JP2022541747A

JP2022541747A - 治療薬としての微小管標的化剤のペプチドコンジュゲート

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Publication number: JP2022541747A
Application number: JP2022501186A
Authority: JP
Inventors: リチャードマーシャル，ダニエル; マリーチェンゲリー，ヨハンナ; ジョンマグワイア，ロバート; エイボークマン，ロバート
Original assignee: Cybrexa 3 Inc
Current assignee: Cybrexa 3 Inc
Priority date: 2019-07-10
Filing date: 2020-07-09
Publication date: 2022-09-27
Also published as: CR20220057A; MX2022000450A; IL289659A; BR112022000297A2; ECSP22010121A; US20210009536A1; TW202116356A; CA3146385A1; EP3996749A1; WO2021007402A1; KR20220051332A; CN114302744A; US20240067616A1; PE20220485A1; CO2022001315A2; US11555019B2; AU2020311925A1; CL2022000043A1

Abstract

本発明は、がんなどの疾患の治療に有用なマイタンシノイド誘導体などの微小管標的化剤のペプチドコンジュゲートに関する。【選択図】なし

Description

本発明は、がんなどの疾患の治療に有用なマイタンシノイド誘導体などの微小管標的化剤のペプチドコンジュゲートに関する。

がんは、細胞増殖の異常な制御を特徴とする一群の疾患である。がんの年間発生率は、米国だけで１６０万人を超えると推定されている。がんの治療には手術、放射線、化学療法、及びホルモンが使用されているが、米国ではがんは依然として２番目に多い死因である。毎年約６０万人のアメリカ人ががんで死亡すると推定されている。

医薬品の全身投与によるヒトのがんの治療は、がん細胞の特徴である制御されていない複製を遅らせるか終了させることによって機能することがよくある。そのような薬剤の１つのクラスは微小管標的化剤である。細胞分裂は、ランダムな長さの変化を受ける微小管で構成される無傷の有糸分裂紡錘体装置の形成を必要とする。微小管のランダムな長さの変化は、動的不安定性と呼ばれる。微小管の動的不安定性の崩壊は、さらなる細胞分裂の抑制につながる可能性がある。微小管を標的として動的不安定性を抑制する薬剤は、現在、様々ながんに対する効果的な抗がん剤として診療所で使用されている。Ｌｏｐｕｓ，Ｍ，ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ．，２０１１，３０７（２）：１１３－１１８を参照されたい。

マイタンシノイド（例えば、メルタンシン、ＤＭ１、またはＤＭ４）は、潜在的な臨床化学療法剤として浮上している微小管標的化剤のクラスである。Ｌｏｐｕｓ，Ｍ，ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ．，２０１１，３０７（２）：１１３－１１８；ａｎｄＷｉｄｄｉｓｏｎ，Ｗ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９：４３９２－４４０８を参照されたい。ＤＭ１は、リンパ腫や乳癌を含むいくつかの種類のがんの治療に有用であるが、末梢神経障害などの毒性の副作用は、マイタンシノイドなどのチューブリン標的薬の臨床開発を妨げてきた。病組織へのＤＭ１などのマイタンシノイド化合物の優先的送達は、これらの深刻な副作用を回避する可能性がある。したがって、病組織へのマイタンシノイド化合物のより選択的な送達が必要である。

本開示は、とりわけ、式（Ｉ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩を提供し、ここで、構成変数は本明細書で定義される。

本開示はさらに、本開示の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び少なくとも１つの薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

本開示はまた、そのような治療を必要とするヒトまたは他の哺乳動物に治療有効量の本開示の化合物を投与することによって、疾患または状態（例えば、がん）を治療する方法を提供する。いくつかの実施形態において、疾患または状態は、酸性または低酸素性の病組織によって特徴付けられる。

本開示はまた、治療に使用するための薬剤の製造における本明細書に記載の化合物の使用を提供する。本開示はまた、治療に使用するための本明細書に記載の化合物を提供する。

本開示はまた、本開示の化合物を合成するための方法及びこれらの方法において有用な中間体を提供する。

様々な濃度でのインビトロβ－チューブリン重合（相対蛍光単位において）に対する遊離ＤＭ４及び化合物５の効果のプロットを示す図である。ビアコア表面プラズモン共鳴によって決定された、インビトロでのβ－チューブリンへの化合物５の結合の動的分析を示す図である。ＤＭ４または化合物５を投与されたＨＣＴ１１６結腸直腸側面腫瘍を有するヌードマウスにおける平均腫瘍体積のプロットを示す図である。０日目と比較した、ＤＭ４または化合物５を投与されたＨＣＴ１１６結腸直腸側面腫瘍を有するヌードマウスの体重の変化率を示す図である。ＤＭ４または化合物５を投与されたＨＣＴ１１６結腸直腸側面腫瘍を有するヌードマウスのカプランマイヤープロットを示す図である。尾静脈注射を介して４Ｔ１－ＲＦＰ蛍光細胞を接種され、接種の１１日後及びビヒクルまたは化合物６の３回の投与後に画像化されたヌードマウスの腹側像及び抽出された肺を示す図である。ビヒクルまたは化合物６の３回の投与後の４Ｔ１－ＲＦＰ接種マウスの抽出された肺からの蛍光シグナルのグラフを示す図である。

式（Ｉ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、
Ｒ^１はペプチドであり、
Ｒ^２は、小分子微小管標的化部分であり、及び
Ｌは、部分Ｒ^１及びＲ^２に共有結合されるリンカーである。

式（Ｉ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、
Ｒ^１は、５～５０アミノ酸を有するペプチドであり、
Ｒ^２は、小分子微小管標的化部分であり、及び
Ｌは、部分Ｒ^１及びＲ^２に共有結合されるリンカーである。

式（Ｉ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、
Ｒ^１は、酸性または低酸素性マントルを有する細胞膜をわたってＲ^２Ｌ－を選択的に送達することができるペプチドであり、
Ｒ^２は、小分子微小管標的化部分であり、及び
Ｌは、部分Ｒ^１及びＲ^２に共有結合されるリンカーである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、マイタンシン由来の微小管標的化部分である。

式（Ｉ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩が提供され、式中、
Ｒ^１は、酸性または低酸素性マントルを有する細胞膜をわたってＲ^２Ｌ－を選択的に送達することができるペプチドであり、
Ｒ^２は、

からなる群から選択され、
Ｌは、部分Ｒ^１及びＲ^２に共有結合されるリンカーである。

式（Ｉ）の化合物：

からなる群から選択され、及び
Ｌは、部分Ｒ^１及びＲ^２に共有結合されるリンカーである。

式（Ｉ）の化合物：

からなる群から選択され、
Ｌは、

からなる群から選択され、
式中、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルケニル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、及びＮＲ^Ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から選択され、ここで、前記Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルケニル、Ｃ_６－１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、及びＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、または３置換基で置換されていてもよく、
または、Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ_３－１４シクロアルキル基または４～１４員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれ、Ｃ_１－４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、及びＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、または３置換基で置換されていてもよく、
または、Ｒ^３及びＲ^５は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ_３－１４シクロアルキル基または４～１４員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれ、Ｃ_１－４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、及びＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、または３置換基で置換されていてもよく、
または、Ｒ^４及びＲ^６は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ_３－１４シクロアルキル基または４～１４員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれ、Ｃ_１－４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、及びＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、または３置換基で置換されていてもよく、
または、Ｒ^５及びＲ^６は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ_３－１４シクロアルキル基または４～１４員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれ、Ｃ_１－４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、及びＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、または３置換基で置換されていてもよく、
または、Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ_３－１４シクロアルキル基または４～１４員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれ、Ｃ_１－４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、及びＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、または３置換基で置換されていてもよく、
または、Ｒ^７及びＲ^９は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ_３－１４シクロアルキル基または４～１４員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれ、Ｃ_１－４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、及びＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、または３置換基で置換されていてもよく、
または、Ｒ^８及びＲ^１０は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ_３－１４シクロアルキル基または４～１４員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれ、Ｃ_１－４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、及びＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、または３置換基で置換されていてもよく、
または、Ｒ^９及びＲ^１０は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ_３－１４シクロアルキル基または４～１４員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれ、Ｃ_１－４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、及びＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、または３置換基で置換されていてもよく、
Ｚは、Ｃ_６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、ここで、５～１０員ヘテロアリールは、少なくとも１つの環形成炭素原子と、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１、２、３、または４の環形成ヘテロ原子とを有し、ここで、Ｃ_６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールはそれぞれ、Ｃ_１－４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、及びＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、または３置換基で置換されていてもよく、
Ａは、ＨまたはＣ_１－４アルキルであり、
Ｒ^ａ１、Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｃ１、及びＲ^ｄ１はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、及びＣＯ_２ＣＨ_３から選択され、ここで、前記Ｃ_１－６アルキル及びＣ_２－６アルケニルは、それぞれ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、またはＣＯ_２ＣＨで置換されていてもよく、及び
ｎは、０、１、または２である。

式（Ｉ）の化合物：

的に許容される塩が提供され、式中、
Ｒ^１は、酸性または低酸素性マントルを有する細胞膜をわたってＲ^２Ｌ－を選択的に送達することができるペプチドであり、
Ｒ^２は、

からなる群から選択され、
Ｌは、

からなる群から選択され、式中、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルケニル、Ｃ_６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、及びＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から選択され、ここで、前記Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルケニル、Ｃ_６－１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、及びＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、または３置換基で置換されていてもよく、
または、Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合している炭素原子と共に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、及びＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、または３置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル基を形成し、
または、Ｒ^３及びＲ^５は、それらが結合している炭素原子と共に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、及びＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、または３置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル基を形成し、
または、Ｒ^４及びＲ^６は、それらが結合している炭素原子と共に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、及びＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、または３置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル基を形成し、
または、Ｒ^５及びＲ^６は、それらが結合している炭素原子と共に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、及びＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、または３置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル基を形成し、
または、Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合している炭素原子と共に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、及びＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、または３置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル基を形成し、
または、Ｒ^７及びＲ^９は、それらが結合している炭素原子と共に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、及びＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、または３置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル基を形成し、
または、Ｒ^８及びＲ^１０は、それらが結合している炭素原子と共に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、及びＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、または３置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル基を形成し、
または、Ｒ^９及びＲ^１０は、それらが結合している炭素原子と共に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、及びＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、または３置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル基を形成し、
Ａは、ＨまたはＣ_１－４アルキルであり、及び
Ｒ^ａ１、Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｃ１、及びＲ^ｄ１はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、及びＣＯ_２ＣＨ_３から選択され、ここで、前記Ｃ_１－６アルキル及びＣ_２－６アルケニルは、それぞれ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、またはＣＯ_２ＣＨで置換されていてもよい。

いくつかの実施形態では、Ｌの左側はＲ^２に結合し、Ｌの右側はＲ^１に結合する。

いくつかの実施形態において、Ｌのジスルフィド部分の硫黄原子は、Ｒ^１のシステイン残基の一部である。

本明細書で使用される場合、「ペプチド」は、天然に存在するアミノ酸残基及び任意選択で１つ以上の非天然に存在するアミノ酸から構成される、１０～５０アミノ酸配列を含む標的化部分を指す。いくつかの実施形態において、Ｒ^１のペプチドは、２０から４０、２０から３０アミノ酸、または３０から４０残基のペプチドである。本発明の化合物での使用に適したペプチドは、環境のｐＨ変化に応答した立体構造の変化または二次構造の変化を介して細胞膜を横切って挿入することができるものである。このようにして、ペプチドは酸性組織を標的とし、細胞外ｐＨの低下に応じて、細胞膜をわたって極性の細胞不透過性分子を選択的に移動させることができる。いくつかの実施形態において、ペプチドは、約６．０未満のｐＨを有する酸性または低酸素性マントルを有する細胞膜をわたってコンジュゲート部分（例えば、Ｒ^２Ｌ－）を選択的に送達することができる。いくつかの実施形態において、ペプチドは、約６．５未満のｐＨを有する酸性または低酸素性マントルを有する細胞膜をわたってコンジュゲート部分（例えば、Ｒ^２Ｌ－）を選択的に送達することができる。いくつかの実施形態において、ペプチドは、約５．５未満のｐＨを有する酸性または低酸素性マントルを有する細胞膜をわたってコンジュゲート部分（例えば、Ｒ^２Ｌ－）を選択的に送達することができる。いくつかの実施形態において、ペプチドは、約５．０から６．０のｐＨを有する酸性または低酸素性マントルを有する細胞膜をわたってコンジュゲート部分（例えば、Ｒ^２Ｌ－）を選択的に送達することができる。

特定の実施形態において、Ｒ^１のペプチドは、細胞膜をわたって送達されるペイロード部分（例えば、Ｒ^２Ｌ－）への結合部位を形成することができるシステイン残基を含む。いくつかの実施形態では、Ｒ^１はＲ^１のシステイン残基を介してＬに結合している。いくつかの実施形態において、システイン残基の硫黄原子は、ジスルフィド結合を含むリンカーＬのジスルフィド結合の一部を形成することができる。

ｐＨに基づいて立体構造的に変化し、細胞膜を横切って挿入することができる適切なペプチドは、例えば、米国特許第８，０７６，４５１号及び第９，２８９，５０８号（これらのそれぞれは参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）に記載されている。他の適切なペプチドは、例えば、Ｗｅｅｒａｋｋｏｄｙ，ｅｔａｌ．，ＰＮＡＳ１１０（１５），５８３４－５８３９（２０１３年４月９日）に記載されており、これも参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、以下の配列：
ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＣＧ（配列番号１；Ｐｖ１）、
ＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＣＧ（配列番号２；Ｐｖ２）、及び
ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＤＡＤＥＣＧ（配列番号３；Ｐｖ３）；
Ａｃ－ＡＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＧＴＫＣＧ（配列番号４；Ｐｖ４）；
ＡＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＧＴＣ（配列番号５；Ｐｖ５）；ならびに
ＡＡＥＱＮＰＩＹＷＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＧＴＣＧ（配列番号６；Ｐｖ６）のうちの少なくとも１つを含むペプチドであり、
ここで、Ｒ^１は、Ｒ^１のシステイン残基を介してＬに結合している。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、以下の配列：
ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＣＧ（配列番号１；Ｐｖ１）、
ＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＣＧ（配列番号２；Ｐｖ２）、
ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＤＡＤＥＣＧ（配列番号３；Ｐｖ３）、及び
ＡＡＥＱＮＰＩＹＷＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＧＴＣＧ（配列番号６；Ｐｖ６）のうちの少なくとも１つを含むペプチドであり、
ここで、Ｒ^１は、Ｒ^１のシステイン残基を介してＬに結合している。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、配列ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＣＧ（配列番号１；Ｐｖ１）を含むペプチドである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、配列ＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＣＧ（配列番号２；Ｐｖ２）を含むペプチドである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、配列ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＤＡＤＥＣＧ（配列番号３；Ｐｖ３）を含むペプチドである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、配列Ａｃ－ＡＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＧＴＫＣＧ（配列番号４；Ｐｖ４）を含むペプチドである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、配列ＡＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＧＴＣ（配列番号５；Ｐｖ５）を含むペプチドである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、配列ＡＡＥＱＮＰＩＹＷＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＧＴＣＧ（配列番号６；Ｐｖ６）を含むペプチドである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、配列ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＣＧ（配列番号１；Ｐｖ１）からなるペプチドである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、配列ＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＣＧ（配列番号２；Ｐｖ２）からなるペプチドである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、配列ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＤＡＤＥＣＧ（配列番号３；Ｐｖ３）からなるペプチドである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、配列Ａｃ－ＡＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＧＴＫＣＧ（配列番号４；Ｐｖ４）からなるペプチドである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、配列ＡＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＧＴＣ（配列番号５；Ｐｖ５）からなるペプチドである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、配列ＡＡＥＱＮＰＩＹＷＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＧＴＣＧ（配列番号６；Ｐｖ６）からなるペプチドである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、表１に示されるように、配列番号７から配列番号３１１から選択される少なくとも１つの配列を含むペプチドである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、表１に示されるように、配列番号７から配列番号３１１から選択される１つの配列からなるペプチドである。

本発明で有用な列挙されたペプチドのいずれも、非システイン残基をシステインで置き換えるか、またはシステイン残基をＮ末端もしくはＣ末端のいずれかに付加することによって、システイン残基を含むように修飾することができる。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１のペプチドは、立体構造的に制限されたペプチドである。立体構造的に制限されたペプチドは、例えば、大環状ペプチド及びステープルされたペプチドを含み得る。ステープルされたペプチドは、２つのアミノ酸側鎖間の共有結合によって拘束され、ペプチド大環状化合物を形成するペプチドである。立体構造的に制限されたペプチドは、例えば、Ｇｕｅｒｌａｖａｉｓｅｔａｌ．，ＡｎｎｕａｌＲｅｐｏｒｔｓｉｎＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ２０１４，４９，３３１－３４５；Ｃｈａｎｇｅｔａｌ．，ＰｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓｏｆｔｈｅＮａｔｉｏｎａｌＡｃａｄｅｍｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅｓｏｆｔｈｅＵｎｉｔｅｄＳｔａｔｅｓｏｆＡｍｅｒｉｃａ（２０１３），１１０（３６），Ｅ３４４５－Ｅ３４５４；Ｔｅｓａｕｒｏｅｔａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ２０１９，２４，３５１－３７７；Ｄｏｕｇｈｅｒｔｙｅｔａｌ．，ＪｏｕｒｎａｌｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１９），６２（２２），１００９８－１０１０７；及びＤｏｕｇｈｅｒｔｙｅｔａｌ．，ＣｈｅｍｉｃａｌＲｅｖｉｅｗｓ（２０１９），１１９（１７），１０２４１－１０２８７に記載されており、これらのそれぞれは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、１０から５０個のアミノ酸を有するペプチドである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、２０から４０個のアミノ酸を有するペプチドである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、２０から４０個のアミノ酸を有するペプチドである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、１０から２０個のアミノ酸を有するペプチドである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、２０から３０個のアミノ酸を有するペプチドである。いくつかの実施形態において、Ｒ^１は、３０から４０個のアミノ酸を有するペプチドである。

適切な小分子微小管標的化部分（例えば、Ｒ^２）は、マイタンシノイドのような細胞毒性化合物であり得、これは、正常組織に有害な影響を与える可能性があるため、全身に送達されると望ましくない副作用をもたらす可能性がある。小分子微小管標的化剤には、マイタンシノイド、アクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、ジスコデルモリド、ビンカアルカロイド、コルヒチン、コンブレタスタチン、ならびにそれらの誘導体及び類似体が含まれるが、これらに限定されない。微小管標的化剤は、Ｔａｎｇｕｔｕｒ，Ａ．Ｄ．，ＣｕｒｒｅｎｔＴｏｐｉｃｓｉｎＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１７１７（２２）：２５２３－２５３７に記載されている。微小管標的化剤には、マイタンシン（ＤＭ１）などのマイタンシノイドならびにその誘導体及び類似体も含まれ、これらは、Ｌｏｐｕｓ，Ｍ，ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔ．，２０１１，３０７（２）：１１３－１１８；及びＷｉｄｄｉｓｏｎ，Ｗ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９：４３９２－４４０８に記載されている。

