ES2556584T3 - Pirrolobenzodiazepinas y conjugados de las mismas - Google Patents

Pirrolobenzodiazepinas y conjugados de las mismas Download PDF

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Abstract

Un conjugado de fórmula (A):**Fórmula** las líneas de puntos indican la presencia opcional de un doble enlace entre C1 y C2 o C2 y C3; R2 se selecciona independientemente entre H, OH, >=O, >=CH2, CN, R, OR, >=CH-RD, >=C(RD)2, O-SO2-R, CO2R y COR, y opcionalmente se selecciona adicionalmente de halo o dihalo; en donde RD se selecciona independientemente entre R, CO2R, COR, CHO, CO2H, y halo; R6 y R9 se seleccionan independientemente entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', NO2, Me3Sn y halo; R7 se selecciona independientemente entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR', NO2, Me3Sn y halo; Y se entre un enlace sencillo y un grupo de las fórmulas A1 o A2:**Fórmula** en donde N muestra dónde se une el grupo a la N10 de la porción PBD; RL1 y RL2 se seleccionan independientemente entre H y metilo, o junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo ciclopropileno; CBA representa un agente de unión celular; Q se selecciona independientemente de O, S y NH; R11 es H o R o, en donde Q es O, SO3M, en donde M es un catión metálico; R y R' se seleccionan cada uno independientemente entre grupos alquilo C1-12, heterociclilo C3-20 y arilo C5-20, y opcionalmente en relación al grupo NRR', R y R' junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 4, 5, 6 o 7 miembros; en donde R12, R16, R19 y R17 son como se definen para R2, R6, R9 y R7, respectivamente; en donde R" es un grupo alquileno C3-12, cuya cadena puede estar interrumpida por uno o más heteroátomos, por ejemplo, O, S, N(H), NMe y/o anillos aromáticos, por ejemplo, benceno o piridina, anillos que están opcionalmente sustituidos; X y X' se seleccionan independientemente entre O, S y N(H).

Description

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Y
A
Enlace sencillo
En los compuestos de fórmula A:
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es el grupo enlazador de azufre.
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En una realización, R2 es independientemente arilo C5-20 opcionalmente sustituido. En una realización, R2 es independientemente alquilo C1-12 opcionalmente sustituido. En una realización, R2 es independientemente arilo C5-20 opcionalmente sustituido. En una realización, R2 es independientemente arilo C5-7 opcionalmente sustituido. En una realización, R2 es independientemente arilo C8-10 opcionalmente sustituido. En una realización, R2 es independientemente fenilo opcionalmente sustituido. En una realización, R2 es independientemente tienilo opcionalmente sustituido. En una realización, R2 es independientemente naftilo opcionalmente sustituido. En una realización, R2 es independientemente piridilo opcionalmente sustituido. En una realización, R2 es independientemente quinolinilo o isoquinolinilo opcionalmente sustituido. En una realización, R2 porta de uno a tres grupos sustituyentes, siendo más preferidos 1 y 2, y siendo los más
preferidos grupos individualmente sustituidos. Los sustituyentes pueden estar en cualquier posición. Cuando R2 es un grupo arilo C5-7, un solo sustituyente está preferiblemente en un átomo de anillo que no es adyacente al enlace con el resto del compuesto, es decir, es preferiblemente β o γ con respecto al enlace del resto del compuesto.
Por lo tanto, cuando el grupo arilo de C5-7 es fenilo, el sustituyente está preferiblemente en las posiciones meta o para, y más preferiblemente está en la posición para. En una realización, R2 se selecciona entre:
imagen7
en las que el asterisco indica el punto de unión.
Cuando R7 es un grupo arilo C8-10, por ejemplo quinolinilo o isoquinolinilo, este puede portar cualquier número de sustituyentes en cualquier posición de los anillos quinolina o isoquinolina. En algunas realizaciones, este porta uno, dos o tres sustituyentes, y estos pueden estar en cualquiera de los anillos proximal y distal o ambos (si hay más de un sustituyente).
En una realización, cuando R2 está opcionalmente sustituido, los sustituyentes se seleccionan entre aquellos sustituyentes dados en la sección de sustituyentes posterior.
Cuando R está opcionalmente sustituido, los sustituyentes se seleccionan preferiblemente entre:
Halo, Hidroxilo, Éter, Formilo, Acilo, Carboxi, Éster, Aciloxi, Amino, Amido, Acilamido, Aminocarboniloxi, Ureído, Nitro, Ciano y Tioéter.
En una realización, cuando R o R2 está opcionalmente sustituido, los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en R, OR, SR, NRR', NO2, halo, CO2R, COR, CONH2, CONHR, y CONRR'.
Cuando R2 es alquilo C1-12, el sustituyente opcional puede incluir adicionalmente grupos heterociclilo C3-20 y arilo C6-20.
Cuando R2 es heterociclilo C3-20, el sustituyente opcional puede incluir adicionalmente grupos alquilo C1-12 y arilo C5-20.
Cuando R2 es grupos arilo C5-20, el sustituyente opcional puede incluir adicionalmente grupos heterociclilo C3-20 y alquilo C1-12.
