KR20010112477A - 헤테로시클릭 치환된 벤즈이미다졸, 그의 제조 및 용도 - Google Patents

헤테로시클릭 치환된 벤즈이미다졸, 그의 제조 및 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20010112477A
KR20010112477A KR1020017014145A KR20017014145A KR20010112477A KR 20010112477 A KR20010112477 A KR 20010112477A KR 1020017014145 A KR1020017014145 A KR 1020017014145A KR 20017014145 A KR20017014145 A KR 20017014145A KR 20010112477 A KR20010112477 A KR 20010112477A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
benzimidazole
carboxamide
hydrogen
phenyl
Prior art date
Application number
KR1020017014145A
Other languages
English (en)
Inventor
빌프리트 루비쉬
미카엘 코크
토마스 회거
롤란트 그란델
우타 홀첸캄프
자비네 슐트
라인홀트 뮐러
Original Assignee
스타르크, 카르크
바스프 악티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 스타르크, 카르크, 바스프 악티엔게젤샤프트 filed Critical 스타르크, 카르크
Publication of KR20010112477A publication Critical patent/KR20010112477A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 신규한 벤즈이미다졸, 그의 제법, 및 약제 제조를 위한 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 또는 PARP (EC 2.4.2.30)의 억제제로서의 용도에 관한 것이다.

Description

헤테로시클릭 치환된 벤즈이미다졸, 그의 제조 및 용도 {Heterocyclically Substituted Benzimidazoles, the Production and Application Thereof}
폴리(ADP-리보스) 신타제 (PARS)라고도 알려져 있는 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP)는 세포 핵에서 발견되는 조절 효소이다 [K. Ikai 외, J. Histochem. Cytochem. 1983, 31, 1261-1264]. PARP는 DNA 파괴 복구에 관련된 것으로 추측된다 [M.S. Satoh 외, Nature 1992, 356, 356-358]. DNA 가닥의 손상 또는 파괴는 PARP 효소를 활성화시키고, 활성화될 경우 NAD로부터 ADP-리보스의 전달을 촉매한다[S. Shaw, Adv. Radiat. Biol., 1984, 11, 1-69]. 그 동안, 니코틴아미드가 NAD로부터 방출된다. 니코틴아미드는 다른 효소에 의해 에너지 운반체인 ATP를 소비하면서 NAD로 다시 전환된다. 따라서, PARP의 과활성화는 비생리학적으로 다량의 ATP를 소비하게 될 것이며, 이는 극한 경우, 세포 손상 및 세포 사멸을 초래한다.
과산화 음이온, NO 및 과산화수소와 같은 자유 라디칼이 세포에서 DNA 손상을 초래하여 PARP를 활성화시킬 수 있다는 것이 알려져 있다. 다량의 유리 라디칼형성이 여러 병리생리학적 질환에서 관찰되는데, 이로부터 유리 라디칼의 이러한 축적이 관측 세포 또는 기관의 손상을 일으키거나 이에 기여한다고 추측된다. 이러한 질환에는 예를 들면, 졸중, 심근경색에서 기관의 허혈성 질환 [C. Thiemermann 외, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1997, 94, 679-683] 또는 신장의 허혈증이 포함될 뿐만 아니라, 예를 들면, 심근경색의 라이시스 (lysis) 후 발생하는 재관류 손상 (상기 문헌 참고: C. Thiemermann 외)이 포함된다. 따라서, PARP 효소의 억제는 이러한 손상을 적어도 부분적으로 예방 또는 완화하는 수단이 될 수 있다. 따라서, PARP 억제제는 여러 질병을 치료하는 새로운 치료학적 원동력이 될 수 있다.
PARP 효소는 DNA 손상 복구에 영향을 주며, 또한 세포증식억제 활성이 있는 물질과 함께 사용할 때 종양 조직에 대해 더 큰 활성 전위가 관측되었기 때문에 암 질환을 치료하는 역할을 할 수 있다 [G. Chen 외, Cancer Chemo. Pharmacol. 1988, 22, 303]. 종양의 비제한적인 예에는 백혈병, 교모세포증, 림프종, 흑색종, 유방암 및 경부암이 있다.
또한, PARP 억제제가 면역억제 작용을 나타낼 수 있음이 밝혀졌다 [D. Weltin 외, Int. J. Immunopharmacol. 1995, 17, 265-271].
PARP는 면역계가 중요한 역할을 하는 면역학적 질환 또는 질병, 예컨대, 류마티스성 관절염 및 패혈성 쇼크에 관여하며, PARP 억제제는 상기 질병의 진행시 유리한 작용을 나타낼 수 있다는 것도 밝혀졌다 [H. Kroeger 외, Inflammation 1996, 20, 203-215; W. Ehrlich 외, Rheumatol. Int. 1995, 15, 171-172; C. Szabo외, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1998, 95, 3867-3872; S. Cuzzocrea 외, Eur. J. Pharmacol. 1998, 342, 67-76]. 본 발명의 목적을 위해 PARP는 상기한 PARP 효소의 동위효소의 의미로도 이해된다.
또한, PARP 억제제인 3-아미노벤즈아미드는 순환계 기능부전 모델에서 보호 효과를 나타냈다 [S. Cuzzocrea 외, Br. J. Pharmacol. 1997, 121, 1065-1074].
마찬가지로, PARP 효소 억제제가 진성 당뇨병 치료용 작용제로서 유용할 수 있다는 실험적 증거가 있다[V. Burkhart 외, Nature Med. 1999, 5, 314-319].
벤즈이미다졸은 여러번 기재되었다. 따라서, DE 38 30 060호는 적혈구 응집 억제제로서 알킬화 유도체를 개시하고 있다. DE 35 22 230호는 혈소판 응집 억제제로서 2-페닐벤즈이미다졸의 에스테르 유도체를 언급하고 있다. 페닐 고리상에 치환된 아민 잔기를 갖는 할로겐-치환 2-페닐벤즈이미다졸이 MCP-1 길항체로서 WO 98/06703호에 기재되어 있다.
벤즈이미다졸기가 아미드기로 치환된 2-페닐벤즈이미다졸이 마찬가지로 공지되어 있다. 페닐 고리상에 알킬옥시 라디칼을 갖는 2-페닐벤즈이미다졸의 5-아미도 유도체가 cAMP 포스포디에스테라아제 억제제로서 WO 94/12461에 기재되었다. DE 35 46 576 (예컨대, 실시예 15)에서는 이와 유사한 유도체의 경우에 이러한 화합물이 양성의 근수축 효과를 유도함이 밝혀졌다. 이와 마찬가지로, 3번 위치에 피리딜 라디칼을 갖는 4-아미도 유도체는 cAMP 포스포디에스테라아제 억제제로서 WO 97/48697에 언급되어 있다.
4번 위치에 아미도기를 갖고 2번 위치에 헤테로시클릭 고리를 갖는 벤즈이미다졸도 마찬가지로 예를 들면, 문헌 [Denn W.A. 외, J. Med. Chem. 1990, 33, 814-819]으로부터 공지되어 있다. 이 문헌에는, 예를 들어 벤즈이미다졸 운반 다른 알킬아미노 라디칼의 4번 위치에 아미도기를 갖지만, 2번 위치에는 티오펜 고리, 피리딘 고리, 푸란 고리 및 피롤 고리를 갖는 벤즈이미다졸이 기재되어 있는데, 이것은 이 문헌에서 언급된 세포파괴 효과에는 중요하지만 아미드 잔기상의 이들 치환체들은 PARP 효소 억제 효과에 극히 불리하고, 일반적으로 불활성 화합물을 생성한다 [M.J. Suto 외, Drugs of the Future, 1991, 16, 723-739의 728면 참조].
2-페닐벤즈이미다졸-4-카르복스아미드의 합성은 문헌 [J. Chem. Soc. Perkin 트랜스 1, 1979, 2303-2307]에 기재되었다. 아미드 잔기상에 치환된 알킬쇄를 가지며, 세포파괴 효과를 갖는 것으로 상술한 유사한 화합물이 문헌 [J. Med. Chem. 1990, 33, 814-819]에 언급되어 있다. 반면에 WO 97/04771은 PARS를 억제하는 벤즈이미다졸-4-카르복스아미드를 언급한다. 특히, WO 97/04771에 활성으로 기재된 유도체는 2번 위치에 페닐 고리를 가지며, 페닐 고리는 니트로, 메톡시 및 CF3과 같은 단순한 치환체로 치환될 수 있다. 비록 이러한 물질의 일부가 PARP 효소에 대해 양호한 억제를 나타내지만, WO 97/04771에 기재된 유도체는 수용성이 아주 낮거나 불용성이어서 수용액으로서 투여될 수 없다는 단점을 갖는다.
졸중과 같은 질환의 많은 치료법에서는 활성 물질을 주입액으로 정맥내 투여한다. 이를 위해서는 주입액을 제조할 수 있도록 생리학적 pH 값 또는 근접한 pH 값 (예, 5 내지 8의 pH 값)에서 적절한 수용성을 갖는 이용가능한 물질, 이 경우PARP 억제제를 갖는 것이 필요하다. 그러나, 기재된 다수의 PARP 억제제, 특히 보다 효과적인 PARP 억제제는 이러한 pH 값에서 수용성이 낮거나 수불용성이어서 정맥내 투여에 부적합하다는 단점을 갖는다. 이러한 유형의 활성 성분들은 수용성을 증진시키기 위한 부형제와만 투여될 수 있다(WO 97/04771호 참조). 이러한 부형제, 예를 들면 폴리에틸렌 글리콜 및 디메틸 술폭사이드는 종종 부작용을 일으키거나, 또한 심지어 허용되지 않는다. 지금까지, 적절한 수용성을 갖는 매우 효능있는 PARP 억제제는 기재된 바가 없다.
5번 위치에 카르복실산 에스테르기 또는 카르복스아미드기를 갖는 동시에 2번 위치에 헤테로방향족 고리를 갖는 벤즈이미다졸은, 예를 들어 티아졸 (JP 4001631) 및 퀴놀린 (WO 9820007)로 드물게 기재되어 있다. 2번 위치에 헤테로방향족 고리를 갖는, 예를 들어 벤조 고리상에 메틸기를 갖거나, 벤조 고리상에 연합된 추가의 벤조 고리를 갖거나, 심지어 벤조 고리가 비치환된 것인 벤즈이미다졸이 종종 예를 들어, 인돌 (V. Ketarev 외, Chem. Heterocycl. Comp. 1980, 16, 501-506), 퀴놀린 (J. Gosh, J. Ind. Chem. Soc. 1938, 15, 89), 피리딘 (T. Hisano, Chem. Pharm. Bull 1982, 30, 2996-3004), 피리미딘 (H. Bredereck 외, Chem. Ber. 1960, 93, 2410-2414) 및 피롤 (GB 966,769)로 기재되어 있다.
2번 위치에 피리딘, 푸란, 티오펜 및 피롤과 같은 헤테로방향족 고리를 갖고 4번 위치에 카르복실산 유도체를 갖는 벤즈이미다졸은 효능있는 세포증식 억제제로 문헌 [W.A. Denny 외, J. Med. Chem. 1990, 33, 814-819]에 기재되어 있다. 그러나, 이러한 경우 제조되고 언급된 카르복실산 유도체는 단지 카르복실산 그 자체이고, N 원자상에 알킬아민 잔기를 지닌 아미드이다.
놀랍게도, 아미다졸 고리상에 헤테로방향족 고리를 갖고 4번 위치에 1차 카르복스아미드를 갖는 벤즈이미다졸 (즉, 아미드의 N 원자상에 다른 라디칼이 없는 [W.A: Denny 등 (상기 참조)] 것과는 대조적임)은 PARP 효소의 매우 효과적인 억제제인 것으로 밝혀졌다. 이는, 예를 들어 산을 사용한 염의 형성에 의해 수용성이 뚜렷하게 개선된 것 외에도 지방족 아민과 같은 화학 라디칼을 추가로 혼입시켜 가능하다.
본 발명에서는 상술한 화합물을 능가하는 이점을 갖고 효능있는 PARP 억제제인 동시에, 그 일부가 적절한 수용성을 가지므로 주입액으로 투여가능한 하기의 화학식 I 또는 II의 신규 벤즈이미다졸 유도체를 기재하고 있다.
본 발명은 하기 화학식 I 및 II의 치환된 벤즈이미다졸, 그의 토토머형, 가능한 거울상 이성질체형 및 부분입체 이성질체형, 및 그의 프로드러그(prodrug)에 관한 것이다.
식 중, A는 나프탈렌, 최대 15개의 탄소 원자 및 N, O, S로 이루어진 군에서 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 포함하고, 고리가 추가로 2개 이하의 옥소기를 지닐 수 있는 모노시클릭 방향족, 바이시클릭 및 트리시클릭 방향족 또는 부분 방향족 헤테로시클릭 계이고, A는 또한 3개 이하의 상이하거나 동일한 라디칼 R3및 추가로 1개의 라디칼 R4에 의해 치환될 수 있으며,
R1은 수소, 염소, 불소, 브롬, 요오드, 분지 및 비분지 C1-C6-알킬, OH, 니트로, CF3, CN, NR11R12, NH-CO-R13, O-C1-C4-알킬이며, 이 때, R11및 R12는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬이며, R13은 수소, C1-C4-알킬, 페닐-C1-C4-알킬 또는 페닐이고,
R2는 수소, 분지 및 비분지 C1-C6-알킬이고,
R3은 수소, 염소, 브롬, 요오드, 불소, CF3, OCF3, 니트로, NH2, CO-R8,CO2R8, SO2-R8, OH, O-C1-C4-알킬, 페닐-O-C0-C4-알킬-O-, 포화, 불포화 또는 부분적으로 불포화일 수 있고 또한 라디칼 R33에 의해 치환될 수 있는 C1-C6쇄, 페닐 고리가 또한 3개 이하의 동일하거나 상이한 라디칼 R31에 의해 치환될 수 있는 페닐, 및 3개 이하의 라디칼 R32에 의해 치환될 수 있는 피리딜이며,
R31은 OH, C1-C6-알킬, O-C1-C4-알킬, 염소, 브롬, 요오드, 불소, CF3, 니트로, NH2이며,
R32는 OH, C1-C6-알킬, O-C1-C4-알킬, 염소, 브롬, 요오드, 불소, CF3, 니트로, NH2, CN이며,
R33은 CO-NH-R8, OH, O-C1-C6-알킬, O-CO-R8이고,
R4는 수소 및 -(D)p-(E)s-(CH2)q-B이며, 이 때
D는 S, NR43및 O이고, E는 페닐이고, s는 0 및 1이고, B는 NR41R42및
이고,
p는 0 및 1일 수 있으며,
q는 0, 1, 2, 3 또는 4일 수 있고,
R41은 수소, C1-C6-알킬, (CH2)r-G일 수 있고,
R42는 수소, C1-C6-알킬, -CO-R8, SO2-R8, CO2-R8, -(C=NH)-R8및 -(C=NH)-NHR8일 수 있고,
R41과 R42는 프탈로일 라디칼을 형성할 수 있고,
R43은 수소 및 C1-C4-알킬일 수 있고,
r은 0, 1, 2, 3, 4일 수 있고
G는 또한 2개 이하의 라디칼 R을 지닐 수 있는 페닐, NR11R12, 페닐-C1-C4-알킬-NH, 피롤리딘, 피페리딘, 1,2,5,6-테트라히드로피리딘, 모르폴린, 호모피페리딘, 피페라진 (또한, 알킬 라디칼 C1-C6-알킬에 의해 치환될 수 있음), 및 알킬 라디칼 C1-C6-알킬에 의해 치환될 수 있는 호모피페라진일 수 있으며,
R7은 수소, C1-C6-알킬, 페닐일 수 있으며, 이 고리는 또한 2개 이하의 라디칼 R71로 치환되는 것이 가능하며,
R71은 OH, C1-C6-알킬, O-C1-C4-알킬, 염소, 브롬, 요오드, 불소, CF3, 니트로, NH2일 수 있으며,
R8은 C1-C6-알킬, CF3, NR11R12, 페닐, 페닐-C1-C4-알킬일 수 있으며, 이 고리는 또한 2개 이하의 라디칼 R81로 치환되는 것이 가능하며,
R81은 OH, C1-C6-알킬, O-C1-C4-알킬, 염소, 브롬, 요오드, 불소, CF3, 니트로, NH2일 수 있으며,
R9는 수소, CO-R8, SO2-R8, CO2-R8, C1-C6-알킬, 페닐-C1-C4-알킬 및 페닐일 수 있으며, 이 페닐 고리는 또한 2개 이하의 라디칼 R91로 치환되는 것이 가능하며,
R91은 OH, C1-C6-알킬, O-C1-C4-알킬, 염소, 브롬, 요오드, 불소, CF3, 니트로, NH2일 수 있다.