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、次の基：

である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、次の基：

である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、次の基：

である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、次の基：

である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、次の基：

である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^２はマイタンシノイドである。いくつかの実施形態において、Ｒ^２はＤＭ１またはＤＭ４である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２はＤＭ１である。いくつかの実施形態において、Ｒ^２はＤＭ４である。

いくつかの実施形態において、Ｌは、Ｒ^１及びＲ^２を共有結合する連結部分であり、病組織の細胞内などの酸性または低酸素組織の近くでＲ^２を含む部分を放出するように機能する。

いくつかの実施形態において、Ｌは１から４０、１から３０、１から２５、１から２０、１から１５、１から１０、または１から５の鎖原子の鎖（炭素とヘテロ原子の両方を含む）であり、１から１０のＲ^ｑ置換基で置換されていてもよく、ここで、Ｌの１つ以上の鎖炭素原子を酸化してカルボニル（Ｃ＝Ｏ）を形成することができ、１つ以上のＮ及びＳ鎖原子は、それぞれ任意選択で酸化されて、アミンオキシド、スルホキシドまたはスルホニル基を形成することができ、ここで、
各Ｒ^ｑは、独立して、ＯＨ、ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ＮＨ_２、ハロ、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、Ｃ_１－６アルキルチオ、フェニル、５～６員のヘテロアリール、４～６員のヘテロシクロアルキル、Ｃ_３～６シクロアルキル、ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）、及びＮ（Ｃ_１－６アルキル）_２から選択され、ここで、Ｒ^ｑのＣ_１－６アルキル、フェニル、Ｃ_３－６シクロアルキル、４～６員ヘテロシクロアルキル、及び５～６員のヘテロアリールは、それぞれハロ、ＯＨ、ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ＮＨ_２、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロアルキル、Ｃ_１－４ハロアルコキシ、フェニル、Ｃ_３－１０シクロアルキル、５もしくは６員ヘテロアリールまたは４～６員ヘテロシクロアルキルで置換され、及び
２つのＲ^ｑ基は、それらが結合している鎖原子とともに、フェニル、５～６員のヘテロアリール、４～６員のヘテロシクロアルキル、またはＣ_３－６シクロアルキル環を形成できる。

いくつかの実施形態において、Ｒ^ｑは、独立して、ＯＨ、ＣＮ、－ＣＯＯＨ、ＮＨ_２、ハロ、Ｃ_１－６ハロアルキル、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロアルコキシ、ＮＨ（Ｃ_１－６アルキル）及びＮ（Ｃ_１－６アルキル）_２から選択される。

いくつかの実施形態では、Ｌは、次の基：

である。

いくつかの実施形態において、Ｌは、次の基：

である。

いくつかの実施形態において、Ｌは、次の基：

である。

いくつかの実施形態において、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｎは２である。

いくつかの実施形態において、Ｌは、次の基：

である。

いくつかの実施形態において、Ｌは、次の基：

である。

いくつかの実施形態において、Ｌは、次の基：

である。

いくつかの実施形態において、Ｌは、次の基：

である。

いくつかの実施形態において、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ_１－４アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０はそれぞれＨである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^３及びＲ^４は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ_１－４アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^３及びＲ^４はそれぞれＨである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^５及びＲ^６は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ_１－４アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^５及びＲ^６はそれぞれＨである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^７及びＲ^８は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ_１－４アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^７及びＲ^８はそれぞれＨである。

いくつかの実施形態では、Ｒ^９及びＲ^１０は、それぞれ独立して、Ｈ及びＣ_１－４アルキルから選択される。いくつかの実施形態では、Ｒ^９及びＲ^１０はそれぞれＨである。

いくつかの実施形態において、ＡはＨである。いくつかの実施形態において、ＡはＣ_１－４アルキルである。いくつかの実施形態において、ＡはＣＨ_３である。

いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｃ_１－４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、及びＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよいＣ_６－１０アリールである。

いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｃ_１－４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、及びＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、または３の置換基で置換されていてもよいフェニルである。

いくつかの実施形態において、Ｚはフェニルである。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩ）：

の化合物またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｒ^１はペプチドであり、
Ｒ^２は、小分子微小管標的化部分であり、
Ａは、ＨまたはＣ_１－４アルキルであり、
環Ｙは、単環式Ｃ_５－７シクロアルキル環または単環式５～７員ヘテロシクロアルキル環であり、
各Ｒ^Ｙは独立して、Ｃ_１－４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、及びＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から選択され、
または２つの隣接するＲ^Ｙは、それらが結合している原子と共に、縮合単環式Ｃ_５－７シクロアルキル環、縮合単環式５～７員ヘテロシクロアルキル環、縮合Ｃ_６－１０アリール環、または縮合した６～１０員のヘテロアリール環を形成し、それぞれが、Ｃ_１－４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、及びＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択された１、２、または３の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ^ａ１、Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｃ１、及びＲ^ｄ１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_２－４アルケニル、Ｃ_２－４アルキニルから選択され、それぞれ、ハロ、ＯＨ、ＣＮ、及びＮＯ_２から独立して選択された１、２、または３の置換基で置換されていてもよく、及び
ｍは、０、１、２、または３である。

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^１は、配列番号１、配列番号２、配列番号３、配列番号４、または配列番号５の配列を含むペプチドである。

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^１は、Ｐｖ１、ＰＶ２、ＰＶ３、ＰＶ４、またはＰＶ５である。

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^１は、Ｒ^１のシステイン残基を介してコアに結合しており、式ＩＩのジスルフィド部分の硫黄原子の１つは、システイン残基から誘導されている。

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^２は、マイタンシノイドである。式（ＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ^２は、ＤＭ１またはＤＭ４である。式（ＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ^２はＤＭ１である。式（ＩＩ）のいくつかの実施形態において、Ｒ^２はＤＭ４である。

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ^２は、次の基：

である。

である。

である。

である。

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＡはＨである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＡはＣ_１－４アルキルである。式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、ＡはＣＨ_３である。

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ｙは、単環式Ｃ_５－７シクロアルキル環である。

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｙはシクロペンチル環である。

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｙはシクロヘキシル環である。

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ｙはシクロへプチル環である。

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ｙは、単環式５～７員ヘテロシクロアルキル環である。

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ｙは、５員ヘテロシクロアルキル環である。

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ｙは、６員ヘテロシクロアルキル環である。

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、環Ｙは、７員ヘテロシクロアルキル環である。

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態において、２つの隣接するＲ^Ｙは、それらが結合している原子と共に、縮合単環式Ｃ_５－７シクロアルキル環、縮合単環式５～７員ヘテロシクロアルキル環、縮合Ｃ_６－１０アリール環、または縮合した６～１０員のヘテロアリール環を形成し、それぞれが、Ｃ_１－４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、及びＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択された１、２、または３の置換基で置換されていてもよい。

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、０である。

式（ＩＩ）の化合物のいくつかの実施形態では、ｍは、１である。

式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、ｍは、２である。

式（ＩＩ）の化合物の他の実施形態では、ｍは、３である。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、式（ＩＩＩ）、式（ＩＶ）、または式（Ｖ）

の化合物、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^Ｙ、Ａ、及びｍは、式（ＩＩ）についての上記の実施形態のいずれかと同様に定義される。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、

から選択され、
または前述のいずれかの薬学的に許容される塩である。

いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、

いくつかの実施形態において、本明細書中提供されるのは、式（Ｉ－Ａ）

を有する化合物またはその塩であり、式中、Ｃｙ^１は、Ｃ_６－１０アリールまたは５～１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態において、Ｃｙ^１はピリジルである。

いくつかの実施形態において、本明細書中提供されるのは、式（Ｉ－Ｂ）

本発明の分子は、例えば、フルオロフォア、放射性同位元素などのプローブでタグ付けすることができる。いくつかの実施形態では、プローブは、ＬＩＣＯＲなどの蛍光プローブである。蛍光プローブは、光励起（例えば、フルオロフォア）時に光を再放出することができる任意の部分を含むことができる。

アミノ酸は、次のようにＩＵＰＡＣの略語：アラニン（Ａｌａ；Ａ）、アルギニン（Ａｒｇ；Ｒ）、アスパラギン（Ａｓｎ；Ｎ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ；Ｄ）、システイン（Ｃｙｓ；Ｃ）、グルタミン（Ｇｌｎ；Ｑ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ；Ｅ）、グリシン（Ｇｌｙ；Ｇ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ；Ｈ）、イソロイシン（Ｉｌｅ；Ｉ）、ロイシン（Ｌｅｕ；Ｌ）、リジン（Ｌｙｓ；Ｋ）、メチオニン（Ｍｅｔ；Ｍ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ；Ｆ）、プロリン（Ｐｒｏ；Ｐ）、セリン（Ｓｅｒ；Ｓ）、スレオニン（Ｔｈｒ；Ｔ）、トリプトファン（Ｔｒｐ；Ｗ）、チロシン（Ｔｙｒ；Ｙ）、バリン（ヴァル；Ｖ）で表される。

「Ｐｖ１」という用語は、配列番号１のペプチドであるＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＣＧを意味する。

「Ｐｖ２」という用語は、配列番号２のペプチドであるＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＣＧを意味する。

「Ｐｖ３」という用語は、配列番号３のペプチドであるＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＤＡＤＥＣＧを意味する。

「Ｐｖ４」という用語は、配列番号４のペプチドであるＡｃ－ＡＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＧＴＫＣＧを意味する。

「Ｐｖ５」という用語は、配列番号５のペプチドであるＡＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＧＴＣを意味する。「Ｐｖ６」という用語は、配列番号６のペプチドであるＡＡＥＱＮＰＩＹＷＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＧＴＣＧを意味する。本発明の化合物において、ペプチドＲ^１は、システイン部分によってジスルフィドリンカーに結合している。

「酸性及び／または低酸素マントル」という用語は、７．０より低く、好ましくは６．５より低いｐＨを有する、問題の病組織における細胞の環境を指す。酸性または低酸素性マントルは、より好ましくは約５．５のｐＨを有し、最も好ましくは約５．０のｐＨを有する。式（Ｉ）の化合物は、ｐＨ依存的に酸性及び／または低酸素性マントルを有する細胞膜を横切って挿入してＲ^２Ｌを細胞に挿入し、その後、リンカーのジスルフィド結合が切断されて遊離Ｒ^２Ｌ（またはＲ^２Ｌ＊、ここで、Ｌ＊は劣化の産物である）を送達する。式（Ｉ）の化合物はｐＨ依存性であるので、それらは、細胞を取り巻く酸性または低酸素性マントルの存在下でのみ細胞膜に優先的に挿入し、酸性または低酸素性マントルを有しない「正常な」細胞の細胞膜には挿入しない。

ペプチドＲ^１、または細胞膜を横切るペプチドＲ^１もしくは本発明の化合物の挿入の様式を指すために本明細書で使用される「ｐＨ感受性」または「ｐＨ依存性」という用語は、ペプチドが、中性ｐＨでの膜脂質二重層よりも酸性または低酸素性マントルを有する細胞膜脂質二重層に対してより高い親和性を有することを意味する。したがって、本発明の化合物は、細胞膜脂質二重層が酸性または低酸素性マントル（「病的」細胞）を有する場合、細胞膜を介して優先的に挿入して、Ｒ^２Ｌを細胞の内部に挿入する（したがって、上記のようにＲ^２Ｈを送達する）が、マントル（細胞膜脂質二重層の環境）が酸性または低酸素性（「正常な」細胞）ではない場合、細胞膜を介して挿入されない。この優先的な挿入は、ペプチドＲ^７が、膜の挿入を容易にするらせん構造を形成する結果として達成されると考えられている。

「小分子微小管標的化部分」という用語は、微小管に結合する化学基を指す。小分子微小管標的化部分は、微小管の活性を阻害する化合物に由来する基であり得る。例えば、小分子微小管標的化部分は、微小管の動的安定性を抑制し得る。いくつかの実施形態において、小分子微小管標的化部分は、約１００～１５００、約１００～８００、約５００～１，０００、約６００～１，０００、約１００～５００、約７００～９００、または約２５０～５００の分子量（Ｄａ）を有する。

明確にするために、別個の実施形態の文脈において説明される本発明のある特徴を、単一の実施形態において組み合わせで提供することもできることが更に理解される（一方でこれらの実施形態は、多重従属形態で記述されるかのように組み合わされることが意図される）。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈において説明される本発明の様々な特徴を、別々に、または任意の好適な部分組み合わせで提供することもできる。したがって、式（Ｉ）の化合物の実施形態として記載される特徴は、任意の適切な組み合わせで組み合わせることができると考えられる。

本明細書の様々な場所で、化合物の特定の特徴が群または範囲で開示されている。このような開示が、このような群及び範囲のメンバーのそれぞれ１つ１つの個別の部分的組み合わせを含むことが具体的に意図される。例えば、「Ｃ_１－６アルキル」という用語は、メチル、エチル、Ｃ_３アルキル、Ｃ_４アルキル、Ｃ_５アルキル及びＣ_６アルキルを個別に（限定されないが）開示することを特に意図している。

「ｎ員」という用語は、ｎが整数であり、典型的には、環形成原子の数がｎである部分における環形成原子の数を表す。例えば、ピペリジニルは６員のヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルは５員のヘテロアリール環の例であり、ピリジルは６員のヘテロアリール環の例であり、１，２，３，４－テトラヒドロ－ナフタレンは１０員のシクロアルキル基の例である。

本明細書の様々な場所で、二価の連結基を定義する変数を記載することがある。各連結置換基が、連結置換基の順方向及び逆方向の両方の形態を含むことが特に意図されている。例えば、－ＮＲ（ＣＲ’Ｒ”）_ｎ－は、－ＮＲ（ＣＲ’Ｒ”）_ｎ－と－（ＣＲ’Ｒ”）_ｎＮＲ－との両方を含み、各形態を個別に開示することを意図している。構造に連結基が必要な場合、その基のためにリストされているＭａｒｋｕｓｈ変数は連結基であると理解される。例えば、構造が連結基を必要とし、その変数のＭａｒｋｕｓｈ基定義が「アルキル」または「アリール」をリストしている場合、「アルキル」または「アリール」は、それぞれ連結アルキレン基またはアリーレン基を表すことが理解される。

「置換された」という用語は、原子または原子の群が、別の群に結合した「置換基」として水素を正式に置き換えることを意味する。「置換された」という用語は、別段の記載がない限り、任意のレベルの置換、例えば、そのような置換が許可される場合、一置換、二置換、三置換、四置換、または五置換を指す。置換基は独立して選択され、置換は化学的にアクセス可能な任意の位置にあり得る。所与の原子での置換は原子価によって制限されることを理解されたい。所与の原子での置換は、化学的に安定な分子をもたらすことを理解されたい。「置換されていてもよい」という句は、非置換または置換されたものを意味する。「置換された」という用語は、水素原子が除去され、置換基によって置き換えられることを意味する。単一の二価置換基、例えば、オキソは、２つの水素原子を置き換えることができる。

「Ｃ_ｎ－ｍ」という用語は、端点を含む範囲を示し、ここで、ｎ及びｍは整数であり、炭素の数を示す。例としては、Ｃ_１－４、Ｃ_１－６などが挙げられる。

単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる「アルキル」という用語は、直鎖または分岐状であり得る飽和炭化水素基を指す。「Ｃ_ｎ－ｍアルキル」という用語は、ｎからｍ個の炭素原子を有するアルキル基を指す。アルキル基は、正式には、化合物の残りの部分へのアルキル基の結合点で置き換えられた１つのＣ－Ｈ結合を持つアルカンに対応する。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１～６個の炭素原子、１～４個の炭素原子、１～３個の炭素原子、または１～２個の炭素原子を含有する。アルキル部分の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチルなどの化学基、２－メチル－１－ブチル、ｎ－ペンチル、３－ペンチル、ｎ－ヘキシル、１，２，２－トリメチルプロピルなどのより高次の同族体が挙げられるが、これらに限定されない。

単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる「アルケニル」という用語は、１つ以上の二重炭素－炭素結合を有するアルキル基に対応する直鎖または分岐炭化水素基を指す。アルケニル基は、正式には、化合物の残りの部分へのアルケニル基の結合点で置き換えられた１つのＣ－Ｈ結合を持つアルケンに対応する。「Ｃ_ｎ－ｍアルケニル」という用語は、ｎからｍ個の炭素を有するアルケニル基を指す。いくつかの実施形態において、アルケニル部分は、２から６、２から４、または２から３個の炭素原子を含む。例示的なアルケニル基は、エテニル、ｎ－プロペニル、イソプロペニル、ｎ－ブテニル、ｓｅｃ－ブテニルなどを含むが、これらに限定されない。

単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる「アルキニル」という用語は、１つ以上の三重炭素－炭素結合を有するアルキル基に対応する直鎖または分岐炭化水素基を指す。アルキニル基は、正式には、化合物の残りの部分へのアルキル基の結合点で置き換えられた１つのＣ－Ｈ結合を持つアルキンに対応する。「Ｃ_ｎ－ｍアルキニル」という用語は、ｎからｍ個の炭素を有するアルキニル基を指す。アルキニル基の例として、エチニル、プロピン－１－イル、プロピン－２－イルなどを含むが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、アルキニル部分は、２から６、２から４、または２から３個の炭素原子を含む。

単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる「アルキレン」という用語は、二価のアルキル結合基を指す。アルキレン基は、正式には、化合物の残りの部分へのアルキレン基の結合点で置き換えられた２つのＣ－Ｈ結合を持つアルカンに対応する。「Ｃ_ｎ－ｍアルキレン」という用語は、ｎからｍ個の炭素原子を有するアルキレン基を指す。アルキレン基の例としては、エタン－１，２－ジイル、エタン－１，１－ジイル、プロパン－１，３－ジイル、プロパン－１，２－ジイル、プロパン－１，１－ジイル、ブタン－１，４－ジイル、ブタン－１，３－ジイル、ブタン－１，２－ジイル、２－メチル－プロパン－１，３－ジイルなどが挙げられるが、これらに限定されない。

「アミノ」という用語は、式－ＮＨ_２の基を指す。

「カルボニル」という用語は、単独で、または他の用語と組み合わせて使用され、－Ｃ（＝Ｏ）－基を指し、これはＣ（Ｏ）と書くこともできる。

「シアノ」または「ニトリル」という用語は、式－Ｃ≡Ｎの基を指し、これは－ＣＮと書くこともできる。

「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、単独で、または他の用語と組み合わせて使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを指す。いくつかの実施形態では、「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒから選択されるハロゲン原子を指す。いくつかの実施形態では、ハロ基はＦである。

本明細書で使用される「ハロアルキル」という用語は、１つ以上の水素原子がハロゲン原子で置き換えられているアルキル基を指す。「Ｃ_ｎ－ｍハロアルキル」という用語は、ｎからｍ個の炭素原子を有し、少なくとも１から｛２（ｎからｍ）＋１｝までのハロゲン原子を有するＣ_ｎ－ｍアルキル基を指し、これらは同じでも異なっていてもよい。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子はフルオロ原子である。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、１～６個または１～４個の炭素原子を有する。ハロアルキル基の例としては、ＣＦ_３、Ｃ_２Ｆ_５、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＣｌ_３、ＣＨＣｌ_２、Ｃ_２Ｃｌ_５などが挙げられる。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、フルオロアルキル基である。