Se entiende que el término "alquilo" abarca las sub-clases alquenilo y alquinilo, así como cicloalquilo. Por lo tanto, cuando R2 es alquilo C1-12 opcionalmente sustituido, se entiende que el grupo alquilo contiene opcionalmente uno o más dobles o triples enlaces carbono-carbono, que pueden formar parte de un sistema conjugado. En una realización, el grupo alquilo de C1-12 opcionalmente sustituido contiene por lo menos un doble o triple enlace carbono-carbono, y este enlace está conjugado con un doble enlace presente entre C1 y C2 o C2 y C3. En una realización, el grupo alquilo de C1-12 es un grupo seleccionado de alquilo de C1-12, alquenilo C2-12, alquinilo C2-12 y cicloalquilo C3-12.
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Si un sustituyente en R2 es halo, este es preferiblemente F o Cl, más preferiblemente F.
Si un sustituyente en R2 es éter, este puede ser en algunas realizaciones un grupo alcoxi, por ejemplo, un grupo alcoxi C1-7 (por ejemplo, metoxi, etoxi) o este puede ser en algunas realizaciones un grupo ariloxi C5-7 (por ejemplo, fenoxi, 5 piridiloxi, furaniloxi).
Si un sustituyente en R2 es alquilo C1-7, este puede ser preferentemente un grupo alquilo C1-4 (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo).
10 Si un sustituyente en R2 es heterociclilo C3-7, este puede ser en algunas realizaciones un grupo heterociclilo C6 que contiene nitrógeno, por ejemplo, morfolino, tiomorfolino, piperidinilo, piperazinilo. Estos grupos pueden estar unidos al resto de la porción de PSD por medio del átomo de nitrógeno. Estos grupos pueden estar adicionalmente sustituidos, por ejemplo, con grupos alquilo C1-4.
15 Si un sustituyente en R2 es bis-oxi-alquileno C1-3, este es preferiblemente bis-oxi-metileno o bis-oxietileno.
Los sustituyentes particularmente preferidos para R2 incluyen metoxi, etoxi, flúor, cloro, ciano, bis-oxi-metileno, metil-piperazinilo, morfolino y metil-tienilo.
20 Los grupos R2 sustiutidos particularmente preferidos incluyen, 4-metoxi-fenilo, 3-metoxifenilo, 4-etoxi-fenilo, 3-etoxi-fenilo, 4-metil-fenilo, 4-fluoro-fenilo, 4-cloro-fenilo, 3,4-bisoximetilen-fenilo, 4-metiltienilo, 4-cianofenilo, 4-fenoxifenilo, quinolin-3-ilo y quinolin-6-ilo, isoquinolin-3-ilo e isoquinolin-6-ilo, 2-tienilo, 2-furanilo, metoxinaftilo, y naftilo.
25 En una realización, R2 es halo o dihalo. En una realización, R2 es -F o -F2, sustituyentes que se ilustran a continuación como (III) y (IV) respectivamente:
imagen8
30 En algunas realizaciones, se prefiere que haya un doble enlace entre C2 y C3 o que el sustituyente C2 esté enlazado al anillo de PBD mediante un doble enlace (es decir, que el átomo de C en C2 sea un centro de sp2)
RD
35 En una realización, RD se selecciona independientemente entre R, CO2R, COR, CHO, CO2H, y halo. En una realización, RD es independientemente R. En una realización, RD es independientemente halo.
40
R6
En una realización, R6 se selecciona independientemente entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR’, NO2, Me3Sny Halo. 45 En una realización, R6 se selecciona independientemente entre H, OH, OR, SH, NH2, NO2 y Halo.
En una realización, R6 se selecciona independientemente entre H y Halo.
50 En una realización, R6 es independientemente H.
En una realización, R6 y R7 forman juntos un grupo -O-(CH2)p-O-, donde p es 1 o 2.
R7
55 R7 se selecciona independientemente entre H, R, OH, OR, SH, SR, NH2, NHR, NRR’, NO2, Me3Sn y halo.
En una realización, R7 es independientemente OR.
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Ciertos anticuerpos tienen disulfuros intercatenarios reducibles, es decir, puentes de cisteína. Los anticuerpos pueden hacerse reactivos para conjugación con reactivos enlazantes mediante tratamiento con un agente reductor, tal como DTT (ditiotreitol). Cada puente de cisteína formará entonces, teóricamente, dos nucleófilos tiol reactivos. Pueden introducirse grupos nucleófilos adicionales en los anticuerpos mediante la reacción de las lisinas con 2-iminotiolano 5 (reactivo de Traut) dando como resultado la conversión de una amina en un tiol. Los grupos tiol reactivos pueden introducirse en el anticuerpo (o fragmento del mismo) introduciendo uno, dos, tres, cuatro, o más restos de cisteína (por ejemplo, preparando anticuerpos mutantes que comprenden uno o más restos de aminoácidos de cisteína no nativos). El documento US 7521541 enseña ingeniería de anticuerpos mediante la introducción de aminoácidos cisteína reactivos. RL1 y RL2 se seleccionan entre H y metilo, o junto con el átomo de carbono al cual están unidos
10 forman un grupo ciclopropileno. En algunas realizaciones, ambos son H. En otra realización, son ambos metilo. En realizaciones adicionales, uno es H y el otro es metilo; en estas realizaciones, el átomo de carbono al que están enlazados es un centros quiral.
