.5Hz, 1H) 6.90 至 7.00 (mt, 2H) , 7.23 (td, J = 8 及 7·5Ηζ, 1H), 7.71 (mt, 2H) , 8.27 (s, 1H), 8.34 (寬 s，1H)。 (1H-吲唑-5-基）磺醯氯可以如下方式製備：將762 mg 亞硝酸鈉於1 ·2 ml蒸餾水中之溶液逐滴加至冷卻至約_5。0 之1.37 g之5-胺基-ΙΗ-口引唑於7 ml之100%醋酸及8 ml 鹽酸（d = 1.18)中之溶液，及在-10。C下攪拌20分鐘。反應介質以二氧化硫飽和之，同時繼續加入二氧化硫、1 g之氯化亞酮（II )於1 ml蒸餾水中之溶液。反應介質返回至2〇°C，然後溫熱至30°C直到二氧化硫不再釋出。介質在減壓下藉由蒸發濃縮。製得2.5 7 g磚紅色固體，此固體則用於下一個步驟。實例1 2 3-氟-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基）苯磺醯胺 3-氟-N-(3-碘-1H-吲唑-5-基）苯磺醯胺係如實例2所述般從2 3 0 mg之5-胺基-3·碘-1H-D弓丨唑、5 ml D比啶及1 73 mg之3-氟苯磺醯氯製得。因而製得40 mg膏狀固體之3-氟_N-(3-碘-1H-吲唑-5-基）苯磺醯胺，熔點189。(：。 N.M.R. (3 00MHz, (CD3)2SO, δ in ppm) * (50) (50)200303863 7.05 (d，J = 2Hz，1H) ，7.17 (dd，J = 9 及 2Hz，1H) 7.40 至 7.70 (mt , 5H) , ! 〇. 4 〇 (寬的未解峯，l H) 13.50 (寬 s，1H)。 5-胺基-3-碘-1H-吲唑係如實例4所述般從1 g之3-碘-5-硝基-1H-吲唑、20 ml乙醇、6.9 g之硫酸亞鐵、10 8 ml蒸餾水及8.2 ml之32%氨水溶液製得。因而製得230 mg黃色泡沬之5-胺基-3-碘-1H-吲唑（Rf = 〇· 12，矽膠薄層層析，洗提液：醋酸乙酯/二氯甲烷（2/8體積比））。 3-碘-5-硝基-1H-吲唑之製備述於U. Wrzeciono et al. in Pharmazie, 34(1)，20 ( 1 979) o 實例1 3 : 2-甲磺醯基-N-(1H-吲唑-5-基）苯磺醯胺 2-甲磺醯基-N-(1H-吲唑-5-基）苯磺醯胺係如實例2所述般從1 g之5-胺基-1H-吲唑、20 ml吡啶及1.91 g之2-甲磺醯苯磺醯氯製得。因而製得0.64 g白色固體之2-甲磺醯基-N-(1H-吲唑-5-基）苯磺醯胺，熔點245°C (元素分析 c14h13n3o4s2 % 計算値 C: 47.8 5，Η: 3.73，N: 11.96， 0:18.21， S: 18.25; %實驗値 C:47.42， Η: 3.72，N: 11.64， S. 17.97) 〇 -55- (51) 200303863 實例1 4 3,4-二氯-1(111-11弓丨唑-5-基）苯磺醯胺

3,4-二氯-N-(1H-吲唑-5-基）苯磺醯胺係如實例2所述般從1 g之5-胺基-1H-吲唑、20 ml吡啶及1.84 g之3,4-二氯苯磺醯氯製得。因而製得0.55 g綠色固體之3,4-二氯-N-(1H-吲唑-5-基）苯磺醯胺，熔點209°C (元素分析 C13H9C12N3 02 S # %計算値 C: 45.63，H: 2.65，C1: 20.72, N: 12.28, 0: 9.35, S: 9.35; %實驗値 C:45.87， Η: 2.72，Cl: 21.10, N: 12.27 ， S: 9.21)。實例1 5 3-氟-1(111-口弓丨唑-5-基）苯磺醯胺