화학식 I 및 II의 바람직한 화합물은, R1이 수소일 수 있고, R2가 수소 및C1-C4-알킬일 수 있고, D가 NR43및 O일 수 있고, p가 0 및 1일 수 있고, s가 0일 수 있고, p가 0인 경우 q가 0, 1 및 2일 수 있고, p가 1인 경우 q가 2 및 3일 수 있고, R42및 R43이 서로 독립적으로 수소 및 C1-C4-알킬일 수 있고, R7이 수소 및 페닐일 수 있고, R9가 수소, C1-C4-알킬 및 페닐-C0-C4-알킬일 수 있는 화합물이다.
A의 의미로는 인돌, 벤즈이미다졸, 피롤, 이미다졸, 푸란, 티오펜, 벤조티오펜, 벤조푸란, 피라졸, 티아졸, 벤조티아졸, 프탈이미드, 인다졸, 벤조트리아졸, 프탈라진, 인돌린, 이소인돌린, 피리딘, 퀴놀린, 피리미딘, 피리다진, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 나프탈렌, 이속사졸, 옥사졸, 이미다조피리딘, 피라진이 바람직하다.
화학식 I 및 II의 바람직한 화합물은,
A가 피리딘, 티오펜, 티아졸, 푸란, 인돌, 옥사졸, 피라졸, 피롤, 벤조푸란, 이미다졸, 벤조티오펜, 이속사졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 퀴놀린, 및 3개 이하의 라디칼 R3및 1개의 라디칼 R4로 치환될 수 있는 헤테로시클릭 계이며, 이 때
R3은 수소, 염소, 브롬, 요오드, 불소, COR8, CO2R8, SO2R8, 페닐-C1-C4-알킬, 포화, 불포화 또는 부분적으로 불포화일 수 있고 O-CO-R8기에 의해 치환될 수 있는 C1-C6쇄, 페닐 고리가 또한 3개 이하의 동일하거나 상이한 라디칼 R31에 의해 치환될 수 있는 페닐, 및 3개 이하의 동일하거나 상이한 라디칼 R32에 의해 치환될 수 있는 피리딜이고,
R4는 수소 및 (D)p-(E)s-(CH2)q-B이고, R3과 R4모두가 수소이지는 않은 화합물이다.
화학식 I 및 II의 바람직한 화합물은,
A가 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 퀴놀린, 티아졸, 티오펜, 피롤 및 피라졸, 및 라디칼 R3및 라디칼 R4에 의해 치환될 수 있는 헤테로시클릭 계이며, 이 때 R3은 수소, 염소, 브롬, 요오드, 불소, C1-C4-알킬이고, R4는 (D)p-(E)s-(CH2)q-B인 화합물이다.
특히 바람직한 화학식 I 및 화학식 II의 화합물은, A가 피리딘, 티오펜 및 티아졸, 및 라디칼 R4에 의해 치환될 수 있는 헤테로시클릭 계이며, 이 때 R4는 (D)p-(E)s-(CH2)q-B이고, R3은 수소인 화합물이다.
화학식 I 및 II의 화합물은, 라세미체, 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물 또는 부분입체 이성질체로서 사용될 수 있다. 거울상 이성질체적으로 순수한 화합물이 요구되는 경우, 이들 화합물들은 예를 들어 적합한 광학 활성의 염기 또는 산을 사용하여 화학식 I 및 II의 화합물 또는 이들의 중간체상의 고전적인 라세미체 분할을 수행함으로써 수득할 수 있다.
본 발명은 또한, 화학식 I 또는 II의 화합물의 메소머 또는 토토머인 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물과 적합한 산 또는 염기를 반응시킴으로써 얻을 수 있는 화학식 I 및 II의 화합물의 생리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 적합한 산 및 염기는, 예를 들어 문헌 [Fortschritte der Arzneimittelforschung, 1966, Birkhaeuser Verlag, Vol. 10, pp. 224-285]에 열거되어 있다. 이러한 예로는 염산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 인산, 메탄술폰산, 아세트산, 포름산, 말레산, 푸마르산 등, 및 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화칼륨 및 트리스를 들 수 있다.
프로드러그는 물질대사로 생체 내에서 화학식 I 및 II의 화합물로 변화되는 화합물을 의미한다. 전형적인 프로드러그는 아미노산, 에스테르 등의 인산염, 카르밤산염이다.
본 발명에 따른 화학식 I 및 II의 벤즈이미다졸의 제조는 하기 합성 반응식 1 내지 3에 약술되어 있는 여러가지 방법으로 수행할 수 있다.
페닐렌디아민과 알데히드를 축합시켜 벤즈이미다졸 VII을 얻는데, 이 반응은 에탄올 또는 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매 중에서, 승온, 대개는 80 내지 120℃에서 아세트산과 같은 산을 첨가하면서 수행하는 것이 바람직하다. 구리(II) 염과 같은 약산화제를 수용액 형태로 첨가하는 것이 이 반응에 유리하다.
페닐렌디아민 VIII에서 R이 NH2라면, 축합에 의해 직접 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물이 형성된다. 이와는 달리, R이 O-알킬이라면, 적절한 경우 승온 및 승압하에서 상기 에스테르를 암모니아와 반응시켜 아미드 I을 얻을 수 있다. 별법으로, 에스테르 VIII을 부탄올 및 에탄올의 알코올, 또는 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매 중에서 승온, 바람직하게는 80 내지 130℃에서 히드라진과 반응시켜 히드라지드 VIII (R=NHNH2)을 얻을 수 있고, 그 후 이것을 환류하에 알콜중 라니 니켈을 사용하는 것과 같은 환원 조건하에 환원시켜 아미드 I을 얻을 수 있다.
상기 반응식 1에 나타낸 알데히드 VI에 대한 대체물로서, 화합물 XI (반응식 2 참조)와 같은 산 또는 화합물 XIV (반응식 3 참조)와 같은 니트릴을 사용할 수도 있다. 이러한 유도체는 치환된 벤즈알데히드 VI의 제법과 유사하게 제조된다. 화합물 XI에서 출발하여, 화합물 VII로의 축합을 2 단계로 수행한다. 먼저, 산 XI을 아닐린 VIII과 펩티드형 커플링으로 반응시켜 아미드 XII을 얻는다. 이 반응을 위해, 예를 들어 문헌 [Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 제4판, E5, Chapter V] 및 문헌 [R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publisher, 1989, 972쪽 이하]에 열거되어 있는 통상적인 조건을 사용한다. 그 후, 디메틸포름아미드와 같은 용매의 존재 또는 부재하에 승온, 예컨대 60 내지 180℃에서 아세트산과 같은 산을 첨가하거나, 아세트산 그 자체 중에서 직접 벤즈이미다졸로의 고리화 반응을 수행한다.
페닐렌디아민 VIII과 니트릴 XIV와의 반응도 마찬가지로 통상적인 조건하에서 수행한다. 또한, 60 내지 200℃와 같은 승온에서 산을 첨가하거나 그밖의 다중인산과 함께 디메틸포름아미드와 같은 용매를 사용할 수 있다. 그러나, 문헌 [Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, E5, 페이지 1304 이하, J. Amer. Chem. Soc. 1957, 427 및 J. Org. Chem. 1987, 1017]에 기재된 바와 같이 벤조니트릴로부터 아미딘을 제조하는 통상적인 방법을 이용할 수도 있다.
상기 언급한 화학식 I 및 II의 치환된 벤즈이미다졸은 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 또는 PARP 효소 (EC 2.4.2.30)의 억제제이다.
상기 언급한 화학식 I 및 II의 치환된 벤즈이미다졸의 억제 작용은 문헌에 개시되어 있는 효소 분석을 이용하여 Ki값을 효과 지표로서 측정하였다. 화학식 I 및 II의 벤즈이미다졸의 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 또는 PARP 효소 (EC 2.4.2.30)에 대한 억제 작용을 이런 방식으로 측정하였다.
화학식 I 및 II의 치환된 벤즈이미다졸은 폴리(ADP-리보스) 신타제 (PARS)라고도 불려지는 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP)의 억제제이므로, 이들 효소의 증가된 활성과 관련이 있는 질병의 치료 및 예방에 사용할 수 있다.
PARP 효소, 예컨대 PARP II 및 PARP III 외에도 PARP 동위효소가 알려져 있다 (WO 제99/64572호).
벤즈이미다졸 I 및 II는 또한 놀랍게도 PARP II 효소에 대해 억제 효과를 나타낸다.
PARP 효소의 선택적 억제는 약물의 내성이 보다 크고 부작용이 덜하다는 면에서 바람직하다.
WO 제97/04771호에는 2-페닐벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 (NU 1070)이 PARP 및 PARP II 순의 크기로 Ki값을 갖는 PARP 및 PARP II 효소를 억제하는 것으로 기재되어 있지만, 벤즈이미다졸 I 및 II는 PARP 및 PARP II의 억제시 개선된 선택도를 나타낸다.
화학식 I 및 II의 화합물은 허혈 후 손상을 치료하고, 다양한 기관에서 예상되는 허혈을 예방하기 위한 약물을 제조하는 데 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화학식 I 및 II의 벤즈이미다졸은 허혈, 외상 (두개뇌외상), 다량 출혈, 거미막하 출혈 및 졸중 후 발생하는 신경퇴행성 질병, 및 다중-경색 치매, 알츠하이머병, 헌팅톤병과 같은 신경퇴행성 질병, 및 간질, 특히 전신성 간질성 발작 (예를 들면, 소발작 및 긴장성 간대성 발작) 및 부분 간질성 발작 (예를 들면, 측두엽 및 복합 부분 발작)의 치료 및 예방에 사용될 수 있으며, 또한, 심허혈 후 심장에 대한 손상 및 신장 허혈 후 신장에 대한 손상 (예를 들면, 급성 신장 부전, 급성 신부전증) 또는 신장이식 중에 및 후에 발생하는 손상의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 화학식 I 및 II의 화합물은 또한 급성 심근경색 및 (예컨대, TPA, 레테플라제 (Reteplase), 스트렙토키나제, 또는 기계적 레이저 또는 로타블레이터 등을 사용하는) 의약 용해 중에 및 후에 발생한 손상, 및 심장 판막 대체술, 동맥류 절제술 및 심장이식 중에 및 후에 발생한 미소경색을 치료하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 화학식 I 및 II의 벤즈이미다졸은 예를 들면, PTCA 및 우회로술과 같은 매우 좁은 관상 동맥의 재혈류, 및 매우 좁은 말초 동맥, 예를 들면 다리 동맥의 재혈류의 경우 치료를 위해서도 사용될 수 있다. 또한, 화학식 I 및 II의 벤즈이미다졸은 종양 및 그의 전이의 화학치료에, 류마티스성 관절염과 같은 류마티스성 질환 및 염증 치료, 및 진성 당뇨병 치료에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 제약 제제는 종래의 제약 부형제 외에 치료상 유효량의 화학식 I 및 II의 화합물을 포함한다.
국소 외용제, 예를 들면 산포제, 연고 또는 스프레이의 경우, 활성 성분은 통상의 농도로 존재할 수 있다. 활성 물질은 통상 0.001 내지 1 중량%, 바람직하게는 0.001 내지 0.1 중량%의 양으로 존재한다.
내복용인 경우, 제제는 단일 투여로 투여된다. 단일 투여로 체중 1 kg 당 0.1 내지 100 ㎎이 투여된다. 제제는 질환의 형태 및 심각도에 따라 매일 1회 이상 투여될 수 있다.
요구되는 투여 방법에 따라, 본 발명에 따른 제약 제제는 활성 성분 외에 통상적인 담체 및 희석제를 포함한다. 국소 외용을 위해, 에탄올, 이소프로판올, 에톡실화 피마자유, 에톡실화 수소화 피마자유, 폴리아크릴산, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트, 에톡실화 지방 알콜, 파라핀액, 바세린 및 양모지질 같은 제약 부형제를 사용할 수 있다. 내복용에 적절한 예에는 락토오스, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 전분, 탈크 및 폴리비닐피롤리돈이 있다.
토코페롤 및 부틸화 히드록시아니솔, 및 부틸화 히드록시톨루엔과 같은 산화방지제, 향 개질 첨가제, 안정화제, 유화제 및 윤활제도 함유할 수 있다.
활성 성분 외에 제제 내에 존재하는 물질 및 제약 제제의 제조에 사용되는 물질은 독성학적으로 허용가능하며, 각각의 활성 화합물과 상용성이다. 제약 제제는 통상적인 방법으로, 예를 들면 통상적인 부형제 및 희석제와 활성 성분을 혼합하여 제조된다.
제약 제제는 다양한 투여 방법, 예를 들면 경구, 비경구, 예컨대 정맥내 주입, 피하, 복강내 및 국소적으로 투여될 수 있다. 따라서, 정제, 에멀젼제, 주입 및 주사 액제, 페이스트제, 연고제, 겔제, 크림제, 로션제, 산포제 및 스프레이가 가능한 제제이다.