En algunas realizaciones, Y es un enlace sencillo. 15 En otras realizaciones, Y es
En realizaciones adicionales, Y es
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20
Q
En una realización, Q se selecciona entre O, S, o N(H).
25 Preferiblemente, Q es O.
R11
30 En una realización, R11 es H, o R o, en donde Q es O, SO3M, en donde M es un catión metálico.
En una realización, R11 es H.
En una realización, R11 es R.
35 En una realización, en donde Q es O, R11 es SO3M, en donde M es un catión metálico. El catión puede ser Na+.
Agente de unión celular
40 Un agente de unión celular puede ser de cualquier tipo, e incluyen péptidos y no péptidos. Estos pueden incluir anticuerpos o un fragmento de un anticuerpo que contiene por lo menos un sitio de unión, linfocinas, hormonas, factores de crecimiento, moléculas de transporte de nutrientes, o cualquier otra molécula o sustancia de unión a células.
45 El término "anticuerpo" en el presente documento se usa en el sentido más amplio y abarca específicamentea anticuerpos monoclonales, anticuerpos policlonales, dímeros, multímeros, anticuerpos multiespecíficos (por ejemplo, anticuerpos biespecíficos), y fragmentos de anticuerpo, siempre que muestren la actividad biológica deseada (Miller et al (2003) Jour. of Immunology 170:4854-4861). Los anticuerpos pueden ser murinos, humanos, humanizados, quiméricos, o derivadas de otras especies. Un anticuerpo es una proteína generada por el sistema inmune que es
50 capaz de reconocer y unirse a un antígeno específico. (Janeway, C., Travers, P., Walport, M., Shlomchik (2001) Immuno Biology, 5ª Ed., Garland Publishing, Nueva York). Un antígeno objetivo generalmente tiene numerosos sitios de unión, también llamados EPítopos, reconocidos por las CDRs en múltiples anticuerpos. Cada anticuerpo que se une específicamente a un EPítopo diferente tiene una estructura diferente. Por lo tanto, un antígeno puede tener más
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y de 4 a 8.
En algunas realizaciones, hay un grupo dímero de pirrolobenzodiazepina por cada agente de unión celular.
Péptidos
En una realización, el agente de unión celular es un péptido lineal o cíclico que comprende 4-20, preferiblemente 6-20, residuos de aminoácidos contiguos. En esta realización, se prefiere que un agente de unión celular esté enlazado con un monómero o compuesto dímero de pirrolobenzodiazepina.
El agente de unión celular comprende un péptido que se une a la integrina αvβ6. El péptido puede ser selectivo para αvβ6 sobre XYS.
En una realización, el agente de unión celular comprende el polipéptido A20FMDV-Cys. El A20FMDV-Cys tiene la secuencia: NAVPNLRGDLQVLAQKVARTC. Como alternativa, una variante de la secuencia de A20FMDV-Cys se puede utilizar en donde uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve o diez residuos de aminoácidos se sustituyen con otro residuo de aminoácido.
En una realización el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal; anticuerpo quimérico; anticuerpo humanizado; anticuerpo totalmente humano; o un anticuerpo de una sola cadena. En una realización, el anticuerpo es un fragmento de uno de estos anticuerpos que tienen actividad biológica. Los ejemplos de tales fragmentos incluyen fragmentos Fab, Fab’, F(ab’)2 y Fv.
En estas realizaciones, cada anticuerpo puede estar enlazado a uno o varios grupos dímero de pirrolobenzodiazepina. Las relaciones preferidas de pirrolobenzodiazepina al agente de unión celular se han dado anteriormente.
El anticuerpo puede ser un anticuerpo de dominio (DAB).
En una realización, el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal.
Los anticuerpos para su uso en la presente invención incluyen aquellos anticuerpos descritos en el documento WO 2005/082023. Particularmente preferidos son aquellos anticuerpos para antígenos asociados a tumores. Los ejemplos de los antígenos conocidos en la técnica incluyen aquellos antígenos asociados a tumores establecidos en el documento WO 2005/082023. Véase, por ejemplo, páginas 41-55.
Los conjugados de la invención están diseñados para dirigirse a células tumorales por medio de sus antígenos de superficie celular. Los antígenos son habitualmente antígenos de superficie celular normales que son ya sea sobre-expresados o expresado en un número de veces anormal. Idealmente, el antígeno diana se expresa solamente en células proliferativas (preferiblemente células tumorales), esto se observa raramente en la práctica. Como resultado, los antígenos diana usualmente se seleccionan con base en la expresión diferencial entre tejido proliferativo y sano.
Los anticuerpos se han planteado para dirigirse a antígenos específicos relacionados con tumores incluyendo: Cripto, CD30, CD19, CD33, Glicoproteína NMB, CanAg, Her2 (ErbB2/Neu), CD56 (NCAM), CD22 (Siglec2), CD33 (Siglec3), CD79, CD138, PSCA, PSMA (antígeno prostático específico de membrana), BCMA, CD20, CD70, E-selectina, EPhB2, Melanotransferina, Muc16 y TMEFF2.