単独でまたは他の用語との組み合わせで用いられる「ハロアルコキシ」という用語は、式－Ｏ－ハロアルキルの基を指し、このアルキル基は、上記で定義された通りである。「Ｃ_ｎ－ｍハロアルコキシ」という用語は、ハロアルコキシ基を指し、そのハロアルキル基は、ｎからｍ個の炭素を有する。ハロアルコキシ基の例として、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、ハロアルコキシ基は、１～６個、１～４個、または１～３個の炭素原子を有する。

「オキソ」という用語は、二価の置換基としての酸素原子を指し、炭素に結合するとカルボニル基を形成するか、またはヘテロ原子に結合してスルホキシドもしくはスルホン基、もしくはＮ－オキシド基を形成する。いくつかの実施形態において、複素環式基は、１つまたは２つのオキソ（＝Ｏ）置換基によって置換されていてもよい。

環形成Ｎ原子に関する「酸化された」という用語は、環形成Ｎ－オキシドを指す。

環形成Ｓ原子に関する「酸化された」という用語は、環形成スルホニルまたは環形成スルフィニルを指す。

「芳香族」という用語は、１つ以上の多価不飽和環を含み、芳香族の特徴を有する（すなわち、（４ｎ＋２）非局在化π（ｐｉ）電子を有し、ｎは、整数である）、炭素環または複素環を指す。

単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「アリール」という用語は、単環式または多環式（例えば、２つの縮合環を有する）であり得る芳香族炭化水素基を指す。「Ｃ_ｎ－ｍアリール」という用語は、ｎからｍ個の環炭素原子を有するアリール基を指す。アリール基には、例えば、フェニル、ナフチルなどが含まれる。いくつかの実施形態において、アリール基は、６から約１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アリール基は、６個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アリール基は、１０個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アリール基はフェニルである。

単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族」という用語は、単環式、または硫黄、酸素及び窒素から選択される少なくとも１つのヘテロ原子環員を有する多環式芳香族複素環を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール環は、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール部分における任意の環形成Ｎは、Ｎ－オキシドであり得る。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール環は、炭素原子と、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員とを含む５～１４個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール環は、炭素原子と、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子環員とを含む５～１０個の環原子を有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール環は、５～６個の環原子と、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１または２個のヘテロ原子環員とを有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、５員または６員のヘテロアリール環である。他の実施形態では、ヘテロアリールは、８員、９員、または１０員の縮合二環式ヘテロアリール環である。

５員ヘテロアリール環は、５つの環原子を有するヘテロアリール基であり、１つ以上（例えば、１、２または３）の環原子が、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される。

６員ヘテロアリール環は、６つの環原子を有するヘテロアリール基であり、１つ以上（例えば、１、２または３）の環原子が、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される。

「シクロアルキル」という用語は、単独で、または他の用語と組み合わせて使用され、環化アルキル及びアルケニル基を含む非芳香族炭化水素環系（単環式、二環式または多環式）を指す。「Ｃ_ｎ－ｍシクロアルキル」という用語は、ｎからｍ個の環員炭素原子を有するシクロアルキルを指す。シクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、２、３、または４個の縮合環を有する）基及び多環式を含み得る。シクロアルキル基は、３、４、５、６、または７個の環形成炭素（Ｃ_３－７）を有することができる。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３から６個の環員、３から５個の環員、または３から４個の環員を有する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は単環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は単環式または二環式である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、Ｃ_３－６単環式シクロアルキル基である。シクロアルキル基の環形成炭素原子は、オキソまたはスルフィド基を形成するために任意選択で酸化されることができる。シクロアルキル基には、シクロアルキルイデンも含まれる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。シクロアルキルの定義には、ベンゾ、またはシクロペンタンやシクロヘキサンなどのチエニル誘導体など、シクロアルキル環に縮合した（すなわち、それと共有結合を有する）１つ以上の芳香族環を有する部分も含まれる。縮合芳香環を含むシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含む任意の環形成原子を介して結合することができる。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。

単独でまたは他の用語と組み合わせて使用される「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族環または環系を指し、これは、必要に応じて、環構造の一部として１つまたは複数のアルケニレン基を含み得、窒素、硫黄、酸素、及びリンから独立して選択された少なくとも１つのヘテロ原子環員を有し、４～１０個の環員、４～７個の環員、または４～６個の環員を有する。「ヘテロシクロアルキル」という用語には、単環式の４、５、６、及び７員のヘテロシクロアルキル基が含まれる。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または二環式（例えば、２つの縮合または架橋環を有する）またはスピロ環式環系を含むことができる。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、窒素、硫黄及び酸素から独立して選択される１、２または３個のヘテロ原子を有する単環式基である。ヘテロシクロアルキル基の環形成炭素原子及びヘテロ原子は、必要に応じて酸化されて、オキソもしくはスルフィド基を形成でき、または他の酸化された結合（例えば、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）またはＳ（Ｏ）_２、Ｎ－オキシドなど）もしくは窒素原子を四級化することができる。ヘテロシクロアルキル基は、環形成炭素原子または環形成ヘテロ原子を介して結合することができる。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、０から３個の二重結合を含む。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、０から２個の二重結合を含む。ヘテロシクロアルキルの定義には、ベンゾ、またはピペリジン、モルホリン、アゼピンなどのチエニル誘導体など、ヘテロシクロアルキル環に縮合した（すなわち、それと共有結合を有する）１つ以上の芳香族環を有する部分も含まれる。縮合芳香環を含むヘテロシクロアルキル基は、縮合芳香環の環形成原子を含む任意の環形成原子を介して結合することができる。ヘテロシクロアルキル基の例としては、２－ピロリジニル、モルホリニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、及びピペラジニルが挙げられる。

特定の場所では、定義または実施形態は、特定の環（例えば、アゼチジン環、ピリジン環など）を指す。特に明記しない限り、これらの環は、原子の原子価を超えない限り、任意の環員に結合することができる。例えば、アゼチジン環は環の任意の位置に結合することができるが、アゼチジン－３－イル環は３位に結合する。

本明細書に記載の化合物は、非対称であり得る（例えば、１つ以上の立体中心を有する）。エナンチオマーやジアステレオマーなどのすべての立体異性体は、特に明記されていない限り意図されている。非対称に置換された炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学的活性形態、またはラセミ形態で単離され得る。ラセミ混合物の分解または立体選択的合成などによって、光学的に不活性な出発物質から光学的に活性な形態を調製する方法が当技術分野で知られている。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体もまた、本明細書に記載される化合物中に存在することができ、すべてのそのような安定した異性体が本発明において企図される。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体が説明され、異性体の混合として、または分離された異性形態として単離され得る。

化合物のラセミ混合物の分解は、当技術分野で知られている多くの方法のいずれかによって実施することができる。１つの方法は、光学活性な塩形成有機酸であるキラル分解酸を使用する部分再結晶を含む。部分再結晶化方法のための好適な分解剤は、例えば、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、またはα－カンファースルホン酸などの様々な光学活性カンファースルホン酸のＤ形態及びＬ形態などの光学活性酸である。部分結晶化法に好適なその他の分解剤としては、α－メチルベンジルアミン、２－フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ－メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２－ジアミノシクロヘキサンなどの立体異性的に純粋な形態（例えば、Ｓ及びＲ形態、またはジアステレオマー的に純粋な形態）を含む。

ラセミ混合物の分解はまた、光学活性分解剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）で充填したカラム上の溶出によって実行され得る。好適な溶出溶媒組成物は、当業者によって決定され得る。

いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、（Ｒ）配置を有する。他の実施形態では、化合物は（Ｓ）配置を有する。複数のキラル中心を有する化合物では、特に明記しない限り、化合物中の各キラル中心は独立して（Ｒ）または（Ｓ）であり得る。

本発明の化合物はまた、互変異性型を含む。互変異性型は、プロトンの同時移動とともに、隣接する二重結合との単結合の交換から生じる。互変異性型には、同じ実験式と総電荷を持つ異性体のプロトン化状態であるプロトトロピック互変異性体が含まれる。互変異性体の例としては、ケトンーエノール対、アミド－イミド酸対、ラクタム－ラクチム対、エナミン－イミン対、及び環状形態が挙げられ、ここで、プロトンは、例えば、１Ｈ－及び３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、Ｈ２－及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－及び２Ｈ－イソインドール、ならびに１Ｈ－及び２Ｈ－ピラゾールなど、複素環系の２つの以上の位置を占有し得る。互変異性型は、平衡状態にあるか、適切な置換によって１つの形態に立体的に固定されている可能性がある。

本明細書の化合物はまた、中間体または最終化合物中で発生する原子のすべての同位体を含み得る。同位体は、同じ原子番号であるが、異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素の同位体は、トリチウム及び重水素を含む。本発明の化合物の１個以上の構成原子は、天然または非天然存在度の原子の同位体で交換または置換され得る。いくつかの実施形態では、化合物は、少なくとも１個の重水素原子を含む。例えば、本開示の化合物における１つ以上の水素原子を、重水素で置き換えるか、または置換してもよい。いくつかの実施形態では、化合物は、２個以上の重水素原子を含む。いくつかの実施形態では、化合物は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２個の重水素原子を含む。有機化合物に同位体を含めるための合成方法は、当技術分野で知られている（ＤｅｕｔｅｒｉｕｍＬａｂｅｌｉｎｇｉｎＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙｂｙＡｌａｎＦ．Ｔｈｏｍａｓ（ＮｅｗＹｏｒｋ，Ｎ．Ｙ．，Ａｐｐｌｅｔｏｎ－Ｃｅｎｔｕｒｙ－Ｃｒｏｆｔｓ，１９７１；ＴｈｅＲｅｎａｉｓｓａｎｃｅｏｆＨ／ＤＥｘｃｈａｎｇｅｂｙＪｅｎｓＡｔｚｒｏｄｔ，ＶｏｌｋｅｒＤｅｒｄａｕ，ＴｈｏｒｓｔｅｎＦｅｙａｎｄＪｏｃｈｅｎＺｉｍｍｅｒｍａｎｎ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．２００７，７７４４－７７６５；ＴｈｅＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＩｓｏｔｏｐｉｃＬａｂｅｌｌｉｎｇｂｙＪａｍｅｓＲ．Ｈａｎｓｏｎ，ＲｏｙａｌＳｏｃｉｅｔｙｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１１）。同位体標識された化合物は、ＮＭＲ分光法、代謝実験、及び／またはアッセイなどの様々な研究で使用できる。

重水素などのより重い同位体での置換は、より大きな代謝安定性の結果として生じるある特定の治療利益、例えば、インビボでの半減期の増加または必要な投与量の減少をもたらす可能性があり、したがって、場合によっては、好ましい場合がある。（Ａ．Ｋｅｒｅｋｅｓｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１１，５４，２０１－２１０；Ｒ．Ｘｕｅｔ．ａｌ．Ｊ．ＬａｂｅｌＣｏｍｐｄ．Ｒａｄｉｏｐｈａｒｍ．２０１５，５８，３０８－３１２）。

本明細書で使用される「化合物」という用語は、描写された構造のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体及び同位体を含むことを意味する。この用語はまた、それらがどのように調製されるかに関係なく、例えば、合成的に、生物学的プロセス（例えば、代謝または酵素変換）、またはそれらの組み合わせによって調製されるかに関係なく、本発明の化合物を指すことを意味する。

本明細書に記載されるすべての化合物及びその薬学的に許容される塩は、水及び溶媒（例えば、水和物及び溶媒和物）などの他の物質と共に見出され得るか、または単離され得る。固体状態であるとき、本明細書に記載される化合物及びその塩は、様々な形態で発生し得、例えば、水和物を含む溶媒和物の形態をとり得る。化合物は、多形または溶媒和物などの任意の固体形態であり得るので、特に明記しない限り、本明細書における化合物及びその塩への言及は、化合物の任意の固体形態を包含すると理解されるべきである。

いくつかの実施形態では、本発明の化合物またはその塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」とは、化合物が、それが形成または検出された環境から少なくとも部分的にまたは実質的に分離されることを意味する。部分的な分離は、例えば、本発明の化合物が豊富な組成物を含み得る。実質的な分離は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、または少なくとも約９９重量％の本発明の化合物またはその塩を含有する組成物を含み得る。

本明細書で用いられる「薬学的に許容される」という語句は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症のないヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適した、安全な医学的判断の範囲内にあり、妥当な利益／リスク比に見合う、化合物、材料、組成物及び／または剤形を指す。

本明細書で使用される「周囲温度」及び「室温」という表現は、当技術分野で理解されており、一般に、反応が行われる部屋の温度とほぼ同じ温度、例えば、約２０℃から約３０℃の温度である反応温度を指す。

本発明の化合物はまた、本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩を含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、親化合物が既存の酸または塩基部分をその塩の形態に変換することによって修飾される、開示された化合物の誘導体を指す。薬学的に許容される塩の例としては、アミンなどの塩基性残基の無機または有機酸性塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的に許容される塩には、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成された親化合物の非毒性の塩が含まれる。本発明の薬学的に許容される塩は、従来の化学的方法によって、塩基性または酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、水中または有機溶媒中、あるいは２つの混合物中の化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノール）またはアセトニトリル（ＭｅＣＮ）のような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，１７^ｔｈＥｄ．，（ＭａｃｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，１９８５），ｐ．１４１８，Ｂｅｒｇｅｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６（１），１－１９ａｎｄｉｎＳｔａｈｌｅｔａｌ．，ＨａｎｄｂｏｏｋｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄＵｓｅ，（Ｗｉｌｅｙ，２００２）にある。いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物は、Ｎ－オキシド形態を含む。

合成
その塩を含む本発明の化合物は、既知の有機合成技術を使用して調製することができ、以下のスキームのような多くの可能な合成経路のいずれかに従って合成することができる。

本明細書の化合物を調製するための反応は、有機合成の当業者によって容易に選択され得る好適な溶媒中で実行され得る。好適な溶媒は、反応が実行される温度、すなわち、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度の範囲に及び得る温度において、出発物質（反応物質）、中間体、または生成物と実質的に非反応性であり得る。所定の反応は、１つの溶媒または１つを上回る溶媒の混合物中で実行され得る。特定の反応ステップに応じて、その特定の反応ステップに好適な溶媒が当業者によって選択され得る。

本発明の化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を伴い得る。保護及び脱保護の必要性、ならびに適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定することができる。保護基の化学的性質は、例えば、Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓ，（Ｔｈｉｅｍｅ，２００７）；Ｒｏｂｅｒｔｓｏｎ，ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，（ＯｘｆｏｒｄＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＰｒｅｓｓ，２０００）；Ｓｍｉｔｈｅｔａｌ．，Ｍａｒｃｈ’ｓＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒｅ，６^ｔｈＥｄ．（Ｗｉｌｅｙ，２００７）；Ｐｅｔｕｒｓｓｉｏｎｅｔａｌ．，“ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｓｉｎＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，”Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｅｄｕｃ．，１９９７，７４（１１），１２９７；及びＷｕｔｓｅｔａｌ．，ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈＥｄ．，（Ｗｉｌｅｙ，２００６）に記載されている。

反応は、当技術分野で知られている任意の適切な方法に従って監視することができる。例えば、生成物形成は、核磁気共鳴分光法（例えば、１^Ｈまたは^１３Ｃ）、赤外分光法、分光光度法（例えば、ＵＶ－可視）、質量分析などの分光手段、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）や薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）などのクロマトグラフィー法によって監視することができる。

以下のスキームは、本発明の化合物を調製することに関連する一般的なガイダンスを提供する。当業者は、スキームに示される調製が、本発明の様々な化合物を調製するための有機化学の一般的な知識を使用して修正または最適化され得ることを理解するであろう。

式（Ｉ）の化合物は、例えば、以下のスキームに図示されるようなプロセスを使用して調製され得る。

スキーム１：直接コンジュゲートの合成

ＤＭ１またはＤＭ４などの固有のチオール（Ｒ^２－ＳＨ）を含む小分子微小管標的化部分は、ピリジルジスルフィド（ここで、Ｘは、例えば、Ｈ、ハロなどである）の形成によって活性化することができ、これは、ジスルフィド交換反応でチオール含有Ｒ^１ペプチドで置換されて目的のコンジュゲートを得ることができる。ここで、－Ｓ－Ｓ－は結合部分Ｌである。

スキーム２：直接コンジュゲートの合成

あるいは、固有のチオールを有するＲ^１ペプチドは、ジスルフィド交換反応においてチオール含有Ｒ^２で置換されることができるピリジルジスルフィド（ＩＩ）の形成によって活性化されて目的の直接コンジュゲートを得ることができる。ここで、Ｌは－Ｓ－Ｓ－である。

スキーム３：チオエチルアミンアミドコンジュゲートの合成

ピリジルジスルフィドＶとして活性化されたチオール基を含む保護されたエチルアミンは、ジスルフィド交換反応においてチオール含有Ｒ^２と反応してＶＩＩを得ることができる。ジスルフィドＶＩＩを脱保護してＶＩＩＩを生成し、さらに酸カップリング反応でプロピオン酸マレイミドＩＸと反応させてアミドＸを生成することができる。アミドＸをマイケル付加でチオール含有ペプチドと反応させて、目的のコンジュゲートを生成することができる。

スキーム４：チオ酪酸アミドコンジュゲートの合成

ピリジルジスルフィドＸＩとして活性化されたチオール含有酪酸は、ジスルフィド交換反応においてチオール含有Ｒ^２と反応してＸＩＩを得ることができる。ジスルフィド酸ＸＩＩは、酸カップリング反応でエチルアミノマレイミドＸＩＩＩと反応させてアミドＸＩＶを生成することができる。アミドＸＩＶをマイケル付加でチオール含有ペプチドと反応させて、目的のコンジュゲートを生成することができる。

ペプチドＲ^１は、ＭｅｒｒｉｆｉｅｌｄによってＪ．Ａ．Ｃ．Ｓ．，Ｖｏｌ．８５，ｐｇｓ．２１４９－２１５４（１９６３）で最初に記載された固相合成法を使用して調製することができるが、他の当技術分野で知られている方法も使用することができる。Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ技術はよく理解されており、ペプチドを調製するための一般的な方法である。固相ペプチド合成に有用な技術は、Ｂｏｄａｎｓｚｋｙ、ＳｐｒｉｎｇｅｒＶｅｒｌａｇによる１９８４年の「ＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｏｆＰｅｐｔｉｄｅＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」というテキストなどのいくつかの本に記載されている。この合成方法は、固体樹脂粒子への共有結合によって結合された成長中のペプチド鎖への保護されたアミノ酸の段階的な付加を含む。この手順により、試薬と副産物が濾過によって除去されるため、中間体を精製する必要がなくなる。この方法の一般的な概念は、共有結合による鎖の最初のアミノ酸の固体ポリマーへの結合と、それに続く後続の保護されたアミノ酸の追加に依存し、これらは、所望の配列が組み立てられるまで１つずつ、段階的に行われる。最後に、保護されたペプチドが固体樹脂支持体から除去され、保護基が切断される。

アミノ酸は、任意の適切なポリマーに結合させることができる。ポリマーは、使用する溶媒に不溶性であり、容易に濾過できる安定した物理的形態を有し、最初の保護されたアミノ酸が共有結合によってしっかりと結合できる官能基を含まなければならない。この目的には、セルロース、ポリビニルアルコール、ポリメチルメタクリレート、ポリスチレンなどの様々なポリマーが適している。