<실시예 A>
폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 또는 PARP 효소 (EC 2.4.2.30)의 억제
a) ELISA(엘리사)
물질: 엘리사 착색제: TMB 믹스 시그마(SIGMA) T-8540
96-웰 미세적정 플레이트 (FALCON Micro-Test IIIae 가요성 분석 플레이트, # 3912)를 히스톤(시그마, H-7755)으로 코팅하였다. 이 목적을 위해, 히스톤을 탄산염 완충액 (0.05 M Na2HCO3; pH 9.4) 중에 50 ㎍/㎖ 농도로 용해시켰다. 미세적정 플레이트의 각 웰 각각을 상기 히스톤 용액 150 ㎕와 함께 실온에서 2 시간 이상 또는 4 ℃에서 밤새 인큐베이션하였다. 그 후, 탄산염 완충액 중의 1% 농도의 BSA 용액 (시그마, A-7888) 150 ㎕를 실온에서 2 시간 동안 첨가함으로써 웰을 블록킹시켰다. 그 후, 세척 완충액 (1x PBS 중의 0.05% 트윈(Tween) 10; PBS(인산염 완충된 식염수; 깁코(Gibco) 주문 No. 10010): KH2PO40.21 g/l, NaCl 9 g/l, Na2HPO4·7H2O 0.726 g/l, pH 7.4)으로 3 회 세척하였다. 세척 단계는 모두 미세적정 플레이트 세척기("컬럼버스(Columbus)" 미세적정 플레이트 세척기, SLT-랩인스트루먼츠, 오스트리아) 중에서 수행하였다.
효소 반응에는 효소 반응 용액 및 기질 용액이 필요하였으며, 각각의 경우에 프리믹스 형태이었다. 이러한 용액의 절대량은 분석 웰의 의도된 개수에 따라 좌우되었다.
웰 당 효소 반응 용액의 조성:
- 4 ㎕의 PARP 반응 완충액 (1M 트리스-HCl pH 8.0, 100 mM MgCl2, 10 mM DTT)
- 20 ng의 PARP (인간 또는 소)
- 4 ㎕의 활성화 DNA (1 mg/ml; 시그마, D-4522)
- 40 ㎕ 이하의 H2O
웰 당 기질 용액의 조성:
- 5 ㎕의 PARP 반응 완충액 (10x)
- 0.8 ㎕의 NAD 용액 (10 mM, 시그마 N-1511)
- 44 ㎕의 H2O
1x PARP 반응 완충액에 억제제를 용해시켰다. 억제제를 보다 높은 농도로 용해시키는 데 종종 사용하는 DMSO는 2%의 최종 농도까지 문제가 없었다. 효소 반응을 위해, 효소 반응 용액 40 ㎕를 각각의 웰에 주입하고, 억제제 용액 10 ㎕와 함께 10 분 동안 인큐베이션하였다. 그 후, 기질 용액 50 ㎕를 각 웰에 첨가함으로써 효소 반응을 개시하였다. 반응은 실온에서 30 분 동안 수행시킨 후, 세척 완충액으로 3회 세척함으로써 중지시켰다.
사용한 1차 항체는 1:5000으로 희석한 특이성 안티-폴리(ADP-리보스) 항체였다. 희석은 항체 완충액 (PBS 중의 1% BSA; 0.05% 트윈 20) 중에서 수행하였다. 실온에서 1차 항체를 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 이어서, 세척 완충액으로 3회 세척한 후, 실온에서 2차 항체(퍼옥시다제와 커플링된 안티-마우스 IgG, Fab 프래그먼트, 베링거 만하임(Boehringer Mannheim, 주문 No. 1500.686, 퍼옥시다제와 커플링된 안티-래빗 IgG, 시그마, 주문 No. A-6154)를 항체 완충액에 1:10,000으로 희석하여 1 시간 동안 인큐베이션하였다. 세척 완충액으로 3회 세척한 후, 100 ㎕/웰의 착색제 (TMB 믹스 시그마)를 실온에서 약 15분 동안 사용하여 착색 반응을 수행하였다. 2M H2SO4100 ㎕를 첨가하여 착색 반응을 중지시켰다. 그 후, 엘리사(ELISA) 플레이트 판독기에서 즉시 측정하였다(EAR340AT "이지 리더(Easy Reader)", SLT-랩인스트루먼츠, 오스트리아)(450 nm 대 620 nm).
다양한 농도를 사용하여 투여-효과 곡선을 작성하여 억제제의 Ki를 측정하였다. 특정한 억제제 농도에 대하여 3 개의 값을 구하였다. 마이크로소프트ⓒ엑셀을 사용하여 계산하였다. 마이크로칼ⓒ오리진 소프트웨어(버젼 5.0)("S자형 피트(Sigmoidal Fit)")를 사용하여 IC50을 측정하였다. 이렇게 계산한 IC50수치를 "보정 억제제"를 사용하여 Ki 값으로 전환하였다. 또한 각각의 분석에서 "보정 억제제"를 측정하였다. "보정 억제제"의 Ki 값은 숙련자에게 익숙한 방식의 딕슨(Dixon) 도표의 분석에 의해 동일한 분석 시스템에서 측정하였다.
b) HTRF (동차 시분해 형광 분광(homogeneous time-resolved fluorescence)) 분석
HTRF PARP 분석에서, PARP에 의해 변성하기 위한 표적 단백질로서 히스톤을 XL665 형광표지염료를 사용하여 간접적으로 표시하였다. XL665 형광표지염료가 공간적으로 직접 근접하는 경우(이는 히스톤상의 폴리(ADP-리보스)에 결합함으로써 보장됨), 에너지 전달이 가능하였다. 따라서, 665 nm에서의 방사는 폴리(ADP-리보스)의 양에 등가인 결합한 항체의 양에 직접 비례하였다. 따라서, 측정된 신호는 PARP 활성에 상응하였다. 특별히 언급하지 않는 한 사용된 물질은 엘리사(상기 참조)에 사용한 물질과 동일하였다.
히스톤(시그마 M7755)을 헤페스(Hepes) 완충액 (50 mM, pH =7.5)중에 3 mg/㎖ 농도로 용해시켰다. 술포-NHS-LC-비오틴(피어스(Pierce), # 21335T)을 사용하여 비오틴첨가반응을 수행하였다. 히스톤 1 몰 당 비오틴 4 몰의 비율을 사용하였다. 인큐베이션 시간은 90 분이었다(실온). 그 후, 비오틴첨가된 히스톤을 헤페스 완충액 (50 mM, pH = 7.0) 중의 G25 SF HR10/10 컬럼(파마시아(Pharmacia), 17-0591-01)상에서 정제시켜 과잉의 비오틴첨가반응 시약을 제거하였다. 안티-폴리(ADP-리보스) 항체를 이관능성 커플링 시약을 사용하여 유로퓸 크립테이트로 표시하였다(로페즈 이.(Lopez E.) 등, Clin. Chem. 39/2, 196-201, 1993 미국 특허 제5,534,662호). G25 SF HR10/30 컬럼상에서 정제시켰다. 항체 1 몰 당 크립테이트 3.1 몰의 비율이 성취되었다. 수율은 25%였다. 결합체를 -80 ℃에서 0.1% BSA의 존재하에 인산염 완충액 중에 저장하였다(0.1 M, pH = 7).
효소 반응을 위해, 하기 성분을 각 웰에 피펫으로 첨가하였다.
- PARP HTRF 반응 완충액(50 mM 트리스-HCl pH 8.0, 10 mM MgCl2, 1 mM DTT) 중의 PARP 용액 10 ㎕ 및 PARP(인간 또는 소) 20 ng,
- PARP HTRF 반응 완충액(50 ㎍/ml) 중의 활성화 DNA(시그마 D4522) 10 ㎕
- PARP HTRF 반응 완충액(1.25 μM) 중의 비오틴첨가된 히스톤 10 ㎕
- PARP HTRF 반응 완충액 중의 억제제 10 ㎕
PARP HTRF 반응 완충액(400 μM) 중 NAD 용액 10 ㎕를 첨가하여 반응 개시 전에 상기 시약을 2 분 동안 예비인큐베이션시켰다. 반응 시간은 실온에서 30 분이었다.
그 후, "발색(Revelation)" 완충액 (100 mM, 트리스-HCl, pH 7.2, 0.2 M KF, 0.05% BSA) 중 PARP 억제제 (25 μM, Ki= 10 nM) 10 ㎕를 첨가함으로써 반응을 중지시켰다.
그 후,
-EDTA 용액 (시그마, E-7889, H2O 중 0.5 M) 10 ㎕
-"발색" 완충액 (15 내지 31.25 nM) 중의 Sa-XL665(패커드 인스트루먼츠(Packard Instruments)) 100 ㎕
-"발색" 완충액 (1.6 내지 3.3 nM) 중의 안티-PARP 크립테이트 50 ㎕
를 첨가하였다.
이로부터 30 분(최대 4 시간) 후, 측정이 가능하였다. "HTRF 발견 미세판 분석기(Discovery HTRF Microplate Analyzer)"(패커드 인스트루먼트츠)에서 측정하였다. 엘리사에 기재된 바와 같이 Ki 값을 계산하였다.
<실시예 B: 수용해도 측정>
측정하고자 하는 화합물을 소정 부피의 물에 바로 용해하고, 아세트산나트륨 용액을 사용하여 얻어진 용액의 pH를 5 내지 6으로 조정하여 시험하고자 하는 활성 성분의 농도를 얻었다. 시험 물질이 수용성염의 형태로 존재하지 않는다면, 이를 최소량의 디메틸 술폭시드에 용해시킨 후, 물로 희석한 후 (디메틸 술폭시드의 최종 농도 ≤1%), pH를 재조정하였다. NU 1076 (WO 97/04771)의 잠재 PARP 억제제는 0.01% 미만의 용해도를 나타낸 반면에, 본 발명에 따른 실시예 1은 0.5%를 초과하는 용해도를 나타내었다.
본 발명의 최상의 PARP 억제제로는 실시예 15, 16, 25, 36 및 37의 억제제가 있다.
본 발명은 신규한 벤즈이미다졸, 그의 제법, 및 약물 제조를 위한 폴리(ADP-리보스) 폴리머라제 또는 PARP (EC 2.4.2.30)의 억제제로서 이들의 용도에 관한 것이다.
<실시예 1>
2-피리딘-4-일벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
a) 에틸 2-피리딘-4-일벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
에틸 2,3-디아미노벤조에이트 1 g (5.5 mmol) 및 아세트산 0.7 ml (11.3 mmol)을 에탄올 15 ml중에 용해시켰다. 그 후, 에탄올 25 ml중에 용해시킨 피리딘-4-카르브알데히드 0.77 g (7.2 mmol)을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 그 후, 물 20 ml 중의 황산구리(II) 1.44 g (7.2 mmol)의 용액을 신속히 적가하였다. 혼합물을 환류하에 2 시간 동안 비등시켰다. 그 후, 반응 용액을 50 ℃로 냉각시켰다. 그 후, 32% 농도의 염산 2.25 ml를 첨가하였다. 그 후, 고온인 동안에 황화 나트륨 수화물 2.13 g (8.9 mmol)과 물 25 ml의 용액을 조심스럽게 적가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 생성된 침전물을 여과해내었다. 여과물을 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 알칼리화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물을 사용하여 세척하고, 진공중에서 건조 및 농축시켰다. 생성물 1.15 g을 수득하였다.
b) 2-피리딘-4-일벤즈이미다졸-4-카르보히드라지드
실시예 1a)의 생성물 1 g (3.7 mmol)을 부탄올 30 ml중에 용해시켰다. 히드라진 수화물 6 ml를 첨가하고, 혼합물을 환류하에 8 시간 동안 비등시켰다. 냉각 후, 반응 용액을 진공농축시켰다. 잔류물을 에테르와 함께 교반시키고, 흡인 여과해내어, 생성물 0.74 g을 수득하였다.
c) 2-피리딘-4-일벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
실시예 1b)의 생성물 0.7 g (2.8 mmol) 및 라니 니켈(수중 현탁액) 1.5 g을 디메틸포름아미드/물 (2/1) 45 ml중에서 100 ℃에서 8 시간 동안 가열하였다. 냉각 및 여과시킨 후, 여과물을 물로 희석시킨 후, 침전물을 흡인 여과해내었다. 생성물 0.16 g을 수득하였다.
<실시예 2>
2-피리딘-4-일벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 ×2 메탄술폰산
실시예 1의 화합물 61 mg (0.26 mmol)을 테트라히드로푸란 1 ml 중에 용해시키고, 물 5 ml 중에 용해된 메탄술폰산 25 mg (0.26 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 물로 희석시키고, 동결건조시켰다. 생성물 58 mg을 수득하였다.
<실시예 3>
2-(벤즈이미다졸-5-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
a) 2-(벤즈이미다졸-5-일)벤즈이미다졸-4-카르복실산
메틸 2,3-디아미노벤조에이트 2 g (12 mmol) 및 벤즈이미다졸-5-카르복실산 2 g (12 mmol)을 90 ℃로 예열된 다중인산 70 ml에 연속적으로 도입하였다. 그 후, 혼합물을 200 ℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 50 내지 60 ℃로 냉각시키고, 빙수에 조심스럽게 부었다. 생성된 침전물을 흡인 여과해내어 건조시켰다. 생성물 2.7 g을 수득하였다.
b) 에틸 2-(벤즈이미다졸-5-일)벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
실시예 3a)의 생성물 2.6 g (9.3 mmol)을 에탄올 100 ml중에서 교반한 후, 진한 황산 10 ml를 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 1 시간 동안 비등시켰다. 그 후, 반응 용액을 빙수에 조심스럽게 부었다. 생성된 용액을 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 알칼리화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 분리해내어 진공하에 건조 및 농축시켰다. 생성물 2.7 g을 수득하였다.
c) 2-(벤즈이미다졸-5-일)벤즈이미다졸-4-카르보히드라지드
실시예 3b)의 생성물 2.6 g (8.5 mmol)을 실시예 1b의 방법과 유사하게 히드라진 수화물과 반응시켰다. 생성물 1.4 g을 수득하였다.
d) 2-(벤즈이미다졸-5-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
실시예 3c)의 생성물 1.4 g을 실시예 1c)의 방법과 유사하게 라니 니켈로 처리하였다. 생성물 0.65 g을 수득하였다.