Los antígenos asociados a tumores (TAA) son conocidos en la técnica, y se pueden preparar para su uso en la generación de anticuerpos utilizando métodos e información que son bien conocidos en la técnica. En intentos por descubrir dianas celulares eficaces para el diagnóstico y terapia del cáncer, los investigadores han buscado identificar polipéptidos transmembrana o de otro modo asociados a tumores que se expresan específicamente en la superficie de uno o más tipo(s) particular(es) de células cancerígenas en comparación con una o más célula(s) normal(es) no cancerígena(s). A menudo, tales polipéptidos asociados a tumores se expresan más abundantemente en la superficie de las células cancerígenas en comparación con la superficie de las células no cancerígenas. La identificación de tales polipéptidos del antígenos sobre la superficie celular asociados a tumores ha dado lugar a la capacidad de dirigirse específicamente a células cancerígenas para la destrucción por medio de terapias basadas en anticuerpos.
Los ejemplos de TAA incluyen, TAA (1)-(36) enlistados a continuación. Por conveniencia, la información relativa a estos antígenos, todos los cuales son conocidos en la técnica, se enlistan a continuación e incluyen nombres, nombres alternativos, números de acceso a GenBank y referencia(s) primaria(s), seguido de las convenciones de identificación de secuencias de ácidos nucleicos y proteínas del Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI). Las secuencias de ácidos nucleicos y proteínas correspondientes a TAA (1)-(36) están disponibles en bases de datos públicas tales como GenBank. Los antígenos asociados a tumores dirigidos por anticuerpos incluyen todas las variantes de la secuencia de aminoácidos e isoformas que poseen por lo menos aproximadamente 70 %, 80 %, 85 %, 90 %, o 95 % de identidad de secuencia con respecto a las secuencias identificadas en las referencias citadas, o que exhiben sustancialmente las mismas propiedades biológicas o características que un TAA que tiene una secuencia
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Q9P283; EMBL; AB040878; BAA95969.1. Genew; HGNC: 10737
(8)
PSCA hlg (genes 2700050C12Rik, C530008016Rik, RIKEN cDNA 2700050C12, RIKEN DNA 2700050C12, acceso a GenBank n.º AY358628); Ross et al (2002) Cancer Res. 62:2546-2553; documento US2003/129192 (Reivindicación 2); documento US2004/044180 (Reivindicación 12); documento US2004/044179 (Reivindicación 11); documento US2003/096961 (Reivindicación 11); documento US2003/232056 (Ejemplo 5); documento WO2003/105758 (Reivindicación 12); documento US2003/206918 (Ejemplo 5); documento EP1347046 (Reivindicación 1); documento WO2003/025148 (Reivindicación 20); Referencias cruzadas: GI:37182378; AAQ88991.1; AY358628_1
(9)
ETBR (Receptor de endotelina tipo B, acceso a GenBank n.º AY275463); Nakamuta M., et al Biochem. Biophys. Res. Commun. 177, 34-39, 1991; Ogawa Y., et al Biochem Biophys. Res. Commun. 178, 248-255, 1991; Arai H., et at JPn. Circ. J. 56, 1303-1307, 1992; Arai H., et al J. Biol. Chem. 268, 3463-3470, 1993; Sakamoto A., Yanagisawa M., et al Biochem. Biophys. Res. Commun. 178, 656-663,1991; Elshourbagy N.A., et al J. Biol. Chem. 268, 3873-3879, 1993; Haendler B., at al J. Cardiovasc. Pharmacol. 20, s1-S4, 1992; Tsutsumi M., et al Gene 228, 43-49, 1999; Strausberg R.L., et al Proc. Natl. Acad. Sci, EE.UU. 99, 16899-16903, 2002: Bourgeois C., et al J. Clin. Endocrinol. Metab. 82, 3116-3123, 1997; Okamoto Y., et al Biol. Chem. 272, 21589-21596, 1997; Verheij J.B., et al Am. J. Med. Genet. 108, 223-225, 2002; Hofstra R.M.W., et al Eur. J. Hum. Genet. 5, 180-185, 1997; Puffenberger E.G., et al Cell 79,1257-1266, 1994; Attie T., et al, Hum. Mol. Genet. 4, 2407-2409, 1995; Auricchio A., et al Hum Mol. Genet. 5:351-354, 1996; Amiel J., et al Hum. Mol. Genet. 5, 355-357,1996; Hofstra R.M.W.. et al Nat. Genet. 12, 445-447, 1996; Svensson P.J., et al Hum. Genet. 103, 145-148, 1998; Fuchs S., et al Mol. Med. 7, 115-124, 2001; Pingault V., et al (2002) Hum. Genet. 111, 198-206; documento WO2004/045516 (Reivindicación 1); documento WO2004/048936 (Ejemplo 2); documento WO2004/040000 (Reivindicación 151); documento WO2003/087768 (Reivindicación 1); documento WO2003/016475 (Reivindicación 1); documento WO2003/016475 (Reivindicación 1); documento WO2002/61087 (Fig 1); documento WO2003/016494 (Fig 6); documento WO2003/025138 (Reivindicación 12; Página 144); documento WO2001/98351 (Reivindicación 1; Páginas 124-125); documento EP0522868 (Reivindicación 8; Fig 2); documento WO2001/77172 (Reivindicación 1; Páginas 297-299); documento US2003/109676; documento US6518404 (Fig 3); documento US5773223 (Reivindicación 1a; Col 31-34); documento WO2004/001004