使用方法
本明細書で提供されるのは、がんまたは神経変性疾患などの疾患の治療における式（Ｉ）の化合物の使用である。本発明の別の態様は、がんなどの酸性または低酸素性の病組織が関与する疾患の治療における式（Ｉ）の化合物の使用である。低酸素症とアシドーシスは、がんを含む多くの疾患のプロセスの生理学的マーカーである。がんでは、低酸素症は固形腫瘍内の酸性環境の発達に関与する１つのメカニズムである。その結果、セル内の通常のｐＨを維持するために、水素イオンをセルから（例えば、プロトンポンプによって）除去しなければならない。この水素イオンの輸出の結果として、がん細胞は、正常細胞と比較した場合、細胞膜脂質二重層全体のｐＨ勾配が増加し、細胞外環境のｐＨが低くなる。細胞毒性剤の有効性と治療指数を改善するための１つのアプローチは、この生理学的特性を活用して、健康な組織上の低酸素細胞に化合物を選択的に送達することである。

これらの治療方法において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、単剤として、または電離放射線もしくはがんの場合の細胞毒性剤などの他の形態の治療と組み合わせて投与され得る。併用療法において、式（Ｉ）の化合物は、当業者によって理解されるように、他の治療法の前に、他の治療法と同時に、または他の治療法の後に投与され得る。いずれかの治療法（単剤または他の治療法との併用）は、複数回の投与または一定期間にわたる治療を含む治療過程として投与することができる。

本開示の化合物を使用して治療可能ながんの例としては、結腸直腸癌、胃癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、皮膚または眼内悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、精巣癌、子宮癌、ファロピウス管癌、子宮内膜癌、子宮体癌、子宮頸癌、膣癌、外陰部癌、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、食道癌、小腸癌、内分泌系癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎癌、軟組織肉腫、尿道癌、陰茎癌、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病を含む慢性または急性白血病、小児固形腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓癌または尿道癌、腎骨盤癌、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、原発性ＣＮＳリンパ腫、腫瘍血管新生、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、カポジ肉腫、類表皮癌、扁平上皮癌、Ｔ細胞リンパ腫、アスベストによって誘発されるものを含む環境誘発癌、及びこれらの癌の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態において、本開示の化合物で治療可能ながんは、膀胱癌、骨癌、神経膠腫、乳癌（例えば、三重陰性乳癌）、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、上皮癌、食道癌、ユーイング肉腫、膵臓癌、胆嚢癌、胃癌、胃腸腫瘍、頭頸部癌（上部気道消化器癌）、腸癌、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭癌、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、腺癌）、メラノーマ、前立腺癌、直腸癌、腎明細胞癌、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、及び子宮癌を含む。

いくつかの実施形態において、本開示の化合物で治療可能ながんは、メラノーマ（例えば、転移性悪性メラノーマ）、腎癌（例えば、明細胞癌）、前立腺癌（例えば、ホルモン抵抗性前立腺腺癌）、乳癌、三重陰性乳癌、結腸癌、及び肺癌（例えば、非小細胞肺癌及び小細胞肺癌）を含む。さらに、本開示は、本開示の化合物を使用して増殖が阻害され得る難治性または再発性の悪性腫瘍を含む。

いくつかの実施形態において、本開示の化合物を使用して治療可能ながんは、固形腫瘍（例えば、前立腺癌、結腸癌、食道癌、子宮内膜癌、卵巣癌、子宮癌、腎癌、肝癌、膵臓癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸部癌、甲状腺癌、神経膠芽細胞腫、肉腫、膀胱癌など）、血液癌（例えば、リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）などの白血病、ＤＬＢＣＬ、マントル細胞リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（再発または難治性ＮＨＬ及び再発濾胞を含む）、ホジキンリンパ腫または多発性骨髄腫）、及びこれらの癌の組み合わせを含むが、これらに限定されない。

特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学療法剤、標的がん療法、免疫療法または放射線療法と組み合わせて使用され得る。薬剤は、単一の剤形で本化合物と組み合わせることができ、または薬剤は、別個の剤形として同時にまたは連続して投与することができる。いくつかの実施形態において、化学療法剤、標的がん療法、免疫療法または放射線療法は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と一緒に投与された場合、対応する微小管標的化剤（例えば、Ｒ^２－Ｈ）と組み合わせて投与された場合と比較して、骨髄の毒性の低下を示すなど、患者に対する毒性が少ない。

適切な化学療法剤または他の抗がん剤は、例えば、ウラシルマスタード、クロラムスチン、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））、イフォスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、及びテモゾロミドなどのアルキル化剤（窒素マスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソ尿素及びトリアゼンを含むがこれらに限定されない）を含む。

本発明の化合物と組み合わせて使用するのに適した他の薬剤は、必要に応じて、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びシスプラチンのような他の化学療法剤と一緒のダカルバジン（ＤＴＩＣ）；ＤＴＩＣ、ＢＣＮＵ、シスプラチン、及びタモキシフェンで構成される「ダートマス療法」；シスプラチン、ビンブラスチン、及びＤＴＩＣの組み合わせ；またはテモゾロミドを含む。本発明による化合物はまた、インターフェロンアルファ、インターロイキン２、及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）などのサイトカインを含む免疫療法薬と組み合わせることができる。

適切な化学療法剤または他の抗がん剤は、例えば、代謝拮抗剤（葉酸拮抗薬、ピリミジン類似体、プリン類似体及びアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含むがこれらに限定されない）、例えばメトトレキサート、５－フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６－メルカプトプリン、６－チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、及びゲムシタビンを含む。

適切な化学療法剤または他の抗がん剤は、例えば、特定の天然産物及びそれらの誘導体（例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍抗生物質、酵素、リンホカイン及びエピポドフィロトキシン）、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ａｒａ－Ｃ、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標））、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン－Ｃ、Ｌ－アスパラギナーゼ、インターフェロン（特にＩＦＮ－ａ）、エトポシド、及びテニポシドをさらに含む。

本発明の化合物と組み合わせて投与することができる他の細胞毒性剤は、例えば、ナベルベン、ＣＰＴ－１１、アナストロゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、シクロホスファミド、イホスファミド、及びドロロキサフィンを含む。

例えば、エピドフィロトキシンなどの細胞毒性剤；抗腫瘍酵素；トポイソメラーゼ阻害剤；プロカルバジン；ミトキサントロン；シスプラチンやカルボプラチンなどの白金配位錯体；生物学的反応調整薬；成長阻害剤；抗ホルモン治療薬；ロイコボリン；テガフール；及び造血成長因子も適切である。

他の抗がん剤（複数可）は、トラスツズマブ（ハーセプチン）などの抗体治療薬、ＣＴＬＡ－４、４－１ＢＢ、ＰＤ－１などの共刺激分子に対する抗体、またはサイトカイン（ＩＬ－１０、ＴＧＦ－αなど）に対する抗体を含む。

他の抗がん剤はまた、ＣＣＲ２及びＣＣＲ４を含むケモカイン受容体に対するアンタゴニストなどの免疫細胞の遊走をブロックするものを含む。

他の抗がん剤はまた、アジュバントや養子Ｔ細胞移植などの免疫系を増強するものを含む。

本発明の化合物と組み合わせて投与することができる抗がんワクチンには、例えば、樹状細胞、合成ペプチド、ＤＮＡワクチン及び組換えウイルスを含む。

本発明の化合物と組み合わせて使用するための他の適切な薬剤は、肺癌及び他の固形腫瘍で使用されるプラチナベースのダブレット（シスプラチンまたはカルボプラチン＋ゲムシタビン；シスプラチンまたはカルボプラチン＋ドセタキセル；シスプラチンまたはカルボプラチン＋パクリタキセル；シスプラチンまたはカルボプラチン＋ペメトレキセド）などの化学療法の組み合わせ、またはゲムシタビン＋パクリタキセル結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））を含む。

本発明の化合物は、乳癌及び他の腫瘍の治療のための抗ホルモン剤と組み合わせて有効であり得る。適切な例は、タモキシフェン及びトレミフェンを含むがこれらに限定されない抗エストロゲン剤、レトロゾール、アナストロゾール、及びエキセメスタンを含むがこれらに限定されないアロマターゼ阻害剤、アドレナリンコルチコステロイド（例えば、プレドニソン）、プロゲスチン（例えば、酢酸メガストロール）、及びエストロゲン受容体アンタゴニスト（例えば、フルベストラント）である。前立腺癌及び他のがんの治療に使用される適切な抗ホルモン剤もまた、本発明の化合物と組み合わせることができる。これらは、フルタミド、ビカルタミド、及びニルタミドを含むがこれらに限定されない抗アンドロゲン、リュープロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、及びヒストレリンを含む黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）類似体、ＬＨＲＨアンタゴニスト（例えば、デガレリクス）、アンドロゲン受容体遮断薬（例えば、エンザルタミド）、及びアンドロゲン産生を阻害する薬剤（例えば、アビラテロン）を含む。

本発明の化合物は、特に標的療法に対する一次または後天的耐性を発症した患者のために、膜受容体キナーゼに対する他の薬剤と組み合わせて、またはそれと順番に投与することができる。これらの治療薬は、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２、ＶＥＧＦＲ、ｃ－Ｍｅｔ、Ｒｅｔ、ＩＧＦＲ１、またはＦｌｔ－３に対する阻害剤または抗体、及びＢｃｒ－ＡｂｌやＥＭＬ４－Ａｌｋなどのがん関連融合タンパク質キナーゼに対する阻害剤または抗体を含む。ＥＧＦＲに対する阻害剤は、ゲフィチニブ及びエルロチニブを含み、ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２に対する阻害剤は、ダコミチニブ、アファチニブ、ラピチニブ、及びネラチニブを含むが、これらに限定されない。ＥＧＦＲに対する抗体は、セツキシマブ、パニツムマブ、及びネシツムマブを含むが、これらに限定されない。ｃ－Ｍｅｔの阻害剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用することができる。これらには、オナルツムズマブ（ｏｎａｒｔｕｍｚｕｍａｂ）、チバンチニブ（ｔｉｖａｎｔｎｉｂ）、及びＩＮＣ－２８０が含まれる。Ａｂｌ（またはＢｃｒ－Ａｂｌ）に対する薬剤は、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、及びポナチニブを含み、Ａｌｋ（またはＥＭＬ４－ＡＬＫ）に対する薬剤は、クリゾチニブを含む。

血管新生阻害剤は、本発明の化合物と組み合わせていくつかの腫瘍において有効であり得る。これらには、ＶＥＧＦもしくはＶＥＧＦＲに対する抗体またはＶＥＧＦＲのキナーゼ阻害剤が含まれる。ＶＥＧＦに対する抗体または他の治療用タンパク質は、ベバシズマブ及びアフリベルセプトを含む。ＶＥＧＦＲキナーゼの阻害剤及び他の抗血管新生阻害剤は、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、セジラニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ブリバニブ、及びバンデタニブを含むが、これらに限定されない。

細胞内シグナル伝達経路の活性化はがんで頻繁に起こり、これらの経路の構成要素を標的とする薬剤は、有効性を高め、耐性を低下させるために受容体標的化剤と組み合わされている。本発明の化合物と組み合わせることができる薬剤の例としては、ＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ｍＴＯＲ経路の阻害剤、Ｒａｆ－ＭＡＰＫ経路の阻害剤、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路の阻害剤、ならびにタンパク質シャペロン及び細胞周期進行の阻害剤が挙げられる。

ＰＩ３キナーゼに対する薬剤は、ピララリシブ、イデラリシブ、ブパルリシブを含むが、これらに限定されない。ラパマイシン、シロリムス、テムシロリムス、及びエベロリムスなどのｍＴＯＲの阻害剤は、本発明の化合物と組み合わせることができる。他の適切な例には、ベムラフェニブ及びダブラフェニブ（Ｒａｆ阻害剤）及びトラメチニブ、セルメチニブ及びＧＤＣ－０９７３（ＭＥＫ阻害剤）が含まれるが、これらに限定されない。１つ以上のＪＡＫ（例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ）、Ｈｓｐ９０（例えば、タネスピマイシン）、サイクリン依存性キナーゼ（例えば、パルボシクリブ）、ＨＤＡＣ（例えば、パノビノスタット）、ＰＡＲＰ（例えば、オラパリブ）、及びプロテアソーム（例えば、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ）の阻害剤も本発明の化合物と組み合わせることができる。本発明の化合物と組み合わせることができるＰＡＲＰ阻害剤の更なる例は、タラゾパリブである。

これらの化学療法剤のほとんどを安全かつ効果的に投与するための方法は、当業者に知られている。さらに、それらの投与は標準的な文献に記載されている。例えば、化学療法剤の多くの投与は、“Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ ＤｅｓｋＲｅｆｅｒｅｎｃｅ”（ＰＤＲ，ｅ．ｇ．，１９９６ｅｄｉｔｉｏｎ，ＭｅｄｉｃａｌＥｃｏｎｏｍｉｃｓＣｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ）に記載されており、その開示は、あたかもその全体が記載されているかのように参照により本明細書に組み込まれる。

化合物（治療薬、有効成分、薬物など）の「治療有効量」という句は、治療される障害または状態の臨床的に許容可能な基準に従って症状を緩和する、状態を改善する、または、病状の発症を遅らせる療法または治療を必要とする対象に投与される化合物の量を指す。例えば、治療有効量は、インビトロアッセイ、インビボ動物アッセイ、または臨床試験において所望の治療効果を有することが実証されている量であり得る。治療有効量は、他の多くの要因の中でも、特定の剤形、投与方法、治療プロトコル、治療される特定の疾患または状態、利益／リスク比などに基づいて変化する可能性がある。

前記治療有効量は、臨床試験、動物モデル、またはインビトロ細胞培養アッセイから得ることができる。ヒトでの使用に適した有効量は、動物モデルまたはインビトロ細胞培養アッセイから決定された有効量から計算できることが当技術分野で知られている。例えば、Ｒｅａｇａｎ－Ｓｈａｗｅｔａｌ．，ＦＡＳＥＢＪ．２００８：２２（３）６５９－６１によって報告されているように、「μｇ／ｍｌ」（インビトロ細胞培養アッセイに基づく有効量）は、「ｍｇ／ｋｇ体重／日」（マウスの有効量）に等しい。さらに、マウスの代謝速度がヒトの６倍速いという事実に基づいて、マウスの有効量からヒトの有効量を計算することができる。

式（Ｉ）の化合物を細胞毒性剤と組み合わせて使用する治療の例として、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を、治療有効量の電離放射線または細胞毒性剤も含む治療計画の一部としてがんに罹患している患者に投与することができる。この治療計画の文脈において、「治療的に有効な」量という用語は、併用療法において有効であることを意味すると理解されるべきである。がん治療分野の当業者は、最適な治療結果を達成するために投与量を調整する方法を理解するであろう。

同様に、非がん性疾患または状態（心血管疾患など）の治療のための本発明の化合物の適切な投与量は、医学技術者によって容易に決定され得る。

本明細書で使用される「治療」という用語は、化合物または組成物を投与されていない対象と比較して、対象においてがん、脳卒中、心筋梗塞、または長期の神経変性疾患などの酸性または低酸素性の病組織が関与する疾患の頻度を低減し、発症を遅延させ、または進行を低減する化合物または組成物の投与を含む。これは、対象の状態を改善または安定化する方法で、状態の症状、臨床徴候、または基礎となる病状を逆転、軽減、または阻止すること（例えば、がんの場合の腫瘍増殖の退行、または梗塞、脳卒中、または同様の心血管疾患における心筋虚血再灌流傷害の減少または改善）を含む。「阻害する」または「減少する」という用語は、未治療の対照集団と比較して、集団における腫瘍増殖を阻害または低減する（例えば、腫瘍のサイズを減少させる）方法に関するがんに使用される。

本明細書に記載のすべての出版物（特許を含む）は、例えば、本明細書に記載の開示に関連して使用され得る、出版物において記述される構成及び手順を記述及び開示する目的で参照することにより、本明細書に組み込まれる。本文全体を通して考察された出版物は、単にそれらの開示が本出願の出願日以前であるために提供される。

本明細書に開示されるのは、いくつかのタイプの範囲である。任意のタイプの範囲が開示または主張される場合、その意図は、かかる範囲が、その範囲の終点、ならびにその中に包含される任意のサブ範囲及びサブ範囲の組み合わせを含めて、合理的に包含できるように各可能な番号を個別に開示または請求することである。例えば、治療有効量の有効成分の範囲が開示または請求される場合、その意図は、本明細書の開示と一致して、かかる範囲が包含することができるすべての可能な数を個別に開示または請求することである。例えば、化合物の治療有効量は、（対照の体重の）約１ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの範囲にあり得るという開示によって開示または請求する。

製剤化、剤形、及び投与
本発明の医薬組成物を調製するために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を、従来の医薬配合技術に従って、医薬担体と密接に混合する有効成分として組み合わせる。この担体は、投与に望まれる調製物の形態に応じて、例えば、経口または非経口など、様々な形態をとることができる。経口剤形で組成物を調製する際に、例えば、懸濁液、秘薬、及び溶液などの経口液体調製物の場合、水、グリコール、油、アルコール、香味剤、防腐剤、着色剤などの通常の医薬媒体のいずれかを使用することができ、または、例えば、粉末、カプセル、及び錠剤などの経口固形製剤の場合、デンプン、糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体を使用することができる。投与が容易であるため、錠剤及びカプセルは最も有利な経口投与単位形態であり、その場合、固形医薬担体が明らかに使用される。所望される場合、錠剤は、標準技術によって糖コーティングまたは腸溶コーティングされ得る。非経口剤の場合、担体は、通常、滅菌水を含むが、他の成分、例えば、溶解性を助けるか、または保存のための成分が含まれ得る。注射可能な懸濁液も調製することができ、その場合、適切な液体担体、懸濁剤などを使用することができる。製薬及び医療分野の当業者は、治療される特定の疾患または状態に適した本発明の医薬組成物の投与量を容易に決定することができるであろう。

ここで使用されているように、すべての略語、記号、及び規則は、現代の科学文献で使用されているものと一致している。例えば、ＪａｎｅｔＳ．Ｄｏｄｄ，ｅｄ．，ＴｈｅＡＣＳＳｔｙｌｅＧｕｉｄｅ：ＡＭａｎｕａｌｆｏｒＡｕｔｈｏｒｓａｎｄＥｄｉｔｏｒｓ，２ｎｄＥｄ．，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．：ＡｍｅｒｉｃａｎＣｈｅｍｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ，１９９７を参照されたい。以下の定義は、本明細書に使用される用語及び略語を説明している。