<실시예 4>
2-(1-(2-(N,N-디에틸아미노)에트-1-일)벤즈이미다졸-5-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 ×3 HCl
a) 에틸 1-(2-(N,N-디에틸아미노)-1-에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트
에틸 벤즈이미다졸-5-카르복실레이트 5.4 g (28.4 mmol), N-(2-클로로-1-에틸)-N,N-디에틸아민 9.8 g (56.8 mmol) 및 탄산칼륨 7.9 g (56.8 mmol)을 디메틸포름아미드 100 ml 중 및 100 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 그 후, 혼합물을 여과하고, 여과물을 진공농축시키고, 생성된 잔류물을 크로마토그래피(이동상: 에틸 아세테이트/아세톤 = 1/1)로 정제하였다. 생성물 이외에 에틸 3-(2-(N,N-디에틸아미노)-1-에틸)벤즈이미다졸-5-카르복실레이트를 함유하는 이성체 혼합물 2.6 g을 수득하였다.
b) 1-(2-(N,N-디에틸아미노)에트-1-일)벤즈이미다졸-5-카르복실산 ×2 HCl
실시예 4a)의 생성물 2.5 g (8.6 mmol)을 에탄올 50 ml 중에 용해시키고, 1 M 수산화나트륨 용액 50 ml를 첨가한 후, 환류하에 1 시간 동안 비등시켰다. 냉각 후, 반응 용액을 묽은 염산으로 중성화시키고, 진공농축시켰다. 이러한 방식으로 수득한 잔류물을 테트라히드로푸란과 메탄올 (1/1)의 혼합물과 교반하고, 여과하였다. 여과물을 진공농축시킨 후, 물에 용해시키고, 염산 2 당량을 첨가한 후, 동결건조시켰다. 이성체 혼합물 3.4 g을 수득하였다.
c) 메틸 2-아미노-3-(1-(2-(N,N-디에틸아미노)에트-1-일)벤즈이미다졸-5-카르복스아미도)벤조에이트
실온의 무수 디메틸포름아미드 100 ml 중 실시예 4b)의 생성물 3.3 g (9.9 mmol)에 메틸 2,3-디아미노벤조에이트 1.6 g (9.9 mmol), N-히드록시벤조트리아졸(HOBT) 0.44 g (3.3 mmol) 및 트리에틸아민 6.2 ml (44.4 mmol)을 연속적으로 첨가하였다. 그 후, 15 ℃에서 N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 (EDC) 1.9 g (9.9 mmol)을 분할첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공농축시켰다. 잔류물을물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성상을 분리해내고, 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 알칼리화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 유기상을 분리해내어 활성탄으로 처리하고, 여과하여 진공중에서 건조 및 농축시켰다. 이성체 혼합물인 생성물 1.5 g을 수득하였다.
d) 메틸 2-(1-(2-(N,N-디에틸아미노)에트-1-일)벤즈이미다졸-5-일)벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
실시예 4c의 생성물 1.5 g을 아세트산 75 ml 중에서 환류하에 1 시간 동안 비등시켰다. 그 후, 혼합물을 진공농축시켰다. 생성물 2.2 g을 수득하였다.
e) 2-(1-(2-(N,N-디에틸아미노)에트-1-일)벤즈이미다졸-5-일)벤즈이미다졸-4-카르보히드라지드
실시예 4d)의 생성물 2.2 g을 실시예 1b)의 방법과 유사하게 히드라진 수화물과 반응시켰다. 조생성물을 수득하고, 정제없이 더 반응시켰다.
f) 2-(1-(2-(N,N-디에틸아미노)에트-1-일)벤즈이미다졸-5-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 ×3 HCl
실시예 4e)의 생성물을 실시예 1c)의 방법과 유사하게 라니 니켈로 처리하였다. 조생성물을 고온의 이소프로판올중에 최종 용해시키고, 소량의 이소프로판올성 염화수소 용액을 첨가하였다. 생성물을 냉각결정화하였다. 이성체 혼합물 0.98 g을 수득하였다.
MS: m/e = 376 (M+).
<실시예 5>
2-(1-(2-(N,N-디에틸아미노)에트-1-일)인돌-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
a) 1-(2-(N,N-디에틸아미노에트-1-일)인돌-3-알데히드
수소화나트륨 (80% 농도) 1.1 g (45.4 mmol)을 0 ℃에서 무수 테트라히드로푸란 100 ml 중의 인돌-3-알데히드 5 g (34.5 mmol)의 용액에 분할 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 그 후, 무수 테트라히드로푸란 50 ml 중에 용해시킨 N-(2-클로로-1-에틸)-N,N-디에틸아민 7.4 g (68.9 mmol)을 적가하였다. 그 후, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 물 40 ml를 반응 용액에 적가하고(수소화 나트륨 주의), 유기 용매를 진공제거하였다. 잔류상을 물로 희석시키고, 에테르로 추출하였다. 이 유기상을 2 M 염산 및 물로 세척하고, 진공하에 건조 및 농축시켰다.
b) 메틸 2-(1-(2-(N,N-디에틸아미노)에트-1-일)인돌-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복실레이트
실시예 5a)의 생성물 1.9 g (7.8 mmol)과 메틸 2,3-디아미노벤조에이트 1 g (6 mmol)을 실시예 1a)의 방법과 유사하게 반응시켰다. 생성물 1.5 g을 수득하였다.
c) 2-(1-(2-(N,N-디에틸아미노)에트-1-일)인돌-3-일)벤즈이미다졸-4-카르보히드라지드
실시예 5b)의 생성물 1.5 g과 히드라진 수화물을 실시예 1b)의 방법과 유사하게 반응시켰다. 생성물 0.39 g을 수득하였다.
d) 2-(1-(2-(N,N-디에틸아미노)에트-1-일)인돌-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
실시예 5c)의 생성물 0.35 g을 실시예 1c)의 방법과 유사하게 라니 니켈로 처리하였다. 생성물 0.14 g을 수득하였다.
<실시예 6>
2-(피라진-2-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
디메틸포름아미드 50 ml 중 트리에틸아민 3.04 g (30 mmol) 및 2,3-디아미노벤즈아미드 1.68 g (7.5 mmol)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 피라진-2-카르복실산 0.93 g (7.5 mmol) 및 N-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) 1.01 g (7.5 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 15 분 동안 교반한 후, 혼합물을 0 ℃로 냉각시켰다. N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 (EDC) 1.44 g (7.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공농축시켰다. 잔류물을 염화메틸렌과 중탄산나트륨 포화 용액 사이에 분배시켰다. 수성상을 염화메틸렌을 사용하여 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 진공농축 후에 수득한 잔류물을 빙초산 50 ml 중에 용해시키고, 30 분 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공농축시키고, 잔류물을 디에틸 에테르중에서 교반하였다. 침전물을 여과제거하고, 40 ℃에서 진공건조시켰다.갈색의 결정 1.11 g을 수득하였다.
실시예 7 내지 11은 실시예 6과 유사하게 제조하였다.
<실시예 7>
2-(퀴놀린-6-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
<실시예 8>
2-(1-(2-(N,N-디에틸아미노)에트-1-일)피롤-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
<실시예 9>
2-(1-(N,N-디메틸아미노)나프탈렌-4-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 ×HCl
<실시예 10>
2-피리딘-3-일벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
<실시예 11>
2-(2-아미노메틸티아졸-4-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 ×HCl
<실시예 12>
2-이속사졸-5-일벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
테트라히드로푸란 5 ml 중의 에틸 클로로포르메이트 0.81 g (7.5 mmol)의 용액을 10 ℃에서 테트라히드로푸란 50 ml 중의 트리에틸아민 3.79 g (37.5 mmol) 및 이속사졸-5-카르복실산 0.85 g (7.5 mmol)의 용액에 적가하였다. -10 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 2,3-디아미노벤즈아미드 1.68 g (7.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공농축시켰다. 잔류물을 염화메틸렌과 중탄산나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 수성상을 염화메틸렌으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 진공농축 후에 수득한 잔류물을 빙초산 10 ml 중에 용해시키고, 100 ℃에서 60 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 포화 용액 사이에 분배시켰다. 유기상을 황산마그네슘 위에서 건조시키고 진공농축시켰다. 잔류물을 이소프로판올중에 용해시키고, 석유 에테르를 사용하여 생성된 침전물을 여과해내어, 석유 에테르로 세척하고 35 ℃에서 진공건조시켰다. 황색의 결정 120 mg을 수득하였다.
<실시예 13>
2-(2-(2-(N,N-디에틸아미노)에트-1-일아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 ×2 HCl
a) 에틸 2-(2-(N,N-디에틸아미노)에트-1-일아미노)니코티네이트 ×2 옥살산
디메틸포름아미드 50 ml 중의 에틸 2-클로로니코티네이트 1.86 g (0.01 mol), 1-(N,N-디에틸아미노)-2-아미노에탄 1.16 g (0.01 mol), 탄산칼륨 2.76 g (0.02 mol) 및 1 스패출라 팁의 18-크라운-6의 혼합물을 120 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 고형분을 제거한 후, 반응 혼합물을 진공농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 진공농축시켰다. 엷은 갈색의 오일을 이소프로판올중에 용해시키고, 옥살산을 사용하여 옥살레이트를 침전시켰다. 진공제거 및 진공건조시킨 후에 백색의 결정 2.2 g을 수득하였다.
b) 2-(2-(N,N-디에틸아미노)에트-1-일아미노)니코틴산
실시예 13 a)의 생성물의 유리 염기 1.15 g (4.33 mmol)을 메탄올 100 ml 중에 도입하고, 2 M 수산화나트륨 용액 100 ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공농축시키고, 2 M 염산 100 ml를 수성 잔류물에 첨가하였다. 이를 진공농축하여 생성물과 NaCl의 혼합물 12.47 g을 수득하였다.
c) 2-(2-(2-(N,N-디에틸아미노)에트-1-일아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 ×2 HCl
2,3-디아미노벤즈아미드 0.84 g (3.75 mmol)을 피리딘 35 ml 중에서 5 분 동안 교반한 후, 실시예 13b의 생성물 0.89 g (3.75 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 분 동안 교반하고, 0 ℃로 냉각시켰다. N'-(3-디메틸아미노프로필)-N-에틸카르보디이미드 (EDC) 0.72 g (3.75 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공농축시킨 후, 톨루엔과 함께 2 회 진공농축시켰다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 수성상을 1 M 수산화나트륨 용액을 사용하여 염기화시키고, 고상의 염화나트륨으로 포화시키고, 염화메틸렌으로 철저히 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공농축시켰다. 잔류물을 빙초산 2 ml 중에 용해시키고, 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 진공농축시킨 후의 잔류물을 염화메틸렌중에 용해시키고, 에테르성 염산 용액을 사용하여 염산염을 침전시키고, 이를 여과제거하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 35 ℃에서 진공건조시켰다. 황색의 분말 0.52 g을 수득하였다.
<실시예 14>
2-(2-((2-(N,N-디에틸아미노)에트-1-일)메틸아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 ×2 HCl
합성은 실시예 13과 유사하게 수행하였다.
<실시예 15>
2-(6-((2-(N,N-디에틸아미노)에트-1-일)메틸아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 ×2 HCl
합성은 실시예 13과 유사하게 수행하였다.
<실시예 16>
2-(6-(4-프로필피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
합성은 실시예 13과 유사하게 수행하였다.
<실시예 17>
2-(2-(3-(N,N-디에틸아미노)프로프-1-일아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 ×2 HCl
합성은 실시예 13과 유사하게 수행하였다.
<실시예 18>
2-(3-아미노티오펜-4-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 ×HCl
a) 4-tert-부틸옥시카르보닐아미노티오펜-3-카르복실산
에틸 4-아미노티오펜-3-카르복실레이트 2.76 g (0.022 mol)과 디-tert-부틸 디카르보네이트 4.81 g (0.022 mol)을 실온 및 테트라히드로푸란 100 ml 중에서 1 스패출러 팁의 4-N,N-디메틸아미노피리딘과 함께 8 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 5% 시트르산 용액으로 3 회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘 위에서 건조시킨 후, 진공농축시켰다. 잔류물을 에탄올 100 ml 중에 용해시키고, 2 M 수산화나트륨 용액 100 ml를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 진공농축시킨 후의 수성 잔류물을 2 M 염산 100 ml와 혼합하였다. 침전물을 여과제거하여 물로 세척하고, 40 ℃에서 진공건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 여과하였다. 여과 후, 여과물을 진공농축시켰다. 황색의 분말 0.85 g을 수득하였다.
b) 2-(3-아미노티오펜-4-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 ×HCl
염화메틸렌 5 ml 중의 에틸 클로로포르메이트 0.35 g (3.21 mmol)의 용액을 -10 ℃에서 염화메틸렌 25 ml 중의 트리에틸아민 1.67 g (16.05 mmol) 및 실시예 18a의 생성물 0.78 g (3.21 mmol)의 용액에 적가하였다. -10 ℃에서 1 시간 동안교반한 후, 2,3-디아미노벤즈아미드 0.72 g (3.21 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공농축시켰다. 잔류물을 염화메틸렌과 중탄산나트륨 포화 용액 사이에 분배시켰다. 수성상을 염화메틸렌으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 위에서 건조시켰다. 진공농축 후에 수득한 잔류물을 빙초산 10 ml 중에 용해시키고, 100 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공농축시키고, 잔류물을 소량의 에틸 아세테이트중에 용해시켰다. n-펜탄을 사용하여 생성된 침전물을 여과해내어 염화메틸렌 5 ml중에 용해시켰다. 4 M 디옥산 HCl 용액 5 ml를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 결정을 여과해내어, 염화메틸렌 및 디에틸 에테르로 세척하고 35 ℃에서 진공건조시켰다. 오커색의 결정 30 mg을 수득하였다.
<실시예 19>
2-(2-(2-(N,N-디에틸아미노)에트-1-일옥시)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 ×HCl
a) 에틸 2-(2-(N,N-디에틸아미노)에트-1-일옥시)니코티네이트 ×2 옥살산
디메틸포름아미드 25 ml 중의 에틸 2-히드록시니코티네이트 1.05 g (6.28 mmol), 2-브로모-N,N-디에틸에틸아민 ×HBr 1.64 g (6.28 mol), 탄산칼륨 1.74 g 및 1 스패출라 팁의 18-크라운-6을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 고형분을 제거하고, 침전물을 진공농축시켰다. 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기상을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 진공농축시켰다. 잔류물을 이소프로판올중에 용해시키고, 옥살산을 사용하여 옥살레이트를 침전시키고, 제거한 후, 이를 40 ℃에서 진공농축시켰다. 백색의 결정 2.2 g을 수득하였다.
b) 2-(2-(N,N-디에틸아미노)에트-1-일옥시)니코틴산
실시예 21a)의 생성물 0.87 g (3.27 mmol)을 실시예 13b와 유사하게 반응시켰다. 실시예 18b)의 생성물과 NaCl의 혼합물 3.54 g을 수득하였다.
c) 2-(2-(2-(N,N-디에틸아미노)에트-1-일옥시)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 ×HCl
2,3-디아미노벤즈아미드 1.68 g (7.5 mmol)과 실시예 21b의 생성물 1.79 g (7.5 mmol)을 실시예 13c와 유사하게 반응시켰다. 오커색의 분말 390 mg을 수득하였다.