3-氟-N-(1H-吲唑-5-基）苯磺醯胺係如實例1所述般從 0.4 g之5-胺基-1Η·〇引唑、20 ml四氫呋喃、0.83 ml三乙胺及0.88 g之3-氟苯磺醯氯製得。因而製得0.32 g膏狀固體之3-氟口引唑_5_基）苯磺醯胺。 lH N.M.R. (3 00MHz, (CD3)2SO， δ in ppm): 7.08 (dd, J = 9 及 2Hz， 1H)， 7.40 至 7.70 (mt，6H) ，8.02 (s，1H)， 10.20 (寬 s， 1H) ， 13.06 (寬 s，1H)。 -56- (52) (52)200303863 實例1 6 3-氟-N-(3-羥基-1H-吲唑-5-基）苯磺醯胺 3-氟-N-(3-羥基-1H-D弓丨唑_5·基）苯磺醯胺係如實例2 所述般從 51 mg之 5-胺基-3-羥基-1H-吲唑、1 .5 ml吡啶、及69 mg之3-氟苯磺醯氯製得。因而製得6 mg白色固體之3-氟-N-(3-羥基-1H-D弓丨唑-5-基）苯磺醯胺。 Η N · Μ · R. (3 0 0 Μ H z，（ C D 3) 2 S 0，5 i n p p m ): 7.03 (dd，J = 9 及 2Hz，1H) ，7.19 (d，J = 9Hz， 1H)， 7.3〇 (d，J = 2Hz, 1H) , 7.40 至 7.70 (mt, 4H), 1〇·〇7 (未解峯，1H) ，10.50 (非常寬未解峯，1H)， U·1](非常寬未解峯，1H)。 5-胺基-3-羥基-1H-吲唑係如實例4所述般從3 6 0 mg 之 3·羥基-5-硝基-1H-口弓丨唑、20 ml乙醇、4.25 g硫酸亞鐵、5 ml之3 2%氨水溶液、及6.7 ml蒸餾水製得。因而製得4〇 mg綠色糊狀物之5-胺基-3-羥基-1H-吲唑，其用於下一階段。鹙例1 7 °、氟苯磺酸1 Η -吲唑-5 -基酯 3_氟苯磺酸1Η-吲唑-5-基酯係用如下方式製得·· 193 之3-氟苯磺酸1-乙醯基-1Η-吲唑-5-基酯及0. 19 ml鹽酸（d = 1 , 18 )於i65 mi蒸餾水中之懸浮液進行回流16 +時。返回至2(TC，用碳酸氫鈉飽和水溶液將反應介質 -57- (53) (53)200303863 鹼化至pH爲8及用10 ml二氯甲烷萃取兩次。混合的有機萃取液以氯化鈣乾燥、加以過濾及在減壓下蒸發濃縮之。所製得半透明油吸收於2 ml二異丙基醚，及將所產生固體硏磨。所製得固體藉由過濾分離，以1 m 1二異丙基醚淸洗兩次，及在減壓下乾燥。因而製得100 mg灰白色固體之3-氟苯磺酸1H-吲唑_5_基酯，熔點104°C (元素分析 C13H9FN203 S % 計算値 C : 5 3.4 2，Η : 3 . 1 0，F : 6.5 0， Ν: 9.5 8, 0: 1 6.42, S: 19.97; %實驗値 C:53.5， Η: 2.9，F: 6.2， Ν: 9.6) 〇 3-氟苯磺酸1-乙醯基-1Η-吲唑基酯係以如下方式製得：0. 15 g之3_氟苯磺醯氯於2 ml四氫呋喃中之溶液逐滴加至冷卻至〇°C之132 mg之1-乙醯基-5-羥基-1H-吲唑於5 ml無水四氫呋喃及0.2 ml三乙胺之溶液中。反應介質在〇°〇：下攪拌3小時，然後返回至20°(：，用15:〇11蒸餾水蒸餾之，以1 5 ml醋酸乙酯萃取3次。混合有機相以硫酸鎂乾燥之，加以過濾及在減壓下濃縮。因而製得白色粉末，該粉末再懸浮於二異丙基醚，以過濾分離之，以二異丙基醚淸洗，及在減壓下乾燥。因而製得1 93 mg白色固體之3-氟苯磺酸卜乙醯基-1H-吲唑-5-基酯（Rf = 0.50，砂膠薄層層析，洗提液：環己院/二氯甲院（1/9 體積比））。 -58- (54) (54)200303863 1-乙醯基-5-羥基-1H-吲唑可以如下方式製得：467 mg 之卜乙醯基-5-苄氧基-1H-吲唑、5 25 mg甲酸銨、1 g之 10%鈀/炭及50 ml丙酮之懸浮液回流3小時。之後返回至2 0 ° C，反應介質經由C e 1 i t e 5 3 5床過濾。濾液在減壓下蒸發濃縮，所製得油藉由層析於矽膠管柱中用二氯甲烷 /甲醇（98/2體積比）混合物爲洗提液而純化之。因而製得132 mg白色固體之1-乙醯基-5-羥基-1H-吲唑（Rf = 0.32，矽膠薄層層析，洗提液：甲醇/二氯甲烷（2/98體積比））。 1-乙醯基-5-苄氧基-1H-吲唑以如下方式製得：〇.8 ml醋酸酉干加至500 mg之4-;氧基-2-甲基苯胺於3 ml甲苯中之溶液，反應介質在9 0 ^ C下加熱1小時。〇 · 5 5 m 1亞硝酸第三丁酯在約90°C下逐滴加至此溶液中。持續加熱丨小時 3 0分鐘，然後反應介質冷卻至2 0 ° C，及在減壓下乾燥。固體殘餘物吸收於5 ml三氯曱烷，有機相以4 ml之5% 碳酸鉀水溶液淸洗，以硫酸鎂乾燥，加以過濾及在減壓下蒸發濃縮。因而製得固體藉由層析於矽膠管柱中用二氯甲烷/環己烷（9/ 1體積比）混合物爲洗提液而純化之。因而製得467 mg棕色粉末之1-乙醯基-5-苄氧基-1H-吲唑 (Rf = 0.54，矽膠薄層層析，洗提液：環己烷/二氯甲烷 (1/9體積比））。 4 -节氧基-2 -甲基苯胺之製備述於T. Graybill et al. in Bioorg. Med. Chem. Lett.，5(4)，3 8 7 ( 1 995)。 (55) 200303863 實例1 8 : N-苯基-5-(2-甲磺醯基苯磺醯胺基）-1 Η-吲唑-3-甲醯胺