(10)
MSG783 (RNF124, proteína hipotética FLJ20315, acceso a GenBank n.º NM_017763); documento WO2003/104275 (Reivindicación 1); documento WO2004/046342 (Ejemplo 2); documento WO2003/042661 (Reivindicación 12); documento WO2003/083074 (Reivindicación 14; Página 61); documento WO2003/018621 (Reivindicación 1); documento WO2003/024392 (Reivindicación 2; Fig 93); documento WO2001/66689 (Ejemplo 6); Referencias cruzadas: LocusID: 54894; NP_060233.2; NM_C17763_1
(11)
STEAP2 (HGNC_8639, IPCA-1, PCANAP1, STAMP1, STEAP2, STMP, gen 1 asociado a cáncer de próstata, proteína 1 asociada a cáncer de próstata, antígeno epitelial de transmembrana de seis hélices de próstata 2, proteína de transmembrana de seis hélices de próstata, acceso a GenBank n.º AF455138); Lab. Invest. 82 (11); 1573-1582 (2002)): documento WO2003/087306; documento US2003/064397 (Reivindicación 1; Fig 1); documento WO2002/72596 (Reivindicación 13; Páginas 54-55); documento WO2001/72962 (Reivindicación 1; Fig 4 B); documento WO2003/104270 (Reivindicación 11); documento WO2003/104270 (Reivindicación 16); documento US2004/005598 (Reivindicación 22); documento WO2003/042661 (Reivindicación 12); documento US2003/060612 (Reivindicación 12; Fig 10); documento WO2002/26822 (Reivindicación 23; Fig 2); documento WO2002/16429 (Reivindicación 12; Fig 10); Referencias cruzadas: GI:22655488; AAN04080.1; AF455138_1
(12)
TrpM4 (BR22450, FLJ20041, TRPM4, TRPM4B, canal de catión potencial de receptor transitorio, subfamilia M, miembro 4, acceso a GenBank n.º NM_017636); Xu, X.Z., et al Proc. Natl. Acad. Sci, EE.UU. 98 (19):10692-10697 (2001), Cell 109 (3):397-407 (2002), J. Biol. Chem. 278 (33):30813-30820 (2003)); documento US2003/143557 (Reivindicación 4); documento WO2000/40614 (Reivindicación 14; Páginas 100-103); documento WO2002/10382 (Reivindicación 1; Fig 9 A); documento WO2003/042661 (Reivindicación 12); documento WO2002/30268 (Reivindicación 27; Página 391); documento US2003/219806 (Reivindicación 4); documento WO2001/62794 (Reivindicación 14; Fig 1A-D); Referencias cruzadas; MIM:606936; NP_060106.2; NM_017636_1
(13)
CRIPTO (CR, CR1, CRGF, CRIPTO, TDGF1, factor de crecimiento derivado de teratocarcinoma, Acceso a GenBank n.º NP_003203 o NM_003212); Ciccodicola, A., et al EMBO J. 8 (7):1987-1991 (1989), Am. J. Hum. Genet. 49 (3):555-565 (1991)); documento US2003/224411 (Reivindicación 1); documento WO2003/083041 (Ejemplo 1); documento WO2003/034984 (Reivindicación 12); documento WO2002/88170 (Reivindicación 2; Páginas 52-53); documento WO2003/024392 (Reivindicación 2; Fig 58); documento WO2002/16413 (Reivindicación 1; Página 94-95, 105); documento WO2002/22808 (Reivindicación 2; Fig 1); documento US5854399 (Ejemplo 2; Col 17-18); documento US5792616 (Fig 2); Referencias cruzadas: MIM:187395; NP_003203.1; NM_003212_1
(14)
CD21 (CR2 (Receptor del complemento 2) o C3DR (C3d/receptor del virus Epstein-Barr) o Hs.73792 acceso a GenBank n.º M26004); Fujisaku et al (1989) J. Biol. Chem. 264 (4):2118-2125); Weis J.J., et al J. Exp. Med. 167, 1047-1066, 1988; Moore M., et al Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. 84, 9194-9198, 1987; Bare! M., et al Mol. Immunol.
16
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las Tablas III y IV, página 35038; (ii) documento US 2004/0001827 en el párrafo [0076]; y (iii) documento WO 01/45746 en las páginas 12-13.
En una realización, el anticuerpo se ha planteado para dirigirse específicamente al tumor relacionado con el antígeno 5 αvβ6.
El agente de unión celular se puede marcar, por ejemplo, para ayudar a la detección o purificación del agente, ya sea antes de la incorporación como un conjugado, o como parte del conjugado. El marcador puede ser un marcador de biotina. En otra realización, el agente de unión celular se puede marcar con un radioisótopo.
10 R y R’
En una realización, R se selecciona independientemente de grupos alquilo C1-12 opcionalmente sustituidos, heterociclilo de C3-20 y arilo de C5-20. Estos grupos se definen cada uno en la sección de sustituyentes a continuación. 15 En una realización, R es independientemente alquilo C1-12 opcionalmente sustituido.
En una realización, R es independientemente heterociclilo C3-20 opcionalmente sustituido.
20 En una realización, R es independientemente arilo C5-20 opcionalmente sustituido.
En una realización, R es independientemente alquilo C1-12 opcionalmente sustituido.