<실시예 20>
2-(1-페닐술포닐피롤-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
a) 1-페닐술포닐피롤-3-카르브알데히드
톨루엔 50 ml중의 2,5-디메톡시테트라히드로푸란-3-카르브알데히드 5.91 g (0.037 mol), 페닐술폰아미드 5.80 g (0.037 mol) 및 1 스패출라 팁의 4-톨루엔술폰산을 더이상 물이 분리되어 나오지 않을 때까지 수도관을 이용하여 환류시켰다. 반응 혼합물을 물로 3 회 세척하였다. 유기상을 활성탄 및 실리카 겔을 첨가하여 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 진공농축시켰다. 갈색의 수지 7.68 g을 수득하였다.
b) 2-(1-페닐술포닐피롤-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
2,3-디아미노벤즈아미드 1.68 g (7.5 mmol)을 에탄올 100 ml 중 수산화칼륨 분말 0.84 g (15 mmol)의 용액에 첨가하였다. 5 분 동안 교반한 후, 빙초산 1.35 g (22.5 mmol)을 신속히 적가하고, 에탄올 20 ml 중 실시예 20a)의 생성물의 용액을 30 분에 걸쳐 적가하였다. 그 후, 물 20 ml 중 아세트산구리(II) 2.49 g (12.5 mmol)의 따뜻한 용액을 신속히 적가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 환류하였다. 그 후, 고형분을 여과제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌과 물 사이에 분배시켰다. 혼합물을 수성 암모니아를 사용하여 알칼리화하였다. 수성상을 염화메틸렌을 사용하여 추출하였다. 합한 유기상을 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 진공농축시켰다. 황색의 결정 0.82 g을 수득하였다.
<실시예 21>
2-피롤-3-일벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
메탄올 25 ml 중의 실시예 20b)의 생성물 0.5 g (1.36 mmol) 및 탄산칼륨 0.75 g의 혼합물 및 물 10 ml를 2 시간 동안 환류시켰다. 그 후, 반응 혼합물을진공농축시켰다. 잔류물을 중탄산나트륨 포화 용액으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 여러 차례 추출하였다. 황산마그네슘 위에서 건조시킨 후, 진공농축시켰다. 잔류물을 소량의 에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 중에 용해시키고, 생성물을 n-펜탄으로 침전시키고, 여과단리하여 30 ℃에서 진공건조시켰다. 황색의 결정 80 mg을 수득하였다.
<실시예 22>
2-(2-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-8-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
합성은 실시예 20b)와 유사하게 수행하였다.
<실시예 23>
2-(피라졸-4-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
4-피라졸카르복실산 0.56 g (5 mmol)을 디메틸포름아미드 20 ml 중 카르보닐디이미다졸 0.81 g (5 mmol)과 함께 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 피리딘 10 ml 중의 2,3-디아미노벤즈아미드 1.12 g (5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공농축시키고, 잔류물을 물과 함께 교반하였다. 침전물을 여과해내어 40 ℃에서 진공건조시킨 후, 100 ℃ 및 빙초산 10 ml 중에서 교반하였다. 진공건조시킨 후의 잔류물을 중탄산나트륨 포화 용액과 함께 교반하였다. 여과 후, 여과물을 톨루엔과 함께 여러 차례 진공농축시켰다. 잔류물을 테트로히드로푸란과 함께 교반하였다. 진공농축하여 황색 분말 150 mg을 수득하였다.
<실시예 24>
2-(2-(3-(N,N-디에틸아미노)프로프-1-일아미노)피리딘-4-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
a) tert-부틸 2-(3-(N,N-디에틸아미노)프로프-1-일아미노)이소니코티네이트
tert-부틸 2-클로로이소니코티네이트 1.02 g (4.77 mmol), 3-디에틸아미노-1-프로필아민 5 ml, 탄산칼륨 0.66 g (4.77 mmol), 1 스패출라 팁의 Cu 분말 및 1 스패출라 팁의 18-크라운-6을 4 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피(톨루엔/테트라히드로푸란/메탄올, 4/1/1 + 2.5% 트리에틸아민)시켜 엷은 갈색 오일 0.69 g을 수득하였다.
b) 2-(3-(N,N-디에틸아미노)프로프-1-일아미노)이소니코틴산 ×HCl
디옥산 7.5 ml 중 실시예 24a)의 생성물 0.5 g (1.63 mmol)의 용액 및 2 M 염산 7.5 ml를 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공농축시키고, 잔류물을 50 ℃에서 진공건조시켜 베이지색의 결정 0.43 g을 수득하였다.
c) 2-(2-(3-(N,N-디에틸아미노)프로프-1-일아미노)피리딘-4-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
실시예 24b)의 생성물 0.36 g (1.25 mmol)을 디메틸포름아미드와 피리딘(1:1)의 혼합물 10 ml 중에 도입하고, 15 분 동안 교반시켰다. 카르보닐디이미다졸 0.21 g (1.31 mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 혼합하였다. 그 후, 디메틸포름아미드/피리딘 5 ml 중 2,3-디아미노벤즈아미드 0.28 g (1.25 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공농축한 후의 잔류물을 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 포화 용액 사이에 분배시켰다. 유기상을 분리해내어, 황산마그네슘 위에서 건조시키고 진공농축시켰다. 잔류물을 100 ℃ 및 빙초산 20 ml 중에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공농축한 후의 잔류물을 플래시 크로마토그래피(톨루엔/테트라히드로푸란/메탄올, 4/1/1 + 2.5% 트리에틸아민)시켜 정제하였다. 이 방법으로 수득한 생성물을 소량의 아세톤에 용해시켰다. 디에틸 에테르를 사용하여 수득한 침전물을 분리해내어, 40 ℃에서 진공건조시켰다. 황색의 분말 0.22 g을 수득하였다.
<실시예 25>
2-(2-((2-(N,N-디에틸아미노)에트-1-일)메틸아미노)피리딘-4-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 ×1/2 푸마르산
합성은 실시예 24와 유사하게 수행하였다.
<실시예 26>
2-(2-(2-(N,N-디에틸아미노)에트-1-일아미노)피리딘-4-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 ×2 HCl
합성은 실시예 24와 유사하게 수행하였다.
<실시예 27>
2-(2-(2-(피롤리딘-1-일)에트-1-일아미노)피리딘-4-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
합성은 실시예 24와 유사하게 수행하였다.
<실시예 28>
2-(2-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-일아미노)피리딘-4-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 ×2 푸마르산
합성은 실시예 24와 유사하게 수행하였다.
<실시예 29>
2-(6-(2-(피롤리딘-1-일)에트-1-일아미노)피리딘-2-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
합성은 실시예 24와 유사하게 수행하였다.
<실시예 30>
2-(6-(3-(N,N-디에틸아미노)프로프-1-일아미노)피리딘-2-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
합성은 실시예 24와 유사하게 수행하였다.
<실시예 31>
2-(6-(2-(N,N-디에틸아미노)에트-1-일아미노)피리딘-2-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 × 1/2 푸마르산
합성은 실시예 24와 유사하게 수행하였다.
<실시예 32>
2-(6-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-일아미노)피리딘-2-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
합성은 실시예 24와 유사하게 수행하였다.
MS: m/e = 394 (M++ H)
<실시예 33>
2-(6-(2-((N,N-디에틸아미노)에트-1-일)메틸아미노)피리딘-2-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 ×3 푸마르산
합성은 실시예 24와 유사하게 수행하였다.
<실시예 34>
2-(2-(4-페닐피페라진-1-일)피리딘-5-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 ×2 HCl
a) 에틸 6-(4-페닐피페라진-1-일)니코티네이트
에틸 6-클로로니코티네이트 3.72 g (0.02 mol)과 N-페닐피페라진 6.44 g (0.04 mol)의 혼합물을 100 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공농축시켰다. 잔류물을 이소프로판올과 함께 교반하였다. 황색의 고형분 7.8 g을 수득하였다.
b) 6-(4-페닐피페라진-1-일)니코틴산
실시예 13b)와 유사하게 실시예 34b)의 생성물 2.8 g을 수득하였다.
c) 2-(2-(4-페닐피페라진-1-일)피리딘-5-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
실시예 34b)의 생성물 2.27 g (0.008 mol) 및 2,3-디아미노벤즈아미드 1.79g (0.008 mol)을 실시예 24c)와 유사하게 반응시켰다. 갈색의 고형분 0.25 g을 수득하였다.
<실시예 35>
2-(2-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-5-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 ×2 HCl
합성은 실시예 34와 유사하게 수행하였다.
<실시예 36>
2-(2-(4-tert-부틸피페라진-1-일)피리딘-5-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
합성은 실시예 34와 유사하게 수행하였다.
<실시예 37>
2-(2-(4-n-부틸피페라진-1-일)피리딘-5-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 ×HCl
합성은 실시예 34와 유사하게 수행하였다.
<실시예 38>
2-(2-(피페리딘-1-일)피리딘-5-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
합성은 실시예 34와 유사하게 수행하였다.
MS: m/e = 322 (M++ H)
<실시예 39>
2-(2-(피롤리딘-1-일)피리딘-5-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
합성은 실시예 34와 유사하게 수행하였다.
MS: m/e = 308 (M++ H)
<실시예 40>
2-(2-(2-(피롤리딘-1-일)에트-1-일아미노)피리딘-5-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
합성은 실시예 34와 유사하게 수행하였다.
MS: m/e = 351 (M++ H)
<실시예 41>
2-(2-(피페라진-1-일)피리딘-5-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
합성은 실시예 34와 유사하게 수행하였다.
MS: m/e = 323 (M++ H)
<실시예 42>
2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-5-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
합성은 실시예 34와 유사하게 수행하였다.
MS: m/e = 337 (M++ H)
<실시예 43>
2-(2-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-5-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
합성은 실시예 34와 유사하게 수행하였다.
MS: m/e = 351 (M++ H)
<실시예 44>
2-(2-(2-(피페리딘-1-일)에트-1-일아미노)피리딘-5-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
합성은 실시예 34와 유사하게 수행하였다.
MS: m/e = 365 (M++ H)
<실시예 45>
2-(2-(3-(N,N-디메틸아미노)프로프-1-일아미노)피리딘-5-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
합성은 실시예 34와 유사하게 수행하였다.
MS: m/e = 367 (M++ H)
<실시예 46>
2-(2-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-일아미노)피리딘-5-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
합성은 실시예 34와 유사하게 수행하였다.
MS: m/e = 394 (M++ H)
<실시예 47>
2-(2-(2-(N,N-디에틸아미노)에트-1-일아미노)피리딘-5-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
합성은 실시예 34와 유사하게 수행하였다.
MS: m/e = 353 (M++ H)
<실시예 48>
2-(6-(2-(N,N-디에틸아미노)에트-1-일옥시)피리딘-2-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 ×푸마르산
a) tert-부틸 6-(2-(N,N-디에틸아미노)에트-1-일옥시)피콜리네이트
디에틸아미노에탄올 1.03 g을 디메틸포름아미드 25 ml중에 도입하였다. 실온에서, 수소화나트륨 (흰색 오일중 60% 현탁액) 0.22 g (9.26 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 디메틸포름아미드 20 ml 중 tert-부틸 6-브로모피콜리네이트 2.03 g (8.882 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 과잉의 수소화나트륨을 물로 분해시킨 후, 반응 혼합물을 진공농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(톨루엔/테트라히드로푸란/메탄올, 4/1/1 + 2.5% 트리에틸아민)에 의해 정제시켰다. 엷은 갈색의 오일 0.67 g을 수득하였다.
b) 디옥산 7.5 ml 중 실시예 42a)의 생성물 0.55 g (2.07 mmol)의 용액 및 2 M 염산 7.5 ml를 100 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공농축시키고, 잔류물을 50 ℃에서 진공건조시켜 황색의 수지 0.58 g을 수득하였다.
c) 2-(6-(2-(N,N-디에틸아미노)에트-1-일옥시)피리딘-2-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 ×푸마르산
실시예 42b)의 생성물 0.49 g (1.78 mmol)과 2,3-디아미노벤즈아미드 0.40 g (1.78 mmol)을 실시예 24c)와 유사하게 반응시켰다. 잔류물을 이소프로판올중에 용해시키고, 푸마르산을 사용하여 푸마르산염을 침전시켰다. 황색의 분말 40 mg을 수득하였다.
<실시예 49>
2-(6-(2-(피페리딘-1-일)에트-1-일옥시)피리딘-2-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
a) 에틸 6-(2-(피페리딘-1-일)에트-1-일옥시)피콜리네이트 ×HCl
디메틸포름아미드 25 ml 중 1 스패출라 팁의 18-크라운-6, 에틸 6-히드록시피콜리네이트 1.50 g (9 mmol), 2-클로로에틸피페리딘 1.33 g (9 mmol) 및 탄산칼륨 2.49 g (18 mmol)의 혼합물을 120 ℃에서 6 시간 동안 교반하였다. 고형분을제거한 후, 반응 혼합물을 진공농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 1 M 에테르성 염산 용액을 혼탁액에 첨가하였다. 디에틸 에테르를 사용하여 염산염을 침전시켰다. 여과 및 테트라히드로푸란을 사용한 세척 후, 잔류물을 35 ℃에서 진공건조시켰다. 흰색의 결정 1.97 g을 수득하였다.
b) 6-(2-(피페리딘-1-일)에트-1-일옥시)피콜린산
실시예 43a)의 생성물 1.77 g (5.62 mmol)을 실온 및 에탄올 25 ml 중에서 2 M 수산화나트륨 용액 25 ml와 함께 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 2 M 염산 25 ml와 함께 혼합한 후, 진공농축시켰다. 잔류물을 디메틸포름아미드로 추출하고, 여과물을 진공농축시켰다. 잔류물을 소량의 에탄올중에 용해시키고, 생성물을 디에틸 에테르로 침전시켰다. 베이지색 분말 1.13 g을 수득하였다.
c) 2-(6-(2-(피페리딘-1-일)에트-1-일옥시)피리딘-2-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 ×1/2 푸마르산
실시예 43b)의 생성물 1.08 g (4.31 mmol)과 2,3-디아미노벤즈아미드 0.97 g (4.31 mmol)을 실시예 24c)와 유사하게 반응시켰다. 플래시 크로마토그래피(톨루엔/테트라히드로푸란/메탄올, 4/1/1 + 2.5% 트리에틸아민)에 의해 정제시켰다. 이 방식으로 수득한 조생성물을 이소프로판올 중에 용해시키고, 푸마르산을 사용하여 반푸마르산염을 침전시켰다. 베이지색 결정 0.71 g을 수득하였다.
<실시예 50>
2-(6-(3-(N-벤질-N-메틸아미노)프로프-1-일옥시)피리딘-2-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
합성은 실시예 49와 유사하게 수행하였다.
<실시예 51>
2-(6-(3-(N,N-디에틸아미노)프로프-1-일옥시)피리딘-2-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
합성은 실시예 49와 유사하게 수행하였다.