Ν-苯基- 5-(2 -甲磺醯基苯磺醯胺基）-1Η-吲唑-3-甲醯胺係如實例2所述般從40 mg之Ν-苯基-5-胺基-ΙΗ-吲唑-3_甲醯胺、4 ml吡啶及40 mg之2-甲磺醯基苯磺醯氯製得。因而製得50 mg淡黃色固體之N-苯基- 5-(2-曱磺醯基苯磺醯胺基）-1Η-吲唑-3-甲醯胺，熔點2 5 8 QC (元素分析 C21H18N4〇5S2 · 0.48H2〇， % 計算値 C : 5 3.6 1 , Η : 3 . 8 6，N : 1 1 . 9 1 , 〇： 17.00, S: 13.63; %實驗値 C:53.17， Η: 3.48，N: 11.58， S: 14.08)。 N-苯基-5-胺基-1H-吲唑-3 -甲醯胺係以如下方式製備：1.18 g之 0-(7-氮雜苯並三唑-1-基）-N，N，N，，N’-四甲基鋸六氟化磷、1.1 ml二異丙基乙基胺、及0.28 ml苯胺加至〇·5 g之5-胺基-1H-吲唑-3-羧酸於24 ml二甲基甲醯胺之溶液中。介質於20°C下攪拌1 8小時。1 00 ml蒸餾水加至反應介質，其以100 ml及50 ml醋酸乙酯萃取之。混合的有機相以硫酸鎂乾燥之，加以過濾及在減壓下蒸發濃縮之。因而製得殘餘物藉由層析於矽膠管柱中用二氯甲烷/甲醇（99/1體積比）混合物爲洗提液而純化之。製得 40 mg綠色固體之N-苯基-5-胺基-1H-D引唑-3-甲醯胺，熔點 242°C 。 -60- (56) (56)200303863 5-胺基-1H-口弓丨唑-3-羧酸之製備述於G. Bistocchi et ai, in Farmaco.，36(5)，3 15 (1981)。實例1 9 : N-甲基- 5-(3 ·氟苯磺醯胺基）-1H-吲唑-3-甲醯胺