Descritas anteriormente en relación con R2 son varias modalidades relativas a los grupos alquilo y arilo preferidos y la 25 identidad y el número de sustituyentes opcionales. Las preferencias establecidas para R2 como se aplican a R son aplicables, cuando sea adecuado, a todos los demás grupos R, por ejemplo en donde R6, R7, R8 o R9 es R.
Las preferencias para R también se aplican a R'.
30 En algunas realizaciones de la invención se proporciona un compuesto que tiene un grupo sustituyente -NRR’. En una realización, R y R’ junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido de 4, 5, 6 o 7 miembros. El anillo puede contener un heteroátomo adicional, por ejemplo N, O o S.
En una realización, el anillo heterocíclico está por sí mismo sustituido con un grupo R. Cuando un heteroátomo de N 35 adicional está presente, el sustituyente puede estar en el heteroátomo de N.
R"
R" es un grupo alquileno C3-12, cuya cadena puede estar interrumpida por uno o más heteroátomos, por ejemplo, O, S, 40 N(H), NMe y/o anillos aromáticos, por ejemplo, benceno o piridinina, cuyos anillos están opcionalmente sustituidos.
En una realización, R" es un grupo alquileno C3-12, cuya cadena puede estar interrumpida por uno o más heteroátomos y/o anillos aromáticos, por ejemplo, benceno o piridina.
45 En una realización, el grupo alquileno está opcionalmente interrumpido por uno o más heteroátomos seleccionados de O, S, y NMe y/o anillos aromáticos, cuyos anillos están opcionalmente sustituidos.
En una realización, el anillo aromático es un grupo arileno C5-20, en donde el arileno se refiere a una porción divalente obtenida mediante la eliminación de dos átomos de hidrógeno de dos átomos de anillo aromático de un compuesto 50 aromático, cuya porción tiene de 5 a 20 átomos en el anillo.
En una realización, R" es un grupo alquileno C3-12, cuya cadena puede estar interrumpida por uno o más heteroátomos, por ejemplo, O, S, N(H), NMe y/o anillos aromáticos, por ejemplo, benceno o piridinina, cuyos anillos están opcionalmente sustituidos con NH2.
55 En una realización, R" es un grupo alquileno C3-12.
En una realización, R" se selecciona entre un grupo alquileno C3, C5, C7, C9 y C11.
60 En una realización, R" se selecciona entre un grupo alquileno C3, C5 y C7.
En una realización, R" se selecciona entre un grupo alquileno C3 y C5.
En una realización, R" es un grupo alquileno C3. 65
20
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Para cada uno de los compuestos anteriores, pueden aplicarse las siguientes preferencias, cuando sea adecuado:
n es 0; n es 1; RE es H;
5 RE es RD, en conde RD es alquilo opcionalmente sustituido; RE es RD, en donde RD es metilo; CBA es un anticuerpo; CBA es un péptido cíclico; RL1 y RL2 son H;
10 RL1 y RL2 son Me. Arilo C2
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15 y más preferiblemente:
se han definido previamente. Ar1 y Ar2 son cada uno independientemente arilo C6-20 opcionalmente sustituido, y n es 0
o 1, Ar1 y Ar2 pueden ser iguales o diferentes.
20 En una realización, Ar1 y Ar2 en cada una de las realizaciones anteriores se seleccionan cada uno independientemente entre fenilo opcionalmente sustituido, furanilo, tiofenilo y piridilo.
En una realización, Ar1 y Ar2 en cada una de las realizaciones anteriores son fenil opcionalmente sustituido.
25 En una realización, Ar1 y Ar2 en cada una de las realizaciones anteriores es tien-2-ilo o tien-3-ilo opcionalmente sustituido.
En una realización, Ar1 y Ar2 en cada una de las realizaciones anteriores es quinolinilo o isoquinolinilo opcionalmente 30 sustituido.
El grupo quinolinilo o isoquinolinilo puede estar unido al núcleo de PBD a través de cualquier posición disponible del anillo. Por ejemplo, el quinolinilo puede ser quinolin-2-ilo, quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-5-ilo, quinolin-6-ilo, quinolin-7-ilo y quinolin-8-ilo. De estos, pueden preferirse quinolin-3-ilo y quinolin-6-ilo. El isoquinolinilo puede ser
35 isoquinolin-1-ilo, isoquinolin-3-ilo, isoquinolin-4-ilo, isoquinolin-5-ilo, isoquinolin-6-ilo, isoquinolin-7-ilo e isoquinolin-8-ilo. De estos, puede preferirse isoquinolin-3-ilo e isoquinolin-6-ilo.
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Vinilo C2 En una realización, el conjugado es un compuesto:
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5 y más preferiblemente:
se han definido previamente, RV1 y RV2 se seleccionan independientemente entre H, metilo, etilo y fenilo (dicho fenilo puede estar opcionalmente sustituido con flúor, particularmente en la posición 4) y heterociclilo C5-6, y n es 0 o 1. RV1 y 10 RV2 pueden ser iguales o diferentes.
En algunas de las realizaciones anteriores, RV1 y RV2 puede seleccionarse independientemente entre H, fenilo, y 4-fluorofenilo.
15 Intermedios preferidos
La presente invención proporciona intermediarios para su uso en la preparación de los compuestos conjugados descritos en el presente documento.