ブライン：水中の飽和ＮａＣｌ溶液
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：ジメチルアセトアミド
ＤＭＥ：ジメトキシエタン
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：メチルスルホキシド
ＤＴＴ：ジチオスレイトール
ＭＳＤ：質量分析検出器
Ｅｔ_２Ｏ：エチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＥｔＯＨ：エチルアルコール
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＲＰ：逆相
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ：イソプロパノール
ＬＡＨ：水素化アルミニウムリチウム
Ｎ－ＢｕＬｉ：ｎ－ブチルリチウム
ＬＣ－ＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＤＡ：リチウムジイソプロイルエチルアミド
Ｍｅ：メチル
ＭｅＯＨ：メタノール
ＭＴＢＥ：メチルｔ－ブチルエーテル
ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリジン
Ｐｈ：フェニル
ＰＮＰＣ：パラ－ニトロフェニルクロロホルメート
ＲＴまたはｒｔ：室温
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＢＡＩ：ヨウ化テトラブチルアンモニウム
ＴＢＭＥ：ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル
ｔＢｕ：ターシャリーブチル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＭＥＤＡ：テトラメチルエチレンジアミン
ＧＳＨ：グルタチオン
ＧＳ：硫黄で結合したグルタチオン
ＬｉＯＨ：水酸化リチウム
ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド
Ｓｎ（Ｂｕ）_２（ラウリン酸）_２：ジブチルスズジラウレート
ＰＢＳ：リン酸緩衝生理食塩水
ＡＣＮ：アセトニトリル
ＡｃＯＨ：酢酸
ＥＥＤＱ：Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＥＤＣ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド

使用したＨＰＬＣ方法を以下に示す。

ＨＰＬＣ方法
Ａ：ＳｕｎｆｉｒｅＣ１８１５０×４．６ｍｍ；Ｈ_２Ｏ／アセトニトリルｗ／ＴＦＡ修飾子（０．０５％）；流量：１ｍｌ／分；波長＝２１７ｎＭ。

Ｂ：ＡｃｅＥｑｕｉｖａｌｅｎｃｅ２５０ｘ４．６ｍｍ；Ｈ_２Ｏ／アセトニトリルｗ／ＴＦＡ修飾子（０．０５％）；流量：１ｍｌ／分；波長＝２１７ｎＭ。

Ｃ：ＳｕｎｆｉｒｅＣ１８１５０×３０ｍｍ；Ｈ_２Ｏ／アセトニトリルｗ／ＴＦＡ修飾子（０．０５％）；流量：３０ｍｌ／分；波長＝２１７ｎＭ。

Ｄ：ＳｕｎｆｉｒｅＣ１８１５０×４．６ｍｍ；Ｈ_２Ｏ／アセトニトリルｗ／ＡｃＯＨ修飾子（０．５％）；流量：１ｍｌ／分；波長＝２１７ｎＭ。

Ｅ：ＳｕｎｆｉｒｅＣ１８１５０×３０ｍｍ；Ｈ_２Ｏ／アセトニトリルｗ／ＡｃＯＨ修飾子（０．５％）；流量：３０ｍｌ／分；波長＝２１７ｎＭ。

Ｆ：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００／１２００／１２６０または１２９０システム（ＭＳと結合または非結合）。

Ｇ：Ａｇｉｌｅｎｔ１１００／１２００／１２６０または１２９０システム（ＭＳと結合または非結合）。

質量分析法
Ｍａｌｄｉ－ＴＯＦ（マトリックス支援レーザー脱離／イオン化－飛行時間；Ｍａｔｒｉｘ－ａｓｓｉｓｔｅｄｌａｓｅｒｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ／ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ－ＴｉｍｅｏｆＦｌｉｇｈｔ）質量分析は、ＡｐｐｌｉｅｄＢｉｏｓｙｓｔｅｍｓＶｏｙａｇｅｒＳｙｓｔｅｍ６２６８で測定した。サンプルは、ＡＢサイエンスプレート（部品番号Ｖ７００６６６）上でα－シアノヒドロキシ桂皮酸のマトリックスとして調製した。

ＥＳＩ（エレクトロスプレーイオン化）質量分析は、１９４６ＭＳＤを備えたＡｇｉｌｅｎｔ１１００シリーズＬＣ－ＭＳまたはＷａｔｅｒｓＸｅｖｏＱｔｏｆ高分解能ＭＳのいずれかで測定され、どちらも質量／電荷種（ｍ／ｚ＝３）を提供する。

実施例で使用される出発物質の供給源は、以下の表に示されている。

中間体Ｉ（Ｒ^２Ｓ－Ｓ－Ｐｙｒ）の合成

１ｍＬのＣＨ_３ＣＮ中の［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ，１６Ｅ，１８Ｅ，２０Ｒ，２１Ｓ）－１１－クロロ－２１－ヒドロキシ－１２，２０－ジメトキシ－２，５，９，１６－テトラメチル－８，２３－ジオキソ－４，２４－ジオキサ－９，２２－ジアザテトラシクロ［１９．３．１．１１０，１４．０３，５］ヘキサコサ－１０（２６），１１，１３，１６，１８－ペンタエン－６－イル］（２Ｓ）－２－［メチル（３－スルファニルプロパノイル）アミノ］プロパノエート（４６．７ｍｇ、０．０６ｍｍоｌ）に、２－（２－ピリジルジスルファニル）ピリジン（２０．０ｍｇ、０．０９ｍｍоｌ）を加えた。混合物を濃縮及び精製（ＳｉＯ_２、０～１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２）して［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ，１６Ｅ，１８Ｅ，２０Ｒ，２１Ｓ）－１１－クロロ－２１－ヒドロキシ－１２，２０－ジメトキシ－２，５，９，１６－テトラメチル－８，２３－ジオキソ－４，２４－ジオキサ－９，２２－ジアザテトラシクロ［１９．３．１．１１０，１４．０３，５］ヘキサコサ－１０（２６），１１，１３，１６，１８－ペンタエン－６－イル］（２Ｓ）－２－［メチル（３－（２－ピリジルジスルファニル）プロパノイル）アミノ］プロパノエート（５３．６ｍｇ、収率：１００％）を得た。ＭＳｍ／ｚ８４７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

Ｐｖ３－Ｓ－Ｐｙｒ（中間体ＩＩ－３）の合成

Ｐｖ３（２５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ；自由流動性固体として）及び２－（２－ピリジルジスルファニル）ピリジン（０．１１０ｇ、０．５ｍоｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、反応物を室温で一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、目的の生成物が形成されたことを示す。反応混合物を濃縮し、残留物をＤＭＳＯに取り、逆相カラムクロマトグラフィー（４０～６５％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．５％ＡｃＯＨ）、１３分間）によって精製して、２１２ｍｇの所望の生成物（１８７ｍｇ、収率：７４．９％）を得た。ＭＳｍ／ｚ＝３１２７３．４。

中間体ＩＩ－１、ＩＩ－２、及びＩＩ－６を、以下に示すように、Ｐｖ１、Ｐｖ２、及びＰｖ６を使用して、ＩＩ－３と同様に調製した。

中間体ＶＩ－２の合成

１－アミノ－２－メチル－プロパン－２－チオール塩酸塩（１００ｍｇ、０．７０６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（７ｍＬ）に溶解し、それに９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルカルボノクロリデート（２７４ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８２ｍｇ、１．４１ｍｍоｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で洗浄して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルＮ－（２－メチル－２－スルファニル－プロピル）カルバメート（２１３ｍｇ、収率：９２．２％）を得た。ＭＳｍ／ｚ３５０．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

中間体Ｖ－１の合成

２－（２－ピリジルジスルファニル）ピリジン（７４６ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、それに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－スルファニルエチル）カルバメート（２００ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で３時間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－ピリジルジスルファニル）エチル］カルバメート（２００ｍｇ、収率：６１．９％）を得た。ＭＳｍ／ｚ２８７．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体Ｖ－２の合成

２－（２－ピリジルジスルファニル）エタンアミン塩酸塩（２００ｍｇ、０．８９８ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、それに９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルカルボノクロリデート（３４８ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２３２ｍｇ、１．８０ｍｍоｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水で洗浄して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルＮ－［２－（２－ピリジルジスルファニル）エチル］カルバメート（２８８ｍｇ、収率：７８．５％）を得た。ＭＳｍ／ｚ４０９．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体ＶＩＩ－１の合成

１ｍＬのＣＨ_３ＣＮ中の［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ，１６Ｅ，１８Ｅ，２０Ｒ，２１Ｓ）－１１－クロロ－２１－ヒドロキシ－１２，２０－ジメトキシ－２，５，９，１６－テトラメチル－８，２３－ジオキソ－４，２４－ジオキサ－９，２２－ジアザテトラシクロ［１９．３．１．１１０，１４．０３，５］ヘキサコサ－１０（２６），１１，１３，１６，１８－ペンタエン－６－イル］（２Ｓ）－２－［メチル（３－スルファニルプロパノイル）アミノ］プロパノエート（２５．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－（２－ピリジルジスルファニル）エチル］カルバメート（中間体Ｖ－１、１４．５ｍｇ、０．０５１ｍｍоｌ）及び４－メチルモルホリン（０．１３８ｍＬ、１．２５ｍｍоｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳ分析によって、目的の物質が示された。混合物を濃縮し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、１×２５ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌ及び１×２５ｍＬの飽和ブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して濃縮した。粗残留物を精製（ＳｉＯ_２、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ，１６Ｅ，１８Ｅ，２０Ｒ，２１Ｓ）－１１－クロロ－２１－ヒドロキシ－１２，２０－ジメトキシ－２，５，９，１６－テトラメチル－８，２３－ジオキソ－４，２４－ジオキサ－９，２２－ジアザテトラシクロ［１９．３．１．１１０，１４．０３，５］ヘキサコサ－１０（２６），１１，１３，１６，１８－ペンタエン－６－イル］（２Ｓ）－２－［３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチルジスルファニル］プロパノイル－メチル－アミノ］プロパノエート（３０．９ｍｇ、収率：１００％）を得た。ＭＳｍ／ｚ９１３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体ＶＩＩ－２の合成

中間体ＶＩＩ－２は、中間体Ｖ－１の代わりに中間体Ｖ－２を使用して、ＶＩＩ－１と同様に調製した。

中間体ＶＩＩ－３の合成

１ｍＬのＣＨ_３ＣＮ中の［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ，１６Ｅ，１８Ｅ，２０Ｒ，２１Ｓ）－１１－クロロ－２１－ヒドロキシ－１２，２０－ジメトキシ－２，５，９，１６－テトラメチル－８，２３－ジオキソ－４，２４－ジオキサ－９，２２－ジアザテトラシクロ［１９．３．１．１１０，１４．０３，５］ヘキサコサ－１０（２６），１１，１３，１６，１８－ペンタエン－６－イル］（２Ｓ）－２－［３－［２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）エチルジスルファニル］プロパノイル－メチル－アミノ］プロパノエート（２５．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルＮ－（２－メチル－２－スルファニル－プロピル）カルバメート（１４．５ｍｇ、０．０４４ｍｍоｌ）及び４－メチルモルホリン（０．１２０ｍＬ、１．０９ｍｍоｌ）を加えた。混合物を１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳ分析は、目的の物質が形成されたことを示した。混合物を濃縮し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解し、１×２５ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌ及び１×２５ｍＬの飽和ブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して濃縮した。粗残留物を精製（ＳｉＯ_２、０～１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）して、［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ，１６Ｅ，１８Ｅ，２０Ｒ，２１Ｓ）－１１－クロロ－２１－ヒドロキシ－１２，２０－ジメトキシ－２，５，９，１６－テトラメチル－８，２３－ジオキソ－４，２４－ジオキサ－９，２２－ジアザテトラシクロ［１９．３．１．１１０，１４．０３，５］ヘキサコサ－１０（２６），１１，１３，１６，１８－ペンタエン－６－イル］（２Ｓ）－２－［３－［［２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）－１，１－ジメチル－エチル］ジスルファニル］プロパノイル－メチル－アミノ］プロパノエート（０．０３１３ｇ、収率：１００％）を得た。ＭＳｍ／ｚ１０８５．０［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

中間体ＶＩＩ－１の合成（ＢＯＣ脱保護）

［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ，１６Ｅ，１８Ｅ，２０Ｒ，２１Ｓ）－１１－クロロ－２１－ヒドロキシ－１２，２０－ジメトキシ－２，５，９，１６－テトラメチル－８，２３－ジオキソ－４，２４－ジオキサ－９，２２－ジアザテトラシクロ［１９．３．１．１１０，１４．０３，５］ヘキサコサ－１０（２６），１１，１３，１６，１８－ペンタエン－６－イル］（２Ｓ）－２－［３－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチルジスルファニル］プロパノイル－メチル－アミノ］プロパノエート（３１．９ｍｇ、０．０５ｍｍоｌ）を０．３／０．１／０．１ｍＬのＣＨ_３ＣＨ／Ｈ_２Ｏ／ＴＦＡに溶解した。混合物を３６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは完全な脱保護を示した。混合物を分取ＨＰＬＣ（２０～９５％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏｗ／０．０５％ＴＦＡ）によって精製して、［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ，１６Ｅ，１８Ｅ，２０Ｒ，２１Ｓ）－１１－クロロ－２１－ヒドロキシ－１２，２０－ジメトキシ－２，５，９，１６－テトラメチル－８，２３－ジオキソ－４，２４－ジオキサ－９，２２－ジアザテトラシクロ［１９．３．１．１１０，１４．０３，５］ヘキサコサ－１０（２６），１１，１３，１６，１８－ペンタエン－６－イル］（２Ｓ）－２－［３－（２－アミノエチルジスルファニル）プロパノイル－メチル－アミノ］プロパノエート；２，２，２－トリフルオロ酢酸（２２．９ｍｇ、収率：７０．７％）を得た。ＭＳｍ／ｚ８１３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体ＶＩＩＩ－１の代替合成（ＦＭＯＣ脱保護）

［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ，１６Ｅ，１８Ｅ，２０Ｒ，２１Ｓ）－１１－クロロ－２１－ヒドロキシ－１２，２０－ジメトキシ－２，５，９，１６－テトラメチル－８，２３－ジオキソ－４，２４－ジオキサ－９，２２－ジアザテトラシクロ［１９．３．１．１１０，１４．０３，５］ヘキサコサ－１０（２６），１１，１３，１６，１８－ペンタエン－６－イル］（２Ｓ）－２－［３－［２－（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシカルボニルアミノ）エチルジスルファニル］プロパノイル－メチル－アミノ］プロパノエート（中間体ＶＩＩ－２、２９．６ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、０．５ｍＬのＤＭＦ及び４－メチルモルホリン（０．１２０ｍＬ、１．０９ｍｍоｌ）を加えた。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳによって、完全な脱保護が確認された。混合物を精製（２０～９５％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏｗ／０．０５％ＴＦＡ）して、［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ，１６Ｅ，１８Ｅ，２０Ｒ，２１Ｓ）－１１－クロロ－２１－ヒドロキシ－１２，２０－ジメトキシ－２，５，９，１６－テトラメチル－８，２３－ジオキソ－４，２４－ジオキサ－９，２２－ジアザテトラシクロ［１９．３．１．１１０，１４．０３，５］ヘキサコサ－１０（２６），１１，１３，１６，１８－ペンタエン－６－イル］（２Ｓ）－２－［３－（２－アミノエチルジスルファニル）プロパノイル－メチル－アミノ］プロパノエートトリフルオロアセテート（２２．９ｍｇ、収率：８６．４％）を得た。ＭＳｍ／ｚ８１３．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体ＶＩＩＩ－２の合成

中間体ＶＩＩＩ－２は、中間体ＶＩＩＩ－１と同様に調製した。ＭＳｍ／ｚ８４１．２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

中間体Ｘ－１の合成

１ｍＬのＤＭＦ中の［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ，１６Ｅ，１８Ｅ，２０Ｒ，２１Ｓ）－１１－クロロ－２１－ヒドロキシ－１２，２０－ジメトキシ－２，５，９，１６－テトラメチル－８，２３－ジオキソ－４，２４－ジオキサ－９，２２－ジアザテトラシクロ［１９．３．１．１１０，１４．０３，５］ヘキサコサ－１０（２６），１１，１３，１６，１８－ペンタエン－６－イル］（２Ｓ）－２－［３－（２－アミノエチルジスルファニル）プロパノイル－メチル－アミノ］プロパノエートトリフルオロアセテート（中間体ＶＩＩＩ－１；４５．８ｍｇ、０．０５ｍｍоｌ）に、３－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）プロパン酸（１２．５ｍｇ、０．０７４ｍｍоｌ）、ＴＢＴＵ（２３．８ｇ、０．０７４ｍｍоｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０１６９ｍＬ、０．１ｍｍоｌ）を加えた。ＬＣ－ＭＳは、生成物への完全な変換を示した。混合物を５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。これを１×２５ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌ、４×２５ｍＬのＨ_２Ｏ、及び１×２５ｍＬのＨ_２Ｏで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物を精製（ＳｉＯ２、０～１０％ＭｅＯＨ／ＣＬ_２Ｃｌ_２）して、［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ，１６Ｅ，１８Ｅ，２０Ｒ，２１Ｓ）－１１－クロロ－２１－ヒドロキシ－１２，２０－ジメトキシ－２，５，９，１６－テトラメチル－８，２３－ジオキソ－４，２４－ジオキサ－９，２２－ジアザテトラシクロ［１９．３．１．１１０，１４．０３，５］ヘキサコサ－１０（２６），１１，１３，１６，１８－ペンタエン－６－イル］（２Ｓ）－２－［３－［２－［３－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）プロパノイルアミノ］エチルジスルファニル］プロパノイル－メチル－アミノ］プロパノエート（１７．３ｍｇ、収率：３６．５％）を得た。ＭＳｍ／ｚ９８６．１［Ｍ＋Ｎａ］^＋。

実施例２：化合物２の合成

Ｐｖ２（２５．０ｍｇ、０．００６ｍｍоｌ；自由流動性固体として）及び［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ，１６Ｅ，１８Ｅ，２０Ｒ，２１Ｓ）－１１－クロロ－２１－ヒドロキシ－１２，２０－ジメトキシ－２，５，９，１６－テトラメチル－８，２３－ジオキソ－４，２４－ジオキサ－９，２２－ジアザテトラシクロ［１９．３．１．１１０，１４．０３，５］ヘキサコサ－１０（２６），１１，１３，１６，１８－ペンタエン－６－イル］（２Ｓ）－２－［メチル－［３－（２－ピリジルジスルファニル）プロパノイル］アミノ］プロパノエート（７．７０ｍｇ、０．００９ｍｍоｌ）を含むバイアルに、１ｍＬの脱気したＤＭＦ及び０．５ｍＬの脱気したＨ_２Ｏを加えた。これにＣＨ_３ＣＯ_２Ｈ（０．０１０３ｍＬ、０．１８０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、所望の生成物の形成を示した。混合物を分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎｆｉｒｅＣ１８１５０×３０ｍｍ；２０～７７％Ｈ_２Ｏ／アセトニトリルｗ／０．５％ＡｃＯＨ修飾子、１５分間実行、流量：３０ｍｌ／分、波長＝２１７ｎＭ）で精製し、目的のコンジュゲート（１７．０ｍｇ、収率：５９．１％）を得た。