N一甲基- 5-(3-氟苯磺醯胺基）-1 Η-吲唑-3 -甲醯胺係如實例2所述般從40 mg之Ν-甲基-5-胺基-1Η_吲唑甲醯胺、1.2 ml吡啶、及40 mg之3-氟苯磺醯氯製得。因而製得20 mg灰白色固體之N-甲基-5-(3-氟苯磺醯胺基）-1H_ 吲唑-3-曱醯胺，熔點260°C以上 (元素分析 C15H13N403 S · 0.74H2O % 計算値 C : 5 1 . 7 2，Η ·· 3.7 6，F : 5.4 5 , N，1 6 · 〇 8 Ο: 13.78, S: 9.20; % 實驗値 C : 5 1 . 7 4， Η : 3 · 3 1，N: 1 5.7 1，S : 8.3 6 ) ° N-甲基-5-胺基-1H-吲唑-3-甲醯胺係如實例18所述般從 0.5 g之 5-胺基-1H-吲唑-3-羧酸、24 ml二甲基甲醯胺、1.18 g之0-(7-氮雜苯並三唑-1-基）-N，N，N，，N’-四甲基六氟化磷、I.6 ml二異丙基乙基胺、及0.2 g甲基胺單鹽酸鹽製得。因而製得60 mg棕色固體之N-甲基-5-胺基-1 Η - D弓丨唑-3 -甲醯胺，熔點1 7 3 ° C。實例2 0 : 5-(2-甲磺醯基苯磺醯胺基）-1Η-吲唑-3-甲醯胺、及5-(2- -61 - (57) (57)200303863 甲磺醯基苯磺醯胺基）-1 Η-吲唑-3-羧酸鈉 5-(2-甲磺醯基苯磺醯胺基）-lH-D引唑-3-甲醯胺係以如下方式製得：6 ml之10%氫氧化鈉及0.23 g之N-(3-氰基-1H-吲唑-5-基）-2-甲磺醯基苯磺醯胺在1〇〇。(：加熱3小時。將冰加至反應介質，在約5°C下以2N鹽酸溶液酸化至pH爲約3，然後以5 0 ml醋酸乙酯萃取2次。混合有機相加以過濾，以硫酸鎂乾燥，再次過濾及在減壓下蒸發濃縮之。因而製得殘餘物藉由層析於矽膠管柱中用二氯甲 · 烷/甲醇（9 7.5 /2 · 5體積比）混合物爲洗提液而純化之。將所得第一部份之黃色晶體吸收於5 ml二異丙基醚，於經由燒結玻璃漏斗過濾後，以2 X 2 ml二異丙基醚淸洗，及於50°C在減壓下乾燥，製得1〇〇 mg黃色固體之5-(2-甲磺醯基苯磺醯胺基）-1Η-吲唑-3-甲醯胺，熔點26(TC以上 (元素分析 C15H14N4〇5S2 · 0.52H2〇， % 計算値 C : 4 5.6 8，Η : 3 . 5 8，N : 1 4.2 0， Φ 0： 20.28, S: 16 26; %實驗値 C:45.67， Η: 3.39 J N: 13.79 5 S ： 16.06) ° 在以二氯甲烷/甲醇（9/1體積比）混合物爲洗提液的持續層析分離中，得到第二部分晶體，將該晶體在回流下吸收於甲醇（5 ml )及二氯甲烷（2.5 ml )之混合物中，經由燒結玻璃漏斗過濾，用2 X 2.5 m 1甲醇淸洗，在 -62- (58) 200303863 50°C於減壓下乾燥之，製得30 mg灰白色固體5 -(2 -甲磺醯基苯磺醯胺基）-1Η-吲唑-3-羧酸鈉，熔點260°C以上 (元素分析 C15H12N3Na06S2· 〇.3 6Me〇H， % 計算値 C : 4 3 . 1 6 , Η : 2.9 0，N : 1 0.0 7，N a : 5 · 5 1， Ο: 23.00, S: 15.36; %實驗値 C:40.80， Η: 2.30，N: 9.39， S: 15.41)。

實例21 : 5-(3-氟苯磺醯胺基）-1Η-吲唑-3-甲醯胺、及5-(3-氟苯磺醯胺基）-1Η-吲唑-3-羧酸

5-(3-氟苯磺醯胺基）_111-吲唑-3-甲醯胺係如實例20 所述般從61111之1〇%氫氧化鈉及〇.4 8之1^-(3-氰基-111-吲唑-5-基）-3-氟苯磺醯胺製得。因而製得0.2 g黃色固體之5-(3_氟苯磺醯胺基）-1Η·吲唑-3-甲醯胺，熔點272°C (元素分析 CmHhFNaOsS· 〇·23Η2〇· 0.48CH3C〇2C2H5， % 計算値 C: 5 0.29，Η: 3.32，F: 5.68, N: 16.76，〇： 14.36, S: 9.59; %實驗値 C:5 0.42， Η: 3·25，F: 5.57，N: 16.31， S： 9.14) 〇亦製得〇.2l g白色固體之5-(3-氟苯磺醯胺基）-1H-吲唑-3 -羧酸，熔點2 6 0 ° C以上 (元素分析 c14H1()FN3〇4S · 0.71CH2C12 -63- (59) 200303863 %計算値 C: 50.14，Η: 3.01，F: 5.67，N: 12.53, Ο: 19.96, S: 9.56; %實驗値 C:50.13， Η: 2.66，F: 4.85，N: 12.96， S： 9.65)。實例22 : N-苯基-5-(3-氟苯磺醯胺基）-1 H-吲唑-3-甲醯胺

Ν-苯基-5-(3-氟苯磺醯胺基）-1 Η-吲唑-3 -甲醯胺係如實例18所述般從0.45 g之5-(3-氟苯磺醯胺基）-1Η-吲唑-3-羧酸、11 ml二甲基甲醯胺、0.56 g之0-(7-氮雜苯並三唑-1-基）-凡1?^，?^’-四甲基_六氟化磷、0.38§二異丙基乙基胺、及0.14 g苯胺製得。因而製得70 mg棕色固體之N-苯基-5-(3-氟苯磺醯胺基）-1Η-吲唑-3-甲醯胺，熔點 2 6 0 ° C以上