20 A continuación se describen intermediarios preferidos, y corresponden estrechamente a los conjugados preferidos descritos anteriormente.
En una realización, el intermediario es un compuesto:
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en donde Y, RL1 y RL2 son como se han definido previamente. Ar1 y Ar2 son cada uno independientemente arilo C5-20 opcionalmente sustituido, y n es 0 o 1. Ar1 y Ar2 pueden ser iguales o diferentes.
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10 en donde Y, RL1 y RL2 son como se han definido previamente, RV1 y RV2 se seleccionan independientemente entre H, metilo, etilo y fenilo (dicho fenilo puede estar opcionalmente sustituido con flúor, particularmente en la posición 4) y heterociclilo C5-6, y n es 0 o 1. RV1 y RV2 pueden ser iguales o diferentes.
15 Sustituyentes
La frase "opcionalmente sustituido" tal como se utiliza en el presente documento, se refiere a un grupo de origen que puede estar no sustituido o que puede estar sustituido.
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A menos que se especifique lo contrario, el término "sustituido" como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo de origen que lleva uno o más sustituyentes. El término "sustituyente" se utiliza en el presente documento en el sentido convencional y se refiere a una porción química que está unida covalentemente a, o si es apropiado, fusionada a, un grupo de origen. Una amplia variedad de sustituyentes son bien conocidos, y los métodos para su formación e introducción en varios grupos de origen también son bien conocidos.
En una realización preferida, los sustituyentes descritos en el presente documento (que incluyen sustituyentes opcionales) están limitados a aquellos grupos que no son reactivos con un agente de unión celular. El enlace al agente de unión celular en el presente caso se forma a partir de la posición N10 del compuesto de PBD a través de un grupo enlazador (que comprende, por ejemplo, L1, L2 y A) al agente de unión celular. Los grupos funcionales reactivos ubicados en otras partes de la estructura de PBD pueden ser capaces de formar enlaces adicionales al agente de unión celular (esto puede ser denominado como reticulación). Estos enlaces adicionales pueden alterar el transporte y la actividad biológica del conjugado. Por lo tanto, en alguna realización, los sustituyentes adicionales están limitados a aquellos que carecen de funcionalidad reactiva.
En una realización, los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en R, OR, SR, NRR’, NO2, halo, CO2R, COR, CONH2, CONHR, y CONRR’.
En una realización, los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en R, OR, SR, NRR’, NO2, CO2R, COR, CONH2, CONHR, y CONRR’.
En una realización, los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en R, OR, SR, NRR’, NO2, y halo.
En una realización, los sustituyentes se seleccionan independientemente del grupo que consiste en R, OR, SR, NRR’, y NO2.
Una cualquiera de las realizaciones mencionadas anteriormente puede aplicarse a uno cualquiera de los sustituyentes descritos en el presente documento. Como alternativa, los sustituyentes pueden seleccionarse entre uno o más de los grupos que se enlistan a continuación.
A continuación se describen ejemplos de sustituyentes con más detalle.
Alquilo C1-12: La expresión "alquilo C1-12" como se usa en el presente documento, se refiere a una porción monovalente obtenida mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono de un compuesto hidrocarburo que tiene de 1 a 12 átomos de carbono, que puede ser alifático o alicíclico, y que puede ser saturado o insaturado (por ejemplo, parcialmente insaturado, totalmente insaturado). Por lo tanto, el término "alquilo" incluye las subclases alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, etc., descritas más adelante.
Los ejemplos de grupos alquilo saturados incluyen, metilo (C1), etilo (C2), propilo (C3), butilo (C4), pentilo (C5), hexilo (C6) y heptilo (C7).
Los ejemplos de grupos alquilo lineales saturados incluyen metilo (C1), etilo (C2), n-propilo (C3), n-butilo (C4), n-pentilo (amilo) (C5), n-hexilo (C6) y n-heptilo (C7). Los ejemplos de grupos alquilo lineales o ramificados incluyen iso-propilo (C3), isobutilo (C4), sec-butilo (C4), terc-butilo (C4), iso-pentilo (C5), y neo-pentilo (C5).
Un grupo alquilo puede estar opcionalmente interrumpido por uno o más heteroátomos seleccionados de O, N(H) y S. Tales grupos puede ser denominados como "heteroalquilo".
Heteroalquilo C2-20: La expresión "heteroalquilo C2-12" como se usa en el presente documento, se refiere a una porción monovalente obtenida mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de carbono de un compuesto hidrocarburo que tiene de 2 a 12 átomos de carbono, y uno o más heteroátomos seleccionados de O, N(H) y S, preferiblemente O y S.
Los ejemplos de grupos heteroalquilo incluyen, aquellos que comprenden una o más unidades de etilenglicol del tipo -(OCH2CH2)-. El terminal de un grupo heteroalquilo puede ser la forma primaria de un heteroátomo, por ejemplo, -OH, -SH o -NH2. En una realización preferida, el terminal -CH3.
Alquenilo C2-12: La expresión "alquenilo C2-12" como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono.
Los ejemplos de grupos alquenilo insaturados incluyen, etenilo (vinilo, -CH=CH2), 1-propenilo (-CH=CH-CH3), 2-propenilo (alilo, -CH-CH=CH2), isopropenilo (1-metilvinilo, -C(CH3)=CH2), butenilo (C4), pentenilo (C5), y hexenilo (C6).