実施例６：化合物６の合成

Ｐｖ２－ＳＰｙｒ（中間体ＩＩ－２；２７．０ｍｇ、６．５５ｅ－６ｍоｌ）及び［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ，１６Ｅ，１８Ｅ，２０Ｒ，２１Ｓ）－１１－クロロ－２１－ヒドロキシ－１２，２０－ジメトキシ－２，５，９，１６－テトラメチル－８，２３－ジオキソ－４，２４－ジオキサ－９，２２－ジアザテトラシクロ［１９．３．１．１１０，１４．０３，５］ヘキサコサ－１０，１２，１４（２６），１６，１８－ペンタエン－６－イル］（２Ｓ）－２－［メチル－（４－メチル－４－スルファニル－ペンタノイル）アミノ］プロパノエート（７．６７ｍｇ、０．０１ｍｍоｌ）を含むバイアルに、１ｍＬの脱気したＤＭＦ及び０．５ｍＬの脱気したＨ_２Ｏを加えた。これにＣＨ_３ＣＯ_２Ｈ（０．０１５ｍＬ、０．２６２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、所望の生成物の形成を示した。混合物を分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎｆｉｒｅＣ１８１５０×３０ｍｍ；２０～８０％Ｈ_２Ｏ／アセトニトリルｗ／０．５％ＡｃＯＨ修飾子、１６分間実行、流量：３０ｍｌ／分、波長＝２１７ｎＭ）で精製し、目的のコンジュゲート（１１．４ｇ、収率：３６．６％）を得た。

実施例９：化合物９の合成

Ｐｖ２（２５．０ｍｇ、０．００６ｍоｌ；自由流動性固体として）及び［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ，１６Ｅ，１８Ｅ，２０Ｒ，２１Ｓ）－１１－クロロ－２１－ヒドロキシ－１２，２０－ジメトキシ－２，５，９，１６－テトラメチル－８，２３－ジオキソ－４，２４－ジオキサ－９，２２－ジアザテトラシクロ［１９．３．１．１１０，１４．０３，５］ヘキサコサ－１０（２６），１１，１３，１６，１８－ペンタエン－６－イル］（２Ｓ）－２－［３－［２－［３－（２，５－ジオキソピロール－１－イル）プロパノイルアミノ］エチルジスルファニル］プロパノイル－メチル－アミノ］プロパノエート（中間体Ｘ－１、０．００８７７ｇ、０．０１ｍｍоｌ）を含むバイアルに、１ｍＬのＣＨ_３ＣＮを加えた。混合物は不均一であった。これに０．５ｍＬのＣＨ_３ＣＮ、０．５ｍＬのＨ_２Ｏ、及び０．５ｍＬのＭｅＯＨを加えた。均一性は達成されなかった。混合物を７２時間激しく撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、所望の生成物の形成を示した。混合物を分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎｆｉｒｅＣ１８１５０×３０ｍｍ；４５～６１％Ｈ_２Ｏ／アセトニトリルｗ／０．５％ＴＦＡ修飾子、１３分間実行、流量：３０ｍｌ／分、波長＝２１７ｎＭ）で精製し、目的のコンジュゲート（２１．１ｍｇ、収率：７０．０％）を得た。

化合物１、３、及び４は、それぞれＰｖ１、Ｐｖ３、及びＰｖ４を使用して、化合物２の化合物と同様に合成した。化合物５、７、及び８は、それぞれ中間体ＩＩ－１、ＩＩ－３、及びＩＩ－６を使用して、化合物６と同様に合成した。

実施例５：化合物５の詳細な合成
３ｍＬの２：１ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ中のＰｖ１（５０．０ｍｇ、１．４８ｅ－５ｍоｌ）及び［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ，１６Ｅ，１８Ｅ，２０Ｒ，２１Ｓ）－１１－クロロ－２１－ヒドロキシ－１２，２０－ジメトキシ－２，５，９，１６－テトラメチル－８，２３－ジオキソ－４，２４－ジオキサ－９，２２－ジアザテトラシクロ［１９．３．１．１１０，１４．０３，５］ヘキサコサ－１０，１２，１４（２６），１６，１８－ペンタエン－６－イル］（２Ｓ）－２－［メチル－（４－メチル－４－スルファニル－ペンタノイル）アミノ］プロパノエート（０．０１５０ｇ、１．９２ｅ－５ｍоｌ）に、Ｎ－メチルモルホリン（０．０６００ｍＬ、０．０００５４６ｍоｌ）を加えた。混合物を３６時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳ分析は、所望の物質の形成を示した。混合物をＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎｆｉｒｅＣ１８３０×１５０ｍｍ；２０～８０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏｗ／０．０５％ＴＦＡ、１６分間実行、１３．５分）で精製して、目的のコンジュゲートを得た。混合物をＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎｆｉｒｅＣ１８３０×１５０ｍｍ；２０～７２％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏｗ／０．０５％ＴＦＡ、１５分間実行、１２．５分；保持時間：６．８４７分）で精製して、化合物５（０．０３２２ｇ、７．９４ｅ－６ｍоｌ、収率：５３．８％）を得た。ＥＳＩ（ｍ／ｚ＝３）１３５２．８。

化合物５ａ：化合物５の代替合成
ステップ１：Ｐｖ１－Ｓ－ピリジルの調製
ペプチドＰｖ１及び２，２’－ジピリジルジスルフィドをＭｅＯＨに溶解し、反応物を一晩撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、所望の生成物が形成されたことを示した。反応混合物を濃縮し、残留物をＤＭＳＯに取り、逆相カラムクロマトグラフィー（４０～７５％ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．５％ＡｃＯＨ）、１５分）によって精製して、２１２ｍｇの所望の生成物を得た。

ステップ２：化合物５の調製
Ｐｖ１－ＳＰｙｒ（２５．０ｍｇ、７３６ｅ－６ｍоｌ）及び［（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ，６Ｓ，１６Ｅ，１８Ｅ，２０Ｒ，２１Ｓ）－１１－クロロ－２１－ヒドロキシ－１２，２０－ジメトキシ－２，５，９，１６－テトラメチル－８，２３－ジオキソ－４，２４－ジオキサ－９，２２－ジアザテトラシクロ［１９．３．１．１１０，１４．０３，５］ヘキサコサ－１０，１２，１４（２６），１６，１８－ペンタエン－６－イル］（２Ｓ）－２－［メチル－（４－メチル－４－スルファニル－ペンタノイル）アミノ］プロパノエート（０．００８６４ｇ、１．１１ｅ－５ｍоｌ）を含むバイアルに、１ｍＬの脱気したＤＭＦ及び０．５ｍＬの脱気したＨ_２Ｏを加えた。これにＣＨ_３ＣＯ_２Ｈ（０．０１７ｍＬ、０．０００２９５ｍｏｌ）を加えた。混合物を７２時間撹拌した。ＬＣ－ＭＳは、所望の生成物の形成を示した。混合物をＧｉｌｓｏｎ分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎｆｉｒｅＣ１８３０×１５０ｍｍ；２０～８０ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏｗ／０．５％ＡｃＯＨ、１６分間実行、１２．９分）で精製し、化合物５（０．００７５０ｇ、１．８５ｅ－６ｍоｌ、収率：２５．１％）を得た。

実施例１０：化合物１０の合成

ステップ１：（１^４Ｓ，１^６Ｓ，３^２Ｓ，３^３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）－８^６－クロロ－１^４－ヒドロキシ－８^５，１４－ジメトキシ－３^３，２，７，１０－テトラメチル－１^２，６－ジオキソ－７－アザ－１（６，４）－オキサジナナ－３（２，３）－オキシラナ－８（１，３）－ベンゼナシクロテトラデカファン－１０，１２－ジエン－４－イルＮ－（４－（（２－（（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ）－２－オキソエチル）チオ）－４－メチルペンタノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－アラニネート

１８０ｍｇのＤＭ４（０．２３ｍｍоｌ）及び５７ｍｇのブロモ酢酸Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（０．２４ｍｍоｌ）をＤＭＦ（４．６ｍＬ）に溶解し、氷水浴で冷却した。３６．２μＬのＤＢＵ（０．２４ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合物を室温まで温めた。その瞬間、ＬＣ／ＭＳはほぼ９５％の変換を示し、０．１ｍＬのＡｃＯＨを添加して反応をクエンチした。粗反応混合物を５０ｇのＣ１８Ａｑカラムに直接ロードし、標準の１０～１００％Ｂ勾配（Ａ：水ｗ０．０５％ＡｃＯＨ；Ｂ：水ｗ０．０５％ＡｃＯＨ）で精製した。画分を含む生成物を凍結乾燥して、１６０ｍｇの生成物（７７％の収率）を得た。２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９６％。保持時間：２．８３分（方法Ｆ）。ＬＣＭＳ：９３５．４ＭＨ^＋。

ステップ２：（１^４Ｓ，１^６Ｓ，３^２Ｓ，３^３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）－８^６－クロロ－１＋－ヒドロキシ－８^５，１４－ジメトキシ－３^３，２，７，１０－テトラメチル－１^２，６－ジオキソ－７－アザ－１（６，４）－オキサジナナ－３（２，３）－オキシラナ－８（１，３）－ベンゼナシクロテトラデカファン－１０，１２－ジエン－４－イルＮ－（４－（（２－（（２－アミノエチル）アミノ）－２－オキソエチル）チオ）－４－メチルペンタノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－アラニネート

２５ｍｇの（１^４Ｓ，１^６Ｓ，３^２Ｓ，３^３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）－８^６－クロロ－１^４－ヒドロキシ－８^５，１４－ジメトキシ－３^３，２，７，１０－テトラメチル－１^２，６－ジオキソ－７－アザ－１（６，４）－オキサジナナ－３（２，３）－オキシラナ－８（１，３）－ベンゼナシクロテトラデカファン－１０，１２－ジエン－４－イルＮ－（４－（（２－（（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ）－２－オキソエチル）チオ）－４－メチルペンタノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－アラニネート（０．０２７ｍｍоｌ）及び３６ｍｇのＮ１－（（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）エタン－１，２－ジアミン（０．１１ｍｍｏｌ、４当量）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解した。３時間後、ＬＣ／ＭＳで反応が完了したように見えた。混合物を濃縮乾固し、水（２ｍＬ）中の８０％ＡｃＯＨに溶解した。ＬＣ／ＭＳは中間体の完全な脱保護を示し、混合物を直接凍結乾燥した。残留物をＤＭＳＯ（１ｍＬ）に溶解し、１５．５ｇのＣ１８Ａｑカラムにロードし、標準の５～１００％Ｂ勾配（Ａ：水ｗ０．０５％ＡｃＯＨ；Ｂ：水ｗ０．０５％ＡｃＯＨ）で精製した。画分を含む生成物を凍結乾燥して、１８ｍｇの生成物を得た。２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９５％。保持時間：２．１７分（方法Ｆ）。ＬＣＭＳ：８８０．４ＭＨ^＋。

ステップ３：（１^４Ｓ，１^６Ｓ，３^２Ｓ，３^３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）－８^６－クロロ－１^４－ヒドロキシ－８^５，１４－ジメトキシ－３^３，２，７，１０－テトラメチル－１^２，６－ジオキソ－７－アザ－１（６，４）－オキサジナナ－３（２，３）－オキシラナ－８（１，３）－ベンゼナシクロテトラデカファン－１０，１２－ジエン－４－イル（２Ｓ，１８Ｓ）－２，３，７，７－テトラメチル－４，１０，１５－トリオキソ－１８－（ピリジン－２－イルジスルファネイル）－１６－オキサ－８－チア－３，１１，１４－トリアザノナデカノエート

ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の（１^４Ｓ，１^６Ｓ，３^２Ｓ，３^３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）－８^６－クロロ－１^４－ヒドロキシ－８^５，１４－ジメトキシ－３^３，２，７，１０－テトラメチル－１^２，６－ジオキソ－７－アザ－１（６，４）－オキサジナナ－３（２，３）－オキシラナ－８（１，３）－ベンゼナシクロテトラデカファン－１０，１２－ジエン－４－イルＮ－（４－（（２－（（２－アミノエチル）アミノ）－２－オキソエチル）チオ）－４－メチルペンタノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－アラニネート（１４ｍｇ、０．０１６ｍｍоｌ）の溶液を固体（Ｓ）－４－ニトロフェニル（２－（ピリジン－２－イルジスルファネイル）プロピル）カーボネート（６．６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液に触媒的ＨＯＡｔ及びＤＩＥＡ（１０ｍＬ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。溶液を酢酸（１０ｍＬ）で中和し、逆相カラム（ＲｅｄｉＳＥＰＣ１８（１５．５ｇ））に適用し、酢酸（０．０５％）を含む水中のアセトニトリル（３０％～９５％）の勾配で溶出して、１８ｍｇ（収率８５％）の表題生成物を得た。２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９９％。保持時間：２．８５分（方法Ｆ）。ＬＣＭＳ：１１２９．４ＭＮａ^＋。

ステップ４：化合物１０の合成
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（１^４Ｓ，１^６Ｓ，３^２Ｓ，３^３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）－８^６－クロロ－１^４－ヒドロキシ－８^５，１４－ジメトキシ－３^３，２，７，１０－テトラメチル－１^２，６－ジオキソ－７－アザ－１（６，４）－オキサジナナ－３（２，３）－オキシラナ－８（１，３）－ベンゼナシクロテトラデカファン－１０，１２－ジエン－４－イル（２Ｓ，１８Ｓ）－２，３，７，７－テトラメチル－４，１０，１５－トリオキソ－１８－（ピリジン－２－イルジスルファネイル）－１６－オキサ－８－チア－３，１１，１４－トリアザノナデカノエート（１７．７ｍｇ、０．０８５７ｍｍоｌ）の溶液を重炭酸ナトリウム（１．８ｍｇ、０．０２１４ｍｍоｌ）及び水（５０ｍＬ）で処理した。得られた溶液をペプチドＰｖ１（３１．５ｍｇ、０．０８９９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した後、逆相カラムＲｅｄｉＳｅｐＣ１８（１５．５ｇ）に適用し、酢酸アンモニウム（１０ｍＭ）を含む水中のアセトニトリル（３０％～７０％）の勾配で溶出した。画分を組み合わせて凍結し、凍結乾燥して白色の固体として１８．７ｍｇ（収率５０％）の生成物を得た。２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９９％。保持時間：６．４９分（方法Ｇ）。ＬＣＭＳ：２１３８．０（Ｍ＋２Ｈ）／２^＋，１４２５．３（Ｍ＋３Ｈ）／３^＋。

実施例１１：化合物１１の合成

ステップ１：（１^４Ｓ，１^６Ｓ，３^２Ｓ，３^３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）－８^６－クロロ－１^４－ヒドロキシ－８^５，１４－ジメトキシ－３^３，２，７，１０－テトラメチル－１^２，６－ジオキソ－７－アザ－１（６，４）－オキサジナナ－３（２，３）－オキシラナ－８（１，３）－ベンゼナシクロテトラデカファン－１０，１２－ジエン－４－イルＮ－（４－（（４－（（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル）アミノ）－４－オキソブチル）ジスルファネイル）－４－メチルペンタノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－アラニネート

ＤＭ４（１０ｍｇ、０．０１３ｍｍоｌ）及びスクシンイミジル４－（２－ピリジルジチオ）ブタノエート（６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．２６ｍＬ）に混合した。トリエチルアミンを加え（０．０１５ｍＬ）、混合物を２時間撹拌した。１－（２－アミノエチル）－１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン塩酸塩（５ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を加え、３時間後、混合物をＲｅｄｉＳＥＰＣ１８Ａｑ（１５．５ｇ）カラムに直接ロードし、酢酸（０．０５％）を含む水中のアセトニトリル（３０％～９５％）の勾配で溶出して、６ｍｇ（収率４０％）の表題生成物を得た。２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９２％。保持時間：２．８３分（方法Ｆ）。ＬＣＭＳ：１０２０．４ＭＨ^＋。

ステップ２：化合物１１の合成
（１^４Ｓ，１^６Ｓ，３^２Ｓ，３^３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）－８^６－クロロ－１^４－ヒドロキシ－８^５，１４－ジメトキシ－３^３，２，７，１０－テトラメチル－１^２，６－ジオキソ－７－アザ－１（６，４）－オキサジナナ－３（２，３）－オキシラナ－８（１，３）－ベンゼナシクロテトラデカファン－１０，１２－ジエン－４－イルＮ－（４－（（４－（（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）エチル）アミノ）－４－オキソブチル）ジスルファネイル）－４－メチルペンタノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－アラニネート（６ｍｇ、０．００６ｍｍоｌ）及びＰｖ１ペプチド（２２．３ｍｇ、０．００６ｍｍоｌ）の溶液をＤＭＦ（０．１２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．００１ｍＬ）で処理した。３０分後、反応混合物をＲｅｄｉＳＥＰＣ８（１５．５ｇ）カラムに直接ロードし、ＴＦＡ（０．０５％）を含む水中のアセトニトリル（３５％～７５％）の勾配で溶出して、１６ｍｇ（収率６４％）の表題化合物を得た。２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９８％。保持時間：６．１９分（方法Ｇ）。ＬＣＭＳ：２１５０．２（Ｍ＋２Ｈ）／２^＋，１４３３．３（Ｍ＋３Ｈ）／３^＋。

実施例１２：化合物１２の合成

ステップ１：（（１^４Ｓ，１^６Ｓ，３^２Ｓ，３^３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）－８^６－クロロ－１^４－ヒドロキシ－８^５，１４－ジメトキシ－３^３，２，７，１０－テトラメチル－１^２，６－ジオキソ－７－アザ－１（６，４）－オキサジナナ－３（２，３）－オキシラナ－８（１，３）－ベンゼナシクロテトラデカファン－１０，１２－ジエン－４－イル（Ｓ）－１－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１６，１６，２０，２１－テトラメチル－１０，１９－ジオキソ－３，６－ジオキサ－１４，１５－ジチア－９，２０－ジアザドコサン－２２－オエート

ＤＭ４（２０ｍｇ、０．０２６ｍｍоｌ）及びスクシンイミジル４－（２－ピリジルジチオ）ブタノエート（１２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．７５ｍＬ）に混合した。トリエチルアミンを加え（０．０４５ｍＬ）、混合物を２時間撹拌した。１－（２１－（２－（２－（２－アミノエトキシ）エトキシ）エチル）－１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン塩酸塩（９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を加え、３時間後、混合物をＲｅｄｉＳＥＰＣ１８Ａｑ（１５．５ｇ）カラムに直接ロードし、酢酸（０．０５％）を含む水中のアセトニトリル（３０％～９５％）の勾配で溶出して、１７ｍｇ（収率６１％）を得た。２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９９％。保持時間：２．８４分（方法Ｆ）。ＬＣＭＳ：１１０８．４ＭＨ^＋。

ステップ２：化合物１２の合成
（１^４Ｓ，１^６Ｓ，３^２Ｓ，３^３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）－８^６－クロロ－１^４－ヒドロキシ－８^５，１４－ジメトキシ－３^３，２，７，１０－テトラメチル－１^２，６－ジオキソ－７－アザ－１（６，４）－オキサジナナ－３（２，３）－オキシラナ－８（１，３）－ベンゼナシクロテトラデカファン－１０，１２－ジエン－４－イル（Ｓ）－１－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１６，１６，２０，２１－テトラメチル－１０，１９－ジオキソ－３，６－ジオキサ－１４，１５－ジチア－９，２０－ジアザドコサン－２２－オエート（１５ｍｇ、０．０１４ｍｍоｌ）及びＰｖ１ペプチド（５２ｍｇ、０．０１５ｍｍоｌ）の溶液をＤＭＦ（０．２８ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．００６ｍＬ）で処理した。３０分後、反応混合物をＲｅｄｉＳＥＰＣ８（１５．５ｇ）カラムに直接ロードし、ＴＦＡ（０．０５％）を含む水中のアセトニトリル（３５％～６０％）の勾配で溶出して、２５ｍｇ（収率３４％）を得た。２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９８％。保持時間：６．２６分（方法Ｇ）。ＬＣＭＳ：２１９４．０（Ｍ＋２Ｈ）／２^＋，１４６３．０（Ｍ＋３Ｈ）／３^＋。