(元素分析 C2GH15FN403 S · 0.73H2O %計算値 C: 58.54，Η: 3.68，F: 4.63, N: 13.65, O : 11.69, S : 7.81; %實驗値 C:5 8.09， H: 3.18，N: 13.58， S: 7.43)。實例23: N-[ 5-(3-氟苯磺醯胺基）-1 H-吲唑-3-基]-苯醯胺 Ν-[5-(3-氟苯磺醯胺基）-1Η-吲唑-3-基]-苯醯胺係如實例2所述般從0.45 g之1(5_胺基-1Η-吲唑-3-基）苯醯 -64- (60) 200303863

胺、10 ml吡啶及0.35 g之3-氟-苯磺醯氯製得。因而製得0.6 g白色固體之N-[5-(3-氟苯擴醯胺基）]H-吲唑-3-基] 苯醯胺，熔點225°C (元素分析 C2〇H15FN403 S 〇/〇計算値 C : 5 8.5 3，Η: 3.6 8，F : 4.6 3，N : 1 3 . 6 5 , 0:11.69， S: 7.81; %實驗値 C:5 8.38， Η: 3.42，N: 13.56，S: 7.44)。

!H N.M.R. (3 00MHz, (CD3)2SO, 5 in ppm)： 7.1〇(dd, J = 9 及 2Hz, 1H) ，7.39(d，J = 9Hz, 1H)， 7.40 至 7.70 (mt，7H) ，7.42 (寬 s，1H)， 8.07 (寬，d，J = 7.5Hz，2H)， 10.20 (寬未解峯，ih) ，10.72 (寬 s，1H)， 12.77 (寬 s, 1H)。 Ν-(5·胺基-1H_吲唑-3_基）苯醯胺係如實例4所述般從 0.6 g之N-(5-硝基-1H-吲唑-3-基）苯醯胺、21 ml乙醇、 4.2 g硫酸亞鐵、6 · 6 m 1水及5 · 1 m 1之3 2 %氨水溶液製得。因而製得〇·4 g黃色粉末之N-(5-胺基-1H-吲唑-3-基）苯醯胺，熔點1 1 6。C。硝基-1H-D引唑-3-基）苯醯胺係以如下方式製得： 0.3 9 ml苯醯氯逐滴加至經冷卻至0〇c之〇.6 g之3-胺基· 5-硝基-1H、吲唑及 5 ml吡啶之溶液中。使介質返回至 2〇。(：，及攆拌18小時。加入20 ml蒸餾水後，介質以2〇 ml及1 0 ml醋酸乙酯萃取。混合有機相，以硫酸鎂乾 -65- (61) (61)200303863 燥，加以過濾及在減壓下蒸發濃縮。因而製得殘餘物藉由層析於矽膠管柱中用二氯甲烷/甲醇（9 9/ 1體積比）混合物爲洗提液而純化之。因而製得0.9 g橘色固體之N-( 5-硝基-1H-吲唑·3-基）苯醯胺，熔點231qC。

測量化合物之活性-實驗模式 1 .F AK 化合物對於FAK之抑制活性係藉由使用時間分辨螢光（HTRF )測試以測量酶自身磷酸化之抑制作用而得知。其N-端點以組胺酸標示之人類FAK之完整cDNA在桿狀病毒表現載體pFastBac HTc中複製。蛋白質被表現出，及純化至約70%同質性。激酶活性係藉由在37°C下於50 mM Hepes pH = 7.2, 10 mM MgCl2，100 μπι Na3V04，15 μΜ ATP 之緩衝液中用不同濃度之測試化合物培養酶（6.6 μg/ml ) 1小時。酶反應係藉由加入Hepes pH = 7.0緩衝液（包含0.4 mM KF、1 33 mM EDTA及0. 1% BSA)而停止，以及在室溫於此緩衝液中加入以XL665標示之抗組胺酸抗體及對於酪胺酸爲磷專一性之單細胞系抗體（結合至銪穴狀化合物）而進行標示化1至2小時。此兩種螢光體之特徵見G. Mathis et al.，Anticancer Research, 1 997，17，3 0 1 1 -3 0 1 4 頁。自受激銪穴狀化合物轉移至XL665受體之能量係與 FAK自身磷酸化之程度成正比。XL66 5專一性之長壽命訊息係以 Packard Discovery盤記數器測得。重複進行所有測試，並計算二測試之平均値。本發明化合物FAK自身 (62) (62)200303863 磷酸化之抑制値係以相對於控制組織抑制百分比表示，而控制組織活性係在沒有測試化合物下進行測量。在665 nm之訊息/在620 nm之訊息的比値係用於計算抑制的百分比。