Alquinilo C2-12: La expresión "alquinilo C2-12" como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo que
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tiene uno o más triples enlaces carbono-carbono.
Los ejemplos de grupos alquinilo insaturados incluyen, etinilo (-C≡CH) y 2-propinilo (propargilo, -CH2-C≡CH).
Cicloalquilo C3-12: La expresión "cicloalquilo C3-12" como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo que también es un grupo ciclilo; es decir, una porción monovalente obtenida mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de anillo alicíclico de un compuesto hidrocarburo cíclico (carbocíclico), cuya porción tiene de 3 a 7 átomos de carbono, incluyendo de 3 a 7 átomos de anillo.
Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, aquellos derivados de:
compuestos hidrocarburos monocíclicos saturados:
ciclopropano (C3), ciclobutano (C4), ciclopentano (C5), ciclohexano (C6), cicloheptano (C7), metilciclopropano (C4), dimetilciclopropano (C5), metilciclobutano (C5), dimetilciclobutano (C6), metilciclopentano (C6), dimetilciclopentano (C7) y metilciclohexano (C7);
compuestos hidrocarburos monocíclicos insaturados:
ciclopropeno (C3), ciclobuteno (C4), ciclopenteno (C5), ciclohexeno (C6), metilciclopropeno (C4), dimetilciclopropeno (C5), metilciclobuteno (C5), dimetilciclobuteno (C6), metilciclopenteno (C6), dimetilciclopenteno (C7) y metilciclohexeno (C7); y
compuestos hidrocarburos policíclicos saturados:
norcarano (C7), norpinano (C7), norbornano (C7).
Heterociclilo C3-20: La expresión "heterociclilo C3-20" como se usa en el presente documento, se refiere a una porción monovalente obtenida mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo de anillo de un compuesto heterocíclico, cuya porción tiene de 3 a 20 átomos de anillo, de los cuales de 1 a 10 son heteroátomos de anillo. Preferiblemente, cada anillo tiene de 3 a 7 átomos de anillo, de los cuales de 1 a 4 son heteroátomos de anillo. En este contexto, los prefijos (por ejemplo, C3-20, C3-7, C5-6, etc.) indican el número de átomos del anillo, o el intervalo del número de átomos del anillo, ya sean átomos de carbono o heteroátomos. Por ejemplo, la expresión "heterociclilo C5-6", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo heterociclilo que tiene 5 o 6 átomos de anillo.
Los ejemplos de grupos heterociclilos monocíclicos incluyen, aquellos derivados de:
N1: aziridina (C3), azetidina (C4), pirrolidina (tetrahidropirrol) (C3), pirrolina (por ejemplo, 3-pirrolina, 2,5-dihidropirrol) (C5), 2H-pirrol o 3H-pirrol (isopirrol, isoazol) (C5), piperidina (C6), dihidropiridina (C6), tetrahidropiridina (C6), azepina (C7); O1: oxirano (C3), oxetano (C4), oxolano (tetrahidrofurano) (C5), oxol (dihidrofurano) (C5), oxano (tetrahidropirano) (C6), dihidropirano (C6), pirano (C6), oxepina (C7); S1: tiirano (C3), tietano (C4), tiolano (tetrahidrotiofeno) (C5), tiane (tetrahidrotiopirano) (C6), tiepano (C7); O2: dioxolano (C5), dioxano (C6), y dioxepano (C7); O3: trioxano (C6); N2: imidazolidina (C5), pirazolidina (diazolidina) (C5), imidazolina (C5), pirazolina (dihidropirazol) (C5), piperazina (C6); N1O1: tetrahidrooxazol (C5), dihidrooxazol (C5), tetrahidroisoxazol (C5), dihidroisoxazol (C5), morfolina (C6), tetrahidrooxazina (C6), dihidrooxazina (C6), oxazina (C6); N1S1: tiazolina (C5), tiazolidina (C5), tiomorfolina (C6); N2O1: oxadiazina (C6); O1S1: oxatiol (C5) y oxatiano (tioxano) (C6); y N1O1S1: oxatiazina (C6).
Los ejemplos de grupos heterociclilos monocíclicos sustituidos incluyen aquellos derivados de sacáridos, en forma cíclica, por ejemplo, furanosas (C5), tales como arabinofuranosa, lixofuranosa, ribofuranosa, y xilofuransa, y piranosas (C6), tales como alopiranosa, altropiranosa, glucopiranosa, manopiranosa, gulopiranosa, idopiranosa, galactopiranosa, y talopiranosa.
Arilo C5-20: La expresión "arilo C5-20", tal como se usa en el presente documento, se refiere a una porción monovalente obtenida mediante la eliminación de un átomo de hidrógeno de un átomo del anillo aromático de un compuesto aromático, cuya porción tiene de 3 a 20 átomos de anillo. Preferiblemente, cada anillo tiene de 5 a 7 átomos de anillo.
En este contexto, los prefijos (por ejemplo, C3-20, C5-7, C5-6, etc.) indican el número de átomos del anillo, o el intervalo del número de átomos del anillo, ya sean átomos de carbono o heteroátomos. Por ejemplo, la expresión "arilo C5-6" como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo arilo que tiene 5 o 6 átomos de anillo.
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Claims (1)

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