<실시예 52>
2-(6-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-일옥시)피리딘-2-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 ×2 푸마르산
합성은 실시예 49와 유사하게 수행하였다.
<실시예 53>
2-(2-(3-(N,N-디에틸아미노)프로프-1-일옥시)피리딘-5-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드 ×HCl
합성은 실시예 49와 유사하게 수행하였다.
<실시예 54>
2-(2-(벤질옥시)피리딘-5-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
합성은 실시예 49와 유사하게 수행하였다.
MS: m/e = 345 (M++H)
<실시예 55>
2-(2-(3-(N-벤질-N-메틸아미노)프로프-l-일옥시)피리딘-5-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
합성은 실시예 49와 유사하게 수행하였다.
MS: m/e = 416 (M++H)
<실시예 56>
2-(2-(3-(4-메틸피페라진-l-일)프로프-1-일옥시)피리딘-5-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
합성은 실시예 49와 유사하게 수행하였다.
MS: m/e = 395 (M++H)
<실시예 57>
2-(2-(2-피페리딘-1-일에트-1-일옥시)피리딘-5-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
합성은 실시예 49와 유사하게 수행하였다.
MS: m/e = 366 (M++H)
<실시예 58>
2-(2-(2-(N,N-디에틸아미노)에트-1-일옥시)피리딘-5-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
합성은 실시예 49와 유사하게 수행하였다.
MS: m/e = 254 (M++H)
<실시예 59>
2-(2-(4-벤질아미노페닐옥시)피리딘-5-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
합성은 실시예 49와 유사하게 수행하였다.
MS: m/e = 436 (M++H)
실시예 60 내지 133의 합성은 하기의 방법에 의해 자동 병렬 합성으로 수행하였다.
알데히드 (0.2 mmol) 및 2,3-디아미노벤즈아미드 (0.2 mmol)를 Na2S205(0.26 mmol)와 함께 디메틸포름아미드 5 ml 중에 도입하고, 140 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 진공하에 용매를 제거한 후의 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물 및 1 N 수성 HCl로 세척하였다. HCl 수성상을 중탄산나트륨 포화 용액으로 중성화시키고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 진공농축시킨 후, 조생성물을 크로마토그래피에 의해 정제시켰다.
<실시예 60>
2-(2-(4-메틸페닐)옥사졸-4-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 319 (M++H)
<실시예 61>
2-(l-(4-플루오로페닐)-5-메틸피라졸-4-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 336 (M++H)
<실시예 62>
2-(l-(4-클로로페닐)피라졸-5-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 339 (M++H)
<실시예 63>
2-(2-(4-클로로페닐)옥사졸-4-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 340 (M++H)
<실시예 64>
2-(3-프로필이속사졸-5-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 271 (M++H)
<실시예 65>
2-(3-에틸옥시카르보닐피라졸-5-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 300 (M++H)
<실시예 66>
2-(l-(4-브로모페닐)피롤-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 382 (M++H)
<실시예 67>
2-((5-아세틸옥시메틸)푸란-2-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 300 (M++H)
<실시예 68>
2-(N-메틸인돌-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 291 (M++H)
<실시예 69>
2-피롤-2-일벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 227 (M++H)
<실시예 70>
2-(2-메틸-5-니트로인돌-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 338 (M++H)
<실시예 71>
2-(N-아세틸인돌-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 319 (M++H)
<실시예 72>
2-(5-클로로인돌-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 311 (M++H)
<실시예 73>
2-(1-(4-메톡시페닐)피롤-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 333 (M++H)
<실시예 74>
2-(1,2,5-트리메틸피롤-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 269 (M++H)
<실시예 75>
2-(2-메틸인돌-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 291 (M++H)
<실시예 76>
2-(3-페닐피라졸-4-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 304 (M++H)
<실시예 77>
2-(6-메톡시카르보닐인돌-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 335 (M++H)
<실시예 78>
2-(2-에틸이미다졸-4-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 255 (M++H)
<실시예 79>
2-(4-(2,6-디플루오로페닐-l-카르보닐)-l-메틸피롤-2-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 381 (M++H)
<실시예 80>
2-(4-(4-플루오로페닐-1-카르보닐)-l-메틸피롤-2-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 363 (M++H)
<실시예 81>
2-(1-메틸-4-(페닐-l-카르보닐)피롤-2-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 345 (M++H)
<실시예 82>
2-(1-(4-클로로페닐)피롤-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 338 (M++H)
<실시예 83>
2-(2-(2,4-디클로로페닐)옥사졸-4-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 374 (M++H)
<실시예 84>
2-(1-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 387 (M++H)
<실시예 85>
2-(2,5-디브로모티엔-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 402 (M++H)
<실시예 86>
2-(2-페닐옥사졸-4-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 305 (M++H)
<실시예 87>
2-(3-히드록시-5-히드록시에틸-2-메틸피리딘-4-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 299 (M++H)
<실시예 88>
2-(l-(2,3,4-트리클로로페닐)피롤-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 407 (M++H)
<실시예 89>
2-(인돌-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 277 (M++H)
<실시예 90>
2-(1-(4-클로로-2-니트로페닐)피롤-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 385 (M++H)
<실시예 91>
2-(6-메틸피리딘-2-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 253 (M++H)
<실시예 92>
2-(1-(벤질아미노카르보닐메틸)피롤-2-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 374 (M++H)
<실시예 93>
2-(4-메틸-5-(4-트리플루오르메틸페닐)이속사졸-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 387 (M++H)
<실시예 94>
2-(1-페닐피라졸-4-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 304 (M++H)
<실시예 95>
2-(1-(4-클로로페닐)피라졸-4-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 339 (M++H)
<실시예 96>
2-(5-메틸-l-페닐피라졸-4-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 318 (M++H)
<실시예 97>
2-(l-(3-시아노-4-메톡시피리딘-2-일)피롤-2-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 359 (M++H)
<실시예 98>
2-(l-(4-톨릴술포닐)인돌-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 431 (M++H)
<실시예 99>
2-(5-메톡시인돌-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 307 (M++H)
<실시예 100>
2-(2-페닐이미다졸-4-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 304 (M++H)
<실시예 101>
2-(l-(2-니트로페닐술포닐)피롤-2-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 412 (M++H)
<실시예 102>
2-(4-브로모-l-(4-클로로페닐메틸)피라졸-5-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 431 (M++H)
<실시예 103>
2-(2-(4-플루오로페닐카르보닐)벤조푸란-5-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 400 (M++H)
<실시예 104>
2-(1-(2,4-디플루오로페닐술포닐)피롤-2-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 403 (M++H)
<실시예 105>
2-(1-(4-메틸페닐)피롤-2-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 317 (M++H)
<실시예 106>
2-(4-(4-클로로페닐카르보닐)-l-메틸피롤-2-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 380 (M++H)
<실시예 107>
2-(2-(4-플루오로페닐)인돌-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 371 (M++H)
<실시예 108>
2-(3,7-디클로로퀴놀린-8-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 358 (M++H)
<실시예 109>
2-(5-클로로-3-메틸-1-페닐피라졸-4-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 353 (M++H)
<실시예 110>
2-(5-메틸푸란-2-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 242 (M++H)
<실시예 1ll>
2-(1-(2-클로로페닐)-5-트리플루오로메틸피라졸-4-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 407 (M++H)
<실시예 112>
2-(l-(2,4-디클로로페닐)-5-트리플루오로메틸피라졸-4-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 441 (M++H)
<실시예 113>
2-(1-tert-부틸피라졸-4-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 284 (M++H)
<실시예 114>
2-(5-메틸이미다졸-4-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 242 (M++H)
<실시예 115>
2-(4-클로로-5-니트로벤조티오펜-2-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 374 (M++H)
<실시예 116>
2-(1-디메틸아미노-3-메톡시이소퀴놀린-4-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 362 (M++H)
<실시예 117>
2-(l-프탈이미도부틸인돌-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 478 (M++H)
<실시예 118>
2-(1-메틸피라졸-4-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 242 (M++H)
<실시예 119>
2-(1-(2,6-디메틸페닐)피롤-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 331 (M++H)
<실시예 120>
2-(2-디메틸아미노티아졸-5-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 288 (M++H)
<실시예 121>
2-(l-tert-부틸피롤-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 283 (M++H)
<실시예 122>
2-(3-부트-2-일이속사졸-5-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 285 (M++H)
<실시예 123>
2-(3-이소-부틸이속사졸-5-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 284 (M++H)
<실시예 124>
2-(3-(4-tert-부틸페닐)이속사졸-5-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 361 (M++H)
<실시예 125>
2-(3-tert-부틸이속사졸-5-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 285 (M++H)
<실시예 126>
2-(3-페닐이속사졸-5-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 305 (M++H)
<실시예 127>
2-(3-tert-부틸-5-페닐이속사졸-4-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 361 (M++H)
<실시예 128>
2-(1-(4-클로로페닐)-5-메틸피라졸-4-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 353 (M++H)
<실시예 129>
2-(l-(4-클로로페닐)-3-메틸피라졸-4-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 353 (M++H)
<실시예 130>
2-(1-(4-브로모페닐)피라졸-4-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 383 (M++H)
<실시예 131>
2-(1-(4-클로로페닐)-3,5-디메틸피라졸-4-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 366 (M++H)
<실시예 132>
2-(l-(4-메톡시페닐)-5-트리플루오로메틸피라졸-4-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 402 (M++H)
<실시예 133>
2-(4-메틸-5-페닐이속사졸-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
MS: m/e = 319 (M++H)
본 발명에 따른 하기의 화합물은 상기 기재된 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
1. 2-피리딘-2-일벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
2. 2-(2-(2-(N,N-디메틸아미노)에트-1-일아미노)피리딘-3-일벤즈이미다졸-4-
카르복스아미드
3. 2-(2-(2-피롤리딘-1-일에트-1-일아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-
카르복스아미드
4. 2-(2-(2-피페리딘-1-일에트-1-일아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-
카르복스아미드
5. 2-(2-(2-호모피페리딘-1-일에트-1-일아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-
카르복스아미드
6. 2-(2-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에트-1-일아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
7. 2-(2-(2-피페라진-1-일-에트-1-일아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-
카르복스아미드
8. 2-(2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에트-1-일아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
9. 2-(2-(2-(4-벤질피페라진-1-일)에트-1-일아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
10. 2-(2-(2-(N,N-디메틸아미노)에트-1-일)메틸아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
11. 2-(2-(2-피롤리딘-1-일에트-1-일)메틸아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
12. 2-(2-(2-피페리딘-1-일에트-1-일)메틸아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
13. 2-(2-(2-호모피페리딘-1-일에트-1-일)메틸아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
14. 2-(2-(2-(4-페닐피페리딘-1-일)에트-1-일)메틸아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
15. 2-(2-(2-피페라진-1-일에트-1-일)메틸아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
16. 2-(2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에트-1-일)메틸아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
17. 2-(2-(2-(4-벤질피페라진-1-일)에트-1-일)메틸아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
18. 2-(2-(3-(N,N-디메틸아미노)프로프-1-일아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
19. 2-(2-(3-피롤리딘-1-일프로프-1-일아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
20. 2-(2-(3-피페리딘-1-일프로프-1-일아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
21. 2-(2-(3-호모피페리딘-1-일프로프-1-일아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
22. 2-(2-(3-(4-페닐피페리딘-1-일)프로프-1-일아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
23. 2-(2-(3-피페라진-1-일프로프-1-일아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
24. 2-(2-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-일아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
25. 2-(2-(3-(4-벤질피페라진-1-일)프로프-1-일아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
26. 2-퀴녹살린-2-일벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
27. 2-벤조푸란-2-일벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
28. 2-벤조트리아졸-5-일벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
29. 2-티아졸-2-일벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
30. 2-피리다진-4-일벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
31. 2-(1-(2-(N,N-디에틸아미노)에트-1-일)피롤-2-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
32. 2-(4-히드록시피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
33. 2-(4-메톡시피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
34. 2-(4-벤질옥시피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
35. 2-(4-(2-(N,N-디메틸아미노)에트-1-일옥시)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
36. 2-(4-(2-(N,N-디에틸아미노)에트-1-일옥시)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
37. 2-(4-(3-(N,N-디메틸아미노)프로프-1-일옥시)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
38. 2-(4-(3-(N,N-디에틸아미노)프로프-1-일옥시)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
39. 2-(4-(2-피롤리딘-1-일에트-1-일)옥시피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
40. 2-(4-(3-피롤리딘-1-일프로프-1-일옥시)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
41. 2-(4-(2-피페리딘-1-일에트-1-일옥시)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
42. 2-(4-(3-피페리딘-1-일프로프-1-일옥시)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
43. 2-(4-(2-피페라진-1-일에트-1-일옥시)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
44. 2-(4-(3-피페라진-1-일프로프-1-일옥시)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
45. 2-(4-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에트-1-일옥시)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
46. 2-(4-(3-(4-메틸피페라진-1-일)프로프-1-일옥시)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
47. 2-(4-(2-(4-벤질피페라진-1-일)에트-1-일옥시)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
48. 2-(4-(3-(4-벤질피페라진-1-일)프로프-1-일옥시)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
49. 2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
50. 2-(4-(4-벤질피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
51. 2-(4-(4-에틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
52. 2-(4-(4-부틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
53. 2-(6-(3-(N,N-디메틸아미노)프로프-1-일아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
54. 2-(6-((3-(N,N-디메틸아미노)프로프-1-일)메틸아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
55. 2-(6-(2-(N,N-디메틸아미노)-에트-1-일아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
56. 2-(6-((2-(N,N-디메틸아미노)에트-1-일)메틸아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
57. 2-(6-(3-(피페라진-1-일)프로프-1-일아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
58. 2-(6-(3-(4-에틸피페라진-1-일)프로프-1-일아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
59. 2-(6-(3-(4-벤질피페라진-1-일)프로프-1-일아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
60. 2-(6-((3-(피페라진-1-일)프로프-1-일)메틸아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
61. 2-(6-((3-(4-에틸피페라진-1-일)프로프-1-일)메틸아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
62. 2-(6-((3-(4-벤질피페라진-1-일)프로프-1-일)메틸아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
63. 2-(6-(3-(호모피페라진-1-일)프로프-1-일아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
64. 2-(6-(3-(4-메틸호모피페라진-1-일)프로프-l-일아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
65. 2-(6-(3-(4-에틸호모피페라진-1-일)프로프-1-일아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
66. 2-(6-(3-(4-벤질호모피페라진-1-일)프로프-1-일아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
67. 2-(6-((3-(호모피페라진-1-일)프로프-1-일)메틸아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
68. 2-(6-((3-(4-메틸호모피페라진-1-일)프로프-1-일)메틸아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
69. 2-(6-((3-(4-에틸호모피페라진-1-일)프로프-1-일)메틸아미노))피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
70. 2-(6-((3-(4-벤질호모피페라진-1-일)프로프-1-일)메틸아미노)피리딘- 3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
71. 2-(6-(2-(피페라진-1-일)에트-1-일아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
72. 2-(6-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에트-1-일아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
73. 2-(6-(2-(4-에틸피페라진-1-일)에트-1-일아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
74. 2-(6-(2-(4-벤질피페라진-1-일)에트-1-일아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
75. 2-(6-((2-(피페라진-1-일)에트-l-일)메틸아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
76. 2-(6-((2-(메틸피페라진-l-일)에트-1-일)메틸아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
77. 2-(6-((2-(4-에틸피페라진-1-일)에트-l-일)메틸아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
78. 2-(6-((2-(4-벤질피페라진-1-일)에트-1-일)메틸아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
79. 2-(6-(2-(호모피페라진-1-일)에트-1-일아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
80. 2-(6-(2-(4-메틸호모피페라진-1-일)에트-1-일아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
81. 2-(6-(2-(4-에틸호모피페라진-1-일)에트-1-일아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
82. 2-(6-(2-(4-벤질호모피페라진-1-일)에트-1-일아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
83. 2-(6-((2-(호모피페라진-1-일)에트-1-일)메틸아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
84. 2-(6-((2-(4-메틸호모피페라진-1-일)에트-1-일)메틸아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
85. 2-(6-((2-(4-에틸호모피페라진-1-일)에트-1-일)메틸아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
86. 2-(6-((2-(4-벤질호모피페라진-1-일)에트-1-일)메틸아미노)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
87. 2-(6-(호모피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
88. 2-(6-(4-메틸호모피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
89. 2-(6-(4-에틸호모피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
90. 2-(6-(4-프로필호모피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
91. 2-(6-(4-부틸호모피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
92. 2-(6-(4-tert-부틸호모피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
93. 2-(6-(4-페닐호모피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
94. 2-(6-(4-벤질호모피페라진-1-일)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
95. 2-(6-(호모피페리딘-1-일)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드
96. 2-(6-(모르폴린-4-일)피리딘-3-일)벤즈이미다졸-4-카르복스아미드

Claims (22)

  1. 하기 화학식 I 또는 II의 화합물 및 그의 토토머형, 가능한 거울상 이성질체형 및 부분입체 이성질체형, 및 그의 프로드러그(prodrug).