実施例１３：化合物１３の合成

ステップ１：１^４Ｓ，１^６Ｓ，３^２Ｓ，３^３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）－８^６－クロロ－１^４－ヒドロキシ－８^５，１４－ジメトキシ－３^３，２，７，１０－テトラメチル－１^２，６－ジオキソ－７－アザ－１（６，４）－オキサジナナ－３（２，３）－オキシラナ－８（１，３）－ベンゼナシクロテトラデカファン－１０，１２－ジエン－４－イル（Ｓ）－１－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１３，１３，１７，１８－テトラメチル－７，１６－ジオキソ－３－オキサ－１１，１２－ジチア－６，１７－ジアザノナデカン－１９－オエート

ＤＭ４（２０ｍｇ、０．０２６ｍｍоｌ）及びスクシンイミジル４－（２－ピリジルジチオ）ブタノエート（１２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．７５ｍＬ）に混合した。トリエチルアミンを加え（０．０４５ｍＬ）、混合物を２時間撹拌した。１－（２－（２－アミノエトキシ）エチル）－１Ｈ－ピロール－２，５－ジオン塩酸塩（５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を加え、３時間後、混合物をＲｅｄｉＳＥＰＣ１８Ａｑ（１５．５ｇ）カラムに直接ロードし、酢酸（０．０５％）を含む水中のアセトニトリル（３０％～９５％）の勾配で溶出して、１３ｍｇ（収率４１％）の表題生成物を得た。２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９４％。保持時間：２．８５分（方法Ｆ）。ＬＣＭＳ：１０６４．４ＭＨ^＋。

ステップ２：化合物１３の合成
１４Ｓ，１６Ｓ，３２Ｓ，３３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）－８６－クロロ－１４－ヒドロキシ－８５，１４－ジメトキシ－３３，２，７，１０－テトラメチル－１２，６－ジオキソ－７－アザ－１（６，４）－オキサジナナ－３（２，３）－オキシラナ－８（１，３）－ベンゼナシクロテトラデカファン－１０，１２－ジエン－４－イル（Ｓ）－１－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－１６，１６，２０，２１－テトラメチル－１０，１９－ジオキソ－３，６－ジオキサ－１４，１５－ジチア－９，２０－ジアザドコサン－２２－オエート（１８ｍｇ、０．０１７ｍｍоｌ）及びＰｖ１ペプチド（６３ｍｇ、０．０１９ｍｍоｌ）の溶液をＤＭＦ（０．３４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．００７ｍＬ）で処理した。３０分後、反応混合物をＲｅｄｉＳＥＰＣ８（１５．５ｇ）カラムに直接ロードし、ＴＦＡ（０．０５％）を含む水中のアセトニトリル（３５％～６０％）の勾配で溶出して、２５ｍｇ（収率３４％）の表題生成物を得た。２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９９％。保持時間：６．２４分（方法Ｇ）。ＬＣＭＳ：２１７２．０（Ｍ＋２Ｈ）／２^＋，１４４８．７（Ｍ＋３Ｈ）／３^＋。

実施例１４：化合物１４の合成

ステップ１：１^４Ｓ，１^６Ｓ，３^２Ｓ，３^３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）－８^６－クロロ－１^４－ヒドロキシ－８^５，１４－ジメトキシ－３^３，２，７，１０－テトラメチル－１^２，６－ジオキソ－７－アザ－１（６，４）－オキサジナナ－３（２，３）－オキシラナ－８（１，３）－ベンゼナシクロテトラデカファン－１０，１２－ジエン－４－イル（Ｓ）－９，９，１３，１４－テトラメチル－１，６，１２－トリオキソ－１－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ピリジン－２－イルジスルファネイル）シクロヘキシル）オキシ）－８－チア－２，５，１３－トリアザペンタデカン－１５－オエート

ＤＭＦ中の（１^４Ｓ，１^６Ｓ，３^２Ｓ，３^３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）－８^６－クロロ－１^４－ヒドロキシ－８^５，１４－ジメトキシ－３^３，２，７，１０－テトラメチル－１^２，６－ジオキソ－７－アザ－１（６，４）－オキサジナナ－３（２，３）－オキシラナ－８（１，３）－ベンゼナシクロテトラデカファン－１０，１２－ジエン－４－イルＮ－（４－（（２－（（２－アミノエチル）アミノ）－２－オキソエチル）チオ）－４－メチルペンタノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－アラニネート（１４ｍｇ、０．０１６ｍｍоｌ；実施例１０、ステップ２）の溶液を４－ニトロフェニル（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ピリジン－２－イルジスルファネイル）シクロヘキシル）カーボネート（７．２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液に触媒的ＨＯＡｔ及びＤＩＥＡ（１０ｍＬ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。溶液を酢酸（１０ｍＬ）で中和し、逆相カラムＲｅｄｉＳＥＰＣ１８（１５．５ｇ）に適用し、酢酸（０．０５％）を含む水中のアセトニトリル（３０％～９５％）の勾配で溶出して、１５ｍｇ（収率８０％）の表題生成物を得た。２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９８％。保持時間：３．０５分（方法Ｆ）。ＬＣＭＳ：１１４７．４ＭＨ^＋。

ステップ２：化合物１４の合成
（１^４Ｓ，１^６Ｓ，３^２Ｓ，３^３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）－８^６－クロロ－１^４－ヒドロキシ－８^５，１４－ジメトキシ－３^３，２，７，１０－テトラメチル－１^２，６－ジオキソ－７－アザ－１（６，４）－オキサジナナ－３（２，３）－オキシラナ－８（１，３）－ベンゼナシクロテトラデカファン－１０，１２－ジエン－４－イル（Ｓ）－９，９，１３，１４－テトラメチル－１，６，１２－トリオキソ－１－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ピリジン－２－イルジスルファネイル）シクロヘキシル）オキシ）－８－チア－２，５，１３－トリアザペンタデカン－１５－オエート（１７ｍｇ、０．０１５ｍｍоｌ）及びＰｖ１ペプチド（４７ｍｇ、０．０１３ｍｍоｌ）の溶液をＤＭＦ（０．３４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．００７ｍＬ）で処理した。３０分後、反応混合物をＲｅｄｉＳＥＰＣ８（１５．５ｇ）カラムに直接ロードし、ＴＦＡ（０．０５％）を含む水中のアセトニトリル（３５％～６０％）の勾配で溶出して、２８ｍｇ（収率３７％）を得た。２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９９％。保持時間：７．３６分（方法Ｇ）。ＬＣＭＳ：２１５８．０（Ｍ＋２Ｈ）／２^＋，１４３９．０（Ｍ＋３Ｈ）／３^＋。

実施例１５：化合物１５の合成

ステップ１：（１^４Ｓ，１^６Ｓ，３^２Ｓ，３^３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）－８^６－クロロ－１^４－ヒドロキシ－８^５，１４－ジメトキシ－３^３，２，７，１０－テトラメチル－１^２，６－ジオキソ－７－アザ－１（６，４）－オキサジナナ－３（２，３）－オキシラナ－８（１，３）－ベンゼナシクロテトラデカファン－１０，１２－ジエン－４－イル（Ｓ）－５，９，９，１３，１４－ペンタメチル－６，１２－ジオキソ－８－チア－２，５，１３－トリアザペンタデカン－１５－オエート

２５ｍｇの（１^４Ｓ，１^６Ｓ，３^２Ｓ，３^３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）－８^６－クロロ－１^４－ヒドロキシ－８^５，１４－ジメトキシ－３^３，２，７，１０－テトラメチル－１^２，６－ジオキソ－７－アザ－１（６，４）－オキサジナナ－３（２，３）－オキシラナ－８（１，３）－ベンゼナシクロテトラデカファン－１０，１２－ジエン－４－イルＮ－（４－（（２－（（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ）－２－オキソエチル）チオ）－４－メチルペンタノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－アラニネート（０．０２７ｍｍоｌ）及び４０ｍｇのＮ１－（（３－メトキシフェニル）ジフェニルメチル）－Ｎ１，Ｎ２－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（０．１１ｍｍｏｌ、４当量）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解した。３時間後、ＬＣ／ＭＳで反応が完了したように見えた。０．０５ｍＬのＴＦＡを加え、混合物を１５．５ｇのＣ１８Ａｑカラムにロードし、標準の５～１００％Ｂ勾配（Ａ：水ｗ０．０５％ＴＦＡ；Ｂ：ＡＣＮｗ０．０５％ＴＦＡ）で精製した。画分を含む生成物を凍結乾燥して、２２ｍｇの生成物を得た（７５％収率）。２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９８％。保持時間：２．２５分（方法Ｆ）。ＬＣＭＳ：９０８．４ＭＨ^＋。

ステップ２：（１^４Ｓ，１^６Ｓ，３^２Ｓ，３^３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）－８^６－クロロ－１^４－ヒドロキシ－８^５，１４－ジメトキシ－３^３，２，７，１０－テトラメチル－１^２，６－ジオキソ－７－アザ－１（６，４）－オキサジナナ－３（２，３）－オキシラナ－８（１，３）－ベンゼナシクロテトラデカファン－１０，１２－ジエン－４－イル（Ｓ）－２，５，９，９，１３，１４－ヘキサメチル－１，６，１２－トリオキソ－１－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ピリジン－２－イルジスルファネイル）シクロヘキシル）オキシ）－８－チア－２，５，１３－トリアザペンタデカン－１５－オエート

ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の（１^４Ｓ，１^６Ｓ，３^２Ｓ，３^３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）－８^６－クロロ－１^４－ヒドロキシ－８^５，１４－ジメトキシ－３^３，２，７，１０－テトラメチル－１^２，６－ジオキソ－７－アザ－１（６，４）－オキサジナナ－３（２，３）－オキシラナ－８（１，３）－ベンゼナシクロテトラデカファン－１０，１２－ジエン－４－イル（Ｓ）－５，９，９，１３，１４－ペンタメチル－６，１２－ジオキソ－８－チア－２，５，１３－トリアザペンタデカン－１５－オエート溶液を固体－４－ニトロフェニル（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ピリジン－２－イルジスルファネイル）シクロヘキシル）カーボネート（６．６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液に触媒的ＨＯＡｔ及びＤＩＥＡ（１０ｍＬ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。溶液を酢酸（１０ｍＬ）で中和し、逆相カラムＲｅｄｉＳＥＰＣ１８（１５．５ｇ）に適用し、酢酸（０．０５％）を含む水中のアセトニトリル（３０％～９５％）の勾配で溶出して、１６ｍｇ（収率８２％）の表題生成物を得た。２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９７％。保持時間：３．３６分（方法Ｆ）。ＬＣＭＳ：１１７５．５ＭＨ^＋。

ステップ３：化合物１５の合成
（１^４Ｓ，１^６Ｓ，３^２Ｓ，３^３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）－８^６－クロロ－１^４－ヒドロキシ－８^５，１４－ジメトキシ－３^３，２，７，１０－テトラメチル－１^２，６－ジオキソ－７－アザ－１（６，４）－オキサジナナ－３（２，３）－オキシラナ－８（１，３）－ベンゼナシクロテトラデカファン－１０，１２－ジエン－４－イル（Ｓ）－２，５，９，９，１３，１４－ヘキサメチル－１，６，１２－トリオキソ－１－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ピリジン－２－イルジスルファネイル）シクロヘキシル）オキシ）－８－チア－２，５，１３－トリアザペンタデカン－１５－オエート（１６ｍｇ、０．０１４ｍｍоｌ）及びＰｖ１ペプチド（５２ｍｇ、０．０１５ｍｍоｌ）の溶液をＤＭＦ（０．２８ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．００８ｍＬ）で処理した。３０分後、反応混合物をＲｅｄｉＳＥＰＣ８（１５．５ｇ）カラムに直接ロードし、ＴＦＡ（０．０５％）を含む水中のアセトニトリル（３５％～６０％）の勾配で溶出して、３２ｍｇ（収率４４％）の表題生成物を得た。２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９９％。保持時間：６．８６分（方法Ｇ）。ＬＣＭＳ：２１７２．０（Ｍ＋２Ｈ）／２^＋，１４４８．４（Ｍ＋３Ｈ）／３^＋。

実施例１６：化合物１６の合成

ステップ１：（４－（（５－ニトロピリジン－２－イル）ジスルファネイル）フェニル）メタノール

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（４－メルカプトフェニル）メタノール（０．７４ｇ、４．８３ｍｍоｌ）の溶液を、５－ニトロ－２－（（４－ニトロフェニル）ジスルファネイル）ピリジン（１．０ｇ、３．２３ｍｍоｌ）で処理した。得られた懸濁液を室温で２時間撹拌し、そして溶媒を真空中で蒸発させた。残留物をＤＣＭに溶解し、ＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカラムに適用し、ヘキサン中の酢酸エチル（１０％から６０％）の勾配で溶出して、生成物（０．４９９ｇ、５２％収率）を得た。２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９０％。保持時間：２．７２分（方法Ｆ）。ＭＳデータ，２９５．１（Ｍ＋Ｈ）^＋．^１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ_６）ｄ９．１８（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｄのｄ，１Ｈ），８．０２（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，２Ｈ），７．３４（ｄ，２Ｈ），５．２４（ｔ，１Ｈ）及び４．４７（ｄ，２Ｈ）。

ステップ２：４－ニトロフェニル（４－（（５－ニトロピリジン－２－イル）ジスルファネイル）ベンジル）カーボネート

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４－ニトロフェニルクロロホルメート（２５５ｍｇ、１．２６ｍｍоｌ）の溶液を氷浴上で冷却し、溶液（４－（（５－ニトロピリジン－２－イル）ジスルファネイル）フェニル）メタノール（２２０ｍｇ、０．７４８ｍｍоｌ）で処理し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のトリエチルアミン（０．７ｍＬ、５．０３ｍｍоｌ）、及び４－ジメチルアミノピリジン（４５ｍｇ、０．３６８ｍｍоｌ）の溶液を約１５分かけて加えた。氷浴を取り除き、溶液を室温で１時間撹拌し、冷凍庫で一晩保存した。溶媒を真空で蒸発させ、残留物をＤＣＭに溶解し、ＲｅｄｉＳｅｐシリカゲルカラム（１２ｇ）に適用し、ヘキサン中の酢酸エチル（２％から１００％）の勾配で溶出した。ＲｅｄｉＳｅｐＣ１８カートリッジ（５０ｇ）での逆相クロマトグラフィーにより生成物をさらに精製して酢酸（０．０５％）を含む水中のアセトニトリル（３０％～９５％）の勾配で溶出し、生成物５５ｍｇ（１６％）を得た。２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９９％超。保持時間：３．７７分（方法Ｆ）。ＭＳデータ，４６０．７（Ｍ＋Ｈ）^＋．^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）ｄ９．２９（ｄ，１Ｈ），８．３９（ｄのｄ，１Ｈ），８．２８（ｄのｄ，２Ｈ），７．８３（ｄのｄ，１Ｈ），７．５５（ｄのｄ，２Ｈ），７．４４（ｄのｄ），７．３６（ｄのｄ，２Ｈ）及び５．２６（ｄ，２Ｈ）。

ステップ３：（１４Ｓ，１６Ｓ，３２Ｓ，３３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）－８６－クロロ－１４－ヒドロキシ－８５，１４－ジメトキシ－３３，２，７，１０－テトラメチル－１２，６－ジオキソ－７－アザ－１（６，４）－オキサジナナ－３（２，３）－オキシラナ－８（１，３）－ベンゼナシクロテトラデカファン－１０，１２－ジエン－４－イル（Ｓ）－１１，１１，１５，１６－テトラメチル－１－（４－（（５－ニトロピリジン－２－イル）ジスルファネイル）フェニル）－３，８，１４－トリオキソ－２－オキサ－１０－チア－４，７，１５－トリアザヘプタデカン－１７－オエート

ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（１４Ｓ，１６Ｓ，３２Ｓ，３３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）－８６－クロロ－１４－ヒドロキシ－８５，１４－ジメトキシ－３３，２，７，１０－テトラメチル－１２，６－ジオキソ－７－アザ－１（６，４）－オキサジナナ－３（２，３）－オキシラナ－８（１，３）－ベンゼナシクロテトラデカファン－１０，１２－ジエン－４－イルＮ－（４－（（２－（（２－アミノエチル）アミノ）－２－オキソエチル）チオ）－４－メチルペンタノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－アラニネート（１５ｍｇ、０．０１７ｍｍоｌ；実施例１０、ステップ２）の溶液を固体４－ニトロフェニル（４－（（５－ニトロピリジン－２－イル）ジスルファネイル）ベンジル）カーボネート（２６ｍｇ、０．０５６６ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液に触媒的ＨＯＡｔ及びＤＩＥＡ（１０ｍＬ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌した。溶液を酢酸（７ｍＬ、０．１２２ｍｍоｌ）で中和し、逆相カラムＲｅｄｉＳＥＰＣ１８（１５．５ｇ）に適用し、酢酸（０．０５％）を含む水中のアセトニトリル（３０％～９５％）の勾配で溶出した。溶離液としてＤＣＭ中のメタノール（０．２％から６％）の勾配を使用するシリカゲルカラムＲｅｄｉＳｅｐ（４ｇ）でのさらなる精製により、表題生成物（１０．３ｍｇ、５０％収率）を得た。２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９９％超。保持時間：３．１６分（方法Ｆ）。ＭＳデータ，１１８２．３（Ｍ＋Ｈ－Ｈ_２Ｏ）^＋，１２０１．３（Ｍ＋Ｈ）^＋，１２２２．３（Ｍ＋Ｎａ）^＋。

ステップ４：化合物１６の合成
ＤＭＦ（１ｍＬ）中の（１４Ｓ，１６Ｓ，３２Ｓ，３３Ｓ，２Ｒ，４Ｓ，１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｒ）－８６－クロロ－１４－ヒドロキシ－８５，１４－ジメトキシ－３３，２，７，１０－テトラメチル－１２，６－ジオキソ－７－アザ－１（６，４）－オキサジナナ－３（２，３）－オキシラナ－８（１，３）－ベンゼナシクロテトラデカファン－１０，１２－ジエン－４－イル（Ｓ）－１１，１１，１５，１６－テトラメチル－１－（４－（（５－ニトロピリジン－２－イル）ジスルファネイル）フェニル）－３，８，１４－トリオキソ－２－オキサ－１０－チア－４，７，１５－トリアザヘプタデカン－１７－オエート（１０．３ｍｇ、０．００８５７ｍｍоｌ）の溶液を重炭酸ナトリウム（１．８ｍｇ、０．０２１４ｍｍоｌ）及び水（５０ｍＬ）で処理した。得られた溶液をペプチドＰｖ１（３１．５ｍｇ、０．０８９９ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３時間撹拌した後、逆相カラムＲｅｄｉＳｅｐＣ１８（１５．５ｇ）に適用し、酢酸アンモニウム（１０ｍＭ）を含む水中のアセトニトリル（３０％～７０％）の勾配で溶出した。画分を組み合わせて凍結し、凍結乾燥して白色の固体として１８．７ｍｇ（収率５０％）の生成物を得た。２５４ｎｍでのＨＰＬＣ純度：９９％。保持時間：６．６３分（方法Ｇ）。ＭＳデータ，２１６２．４（Ｍ＋２Ｈ）／２^＋，１４４１．８（Ｍ＋３Ｈ）／３^＋，１０８２．６（Ｍ＋４Ｈ）／４^＋，１４３５．７（Ｍ＋３Ｈ－Ｈ_２Ｏ）／３^＋。