2.KDR 化合物之抑制作用係在活體外KDR酶中受質磷酸化之測試中藉由閃爍技術（90-孔盤，NEN )測量。人類KDR酶之細胞質內區域以GST融合形式複製至桿狀病毒表現載體pFastBac。蛋白質表現於SF21細胞中，及純化至約60%同質性。 KDR 激酶活性係在 20 mM MOPS，10 mM MgCl2，10 mM MnCl2，1 mm DTT, 2.5 mM EGTA, 10 mM β-甘油磷酸酯，pH = 7.2 中於 10 mM MgCl2，100 μΜ Na3V04，1 mM NaF存在下進行測量。將10 μΐ化合物加至fC下之70 μΐ 激酶緩衝液（包含100 ng之KDR酶）中。藉由加入包含 2 pg之受質（PLC-Y2的SH2-SH3片段，GST融合蛋白質之形式表示）、2 μ(：ί γ33Ρ[ΑΤΡ]及2 μΜ冷ATP，而開始反應。在37^0:下培養1小時後，藉由加入1體積 (100 μΐ )之200 mM EDTA，而使反應停止。移除培養緩衝液，用3 00 μΐ之PBS淸洗盤中之孔三次。使用 Top Count NXT ( Packard)放射活性記數器測量每一孔之放射活性。背景雜訊係藉由測量包含放射活性ATP及受質之四種不同孔中之放射活性而測得。 -67- (63) (63)200303863 總活性控制係在包含所有試劑（γ33Ρ-[ΑΤΡ]、KDR及 PLC-γ受質）但不包含測試化合物之四種不同孔中測量的。本發明化合物對於KDR活性的抑制係以在無該化合物下所測得控制活性之抑制百分比表示。化合物 SU5614(Calbiochem) (1 μΜ)係加至每一盤中作爲抑制控制劑。

化合物對於激酶Aui*〇ra2之抑制作用係藉由使用鎳螯合劑以放射活性閃爍測試測得之。N-終端以組胺酸標示之一完整重組AUi*〇ra2酶表現於大腸桿菌及純化至接近均質之品質。 C終端片段（Q-l 68 7-H2101)表現於大腸桿菌中及 N-終端以組胺酸標示之NuMA (與有絲分裂器組合之細胞核蛋白質）藉由鎳螯合劑層析而加以純化，及在激酶 Anr〇ra2測試中用作受質。 _ 爲了測知激酶活性，N u Μ A受質係在P D 1 0 P h a r m a c i a 管柱於加有1 〇 % ( v / v )甘油及0.0 5 % ( w / v ) N P 4 0之緩衝液（50 mM Tris-HCl, pH 7.5，50 mM NaCl， 10 mM MgCl2)中藉由層析使之平衡。

Aur〇ra2激酶活性係使用鎳螯合劑藉由閃爍方式 (New England Nuclear，SMP107 模式）測得。每個孔包含 100 μΐ 下列溶液：0.02 μΜ 之 Aurora2; 0.5 μΜ 之 NuMA 受質；加有 0.5 μΟ 之[33P] ATP 之 1 μΜ 之 ATP。 -68- (64) (64)200303863 溶液在3 7^(：下培養3 0分鐘。隨後移除測試之緩衝液，孔以3 00 μΐ激酶緩衝液沖洗之。每個孔之放射活性係使用 Packard Model Top Count ΝΧΤ 裝置測得。用和其他樣品相同方式重複測量僅包含放射活性ATP (其包含經緩衝激酶）之孔所得放射活性，扣除背景雜訊。控制組活性係在沒有測試化合物下於完整測試混合物 (ATP、Aurora2及NuMA受質）重複測量放射活性。本案化合物對於Aur〇ra2活性之抑制效果係以無測試化合物下控制組之百分比表示。S t a u r 〇 s ρ 〇 r i n e係加至每一孔中作爲抑制控制劑。 S r c