    <화학식 I>
    <화학식 II>
    식 중, A는 나프탈렌, 최대 15개의 탄소 원자 및 N, O, S로 이루어진 군에서 선택된 4개 이하의 헤테로원자를 포함하고, 고리가 추가로 2개 이하의 옥소기를 지닐 수 있는 모노시클릭 방향족, 바이시클릭 및 트리시클릭 방향족 또는 부분 방향족 헤테로시클릭 계이고, A는 또한 3개 이하의 상이하거나 동일한 라디칼 R3및 추가로 1개의 라디칼 R4에 의해 치환될 수 있으며,
    R1은 수소, 염소, 불소, 브롬, 요오드, 분지 및 비분지 C1-C6-알킬, OH, 니트로, CF3, CN, NR11R12, NH-CO-R13, O-C1-C4-알킬이며, 이 때, R11및 R12는 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬이며, R13은 수소, C1-C4-알킬, 페닐-C1-C4-알킬 또는 페닐이고,
    R2는 수소, 분지 및 비분지 C1-C6-알킬이고,
    R3은 수소, 염소, 브롬, 요오드, 불소, CF3, OCF3, 니트로, NH2, CO-R8, CO2R8, SO2-R8, OH, O-C1-C4-알킬, 페닐-O-C0-C4-알킬-O-, 포화, 불포화 또는 부분적으로 불포화일 수 있고 또한 라디칼 R33에 의해 치환될 수 있는 C1-C6쇄, 페닐 고리가 또한 3개 이하의 동일하거나 상이한 라디칼 R31에 의해 치환될 수 있는 페닐, 및 3개 이하의 라디칼 R32에 의해 치환될 수 있는 피리딜이며,
    R31은 OH, C1-C6-알킬, O-C1-C4-알킬, 염소, 브롬, 요오드, 불소, CF3, 니트로, NH2이며,
    R32는 OH, C1-C6-알킬, O-C1-C4-알킬, 염소, 브롬, 요오드, 불소, CF3, 니트로, NH2, CN이며,
    R33은 CO-NH-R8, OH, O-C1-C6-알킬, O-CO-R8이고,
    R4는 수소 및 -(D)p-(E)s-(CH2)q-B이며, 이 때
    D는 S, NR43및 O이고, E는 페닐이고, s는 0 및 1이고, B는 NR41R42및
    이고,
    p는 0 및 1일 수 있으며,
    q는 0, 1, 2, 3 또는 4일 수 있고,
    R41은 수소, C1-C6-알킬, (CH2)r-G일 수 있고,
    R42는 수소, C1-C6-알킬, -CO-R8, SO2-R8, CO2-R8, -(C=NH)-R8및 -(C=NH)-NHR8일 수 있고,
    R41과 R42는 프탈로일 라디칼을 형성할 수 있고,
    R43은 수소 및 C1-C4-알킬일 수 있고,
    r은 0, 1, 2, 3, 4일 수 있고
    G는 또한 2개 이하의 라디칼 R을 지닐 수 있는 페닐, NR11R12, 페닐-C1-C4-알킬-NH, 피롤리딘, 피페리딘, 1,2,5,6-테트라히드로피리딘, 모르폴린, 호모피페리딘, 피페라진 (또한, 알킬 라디칼 C1-C6-알킬에 의해 치환될 수 있음), 및 알킬 라디칼 C1-C6-알킬에 의해 치환될 수 있는 호모피페라진일 수 있으며,
    R7은 수소, C1-C6-알킬, 페닐일 수 있으며, 이 고리는 또한 2개 이하의 라디칼 R71로 치환되는 것이 가능하며,
    R71은 OH, C1-C6-알킬, O-C1-C4-알킬, 염소, 브롬, 요오드, 불소, CF3, 니트로, NH2일 수 있으며,
    R8은 C1-C6-알킬, CF3, NR11R12, 페닐, 페닐-C1-C4-알킬일 수 있으며, 이 고리는 또한 2개 이하의 라디칼 R81로 치환되는 것이 가능하며,
    R81은 OH, C1-C6-알킬, O-C1-C4-알킬, 염소, 브롬, 요오드, 불소, CF3, 니트로, NH2일 수 있으며,
    R9는 수소, CO-R8, SO2-R8, CO2-R8, C1-C6-알킬, 페닐-C1-C4-알킬 및 페닐일 수 있으며, 이 페닐 고리는 또한 2개 이하의 라디칼 R91로 치환되는 것이 가능하며,
    R91은 OH, C1-C6-알킬, O-C1-C4-알킬, 염소, 브롬, 요오드, 불소, CF3, 니트로, NH2일 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소일 수 있고, R2가 수소 및 C1-C4-알킬일 수 있고, D가 NR43및 O일 수 있고, p가 0 및 1일 수 있고, s가 0일 수 있고, p가 0인 경우 q가 0, 1 및 2일 수 있고, p가 1인 경우 q가 2 및 3일 수 있고, R42및 R43이 서로 독립적으로 수소 및 C1-C4-알킬일 수 있고, R7이 수소 및 페닐일 수 있고, R9가 수소, C1-C4-알킬 및 페닐-C0-C4-알킬일 수 있는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, A가 인돌, 벤즈이미다졸, 피롤, 이미다졸, 푸란, 티오펜, 벤조티오펜, 벤조푸란, 피라졸, 티아졸, 벤조티아졸, 프탈이미드, 인다졸, 벤조트리아졸, 프탈라진, 인돌린, 이소인돌린, 피리딘, 퀴놀린, 피리미딘, 피리다진, 이소퀴놀린, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 나프탈렌, 이속사졸, 옥사졸, 이미다조피리딘, 피라진인 화합물.
  4. 제2항에 있어서,
    A가 피리딘, 티오펜, 티아졸, 푸란, 인돌, 옥사졸, 피라졸, 피롤, 벤조푸란, 이미다졸, 벤조티오펜, 이속사졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 퀴놀린, 및 3개 이하의 라디칼 R3및 1개의 라디칼 R4로 치환될 수 있는 헤테로시클릭 계이며, 이 때
    R3은 수소, 염소, 브롬, 요오드, 불소, COR8, RO2R8, SO2R8, 페닐-C1-C4-알킬, 포화, 불포화 또는 부분적으로 불포화일 수 있고 O-CO-R8기에 의해 치환될 수 있는 C1-C6쇄, 페닐 고리가 또한 3개 이하의 동일하거나 상이한 라디칼 R31에 의해 치환될 수 있는 페닐, 및 3개 이하의 동일하거나 상이한 라디칼 R32에 의해 치환될 수 있는 피리딜이고,
    R4는 수소 및 (D)p-(E)s-(CH2)q-B이고, R3과 R4가 둘다 수소는 아닌 화합물.
  5. 제2항에 있어서, A가 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 퀴놀린, 티아졸, 티오펜, 피롤 및 피라졸, 및 라디칼 R3및 라디칼 R4에 의해 치환될 수 있는 헤테로시클릭 계이며, 이 때 R3은 수소, 염소, 브롬, 요오드, 불소, C1-C4-알킬이고, R4는 (D)p-(E)s-(CH2)q-B인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, A가 피리딘, 티오펜 및 티아졸, 및 라디칼 R4에 의해 치환될 수 있는 헤테로시클릭 계이며, 이 때 R4는 (D)p-(E)s-(CH2)q-B이고, R3은 수소인 화합물.
  7. 통상의 담체 및 부형제 외에 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항 기재의 화합물을 포함하는 약물.
  8. 신경퇴행성 질병 및 신경 손상의 치료용 약물을 제조하기 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화학식 I 또는 II의 화합물의 용도.
  9. 제8항에 있어서, 허혈, 외상 또는 다량 출혈에 의해 유도된 신경퇴행성 질병 및 신경 손상을 치료하기 위한 용도.
  10. 제8항에 있어서, 졸중 및 두개뇌외상을 치료하기 위한 용도.
  11. 제8항에 있어서, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 헌팅톤병을 치료하기 위한 용도.
  12. 허혈로 인한 손상의 치료 또는 예방용 약물을 제조하기 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화학식 I 또는 II의 화합물의 용도.
  13. 간질, 특히 전신성 간질성 발작 (예를 들면, 소발작 및 긴장성 간대성 발작) 및 부분 간질성 발작 (예를 들면, 측두엽 및 복합 부분 발작)의 치료용 약물을 제조하기 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화학식 I 또는 II의 화합물의 용도.
  14. 신장 허혈 후 신장에 대한 손상 및 신장이식 중에 및 후에 발생하는 손상의 치료용 약물을 제조하기 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화학식 I 또는 II의 화합물의 용도.
  15. 심허혈 후 심장에 대한 손상의 치료용 약물을 제조하기 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화학식 I 또는 II의 화합물의 용도.
  16. 예를 들어, 심장 판막 대체술, 동맥류 절제술 및 심장이식 중에 및 후에 발생한 미소경색의 치료용 약물을 제조하기 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화학식 I 또는 II의 화합물의 용도.
  17. 예를 들어, PTCA 및 우회로술과 같은 매우 좁은 관상 동맥의 재혈류 또는 매우 좁은 말초 동맥, 특히 다리 동맥의 재혈류 관련 치료용 약물을 제조하기 위한제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화학식 I 또는 II의 화합물의 용도.
  18. 급성 심근경색 및 의약 용해 또는 기계적 용해중에 및 후에 발생한 손상의 치료용 약물을 제조하기 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화학식 I 또는 II의 화합물의 용도.
  19. 종양 및 그의 전이의 치료용 약물을 제조하기 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화학식 I 또는 II의 화합물의 용도.
  20. 패혈증 및 패혈성 쇼크의 치료용 약물을 제조하기 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화학식 I 또는 II의 화합물의 용도.
  21. 류마티스성 관절염과 같은 류마티스성 질환 및 염증과 같은 면역학적 질병의 치료용 약물을 제조하기 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화학식 I 또는 II의 화합물의 용도.
  22. 진성 당뇨병의 치료용 약물을 제조하기 위한 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항의 화학식 I 또는 II의 화합물의 용도.
KR1020017014145A 1999-05-07 2000-04-27 헤테로시클릭 치환된 벤즈이미다졸, 그의 제조 및 용도 KR20010112477A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19920936.7 1999-05-07
DE19920936A DE19920936A1 (de) 1999-05-07 1999-05-07 Heterozyklisch substituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung
PCT/EP2000/003813 WO2000068206A1 (de) 1999-05-07 2000-04-27 Heterozyklisch substituierte benzimidazole, deren herstellung und anwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010112477A true KR20010112477A (ko) 2001-12-20

Family

ID=7907219

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020017014145A KR20010112477A (ko) 1999-05-07 2000-04-27 헤테로시클릭 치환된 벤즈이미다졸, 그의 제조 및 용도

Country Status (27)

Country Link
US (1) US6696437B1 (ko)
EP (1) EP1177178B1 (ko)
JP (1) JP4004737B2 (ko)
KR (1) KR20010112477A (ko)
CN (1) CN1353695A (ko)
AR (1) AR029161A1 (ko)
AT (1) ATE286029T1 (ko)
AU (1) AU4558400A (ko)
BG (1) BG106035A (ko)
BR (1) BR0010342A (ko)
CA (1) CA2371645C (ko)
CO (1) CO5170517A1 (ko)
DE (2) DE19920936A1 (ko)
DK (1) DK1177178T3 (ko)
ES (1) ES2235869T3 (ko)
HK (1) HK1046281A1 (ko)
HU (1) HUP0202970A2 (ko)
IL (1) IL146147A0 (ko)
MY (1) MY122771A (ko)
NO (1) NO20015362L (ko)
PL (1) PL351558A1 (ko)
PT (1) PT1177178E (ko)
SK (1) SK15962001A3 (ko)
TR (1) TR200103221T2 (ko)
UA (1) UA68436C2 (ko)
WO (1) WO2000068206A1 (ko)
ZA (1) ZA200108609B (ko)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1391457B1 (de) 1998-11-03 2013-12-25 AbbVie Deutschland GmbH & Co KG Substituierte 2-Phenylbenzimidazole und deren Verwendung als PARP Inhibitoren
MXPA02009216A (es) * 2000-03-20 2003-12-11 N Gene Res Lab Inc Derivados de amidoxima de acido propencarboxilico, un proceso para la preparacion de los mismos y composiciones farmaceuticas que los contienen.