実施例Ａ：成長遅延アッセイ
細胞を９６ウェルの黒い壁の透明な底板（Ｇｒｉｅｎｅｒ）に、ウェルあたり２５００個のＤＬＤ－１ＷＴ細胞、ウェルあたり５０００個のＦａＤｕ及びＨｅＬａ細胞、ウェルあたり３０００個のＨＣＴ１１６で、１０％ＦＢＳ含有増殖培地にプレーティングした。細胞を室温で６０分間接着させた後、３７℃の５％ＣＯ_２インキュベーターに戻した。２４時間後、培地を除去し、様々な薬物濃度を含む新鮮な増殖培地で置き換えた。各薬物濃度を３回加えた。薬物で処理されていない対照には、増殖培地のみが含まれていた。細胞をインキュベーターに戻した。薬物添加の９６時間後、細胞を４％パラホルムアルデヒドで２０分間固定し、１μｇ／ｍＬのヘキストで染色した。プレートをＣｙｔａｔｉｏｎ５オートイメージャー（ＢｉｏＴｅｋ）で画像化し、ＣｅｌｌＰｒｏｆｉｌｅｒ（ｈｔｔｐ：／／ｃｅｌｌｐｒｏｆｉｌｅｒ．ｏｒｇ）を使用して細胞をカウントした。細胞増殖遅延パーセントが計算され、ＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍを使用してデータがプロットされた。

実施例Ｂ：インビトロチューブリン重合への効果
蛍光ベースのチューブリン重合アッセイ（細胞骨格カタログ番号ＢＫ０１１Ｐ）を実行して、インビトロチューブリン重合に対する非結合ＤＭ４及び化合物５の影響を定量化した。ＤＭ４及び化合物５は、ＤＭＳＯで１０ｍＭのストックとして調製し、ＤＭＳＯの最終濃度が０．２％になるように、超純水で１０Ｘから２００、５０、及び５μＭに希釈した。キット試薬を急速に解凍し、早期重合を防ぐために氷上で冷たく保った。チューブリン反応混合物は、精製ブタ脳チューブリン、ＧＴＰ、及びグリセロール緩衝液をすべて１Ｘキット緩衝液で混合し、最終濃度が２ｍｇ／ｍＬチューブリン、１ｍＭＧＴＰ、及び１５％グリセロールになるように氷上で調製した。５μＬのＤＭ４、化合物５、またはＤＭＳＯ対照を、事前に温めた黒色のハーフウェル反応プレートに３７℃で１分以内で加え、蒸発させないように温めた。５０μＬのチューブリン反応混合物を各ウェルに迅速に添加し、すぐに事前に温めたＣｙｔａｔｉｏｎ５イメージングリーダー（ＢｉｏＴｅｋ）に入れた。動的読み取りは、３６０励起／４５０発光で３７℃で２時間実行され、重合が発生するときに蛍光レポーターが微小管に組み込まれることによる蛍光の増強を追跡するために、２．５分ごとに読み取りが行われた。

図１は、０．５μＭ、５μＭ、及び２０μＭでのインビトロβ－チューブリン重合（相対蛍光単位において）に対する遊離ＤＭ４及び化合物５の効果のプロットを示している。

実施例Ｃ：コンジュゲート結合の動的分析
結合実験は、ＢｉａｃｏｒｅＳ２００機器を使用して実行された。ストレプトアビジンが予め固定化されたシリーズＳセンサーチップは、５０ｍＭＮａＯＨ中の１ＭＮａＣｌでコンディショニングされた。ＨｅＬａ細胞に由来するビオチン標識ヒトチューブリンを、ＨＢＳ－Ｐ＋緩衝液中１２５μｇ／ｍＬの濃度で１０μｌ／分の流量でセンサーチップに固定化した。タンパク質の最後の３０００ＲＵ（応答ユニット）をチップに直接固定した。チューブリンを固定化した後、センサーチップを５０％イソプロパノール、５０ｍＭＮａＯＨ、及び１ＭＮａＣｌで洗浄し、続いてアッセイ緩衝液で４時間平衡化した。ストレプトアビジン－ビオチンキャプチャーブランク（リファレンスＦＣ）を使用して、非特異的結合をモニターした。

動的結合データを収集するために、アッセイ緩衝液で希釈した化合物５を、１００μＭから０．０４８μＭ及び５０μＭから０．０２４μＭの範囲の濃度で、６０μＬ／分の流量及び２５℃の温度でフローセルに注入した。複合体を６０秒間解離させた。チューブリンへの化合物の結合をリアルタイムでモニターして、オン（Ｋａ）及びオフ（Ｋｏｆｆ）率を取得した。親和定数（ＫＤ）は、定常状態の動力学によって計算された。

図２は、ビアコア表面プラズモン共鳴によって決定された、インビトロでのβ－チューブリンへの化合物５の結合の動的分析を示している。化合物５は、遊離ＤＭ４（３．５５μＭ）と同様のＫＤでβ－チューブリンに結合でき、遊離ＤＭ４と比較してオン／オフ速度が遅くなる。

実施例Ｄ：マウス結腸直腸癌モデルにおける化合物５の有効性
６週齢のメスの無胸腺ヌードＦｏｘｎ^ｎｕマウスは、ＴａｃｏｎｉｃＬａｂｓ（カタログ番号ＮＣＲＮＵ－Ｆ）から入手し、使い捨てケージシステムのＡｌｐｈａＤｒｉ寝具にケージごとに５匹収容した。結腸直腸癌に由来するヒトＨＣＴ１１６細胞を、フェノールレッドを含まないマトリゲルで１：１に希釈し、１００μＬで２．５ｘ１０^６細胞の密度で各マウスの左脇腹に皮下移植した。異種移植片が１００～２００ｍｍ^３の平均体積に達したとき、マウスをランダムに群分けをし、以下の表に詳述されているように処理した。マウスに、腹腔内（ＩＰ）投与量のビヒクル、または０．２１、０．２９、０．３５、０．４２μｍоｌ／ｋｇの化合物５（１．１、１．４、１、７、または２ｍｇ／ｋｇ化合物５に相当）もしくは０．４２μｍоｌ／ｋｇの非抱合体型ＤＭ４（０．３３ｍｇ／ｋｇの非結合ＤＭ４に相当）を投与した。用量は、クエン酸緩衝液中の５％マンニトールで０．１ｍｇ／μＬのＤＭＳＯストックを希釈することによって調製し、２回目と３回目の投与の間に２日間隔で１２ｍＬ／ｋｇ（２５ｇマウスあたり３００μＬ）の量でＱＤＸ４を投与した。異種移植腫瘍はノギスで測定し、体積は楕円体体積の式：体積＝π／６ｘ（長さ）ｘ（幅）^２を使用して計算した。動物の体重は、腫瘍体積の評価と同時に測定した。動物は、死亡、腫瘍サイズが２０００ｍｍ^３を超える、または体重減少が２０％を超える場合に研究から除外した。カプランマイヤー分析を使用して、死亡または研究からの除外に基づいて生存率を評価した。

図３Ａは、ＤＭ４または化合物５を投与されたＨＣＴ１１６結腸直腸側面腫瘍を有するヌードマウスにおける平均腫瘍体積のプロットを示している。

図３Ｂは、０日目と比較した、ＤＭ４または化合物５を投与されたＨＣＴ１１６結腸直腸側面腫瘍を有するヌードマウスの体重の変化率を示している。

図４は、ＤＭ４または化合物５を投与されたＨＣＴ１１６結腸直腸側面腫瘍を有するヌードマウスのカプランマイヤープロットを示している。動物は、死亡、腫瘍サイズが２０００ｍｍ^３を超える、または体重減少が２０％を超える場合に研究から除外した。遊離ＤＭ４は、投与後の期間中にＤＭ４群の動物の半分の自然死を誘発した。図４に示すように、化合物５は、インビボで安全量のＤＭ４を送達し、そうでなければ、遊離のＤＭ４として投与された場合に全身毒性及び死をもたらす。

実施例Ｅ：マウス肺癌モデルにおける肺転移に対する化合物６の効果
マウス乳癌に由来し、近赤外蛍光タンパク質（ｉＲＦＰ）をトランスフェクトしたマウス４Ｔ１－ｉＲＦＰがん細胞を、５％ＣＯ_２の加湿雰囲気下で３７℃で単層として培養した。移植の１及び３日前に細胞を継代し、細胞の生存率を維持するために必要に応じて培地を２～３日ごとに交換した。細胞が８０％のコンフルエンシーを超えないようにした。移植の日に、細胞をトリプシン処理し、完全培地で洗浄し、１２００ｒｐｍで５分間の遠心分離によってペレット化した。上澄みをデカントし、細胞を滅菌ＰＢＳで３回洗浄し、遠心分離によりペレット化した。最後の遠心分離中に、トリパンブルー排除を使用して生存率を決定した。細胞を滅菌ＰＢＳに再懸濁し、最終濃度を５ｘ１０^５細胞／１００μＬにした。細胞は２７ゲージの針で滅菌１ｃｃツベルクリン注射器に引き込まれた。気泡を取り除き、余分な細胞混合物をコニカルチューブに戻し、各シリンジに１００μＬの注入量を残した。１００μＬの細胞を、６週齢のメスの無胸腺ヌードＦｏｘｎ^ｎｕマウス（ＴａｃｏｎｉｃＬａｂｓカタログ番号ＮＣＲＮＵ－Ｆ）の内側尾静脈に直接注入した。

細胞注射の３日後、マウスにビヒクルまたは２．５ｍｇ／ｋｇの化合物６を１日１回、２日間腹腔内投与し、続いて２日間無治療し、続いて化合物６を単回投与し、合計化合物６を３回投与した。注射の１１日後、マウスを安楽死させ、ＬＩ－ＣＯＲＰＥＡＲＬＴｒｉｌｏｇｙ小動物イメージャーを使用して画像化のために肺を取り出し、肺転移を視覚化及び定量化し、腫瘍増殖に対する化合物の効果を評価した。

図５Ａは、尾静脈注射を介して４Ｔ１－ＲＦＰ蛍光細胞を接種され、接種の１１日後及びビヒクルまたは化合物６の３回の投与後に画像化されたヌードマウスの腹側像及び抽出された肺を示している。

図５Ｂは、ビヒクルまたは化合物６の３回の投与後の４Ｔ１－ＲＦＰ接種マウスの抽出された肺からの蛍光シグナルのグラフを示している。

本明細書に説明されるものに加えて、本発明の種々の修正は、前述の説明から当業者には明らかとなるであろう。かかる修正は、添付の特許請求の範囲内に入るようにも意図されている。本出願において引用されるすべての特許、特許出願、及び刊行物を含むが、これらに限定されない各参考文献は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。

Claims

式（Ｉ）

の化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｒ^１は、酸性または低酸素性マントルを有する細胞膜をわたってＲ^２Ｌ－を選択的に送達することができるペプチドであり、
Ｒ^２は、

からなる群から選択され、
Ｌは、

からなる群から選択され、
式中、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルケニル、Ｃ_６－１０アリール、Ｃ_３－１０シクロアルキル、５～１０員ヘテロアリール、４～１０員ヘテロシクロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、及びＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から選択され、ここで、前記Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルケニル、Ｃ_６－１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、及びＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、または３置換基で置換されていてもよく、
または、Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ_３－１４シクロアルキル基または４～１４員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれ、Ｃ_１－４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、及びＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、または３置換基で置換されていてもよく、
または、Ｒ^３及びＲ^５は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ_３－１４シクロアルキル基または４～１４員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれ、Ｃ_１－４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、及びＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、または３置換基で置換されていてもよく、
または、Ｒ^４及びＲ^６が、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ_３－１４シクロアルキル基または４～１４員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれ、Ｃ_１－４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、及びＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、または３置換基で置換されていてもよく、
または、Ｒ^５及びＲ^６は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ_３－１４シクロアルキル基または４～１４員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれ、Ｃ_１－４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、及びＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、または３置換基で置換されていてもよく、
または、Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ_３－１４シクロアルキル基または４～１４員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれ、Ｃ_１－４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、及びＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、または３置換基で置換されていてもよく、
または、Ｒ^７及びＲ^９が、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ_３－１４シクロアルキル基または４～１４員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれ、Ｃ_１－４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、及びＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、または３置換基で置換されていてもよく、
または、Ｒ^８及びＲ^１０は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ_３－１４シクロアルキル基または４～１４員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれ、Ｃ_１－４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、及びＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、または３置換基で置換されていてもよく、
または、Ｒ^９及びＲ^１０は、それらが結合している炭素原子と共に、Ｃ_３－１４シクロアルキル基または４～１４員ヘテロシクロアルキル基を形成し、それぞれ、Ｃ_１－４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、及びＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、または３置換基で置換されていてもよく、
Ｚは、Ｃ_６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールであり、前記５～１０員ヘテロアリールは、少なくとも１つの環形成炭素原子と、Ｎ、Ｏ、及びＳから独立して選択された１、２、３、または４の環形成ヘテロ原子とを有し、前記Ｃ_６－１０アリールまたは５～１０員ヘテロアリールはそれぞれ、Ｃ_１－４アルキル、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、及びＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、または３置換基で置換されていてもよく、
Ａは、ＨまたはＣ_１－４アルキルであり、
Ｒ^ａ１、Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｃ１、及びＲ^ｄ１はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、及びＣＯ_２ＣＨ_３から選択され、ここで、前記Ｃ_１－６アルキル及びＣ_２－６アルケニルは、それぞれ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、またはＣＯ_２ＣＨで置換されていてもよく、及び
ｎは、０、１、または２である、前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
Ｒ^１は、酸性または低酸素性マントルを有する細胞膜をわたってＲ^２Ｌ－を選択的に送達することができるペプチドであり、
Ｒ^２は、

からなる群から選択され、
Ｌは、

から選択される基であり、式中、
Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０はそれぞれ、独立して、Ｈ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルケニル、Ｃ_６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、及びＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から選択され、ここで、前記Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４アルケニル、Ｃ_６－１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、及びＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、または３置換基で置換されていてもよく、
または、Ｒ^３及びＲ^４は、それらが結合している炭素原子と共に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、及びＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、または３置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル基を形成し、
または、Ｒ^３及びＲ^５は、それらが結合している炭素原子と共に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、及びＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、または３置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル基を形成し、
または、Ｒ^４及びＲ^６は、それらが結合している炭素原子と共に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、及びＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、または３置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル基を形成し、
または、Ｒ^５及びＲ^６は、それらが結合している炭素原子と共に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、及びＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、または３置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル基を形成し、
または、Ｒ^７及びＲ^８は、それらが結合している炭素原子と共に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、及びＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、または３置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル基を形成し、
または、Ｒ^７及びＲ^９は、それらが結合している炭素原子と共に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、及びＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、または３置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル基を形成し、
または、Ｒ^８及びＲ^１０は、それらが結合している炭素原子と共に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、及びＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、または３置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル基を形成し、
または、Ｒ^９及びＲ^１０は、それらが結合している炭素原子と共に、ハロ、ＣＮ、ＮＯ_２、ＯＲ^ａ１、ＳＲ^ａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒ^ｂ１、ＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲ^ａ１、及びＮＲ^ｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲ^ｃ１Ｒ^ｄ１から独立して選択される１、２、または３置換基で置換されていてもよいＣ_３－７シクロアルキル基を形成し、
Ａは、ＨまたはＣ_１－４アルキルであり、及び
Ｒ^ａ１、Ｒ^ｂ１、Ｒ^ｃ１、及びＲ^ｄ１はそれぞれ、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_１－６ハロアルキル、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、及びＣＯ_２ＣＨ_３から独立して選択され、ここで、前記Ｃ_１－６アルキル及びＣ_２－６アルケニルは、それぞれ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ_２、またはＣＯ_２ＣＨで置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
前記Ｒ^７が、約６．０未満のｐＨを有する酸性または低酸素性マントルを有する細胞膜を横切ってＲ^２Ｌ－を選択的に送達することができるペプチドである、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
前記Ｒ^７が、以下の配列
ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＣＧ（配列番号１；Ｐｖ１）、
ＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＣＧ（配列番号２；Ｐｖ２）、及び
ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＤＡＤＥＣＧ（配列番号３；Ｐｖ３）、及び
ＡＡＥＱＮＰＩＹＷＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＧＴＣＧ（配列番号６；Ｐｖ６）のうちの少なくとも１つを含むペプチドであり、
ここで、前記Ｒ^１が、Ｒ^１のシステイン残基を介してＬに結合している、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
前記Ｒ^１が、少なくとも以下の配列
ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＣＧ（配列番号１；Ｐｖ１）、
ＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＣＧ（配列番号２；Ｐｖ２）
を含むペプチドである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
前記Ｒ^１が、少なくとも以下の配列
ＡＥＱＮＰＩＹＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＣＧ（配列番号２、Ｐｖ２）
を含むペプチドである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
前記Ｒ^１が、少なくとも以下の配列
ＡＤＤＱＮＰＷＲＡＹＬＤＬＬＦＰＴＤＴＬＬＬＤＬＬＷＤＡＤＥＣＧ（配列番号３；Ｐｖ３）
を含むペプチドである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
前記Ｒ^１が、少なくとも以下の配列
ＡＡＥＱＮＰＩＹＷＷＡＲＹＡＤＷＬＦＴＴＰＬＬＬＬＤＬＡＬＬＶＤＡＤＥＧＴＣＧ（配列番号６；Ｐｖ６）
を含むペプチドである、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
前記Ｒ^２が、

である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
前記Ｒ^２が、

である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
前記Ｒ^２が、

である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
前記Ｒ^２が、

である、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
前記Ｌが、

である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
前記Ｌが、

である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
前記Ｌが、

である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
前記Ｌが、

である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
前記Ｌが、

である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
前記Ｌが、

である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
前記Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０がそれぞれ独立して、Ｈ及びＣ_１－４アルキルから選択される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
前記Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、及びＲ^１０がそれぞれＨである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
前記ＡがＨである、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
前記ＡがＣＨ_３である、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
前記Ｚがフェニルである、請求項１～２２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
前記ｎが０である、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
前記ｎが１である、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
前記ｎが２である、請求項１～２３のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
から選択される、請求項１に記載の化合物、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
から選択される、請求項１に記載の化合物、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。
請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
治療有効量の請求項１～２８のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を患者に投与することを含む、がんの治療を必要とする前記患者のがんを治療する方法。
前記がんは、膀胱癌、骨癌、神経膠腫、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、結腸直腸癌、子宮内膜癌、上皮癌、食道癌、ユーイング肉腫、膵臓癌、胆嚢癌、胃癌、胃腸腫瘍、頭頸部癌、腸癌、カポジ肉腫、腎臓癌、喉頭癌、肝臓癌、肺癌、メラノーマ、前立腺癌、直腸癌、腎明細胞癌、皮膚癌、胃癌、精巣癌、甲状腺癌、及び子宮癌から選択される、請求項３０に記載の方法。
前記がんが、肺癌、結腸直腸癌、及び胃癌から選択される、請求項３０に記載の方法。