Src激酶之抑制作用係於Wallac 96孔盤中使用以銪標示之抗磷酪胺酸抗體藉由螢光偵測結合生物素cdc2受質（Pierce)之磷酸化而測得。所用c-Src蛋白質爲包含 SH3及 SH2區及催化區之桿狀病毒中所產生之重組人類蛋白質。酶、受質及不同濃度測試化合物置於在Tris 50 mM、MgCl2 10 mM緩衝液中之孔中。藉由加入10 μΜ之 ΑΤΡ而開始反應。在30 °C下培養60分鐘後，藉由加入 7 5 mM EDTA而停止反應。自每一孔取出50 μΐ並放到包含抗生蛋白鏈菌素細棉布之盤中。在25 °C下培養30分鐘後，用淸洗緩衝液（Wall ac )淸洗孔，然後加入抗磷酪胺酸抗體（PY20-銪[Perkin-Elmei*]) 75 μΐ。在 25 °C 培養該盤30分鐘，然後在使用螢光儀（Perkin-Elmer)讀取螢 (65) (65)200303863 光前加入 “Enhancer”溶液（Wallac )。在包含受質及抗體但沒有酶之孔中測量背景雜訊3次。酶活性之測量係在包含所有試劑但是沒有酶之孔中進行3次。Src活性之抑制效果係以無測試化合物下控制組活性之抑制百分比表示。在每一實驗中包含不同濃度作爲抑制控制劑之化合物 PP2 ( Calbiochem) 〇 5.Tie2 對應於細胞內之776- 1 1 24區之胺基酸的人類Tie2序列係使用自人類胎盤單離出之cDNA藉由PCR產生。此序列加至在GST融合蛋白質類型之桿菌病毒表現載體 pFastBacGT 〇

分子之抑制功效係在被純化至約均質之GST-Tie2存在下藉由Tie2於 PLC之磷酸化測試中測得。受質係由PLC之SH2-SH3片段構成，而PLC係表現於GST 融合蛋白質類型中。

Tie2之激酶活性係於MOPS 20mM pH 7.2緩衝液中進行，該緩衝液包含 1〇 mM MgCl2，1〇 mM M11CI2，1 mM DTT及10 mM磷酸甘油酯。將由70 μΐ激酶緩衝液組成之反應混合物加至置於冰上之FlashPlate 96孔盤中，該緩衝液於每孔中包含 1〇〇 ng之 GST-Tie2。隨後，稀釋於DMSO中濃度至多10%的10 μΐ測試分子加入。在一特定濃度中，每一個測試進行4次。藉由加入包含2 之 GST-PLC、2 μΜ 冷 ΑΤΡ 及 1 pCi 之 33P[ATP]的 20 μΐ 溶液而開始反應。在37°C下培養1小時後，藉由加入100 (66) (66)200303863 μΐ之200 mM EDTA而使反應停止。移除培養緩衝液後，用 3 00 μΐ 之 PBS 淸洗孑L 3 次。在 Wallac Microbeta 1450 上測量放射活性。

Tie2活性之抑制功效係以相對於無測試化合物之控制組活性的百分比表示。

-71 - (67)200303863 結果：表1 ^結構實例 FAK KDR Aurora2 Src Tie2 % inh at 10 or 30* μΜ % inh at 10 μΜ % inh at 10 μΜ % inh at丨 i〇 μΜ % inh at 10 μΜ s °4-ν π Η 1 70* 7 86 18 04 一 Η 4 ο/ Cl 2 75* 43 % Η 3 71* 22 46 15 -72- (68)200303863 O u Η 4 85* 24 Η 5 80* 26 Ο Η 6 82 85 95 55 74 〇 Η 7 89 70 97 89 86 ρ Of Cl 8 76* 81 59 56 〇4 一 Μ 4 Ο/3 Η 9 68* 18 61 29 ?? °4-Ν Η 10 66* 20 90 33

-73- (69)200303863 H 11 59 7 Λ 0 u 一 K , H 12 92* 39 ?i °4-n H 13 83* 0 76 22 °4-n a-φ Cl 14 42 H 15 67* 13 o、、i 一 h H 16 58 8 。4 一。 ^?n H 17 59 46 -74- (70)200303863 ?i °4-n vh 18 89 18 97 a球 H 19 85 73 ^sv_f V-\_J^nh2 °D H> H 20 76 28 〇S\ H 〇 H 21 76* 80 ^ t) 22 89 18 84 〇4」 H 〇 H 23 93 99 -75-

Claims

(1) 200303863 拾、申請專利範圍 1 . 一種下式（I )之化合物：

R1 N Η 式⑴ 其中： ⑩ a) R1係選自Η、鹵素、烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、經取代烷基、經取代烯基、經取代炔基、經取代芳基、經取代雜芳基、經取代環烷基、經取代雜環基、CN、0(R2)、0C(0)(R2)、0C(0)N(R2)(R3)、 0S(02)(R2)、N(R2)(R3)、N = C(R2)(R3)、 N(R2)C(0)(R3)、N(R2)C(0)〇(R3)、 N(R4)C(0)N(R2)(R3)、N(R4)C(S)N(R2)(R3)、 N(R2)S(02)(R3) 、 C(0)(R2) 、 C(0)0(R2) 、 · C(0)N(R2)(R3)、C( = N(R3))(R2)、C( = N(OR3))(R2)、 S(R2)、S(0)(R2)、S(02)(R2)及 S(02)N(R2)(R3)，其中每個R2、R3及R4係分別選自h、烷基、芳基、環烷基、雜環基、經取代烷基 '經取代芳基、經取代環烷基、經取代雜環基、烯基或經取代烯基； b) X 係選自 S(02)-NH、S(02)-〇、NH-S(02)及〇-S(02); c) Z係選自烷基、芳基、雜芳基、環烷基、雜環基、經取代烷基、經取代芳基、經取代雜芳基、經取代環烷基、及 -76- 200303863 經取代雜環基；先決條件爲式（I)不爲下列化合物中任一者：