RU2003127367A (ru) 2001-03-12 2005-03-20 Аванир Фармасьютиклз (Us) Бензимидазоловые соединения для модулирования ige и ингибирования клеточной пролиферации
US6716866B2 (en) 2001-06-13 2004-04-06 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Aryl-benzimidazole compounds having antiinfective activity
US7642278B2 (en) 2001-07-03 2010-01-05 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Indazole benzimidazole compounds
WO2003004488A1 (en) 2001-07-03 2003-01-16 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds as tyrosine and serine/threonine kinase inhibitors
JP4656838B2 (ja) * 2002-02-06 2011-03-23 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｇｓｋ−３の阻害剤として有用なヘテロアリール化合物
DE10227668A1 (de) * 2002-06-20 2004-01-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Arzneimittel zur Behandlung des systemic inflammatory response syndrome
CA2493364A1 (en) 2002-07-26 2004-02-12 Basf Plant Science Gmbh Inversion of the negative-selective effect of negative marker proteins using selection methods
WO2004012736A1 (en) 2002-08-02 2004-02-12 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Biaryl compounds having anti-infective activity
CN1688194B (zh) 2002-08-19 2010-06-23 劳洛斯治疗公司 2,4,5-三取代的咪唑及其作为抗菌剂的用途
TWI276631B (en) 2002-09-12 2007-03-21 Avanir Pharmaceuticals Phenyl-aza-benzimidazole compounds for modulating IgE and inhibiting cellular proliferation
AU2003270426A1 (en) 2002-09-12 2004-04-30 Avanir Pharmaceuticals PHENYL-INDOLE COMPOUNDS FOR MODULATING IgE AND INHIBITING CELLULAR PROLIFERATION
DK1557414T3 (da) 2002-10-01 2012-05-29 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp IsoquinoIin-forbindelser og medicinsk anvendelse deraf
US7265129B2 (en) 2002-10-25 2007-09-04 Genesoft Pharmaceuticals, Inc. Anti-infective biaryl compounds
ATE540928T1 (de) 2002-11-22 2012-01-15 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Isochinolinverbindungen und ihre medizinische verwendung
WO2004052304A2 (en) 2002-12-10 2004-06-24 Oscient Pharmaceuticals Corporation Antibacterial compounds having a (pyrrole carboxamide)-(benzamide)-(imidazole carboxamide) motif
SE0301371D0 (sv) * 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab New Compounds
TWI372050B (en) * 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
WO2005081687A2 (en) * 2003-09-30 2005-09-09 Centocor, Inc. Human hinge core mimetibodies, compositions, methods and uses
TW200526637A (en) * 2003-09-30 2005-08-16 Janssen Pharmaceutica Nv Benzoimidazole compounds
DK1692113T3 (en) 2003-11-14 2018-01-08 Lorus Therapeutics Inc ARYLIMIDAZOLES AND USE THEREOF AS ANTICANCES
FR2862971B1 (fr) * 2003-11-28 2006-03-24 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament
GB0400781D0 (en) * 2004-01-14 2004-02-18 Novartis Ag Organic compounds
US20080312223A1 (en) * 2004-12-30 2008-12-18 Astex Therapeutics Limited Thiazole And Isothiazole Derivatives That Modulate The Activity Of CDK, GSK And Aurora Kinases
TWI427077B (zh) * 2004-12-30 2014-02-21 Astex Therapeutics Ltd 吡唑化合物及其用途和含有彼之藥學組成物
PL1861387T3 (pl) * 2005-01-28 2014-08-29 Dae Woong Pharma Pochodne benzoimidazolu i ich kompozycje farmaceutyczne
KR20060087386A (ko) * 2005-01-28 2006-08-02 주식회사 대웅제약 신규 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물
CN101137752B (zh) 2005-03-08 2013-04-03 巴斯福植物科学有限公司 增强表达的内含子序列
EP2457901A1 (en) * 2005-03-14 2012-05-30 High Point Pharmaceuticals, LLC Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as B-secretase inhibitors
TWI375673B (en) * 2005-04-11 2012-11-01 Abbott Lab 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with a quaternary carbon at the 2-position are potent parp inhibitors
WO2006110683A1 (en) 2005-04-11 2006-10-19 Abbott Laboratories 2-substituted-1h-benzimidazole-4-carboxamides are parp inhibitors
CA2611032C (en) 2005-05-25 2012-01-17 Genesense Technologies Inc. 2-indolyl imidazo[4,5-d]phenanthroline derivatives and their use in the treatment of cancer
EP1957477B1 (en) * 2005-09-29 2011-12-07 Abbott Laboratories 1h-benzimidazole-4-carboxamides substituted with phenyl at the 2-position are potent parp inhibitors
WO2007056155A1 (en) * 2005-11-03 2007-05-18 Chembridge Research Laboratories, Inc. Heterocyclic compounds as tyrosine kinase modulators
EP1966157B1 (en) 2005-11-15 2010-03-24 Abbott Laboratories Substituted 1h-benzimidazole-4-carboxamides are potent parp inhibitors
EP1968579A1 (en) * 2005-12-30 2008-09-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
US20070265324A1 (en) * 2006-01-17 2007-11-15 Wolfgang Wernet Combination Therapy with Parp Inhibitors
EP2007733B1 (en) * 2006-04-03 2016-05-25 MSD Italia S.r.l. Amide substituted indazole and benzotriazole derivatives as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
ES2385849T3 (es) * 2006-05-02 2012-08-01 Abbott Laboratories Las 1H-bencimidazol-4-carboxamidas substituidas son potentes inhibidores de la PARP
WO2008001115A2 (en) * 2006-06-29 2008-01-03 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations of 1-cyclopropyl-3- [3- (5-m0rphoolin-4-ylmethyl-1h-benzoimidazol-2-yl) -lh-1-pyrazol- 4-yl] -urea
US20110159111A1 (en) * 2006-06-29 2011-06-30 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
MX2009007200A (es) 2007-01-10 2009-07-15 Angeletti P Ist Richerche Bio Indazoles sustituidos con amida como inhibidores de poli(adp-ribosa)polimerasa (parp).
US8067613B2 (en) 2007-07-16 2011-11-29 Abbott Laboratories Benzimidazole poly(ADP ribose)polymerase inhibitors
US20090062268A1 (en) * 2007-08-27 2009-03-05 Lead Therapeutics, Inc. Novel inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase (parp)
AU2008331439B9 (en) * 2007-12-07 2014-04-10 Prana Biotechnology Ltd Compounds for therapy and diagnosis
US8436185B2 (en) * 2008-01-08 2013-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutically acceptable salts of 2-{4-[(3S)-piperidin-3-yl]phenyl}-2H-indazole-7-carboxamide
WO2009158118A2 (en) * 2008-05-30 2009-12-30 University Of Notre Dame Du Lac Anti-bacterial agents from benzo[d]heterocyclic scaffolds for prevention and treatment of multidrug resistant bacteria
GB0818241D0 (en) * 2008-10-06 2008-11-12 Cancer Res Technology Compounds and their use
WO2010083199A1 (en) * 2009-01-19 2010-07-22 Abbott Laboratories Benzthiazole inhibitors of poly(adp-ribose)polymerase
JP2012525389A (ja) 2009-04-27 2012-10-22 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 置換イソキノリン誘導体、医薬組成物、及びβ−セクレターゼ阻害剤としての使用方法
EP2436683B1 (en) * 2009-05-29 2014-05-14 Sumitomo Chemical Company, Limited Agent for treatment or prevention of diseases associated with activity of neurotrophic factors
WO2011002520A2 (en) * 2009-07-02 2011-01-06 Angion Biomedica Corp. Small molecule inhibitors of parp activity
EP2501696B1 (en) * 2009-10-15 2016-12-28 Guerbet Imaging agents and their use for the diagnostic in vivo of neurodegenerative diseases, notably alzheimer's disease and derivative diseases
CN102762726A (zh) 2009-11-27 2012-10-31 巴斯夫植物科学有限公司 嵌合内切核酸酶及其用途
AU2010325563B2 (en) 2009-11-27 2017-02-02 Basf Plant Science Company Gmbh Chimeric endonucleases and uses thereof
WO2011064736A1 (en) 2009-11-27 2011-06-03 Basf Plant Science Company Gmbh Optimized endonucleases and uses thereof
JP2013522364A (ja) * 2010-03-23 2013-06-13 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー 置換イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン誘導体、医薬組成物、及びβ−セクレターゼ阻害剤としての使用の方法
TWI441824B (zh) 2010-12-16 2014-06-21 Hoffmann La Roche 三環ｐｉ３ｋ抑制劑化合物及其使用方法
CA2825028A1 (en) * 2011-02-09 2012-08-16 F. Hoffman-La Roche Ag Heterocyclic compounds as pi3 kinase inhibitors
KR101827444B1 (ko) 2012-02-01 2018-02-08 제일약품주식회사 트리사이클로 유도체 화합물의 신규한 결정형 산부가염 또는 이의 수화물 및 이의 제조방법
CN105308050A (zh) 2013-03-20 2016-02-03 艾普托斯生物科学公司 2-取代咪唑并[4,5-d]菲咯啉衍生物和其在治疗癌症中的用途
CN104140426B (zh) * 2013-05-07 2017-02-01 上海汇伦生命科技有限公司 嘧啶并咪唑类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
CN105263913B (zh) * 2013-06-14 2017-12-15 广东东阳光药业有限公司 硫代1,2,4‑三唑衍生物及其制备方法
CN104230896A (zh) 2013-06-17 2014-12-24 上海汇伦生命科技有限公司 苯并咪唑-2-哌嗪杂环类化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
WO2015051304A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Aptose Biosciences Inc. Compositions, biomarkers and their use in treatment of cancer
CN103936719A (zh) * 2014-05-14 2014-07-23 中国药科大学 苯并咪唑类衍生物制备方法及用途
AU2016267601B2 (en) * 2015-05-28 2020-06-11 Ecolab Usa Inc. Novel corrosion inhibitors
US10202694B2 (en) 2015-05-28 2019-02-12 Ecolab Usa Inc. 2-substituted imidazole and benzimidazole corrosion inhibitors
CN108137598B (zh) * 2015-09-30 2021-02-12 湖北生物医药产业技术研究院有限公司 4H-吡唑并[1,5-α]苯并咪唑类化合物的盐型、晶型及其制备方法和中间体
CN105712937B (zh) * 2016-02-28 2019-02-22 河北宁格生物医药科技有限公司 一种治疗转移性肿瘤的化合物及其用途
CA3081261A1 (en) 2017-10-30 2019-05-09 Aptose Biosciences Inc. Aryl imidazoles for the treatment of cancer
CR20200334A (es) 2018-01-05 2021-03-09 Cybrexa 1 Inc Compuestos, composiciones y métodos para tratar enfermedades que involucren tejidos con enfermedades ácidas o hipóxicas
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
JP2022541747A (ja) 2019-07-10 2022-09-27 サイブレクサ ３，インコーポレイテッド 治療薬としての微小管標的化剤のペプチドコンジュゲート
KR20220052918A (ko) 2019-07-10 2022-04-28 싸이브렉사 2, 인크. 치료제로서의 사이토톡신의 펩티드 접합체
EP4274905A1 (en) 2021-01-08 2023-11-15 Cybrexa 2, Inc. Process for preparing a conjugate linking moiety
WO2022155172A1 (en) 2021-01-13 2022-07-21 Cybrexa 3, Inc. Peptide conjugates of therapeutics

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA885929B (en) * 1987-08-25 1989-04-26 Oxi Gene Inc Agents for use in tumor or cancer cell killing therapy
NZ313713A (en) * 1995-08-02 2001-03-30 Univ Newcastle Ventures Ltd Benzimidazole-4-carboxamide derivatives useful as poly(ADP-ribose)polymerase or PARP enzyme inhibitors
WO1997048697A1 (en) * 1996-06-19 1997-12-24 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
EP1391457B1 (de) * 1998-11-03 2013-12-25 AbbVie Deutschland GmbH & Co KG Substituierte 2-Phenylbenzimidazole und deren Verwendung als PARP Inhibitoren
IL143102A0 (en) * 1998-11-17 2002-04-21 Basf Ag 2-phenylbenzimidazoles and 2-phenylindoles, and production and use thereof
CZ300148B6 (cs) * 1998-11-27 2009-02-25 Abbott Gmbh & Co. Kg Derivát substituovaného benzimidazolu, zpusob jeho prípravy a jeho použití

Also Published As

Publication number Publication date
TR200103221T2 (tr) 2002-04-22
EP1177178A1 (de) 2002-02-06
NO20015362D0 (no) 2001-11-02
US6696437B1 (en) 2004-02-24
AU4558400A (en) 2000-11-21
PT1177178E (pt) 2005-05-31
SK15962001A3 (sk) 2002-06-04
DE19920936A1 (de) 2000-11-09
ES2235869T3 (es) 2005-07-16
CN1353695A (zh) 2002-06-12
HUP0202970A2 (hu) 2002-12-28
BR0010342A (pt) 2002-05-28
JP2002544199A (ja) 2002-12-24
CA2371645A1 (en) 2000-11-16
IL146147A0 (en) 2002-07-25
DK1177178T3 (da) 2005-05-02
BG106035A (en) 2002-06-28
MY122771A (en) 2006-05-31
PL351558A1 (en) 2003-05-05
EP1177178B1 (de) 2004-12-29
UA68436C2 (en) 2004-08-16
DE50009118D1 (de) 2005-02-03
ATE286029T1 (de) 2005-01-15
JP4004737B2 (ja) 2007-11-07
CA2371645C (en) 2007-04-17
WO2000068206A1 (de) 2000-11-16
ZA200108609B (en) 2002-10-21
NO20015362L (no) 2001-11-02
CO5170517A1 (es) 2002-06-27
AR029161A1 (es) 2003-06-18
HK1046281A1 (zh) 2003-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4004737B2 (ja) ヘテロ環置換されたベンズイミダゾール、その製造方法およびその使用
KR100417779B1 (ko) 치환된 벤즈이미다졸 및 ｐａｒｐ 억제제로서 그의 용도
AU2007215247B2 (en) Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as Aurora kinase inhibitors
US8946259B2 (en) Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as beta-secretase inhibitors
JP2009120609A (ja) ２−フェニルベンズイミダゾールおよび２−フェニルインドール、その製造方法ならびに使用
KR20020031602A (ko) 벤조디아제핀 유도체, 그의 제조 방법 및 용도
KR20010100977A (ko) 치환된 2-페닐벤즈이미다졸, 그의 제조 및 그의 용도
KR20020002435A (ko) 시클로알킬 치환된 벤즈이미다졸 및 ｐａｒｐ 억제제로서그의 용도
TW200303863A (en) Substituted indazoles, compositions comprising them, manufacturing process and use
WO2012044090A2 (ko) 단백질 키나제 억제 활성을 갖는 신규한 아미노퀴나졸린 화합물
DE60301725T2 (de) Dibenzodiazepin derivate, deren herstellung und verwendung
MXPA01011333A (en) Heterocyclically substituted benzimidazoles, the production and application thereof
MX2008009811A (en) Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as aurora kinase inhibitors
AU2011244844A1 (en) Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as B-secretase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application