其中烷基爲正丙基，其中Ra及Rb係分別選自NH2、N02 及CM，或者Ra及Rb形成-NH-CH = N-環；

2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中X係選自 S(02)-NH 及 S(02)-0。 3. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R1不爲Η。 4. 如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中Ζ爲 -77- (3) (3)200303863 經取代芳基。 5 ·如申請專利範圍第4項之化合物，其中Z爲經1 至3個取代基取代之苯基。 6·如申請專利範圍第5項之化合物，其中Z爲經選自氟基、3,4-二氯基、3,4-二氟基及2-甲磺醯基之1或更多取代基取代之苯基。 7*如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R1係選自 Η、Ch3、C2-C6 烷基、Cl、Br、τ 1、cn、 C(〇)NH(R2)、NHC(0)(R2)、芳基、經取代芳、經取代烯基。、烯基及 8 .如申請專利範圍第〗項之化合物，其係壤自· 氯-1H_吲唑_5-基卜2_甲磺醯基苯-磺醯胺· · N-(3 -氯-1H -吲Ιί坐-5-基）-3,4 -二氯苯-磺醯歧， Ν-(3-氯-1Η-吲唑-5-基）-3-氟苯-磺醯胺； Ν-(3_氰基-1Η-吲唑-5-基）-3-氟苯-磺醯胺； Ν-(3-氰基-1Η-吲唑-5-基）-2-甲磺醯基苯、磁^ 嗯醯胺； 3-氟-Ν-(3-苯基-1Η-吲唑-5-基）苯-磺醯胺； ’ h甲磺醯基-Ν-(3-苯基-1Η-吲唑-5_基）苯、磁私與釅胺； 3,4-二氯-Ν-(3-苯基-ΙΗ-口弓丨唑-5-基）苯-磺_胺.’ 3-氟-Ν-(3-甲基-1H-D弓丨唑-5-基）苯-磺醯歧； 2- 甲磺醯基-Ν-(3-甲基-1H-D弓丨唑-5_基）苯、石黃驗胺 Ν-(3-氟苯基Μ1Η-吲唑-5-基）磺醯胺； 3- 氟-Ν-(3-碘-1Η-口弓丨唑-5-基）苯磺醯胺； 2-甲磺醯基-Ν-(1Η-吲唑-5-基）苯磺醯胺； -78 - (4) (4)200303863 3,4-二氯·Ν-(1Η-吲唑-5-基）苯磺醯胺； 3-氟-N-(1H-D弓丨唑-5-基）苯磺醯胺； 3-氟-N-(3-羥基-1H-吲唑-5-基）苯磺醯胺； 3-氟苯磺酸1H-吲唑-5-基酯； N-苯基-5-(2-甲磺醯基苯磺醯胺基）-lH-吲唑-甲醯胺； N-甲基-5-(3-氟苯磺醯胺基）-1Η-吲唑-3-甲醯胺； 5-(2-甲磺醯基苯磺醯胺基）-1Η-吲唑-3-甲醯胺； 5-(3-氟苯磺醯胺基）-1Η-吲唑-3-甲醯胺； φ N-苯基-5-(3-氟苯磺醯胺基）-1Η-吲唑-3-甲醯胺； N-[5-(3-氟苯磺醯胺基）-1Η-吲唑-3-基]苯醯胺。 9.如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中該化合物爲： 1) 非對掌性形式，或 2) 外消旋形式，或 3 )富含立體異構物形式，或 4)富含對映異構物形式； Φ 及其爲選擇性變成鹽者。 1 0 . —種藥學組成物，其包含一種如前述申請專利範圍任一項之化合物以及藥學上可接受賦形劑。 1 1 . 一種如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物之應用，其係用於抑制經激酶催化之反應。 1 2.如申請專利範圍第1 1項之應用，其中激酶爲 FAK。 13.如申請專利範圍第1 1項之應用，其中激酶係選 -79- (5) (5)200303863 自 KDR、Aurora2、Src 及 Tie2 〇 1 4. 一種如申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物之應用，其係用於製造用於治療病理上症狀之藥物。 1 5 .如申請專利範圍第1 4項之應用，其中該病理上症狀爲癌症。

-80- 200303863 陸、（一） (二）、本案指定代表圖為：第_圖、本代表圖之元件代表符號簡單說明：柒、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：